MX2012006566A - Metodo para mejorar las funciones cognoscitivas. - Google Patents

Metodo para mejorar las funciones cognoscitivas.

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Ada Rephaeli
Irit Gil-Ad
Abraham Weizman
Abraham Nudelman
Yona Geffen
Kinneret Savitsky
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Univ Ramot
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Abstract

Se divulgan conjugados que comprenden una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, para uso en el mejoramiento de una función cognoscitiva y en la prevención del inicio o inhibición de la progresión de un deterioro o disfunción cognoscitiva. También se divulgan métodos que utilizan estos conjugados y artículos de manufactura que comprenden estos conjugados.

Description

MÉTODOS PARA MEJORAR LAS FUNCIONES COGNOSCITIVAS CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a métodos para mejorar las funciones cognoscitivas, y más particularmente, pero no exclusivamente, a métodos para mejorar las funciones cognoscitivas utilizando composiciones que incluyen una porción de agonista de GABA, por ejemplo, una porción de agonista de GABA capaz de cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) .
Una serie de conjugados de fármacos sicotropicos y agonistas de GABA y su uso en el tratamiento de enfermedades y desordenes sicotropicos y/o proliferativos se describen en detalle en las Solicitudes de Patentes Internacionales publicadas como WO 03/026563 y O 2005/092392 y en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 20040242570, que son todas incorporadas por referencia como si se expusieran completamente en la presente. Estos conjugados pueden ejercer eficacia terapéutica más grande y/o causar muy pocos y/o menos efectos secundarios severos que sus fármacos sicotropicos no conjugados respectivos.
El documento WO 2008/010222 describe composiciones novedosas compuestas . de agonistas de GABA conjugados con fármacos analgésicos que actúan en el CNS capaces de cruzar la BBB.
El documento WO 2008/010222 describe conjugados de fármacos anti-parkinsonianos tal como L-DOPA y agonistas de GABA y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas .
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN Se divulga en la presente un método para mejorar una función cognoscitiva. El método se logra al administrar a un sujeto en necesidad del mismo un conjugado que incluye una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción.
Además se divulga en la presente un conjugado que comprende una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, para el uso en mejorar una función cognoscitiva en un sujeto en necesidad del mismo.
Además se divulga en la presente un uso de un conjugado que comprende una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o de una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, en la manufactura de un medicamento para mejorar una función cognoscitiva en un sujeto en necesidad del mismo.
En algunas modalidades, el conjugado se administra al sujeto en una cantidad efectiva para mejorar una función cognoscitiva .
De acuerdo con algunas modalidades, el sujeto tiene un deterioro o' disfunción cognoscitiva. En un aspecto adicional de esta modalidad, el sujeto es afligido con una enfermedad o desorden seleccionado del grupo que consiste de un desorden bipolar, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia, declinación cognoscitiva relacionada con la edad, deterioro cognoscitivo leve, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, ataque apoplético, epilepsia, lesión cerebral, . síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, pérdida de memoria, un déficit de memoria, un déficit de memoria relacionado con la lesión cerebral o un evento de pos-ataque apoplético, una deficiencia de aprendizaje, deterioro cognoscitivo asociado con esquizofrenia, psicosis, desorden de déficit de atención (ADHD) , desórdenes del humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, desorden de personalidad limítrofe, problemas de comportamiento y cognoscitivos asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, depresión, desorden de ansiedad general, síndrome de Tourette, condiciones relacionadas con TNF-OÍ, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, degeneración muscular, enfermedad de Paget, artritis gotosa, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de angustia respiratoria en adulto (ARDS) , enfermedad de Crohn, rinitis, colitis ulcerativa, anafilaxis, asma, síndrome de Reiter, retardación de tejido y mental .
De acuerdo con algunas modalidades de la invención, el sujeto es afligido con una enfermedad o desorden seleccionado del grupo que consiste de declinación cognoscitiva relacionada con la edad, deterioro cognoscitivo leve, esclerosis múltiple, ataque apoplético, . lesión cerebral, síndrome- de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, pérdida de memoria, un déficit de memoria, un déficit de memoria relacionado con la lesión cerebral o un evento de pos-ataque apoplético y una deficiencia de aprendizaj e .
De acuerdo con algunas modalidades, el sujeto se trata con un fármaco que actúa en el CNS y se identifica, después del tratamiento con el fármaco que actúa en el CNS, por tener un deterioro o disfunción cognoscitiva.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades .de la presente invención se proporciona un método para prevenir el inicio o inhibir la progresión de un deterioro o disfunción cognoscitiva. El método se logra al administrar a un sujeto en necesidad del mismo un conjugado que incluye una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS covalentemente enlazada a la primera porción, en donde el conjugado se administra al sujeto en una cantidad efectiva para prevenir el inicio o inhibir la progresión del deterioro o dísfunción cognoscitiva en el sujeto.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un conjugado que comprende una primera porción que tiene actividad de agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, para el uso en prevenir el inicio o inhibir la progresión de un deterioro o disfunción cognoscitiva en un sujeto en necesidad del mismo.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un uso de un conjugado que comprende una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o de una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, en la manufactura de un medicamento para prevenir el inicio o inhibir la progresión . de un deterioro o disfunción cognoscitiva en un sujeto en necesidad del mismo.
De acuerdo con algunas modalidades de la invención, el sujeto está propenso o predispuesto a tener un deterioro o disfunción cognoscitiva.
De acuerdo con algunas modalidades, el sujeto se ha diagnosticado para tener una enfermedad o desorden seleccionado del grupo que consiste de un desorden bipolar, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo asociado con la esquizofrenia, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y epilepsia.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un articulo de manufactura. El articulo de manufactura incluye un conjugado que comprende una primera porción que tiene una actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, que es empaquetado en un material de empaquetamiento e identificado en impresión, sobre o dentro del material de empaquetamiento, para el uso en mejorar una función cognoscitiva o para prevenir el inicio o inhibir la progresión de un deterioro o disfunción cognoscitiva.
De acuerdo con algunas modalidades de la invención, el articulo de manufactura se identifica para el uso en mejorar una función cognoscitiva en un sujeto identificado como que tiene un deterioro o disfunción cognoscitiva.
De acuerdo con algunas modalidades, el sujeto se identifica como que tiene deterioro o disfunción cognoscitiva después de un tratamiento con un fármaco que actúa en el CNS.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un método para mejorar una función cognoscitiva de un sujeto en necesidad del mismo, el método que comprende: (a) realizar ' una evaluación de los parámetros cognoscitivos del sujeto para de esta manera determinar si el sujeto está en necesidad para mejorar una función cognoscitiva; y (b) administrar a un sujeto en necesidad para mejorar una función cognoscitiva un conjugado que incluye una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, para de esta manera mejorar la función cognoscitiva del sujeto en necesidad del mismo.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un conjugado que comprende una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, para el uso en mejorar una función cognoscitiva en un sujeto al realizar una evaluación de los parámetros cognoscitivos del sujeto y al determinar que el sujeto está en necesidad para mejorar una función cognoscitiva.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un uso de un conjugado que comprende una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, en la manufactura de un medicamento para mejorar una función cognoscitiva en un sujeto al realizar una evaluación de los parámetros cognoscitivos del sujeto y al determinar que el sujeto está en necesidad para mejorar una función cognoscitiva.
De acuerdo con algunas modalidades, el sujeto tiene una enfermedad o desorden del CNS, y se trata con un fármaco que actúa en el CNS, y en donde se efectúa el desempeño de la evaluación después del tratamiento con el fármaco que actúa en el CNS.
De acuerdo con algunas modalidades, el sujeto tiene una historia familiar de esquizofrenia u otro desorden psiquiátrico y tal evaluación se hace antes de que aparezcan los síntomas de esquizofrenia u otros desórdenes psiquiátricos.
De acuerdo con algunas modalidades, el conjugado se administra al sujeto en necesidad para mejorar una función cognoscitiva en combinación con el fármaco que actúa en el CNS.
De acuerdo con algunas modalidades, el conjugado se administra al sujeto en necesidad para mejorar una función cognoscitiva en lugar del fármaco que actúa en el CNS.
De acuerdo con algunas modalidades, el fármaco que actúa en el CNS es el conjugado, y en donde la administración del conjugado después de la evaluación comprende administrar el conjugado utilizando una dosificación y régimen suficiente para mejorar una función cognoscitiva del sujeto.
De acuerdo con algunas modalidades de la invención, en cualquiera de los aspectos descritos en la presente se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado.
De acuerdo con algunas modalidades de la invención, el conjugado es 4-aminobutirato de perfenazina o una sal del mismo (por ejemplo una sal de trimesilato o sal de triclorhidrato del mismo) .
De acuerdo. con un aspecto de algunas modalidades de la invención, se proporciona un método para tratar un deterioro cognoscitivo asociado con la esquizofrenia. El método incluye administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un conjugado que incluye una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado para de esta manera mejorar la función cognoscitiva.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un conjugado que comprende una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, para el uso en el tratamiento de un deterioro cognoscitivo asociado con la esquizofrenia en un sujeto en necesidad del mismo.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un uso de un conjugado que comprende una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o de una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, la manufactura de un medicamento para tratar un deterioro cognoscitivo asociado con la esquizofrenia en un sujeto en necesidad del mismo.
De acuerdo con algunas modalidades, el conjugado es 4-aminobutirato de perfenazina o una sal farmacéuticamente aceptable- del mismo.
De acuerdo con algunas modalidades, el conjugado es · sal de trimesilato o sal de triclorhidrato de 4-aminobutirato de perfenazina.
De acuerdo con algunas modalidades, el conjugado se dosifica una vez diariamente, por ejemplo, dado en una dosis de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 35 mg por día. A menos que se. defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como es entendido comúnmente por uno de habilidad ordinaria en la técnica a la cual esta invención pertenece. Aunque métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente se pueden utilizar en la práctica o en la prueba de las modalidades de la invención, métodos ejemplares y/o materiales se describen enseguida. En caso de conflicto, la especificación de patente, incluyendo las definiciones, lo controlarán. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos solamente y no se proponen para ser limitantes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Algunas modalidades de la invención se describen en la presente, a manera de ejemplo únicamente, con referencia a los dibujos acompañantes. Con referencia específica ahora a los dibujos en detalle, se acentúa que los detalles particulares mostrados son a manera de ejemplo y para propósitos de discusión ilustrativa de las modalidades de la invención. A este respecto, la descripción tomada con los dibujos hace evidente a aquellos expertos en la técnica de cómo se pueden practicar las modalidades de la invención.
En los dibujos: La FIG. 1 es una gráfica de barras que ilustra el efecto de la administración de BL-1020 (0.3, 1 y 3 mg/kg) y risperidona (0.2 mg/kg) sobre el por ciento de respuesta correcta (presionamiento de la palanca correcta) en la tarea de aprendizaje de reversión inducida por PCP. Los datos se expresan como media ± SE . Las diferencias significantes entre los grupos tratados con -fármaco y no tratados con vehículo (no inducido con PCP; barra en blanco) son marcadas por "*" (P < 0.05) y "**" (P < 0.01); las diferencias significantes entre los grupos tratados con fármaco y no tratados (inducidos por PCP; barra rayada) son marcadas por "#" (P < 0.05) basado en ANOVA seguido por la prueba t de Dunnett.
La FIG. 2 es una gráfica que ilustra el efecto de la administración de BL-1020 (3 mg/kg), perfenazina (2.49 mg/kg) y risperidona (0.2 mg/kg) sobre el por ciento de respuesta correcta (presionamiento de la palanca correcta) en la tarea de aprendizaje de reversión inducida por PCP. Los datos se expresan como media ± SEM. Las diferencias significantes entre los grupos tratados con fármaco y los no tratados con vehículo (no inducido con PCP; barra en blanco) son marcadas por "*" (P < 0.05) y "**" (P < 0.01); los números "0.05" y "0.052" son valores p estimados para la diferencia entre los grupos tratados con fármaco y no tratados (inducidos por PCP; barra, gris) basado en ANOVA seguido por la prueba t de Dunnett.
La FIG. 3 es una gráfica de barras que ilustra el efecto de la administración de bicuculina (1, 2 y 4 mg/kg) sobre el por ciento de respuesta correcta (presionamiento de la palanca correcta) en la tarea de aprendizaje de reversión inducida por PCP. Los datos se expresan como media ± SEM. Las diferencias significantes entre los grupos tratados con bicuculina y tratados con vehículo son marcadas por "**" (p < 0.01); basado en ANOVA seguido por la prueba t de Dunnett.
La FIG. 4 es una gráfica de barras que ilustra el efecto de la administración de picrotoxina (0.25, 0.5 y 1 mg/kg) sobre el por ciento de respuesta correcta (presionamiento de la palanca" correcta) en la tarea de aprendizaje de reversión inducida por PCP. Los datos se expresan como media ± SEM. Las diferencias significantes entre los grupos tratados con picrotoxina y tratados con vehículo son marcadas por (P < 0.05) y "**" (P < 0.01), basado en ANOVA seguido por la prueba t de Dunnett.
La FIG. 5 es una gráfica de barras que , ilustra el efecto de la administración de BL-1020 (3 mg/kg) solo y combinado con bicuculina (2 mg/kg) o picrotoxina (0.5 mg/kg) sobre el por ciento de respuesta correcta (presionamiento de la palanca correcta) en la tarea de aprendizaje de reversión inducida por PCP. Los datos se expresan como media ± SEM. Las diferencias significantes entre los grupos tratados con agente y los no tratados con vehículo (no inducido con PCP; barra en blanco) son marcadas por (p < 0.001); las diferencias significantes entre los grupos solos tratados con agentes y no tratados (inducido con PCP; barra gris) son marcadas por # # · (P < 0.01) basado en ANOVA seguido por la prueba t de Dunnett.
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención se relaciona a métodos para mejorar las funciones cognoscitivas, y más particularmente, pero no exclusivamente, a métodos para mejorar las funciones cognoscitivas utilizando composiciones que incluyen una porción agonista de GABA, por ejemplo, una porción agonista de GABA capaz de cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) .
Los principios y la operación de la presente invención se pueden entender mejor con referencia a los dibujos y descripciones acompañantes.
Antes de explicar por lo menos una modalidad de la invención en detalle, se va a entender que la invención no está necesariamente limitada en su aplicación a los detalles expuestos en la siguiente descripción o ejemplificada por los ejemplos. La invención es capaz de otras modalidades o de ser practicada o llevada a cabo de varias maneras.
Se divulga en la presente el descubrimiento de que la administración de un conjugado de perfenazina-GABA (4-aminobutirato de perfenazina; después en la presente referido como "BL-1020") a ratas que tienen un déficit cognoscitivo químicamente inducido dio por resultado un mejoramiento significante en sus funciones cognoscitivas (p < 0.01), mientras que una dosis igual de perfenazina sola no logró mejorar las funciones cognoscitivas. Este resultado no es observado cuando los antagonistas de GABAA se administran antes de la administración de BL-1020 (ver el Ejemplo 1) .
Se divulga en la presente el descubrimiento de que la administración de BL-1020 a pacientes esquizofrénicos en un experimento clínico humano significantemente mejoró sus funciones cognoscitivas como es comparado con el placebo (p = 0.009). En contraste, la risperidona (fármaco antipsicótico de referencia) no logró mejorar las funciones cognoscitivas como es comparado con el placebo (ver el Ejemplo 2) .
Así, de acuerdo con un aspecto de la présente invención se proporciona un método para mejorar una función cognoscitiva. El método se efectúa al administrar a un sujeto en necesidad del mismo un conjugado que incluye una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado.
La frase "actividad en el CNS" como se utiliza en la presente describe una actividad farmacológica ejercida en el CNS, que es dirigida en el tratamiento de un deterioro asociado con el CNS. Tal actividad farmacológica típicamente incluye la modulación de la transducción de señales neuronales .
Una actividad en el CNS por lo tanto incluye, sin limitación, una actividad anti-sicótica, una actividad antidepresiva, una actividad anti-convulsión ' o una actividad anti-ansiedad.
Una porción que tiene actividad en el CNS por lo tanto describe agentes capaces de (i) cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) , (ii) actuando sobre el sistema nervioso central (CNS) y (iii) ejercer una actividad terapéutica en · el CNS (ejerciendo una actividad en el CNS) .
Una porción que tiene una actividad en el CNS, de acuerdo con algunas modalidades de la invención, por lo tanto se deriva de un fármaco que actúa en el CNS. Por "derivado" se propone que la porción se formó al conjugar el fármaco que actúa en el CNS, o un derivado del mismo, con la primera porción .
La frase "fármaco que actúa en el. CNS" también es referido en la presente intercambiablemente como "agente que actúa en el CNS".
De acuerdo con algunas modalidades, el agente que actúa en el CNS es un fármaco sicotropico.
Los fármacos sicotrópicos son conocidos en la técnica, y son referidos en la presente como agentes farmacológicos que ejercen actividad en el CNS para de esta manera tratar una enfermedad o desorden asociado con el CNS.
Los fármacos sicotrópicos incluyen, pero no están limitados a, fármacos anti-psicóticos (típicos y atípicos), fármacos ansiolíticos, antidepresivos, fármacos anticonvulsivos (también referidos en la presente y en la técnica y anti-convulsionantes ) , fármacos anti-parkinsonianos, inhibidores de acetilcolina esterasa, inhibidores de MAO, inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRIs) e inhibidores de receptor de noradrenalina selectivo (SNRIs) .
Un fármaco que actúa en el CNS adecuado puede ser, por . ejemplo, un fármaco ansiolítico tal como, pero no limitado a, benzodiazepinas , fenotiazinas y butirofenonas , un inhibidor de MAO, un antidepresivo, un anti-convulsionante, un fármaco anti-parkinsoniano, un analgésico y un inhibidor de acetilcolina esterasa. El fármaco, que actúa en el CNS puede ser tricíclico, bicíclico o monocíclico.
Ejemplos representativos de tales fármacos que actúan en el . CNS, incluyen, pero están limitados a, perfenazina, clorproma.zina, flufenazina, zuclopentixol, tiopropazato, haloperidol, benperidol, bromperidol, droperidol, espiperon, pimozido, piperacetazina, amilsulprida, sulpirida, clotiapina, ziprasidona, remoxiprida, sultoprida, alizaprida, nemonaprida, clozapina, olanzapina, ziprasidona, sertindol, quetiapina, fluoxetina, fluvoxamina, desipramina, paroxetina, sertralina, ácido valproico, temazepam,. flutemazepam, doxefazepam, oxazepam, lorazepam, lormetazepara, cinolazepam, flutazolam, lopirazepam, meprobamato, carisoprodol, acetofenazina, carfenazina, dixirazina, priciazina, pipotiazina, homofenazina, perimetazina, pertipentilo, flupentixol, piflutixol, teflutixol, oxipetepina, trifluperidol, penfluridol, meclobemida, norclomipramina^ amoxapina, nortriptilina, protriptilina, reboxetina, tacrina, rasagilina, amatadina, fenobarbital y fenitoína.
Fármacos que actúan en el CNS adecuados adicionales se describen en los documentos WO 2005/092392, WO 2008/010222 and WO 2009/101616, que son incorporados en la presente por referencia.
En algunas modalidades, el fármaco que actúa en el CNS es un fármaco anti-psicótico tal como en una fenotiazina (por ejemplo perfenazina, clorpromazina, flufenazina, pipotiazina, acetofenazina, cerfenazina, etcétera) .
En una modalidad, el fármaco que actúa en el CNS es perfenazina.
La frase "agonista de GABA" utilizada en la presente abarca compuestos que son capaces de activar el sistema de ácido ?-aminobutirico en el cerebro, ya sea directamente o indirectamente, incluyendo compuestos que directamente enlazan el receptor de GABA o cualquier otro receptor que afecta el sistema de GABA, y por lo tanto son farmacológicamente relacionados con GABA.
Un agonista de GABA adecuado puede ser, por ejemplo ácido ?-aminobutírico (GABA) , ácido ?-hidroxibutirico, baclofen, ácido isonipecótico, ácido aminoxiacético, ácido ß- (4-clorofenil) -?-aminobutirico, ácido piperidina-4-sulfónico, ácido 3-aminopropilfosfonoso, ácido 3-aminopropilfosfinico, ácido 3- (aminopropil)metilfosfinico, ácido 1- (aminometil) ciclohexanoacético, gabapentina, ácido 4-amino-5-hexenoico de ?-vinilo GABA (vigabatrina) y ácido 3-(2-imidazolil) -4-aminobutanoico.
Agonistas. de... GABA adecuados adicionales se describen en los documentos WO 2005/092392, O 2008/010222 and WO 2009/101616, que son incorporados en la presente por referencia como si se expusieran completamente.
En una modalidad, el agonista de GABA es ácido ?-aminobutírico (GABA) .
Una porción que tiene actividad agonista de GABA, de acuerdo con algunas modalidades de la invención, se va a considerar como una porción derivada de un agonista de GABA como es descrito en la presente.
Por "derivado" se propone que la porción se formó al conjugar el agonista de GABA, o un derivado del mismo, con la segunda porción.
El conjugado de las presentes modalidades incluye un agonista de GABA (en la primera porción) y un agente que actúa en el CNS (que es la segunda porción) , mediante lo cual la primera y la segunda porción con covalentemente unidas entre si para de esta manera formar el conjugado. Cada uno de los conjugados descritos en la presente por lo tanto comprende la primera porción (agonista de GABA) , y una segunda porción (un agente o fármaco que actúa en el CNS) covalentemente enlazada a la primera porción.
En algunas modalidades," la primera y segunda porción se unen entre si por las vías de un enlace covalente que es seleccionado o diseñado capaz de disociarse después del cruzamiento a la BBB.
Así, el enlace covalente que enlaza la primera y la segunda porción puede ser seleccionado o diseñado tal que no es susceptible a la disociación (por ejemplo, mediante reacciones enzimáticas) en la periferia y por consiguiente el conjugado permanece sustancialmente intacto antes de cruzar la BBB.
Un enlace adecuado puede ser, por ejemplo, un enlace de éster carboxílico, un enlace de éster oxialquil carboxílico, un enlace de amida, un enlace de tioéster, un enlace glicósido, un enlace de carbonato, un enlace de carbamato, un enlace de tiocarbamato, un enlace de imina, un enlace de urea o un enlace de tiourea.
Como se utiliza en la presente, un "enlace de éster carboxílico" describe un enlace "-0-C(=0)-".
Como se utiliza en la presente, un "enlace de éster oxialquil carboxílico" describe un enlace "0-R-O-C (=0) -", donde R es un alquileno, como es definido anteriormente en la presente. De preferencia R es cualquier alquileno diferente de metileno.
Un "enlace de amida" describe un enlace "-NR'-C(=0)-", donde R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, como es definido en la presente.
Un "enlace de tioester" describe un enlace "-SR' -C(=0)-", donde R' es como se define en la presente.
Un "enlace de glicósido" describe un enlace -R-O-R-, donde cada R independientemente puede ser alquileno, de preferencia metileno, o estar ausente.
Un "enlace de carbonato" describe un enlace -C(=0)-.
Un "enlace de carbamato" describe un enlace -0-C (=0) -NR' -, donde R' es como se define en la presente.
Un "enlace de tiocarbamato" describe un enlace -0-C(=S)-NR'-, donde R' es como se define en la presente.
Un "enlace de urea" describe un enlace -NR"C(=0)-NR'-, donde R' es como se define en la presente y R" es como se define en la presente para R' .
Un "enlace de tiourea" describe un enlace -NR' - C(=S)-NR", con R' y R" como se define en la presente.
Como se utiliza en la presente, el término "enlace de imina," describe un enlace -C=NH-. Un enlace de imina también es conocido en la técnica como una "base de Schiff".
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" describe una cadena de hidrocarburo alifática saturada que incluye grupos de cadena recta y cadena ramificada. De preferencia, el grupo alquilo tiene 1 a 20 átomos de carbono. Cada vez que un intervalo numérico, por ejemplo "1-20" se establece en la presente, significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etcétera, hasta incluyendo 20 átomos de carbono. Más de preferencia, el alquilo es un alquilo de tamaño mediano que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Mucho más de preferencia, el alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono.
El término "alquileno" describe un grupo alquilo que está enlazado a dos de otros grupos. Asi, el término etileno, por ejemplo, describe un grupo -CH2CH2-.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" describe un anillo monociclico o fusionado todo de carbono (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono) en' donde uno o más de los anillos no tienen un sistema de . electrón pi completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupo cicloalquilo incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadino, cicloheptano, cicloheptatreno y adamantano.- Como se utiliza en la presente, el término "arilo" describe un grupo monociclico o policiclico de anillo fusionado todo de carbono (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tiene un sistema de electrón pi completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos arilo incluyen' fenilo, naftalenilo y antracenilo.
En algunas modalidades, el enlace es un enlace de éster. Como se utiliza en la presente por toda esta, las frases "enlace de éster" abarca cualquier enlace que incluye un grupo carboxi (C=0) o un grupo tiocarboxi (C=S) , tal como, por ejemplo, un enlace de éster carboxílico, un enlace de éster oxialquil carboxílico, un enlace de amida y un enlace de tioéster, como esto se define en la presente. En una modalidad el enlace es un enlace de éster carboxílico.
Otros enlaces, que enlazan los residuos de la primera y la segunda porción, como es descrito anteriormente en la presente, se pueden formar fácilmente al hacer reaccionar grupos funcionales apropiados de cada uno de la primera y la segunda porción o derivados de las mismas. Así, por ejemplo, un enlace de carbamato puede formar o hacer reaccionar un isocianato y un alcohol, un enlace de tiocarbamato se puede formar al hacer reaccionar un isotiocianato y un alcohol, un enlace de urea se puede formar al hacer reaccionar un isocianato y una amina, un enlace de tiourea se puede formar al hacer reaccionar un isotiocianato y una amina, y un enlace de imina se puede formar al hacer reaccionar un aldehido y una amina.
El término "ácido carboxilico libre" describe un grupo -C(=0)-OH, éter como se encuentra, en su estado protonado o en su estado ionizado o de sal.
El término "amina" se utiliza en la presente para describir un grupo -NR'R", donde R' y R" pueden ser, por ejemplo, hidrógeno, alquiló, cicloalquilo o arilo, como estos términos son definidos en la presente.
El término "haluro" y "halo" describe flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" describe un grupo alquilo como es definido en lo anterior, además sustituido por uno o más haluros.
El término "éster" describe un grupo -C(=0)-0-R, donde R es alquilo, cicloalquilo o arilo.
El término "éster de haloalquilo" describe un grupo -C(=0)-0-R, donde R es un grupo haloalquilo como se define en la presente.
El término "aldehido" describe un grupo -C(=0)-H. El término "hidroxilo" describe un grupo -OH.
El término "alcoxi" describe tanto un grupo -0-alquilo como un grupo -O-cicloalquilo, como es definido en la presente .
El término "ariloxi" describe tanto un grupo -0-arilo como un grupo -O-heteroarilo, como es definido en la presente.
El término "tiohidroxi" o "tiol" describe un grupo -SH.
El término "tioalcoxi" describe tanto un grupo -S-alquilo como un grupo -S-cicldalquilo, como es definido en la presente .
El término "tioariloxi" describe tanto un grupo -S-arilo como un grupo -S-heteroarilo, como es definido en la presente.
El término "isocianato" describe un grupo -N=C=0. El término "isotiocianato" describe un grupo N=C=S.
El término "haluro de acilo" describe un grupo - (C=0)R'''' en donde R' ' ' ' es haluro, como es definido anteriormente en la presente.
En una modalidad, el conjugado es 4-aminobutirato de perfenazina (éster 2-{ - [3- (2-cloro-fenotiazin-10-il ) -propil ] -piperazin-l-il } -etílico de ácido 4-amino-butírico) que tiene la fórmula Las presentes modalidades además abarcan cualquier sal,, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los conjugados descritos en la presente, asi como procesos para preparar estas sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables .
La frase "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una especie cargada del compuesto de origen y su contraión, que típicamente se utiliza para modificar las características de solubilidad del compuesto de origen y/o reducir cualquier irritación significante a un organismo por el compuesto de origen, mientras que no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado (en la presente, el conjugado) . Por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene un grupo amina puede ser una sal de adición de ácido. Las sales de- adición de ácido ejemplares adecuadas para el uso de algunas modalidades de la invención incluyen, pero no están limitadas a, sal de ácido clorhídrico, sal de adición de ácido acético, sal de adición de ácido ascórbico, sal de adición de ácido bencensulfónico, sal de adición de ácido canforsulfónico, sal de adición de ácido cítrico, sal de adición de ácido maleico, sal de adición de ácido metanosulfónico (sal de mesilato), sal de adición de ácido naftalensulfónico, sal de adición de ácido oxálico, sal de adición de ácido fosfórico, sal de adición de ácido succínico, sal de adición de ácido sulfúrico, sal de adición de ácido tartárico y sal de adición de ácido toluensulfónico, cada una que es una sal de mono-ácido, una sal de di-ácido o una sal de tri-ácido.
El término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable (por ejemplo di-, tri-, tetra-, penta-, hexa- y así sucesivamente), que se forma mediante un soluto (el conjugado) y un solvente, mediante lo cual el solvente no interfiere con la actividad biológica del soluto. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, etanol, ácido acético y los similares.
El término "hidrato" se refiere a un solvato, como es definido anteriormente en la presente, donde el solvente es agua.
La presente invención además abarca varias formas cristalinas (polimorfos) de los conjugados descritos en la presente, así como procesos para preparar estas formas cristalinas.
En otra modalidad el conjugado es una sal de 4-aminobutirato de perfenazina.
En todavía otra modalidad el conjugado es la sal de tri-mesilato o sal de tri-mesilato o sal de tri-clorhidrato de 4-aminobutirato de perfenazina.
Conjugados adecuados adicionales se describen en los documentos WO 2005/092392, WO 2008/010222 y O 2009/101616, que son incorporados en la presente por referencia .
Los conjugados presentados en la presente se pueden preparar fácilmente al acoplar cualquier agonista de GABA y cualquier agente que actúe en el CNS, para de esta manera obtener un conjugado que comprende el primero y el segundo enlazados entre los mismos. La naturaleza del ligamiento de enlace de las porciones es típicamente de acuerdo con la naturaleza química de la segunda porción. La naturaleza química de la segunda porción se puede determinar por la naturaleza química del agente que actúa en el CNS seleccionado para componer el conjugado.
Los agonistas de GABA típicamente tienen un grupo de ácido carboxílico libre, como es definido en la presente. Por consiguiente, el proceso utilizado para preparar los conjugados descritos en la presente típicamente incluye hacer reaccionar un agonista de GABA, que tiene un grupo carboxílico libre, con un fármaco que actúa de CNS o un derivado del mismo que tiene un grupo funcional que fácilmente reacciona con un grupo de ácido carboxilico. En algunas modalidades, el grupo de ácido carboxilico libre es activado, antes de la reacción. Tal activación incluye, por ejemplo, convertir el grupo carboxilico libre a un haluro de acilo, una imidazolida de acilo, un anhidro mezclado, o cualquiera de los grupos de activación de acilo adecuados para el acoplamiento con un derivado de alcohol del mismo.
Alternativamente, varios derivados de los fármacos que actúan en el CNS seleccionados y/o los agonistas de GABA seleccionados, que tienen otros grupos funcionales, se pueden utilizar en el proceso, para formar conjugados en los cuales la primera .y la segunda porción se enlazan entre si por la vía de otros enlaces, como es delineado en la presente.
En casos donde la primera porción y la segunda porción están enlazadas por la vía de un enlace de tioéster, el proceso para preparar los conjugados descritos en la presente de preferencia se logra al convertir un segundo compuesto en su derivado de tiol correspondiente y al convertir el primer compuesto en su derivado de cloruro de acilo correspondiente, o en cualquier otro derivado activado del mismo. El derivado de tiol después se hace reaccionar con el primer compuesto activado, por procedimientos bien conocidos, para obtener el conjugado deseado que tiene la primera porción covalentemente enlazada en la segunda porción por la vía de un enlace de tioéster. Se debe observar que en casos donde el fármaco que actúa en el CNS incluye un grupo de tiol libre, este se puede hacer reaccionar directamente con un derivado de cloruro de acilo de la primera porción. Los fármacos que actúan en el CNS que no incluye un grupo de tiol libre se pueden hacer reaccionar fácilmente para obtener un derivado de tiol del mismo, por métodos bien conocidos en la técnica.
En casos donde la primera porción y la segunda porción están enlazados por la vía de un enlace de amida, el proceso para preparar los conjugados precedentes en la presente se logra, por ejemplo, al primero convertir la primera porción en su derivado de cloruro de acilo correspondiente, para activar la primera porción y además al convertir la segunda porción en un derivado de amina del mismo. El derivado de cloruro de acilo después se hace reaccionar con el grupo amino de la segunda porción, en una reacción de adición nucleofílica bien conocida, o mediante cualquier otro de los procedimientos conocidos para producir un enlace de amida, para obtener el conjugado deseado que tiéne la primera porción covalentemente enlazada en la segunda porción por la vía de un enlace de amida. Se debe observar que algunos fármacos que actúan en CNS incluye un grupo de amina libre y por lo tanto tales fármacos se puede hacer reaccionar directamente con un derivado de cloruro de acilo activado de la primera porción. Los fármacos que actúan en el CNS que no incluyen un grupo de amina libre se pueden hacer reaccionar fácilmente para obtener un derivado de amina del mismo, por métodos bien conocidos en la técnica.
En casos donde la primera porción y la segunda porción son enlazadas por la vía de un enlace de éster alquiloxi carboxílico, el proceso para preparar los conjugados presentes en la presente se logra, por ejemplo, al convertir la segunda porción en un derivado de éster cloroalquílico . El derivado de éster cloroalquílico después se hace reaccionar con la primera porción, en una reacción de adición nucleofílica bien conocida, o mediante cualquier otro de los procedimientos conocidos para producir un enlace de éster alquiloxi carboxílico, para obtener el conjugado deseado que tiene la primera porción covalentemente enlazada en la segunda porción por la vía de un enlace de éster alquiloxi carboxílico. Se debe observar que al enlazar covalentemente la primera porción y la segunda porción por la vía de un enlace de éster alquiloxi carboxílico es particularmente . útil en caso donde la segunda porción incluye un grupo de ácido carboxílico libre, puesto que este evita la formación del conjugado de anhidro típicamente inestable.
En casos donde el agonista de GABA además tiene un grupo de amina libre, en cualquiera de los procesos descritos en lo anterior, en algunas modalidades, el grupo amina se protege durante la reacción descrita con la segunda porción. La protección del grupo amino es requerida puesto que es un grupo químicamente activo de manera relativa, que por lo tanto puede participar indeseablemente en la reacción. La protección del grupo amina se puede realizar al hacer reaccionar el agonista de GABA con un grupo de protección de amina conocido tal como tert-butoxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz) . El agonista de GABA protegido con amino luego se hace reaccionar con el fármaco que actúa en el CNS, para obtener una porción protegida de amino del agonista de GABA covalentemente enlazada en la segunda porción. Una vez que se completa la reacción, se puede remover el grupo de protección.
La síntesis de 4-aminobutirato de perfenazina, así como otros conjugados ejemplares se describen en detalle en el documento WO 2005/092392, que es incorporado en la presente por referencia como si se expusiera completamente.
La preparación de la sal de tri-mesilato de 4-aminobutirato de perfenazina se describe en Nudelman et at . , J. Med. Chem (2008) 51:2858-2862, que es incorporada por referencia en la presente en su totalidad.
Como es mencionado anteriormente en la presente, el conjugado de. las presentes modalidades es capaz de mejorar una función cognoscitiva en un sujeto. La frase "función cognoscitiva" utilizada en la presente se refiere a cualquier proceso o función cognoscitiva o mental, que incluye, pero no limitada a, conocimiento, pensamiento, aprendizaje, percepción, memoria, orientación y juicio.
El conjugado de las presentes modalidades se puede administrar a cualquier sujeto quien necesita o elige mejorar una o más funciones cognoscitivas. El término "sujeto" utilizado en la presente se refiere a un mamífero, de preferencia un humano.
El sujeto puede ser, pero no está limitado a, un sujeto que tiene un deterioro o disfunción cognoscitiva.
En una modalidad, el sujeto tiene un deterioro o disfunción cognoscitiva que está asociada con una enfermedad o desorden del CNS, y el sujeto está afligido con la enfermedad o desorden del CNS.
Enfermedades y desordenes ejemplares incluyen, sin limitación, un desorden bipolar, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia, declinación cognoscitiva relacionada con la edad, deterioro cognoscitivo leve, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, ataque apoplético, epilepsia, lesión cerebral, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, pérdida de memoria, un déficit de memoria, un déficit de memoria relacionado con la lesión cerebral o un evento de pos-ataque apoplético, un deterioro cognoscitivo de deficiencia de aprendizaje asociado con esquizofrenia, psicosis, desorden de déficit de atención (ADHD) , desórdenes del humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, desorden de personalidad limítrofe, problemas de comportamiento y cognoscitivos asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, depresión, desorden de ansiedad general, síndrome de Tourette, condiciones relacionadas con TNF- , artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, degeneración muscular, enfermedad de Paget, artritis gotosa, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de angustia respiratoria en adulto (ARDS) , enfermedad de Crohn, rinitis, colitis ulcerativa, anafilaxis, asma, síndrome de Reiter, retardación de tejido y mental .
En algunas modalidades, el sujeto se diagnostica con Esquizofrenia y tiene deterioro' o disfunción cognoscitiva, por ejemplo, tiene el tipo de Esquizofrenia que involucra el deterioro cognoscitivo tal como el tipo desorganizado o tipo no diferenciado de esquizofrenia.
En algunas modalidades, el sujeto se diagnostica con Esquizofrenia y tiene deterioro o disfunción cognoscitiva, y se trata en el inicio o en la duración de la Esquizofrenia con un conjugado de 4-aminobutirato de perfenazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para prevenir, mejorar, y/o retardar el deterioro o disfunción cognoscitiva asociada con la Esquizofrenia.
En algunas modalidades, el sujeto está afligido con una enfermedad o desorden seleccionado del grupo que consiste de declinación cognoscitiva relacionada con la edad, deterioro cognoscitivo leve, esclerosis múltiple, ataque apoplético, lesión cerebral, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, pérdida de memoria, un déficit de memoria, un déficit de memoria relacionado con la lesión cerebral o un evento de pos-ataque apoplético y una deficiencia de aprendizaje.
En algunas modalidades, el método como es descrito en la presente utiliza los conjugados como son descritos aquí para tratar a un sujeto afligido con una enfermedad o desorden del CNS asociado con un deterioro o disfunción cognoscitiva, mediante lo cual la porción que tiene una actividad en el CNS se deriva de un fármaco que actúa en el CNS que es típicamente no utilizado para tratar la enfermedad o desorden del CNS asociado con el deterioro o disfunción cognoscitiva.
Por ejemplo, de acuerdo con algunas modalidades de la presente · invención, un conjugado que comprende como una segunda porción un fármaco que actúa en el CNS útil en tratar Esquizofrenia (por ejemplo perfenazina) se utiliza un método para tratar a un sujeto afligido con una enfermedad o desorden del CNS diferente de la Esquizofrenia.
Así, las modalidades de la invención abarcan cualquier combinación de una porción que tiene una actividad en el CNS del conjugado y un sujeto afligido por una enfermedad o desorden que es tratable por tal conjugado, que no es descrito en los documentos WO 2005/092392, WO 2008/010222 y WO 2009/101616.
Se va a observar que cualquier método que utiliza un conjugado como es descrito en la presente, en el cual la segunda porción es un fármaco que actúa en el CNS, en donde el conjugado se administra a un sujeto afligido por una enfermedad o desorden que se ha descrito en cualquiera de los documentos WO 2005/092392, WO 2008/010222 y WO 2009/101616, como tratable por un conjugado que comprende este fármaco que actúa en el CNS, se excluye del alcance de las modalidades de este aspecto de la invención, a menos que se indique de otra manera en la presente. Asi, cualquier combinación de un fármaco que actúa en el CNS como una segunda porción en un conjugado y una enfermedad o desorden del CNS descrito como tratable por tal conjugado, que se ha descrito en cualquiera de los documentos WO 2005/092392, WO 2008/010222 y WO 2009/101616, se excluye del alcance de algunas modalidades de este aspecto de la invención, a menos que se indique de otra manera en la presente.
En algunas modalidades, el sujeto no es afligido con Esquizofrenia.
Alternativamente, el sujeto es afligido con Esquizofrenia y el método se logra al administrar el conjugado al sujeto en una dosificación y régimen efectivos para mejorar una función cognoscitiva en el sujeto, mediante lo cual la dosificación y el régimen son diferentes de la dosificación y régimen terapéuticamente efectivos requeridos para tratar la Esquizofrenia pero sin mejorar la función cognoscitiva del sujeto.
En algunas modalidades, en cualquiera de los métodos descritos en la presente, el conjugado se administra en una cantidad (por ejemplo dosificación y régimen) efectiva para mejorar una función cognoscitiva en el sujeto.
La frase "una cantidad efectiva para mejorar la función cognoscitiva" utilizada en la presente se refiere a una cantidad (por ejemplo, dosificación y régimen) de conjugado que puede ejercer un mejoramiento detectable en una función cognoscitiva. . La estimación de las funciones cognoscitivas de linea de base en un sujeto y el mejoramiento de las mismas se puede determinar al utilizar varias pruebas conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, la Prueba de Aprendizaje Verbal Auditoria de Rey (RAVLT) ; la Batería Automatizada de Prueba Neurofisiológica de Cambridge (CANTAB); un Escala de Memoria de Niño (CMS); una Prueba de Memoria Contextual; una Prueba de Memoria de Reconocimiento Continua (CMRT) ; una Escala de Memoria de Neuropsicologia de Denman; una Evaluación de Memoria de Objeto de Fuld (FOME); una Prueba de Memoria para Diseños de Graham-Kendall ; una Prueba de Memoria de Guild; una Batería de Aprendizaje y Memoria (LAMB) ; una Escala de Autoclasificación Clínica de Estimación de Memoria (MAC-S) ; una Escala de Estimación de Memoria (MAS) ; una Prueba de Memoria de Randt; una Prueba de Memoria de Reconocimiento (RMT) ; una Prueba de Memoria de Comportamiento de Rivermead; una Versión- de Russell de la Escala de Memoria de Wechsler (RWMS) ; una Prueba de Memoria de. Aprendizaje (TOMAL) ; una Escala de Memoria de Vermont (VMS); una Escala de Memoria de Wechsler; una Estimación de Intervalo Amplio de Memoria y Aprendizaje (WRAML) ; la Asociación del Primer Nombre (Youngjohn J. R. , et al., Archives of Clinical Neuropsychology 6:287-300, 1991); la Asociación del Segundo Nombre; Wechsler Memory Scale-Revised (Wechsler, D., Wechsler Memory Scale-Revised Manual, NY, N.Y., The Psychological Corp., 1987); Prueba de Aprendizaje Verbal de California-Segunda Edición (Delis, D. C, et al., The Californian Verbal Learning Test, Second Edition, Adult Versión, Manual, San Antonio, Tex. : The Psychological Corporation, 2000) ; Reconocimiento Facial (no igualamiento retardado a la muestra) ; Batería de Estimación Computarizada de Investigación de Fármaco Cognoscitivo (CDR) -Wesnes; Prueba Recordatoria Selectiva de Buschke (Buschke, H., et al., Neurology 24: 1019-1025, 1974); Prueba de Marcación de Teléfono; Prueba de Memoria Visuoespacial Breve-Revisada; y Prueba de Atención Cada Día (Perry, R. J. , et al., Neuropsychologia 38: 252-271, 2000); la Escala de Inteligencia Adulta de Wechsler (WAIS) ; la Prueba de lista de • palabras CERAD (CWL) ; la Prueba de Modalidades de Dígito de Símbolo [ SDMT; Smith, A. (1982). Symbol Digit Modalities Test. Los Angeles: Western Psychological Services; Smith, A. (1968) . La prueba de modalidades de símbolo-dígito:' una prueba neuropsicológica de aprendizaje y otros desórdenes cerebrales, en J. Helmuth (Ed.), Learning disorders (pp. 83- 91). Seattle: Special Child Publications] ; el Examen de Estado Mini-Mental (MMSE; Folstein, M. F. et al., J. Psych. Res. 12:189-198, 1975); Prueba de Inteligencia No Verbal y Prueba Compresiva de Inteligencia No Verbal (CTONI-2; Donald D. et al., (Eds.) American Therapy Publications, 2009); una Estimación Neuropsicológica de Desarrollo (NEPSY) ; Sistema de Función Ejecutivo de Delis-Kaplan (D-KEFS) ; Prueba Comprensiva de Procesamiento Fonológico (CTOPP) ; Prueba de Figura Compleja de Rey-Osterrieth; Escala de Memoria de Niño, Escala de Memoria de Wechsler -Tercera Edición (WMS-III); Pruebas de Woodcock-Johnson de Habilidades Cognoscitivas (WJIII); Prueba de Desarrollo de Beery-Buktenica de Integración Motora Visual; Prueba de Clasificación de Cartas de Wisconsin (WCST) ; Prueba de Categoría de Niño, Estimación de la Orientación de línea, Inventario de Clasificación de Comportamiento de la Función Ejecutiva; y Estimación de Amplio Intervalo de Memoria y Aprendizaje (WRAML) ; y la Escala de Inteligencia de Stanford-Binet (SB5; . Roid, G. H. (2003) Stanford Binet intelligence scales, 5th Edition, Itasca, IL: Riverside Publishing) .
Procedimientos adicionales que se pueden utilizar para estimar las funciones cognoscitivas se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,203,452, 5,339,826, 5,447,166 y 6,947,790 y las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Norteamericanas Nos. 20020192624 and 20090155754.
Cuando un sujeto tratado por un conjugado es afligido por una enfermedad o desorden que es tratable por el conjugado, la frase "una cantidad efectiva para mejorar la función cognoscitiva" puede ser más alta que, menor que o la misma como una cantidad terapéuticamente efectiva del conjugado como es determinado para la enfermedad o desorden en el sujeto.
En algunas modalidades, una cantidad efectiva para mejorar la función cognoscitiva en tal sujeto es más alta que una cantidad terapéuticamente efectiva del conjugado en el sujeto.
En algunas modalidades, una cantidad efectiva para mejorar la función cognoscitiva en tal sujeto es menor que una cantidad terapéuticamente efectiva del conjugado en el suj eto .
Las modalidades de acuerdo con las cuales una cantidad efectiva para mejorar la función cognoscitiva en tal sujeto es diferente de una cantidad terapéuticamente efectiva del conjugado en el sujeto abarca cualquier combinación de un fármaco que actúa en el CNS en el conjugado y un sujeto afligido por una enfermedad o desorden que puede ser tratado por el conjugado.
Por ejemplo, en algunas modalidades, un sujeto es afligido con Esquizofrenia y sufre de un deterioro o disfunción cognoscitiva, y se administra con un conjugado como es descrito en la presente en tal dosificación y régimen efectivo para mejorar una función cognoscitiva en el sujeto, mediante lo cual la dosificación y régimen da por resultado una cantidad que es más alta que una cantidad terapéuticamente efectiva de conjugado para tratar la Esquizofrenia en el sujeto pero que no mejora la función cognoscitiva en el sujeto.
En algunas otras modalidades, un sujeto tiene un deterioro o disfunción cognoscitiva asociado con la Esquizofrenia y se administra con un conjugado de 4-aminobutirato de perfenazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosificación de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 60 mg a aproximadamente 70 mg, aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 80 mg a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 90 mg a aproximadamente 100 mg.
En algunas otras modalidades, un sujeto tiene un deterioro o disfunción cognoscitiva asociado con la Esquizofrenia y se administra con un conjugado de 4-aminobutirato de perfenazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosificación de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 35 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg una vez diariamente.
En algunas otras modalidades, un sujeto tiene un deterioro o disfunción cognoscitiva asociado con la Esquizofrenia y se administra con un conjugado de 4-aminobutirato de perfenazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva una vez diariamente o una vez un día sí y otro no o dos veces al día.
En algunas otras modalidades, un sujeto tiene un deterioro o disfunción cognoscitiva asociado con la Esquizofrenia y se administra con un conjugado de 4- aminobutirato de perfenazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosificación de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 35 mg una vez diariamente.
De acuerdo con otro aspecto de algunas modalidades se proporciona un método para mejorar una función cognoscitiva, que se logra al: (a) realizar una evaluación de los parámetros cognoscitivos del sujeto para de esta manera determinar si el sujeto está en necesidad para mejorar una función cognoscitiva; (b) administrar a un sujeto en necesidad para el mejoramiento de una función cognoscitiva de un conjugado que incluye una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La evaluación de los parámetros cognoscitivos se puede lograr como es descrito en la presente.
En algunas modalidades, el sujeto tiene una enfermedad o desorden del CNS, y se trata con un fármaco que actúa en el CNS, y, después del tratamiento con el fármaco que actúa en el CNS, se efectúa la evaluación de los parámetros cognoscitivos del sujeto.
En tales casos, los sujetos identificados como que están en necesidad para mejorar una función cognoscitiva, se administran con un conjugado como es descrito en la presente, ya sea en combinación con el fármaco que actúa en el CNS o como una terapia de sustitución.
Un sujeto se puede identificar como que está en necesidad para mejorar una función cognoscitiva en casos donde el sujeto fue afligido con un. deterioro o disfunción cognoscitiva asociada con la enfermedad o desorden del CNS y el fármaco que actúa en el CNS se ha probado ineficaz en mejorar una o más funciones cognoscitivas. Alternativamente, un sujeto se puede identificar como que está en necesidad para mejorar una función cognoscitiva en casos donde el sujeto desarrolló un deterioro o disfunción cognoscitiva como un resultado de la progresión de la enfermedad o desorden del CNS, como un resultado de su edad.
En algunas modalidades, el sujeto se trata con un fármaco que actúa en el CNS que es un conjugado como es descrito en la presente, pero se identificó en la evaluación como que está en necesidad para mejorar una función cognoscitiva. En estas modalidades, la administración del conjugado está en una dosificación y régimen suficientes para mejorar una función cognoscitiva del sujeto. Típicamente, la dosificación y régimen da por resultado una cantidad del conjugado que es más alta que la utilizada antes de que se realizara la evaluación.
Cualquier combinación de un sujeto afligido por una enfermedad o desorden y un conjugado que comprende un fármaco que actúa en el CNS útil en el tratamiento de la enfermedad o desorden está abarcada por estas modalidades de la invención.
Enfermedades y desórdenes ejemplares incluyen, sin limitación, desórdenes o enfermedades sicóticas, desorden de ansiedad, desórdenes disociativos, desórdenes de personalidad, desórdenes del humor, desórdenes afectivos, enfermedades o desórdenes neurodegenerativos, desórdenes convulsivos, desórdenes de línea más amplia y enfermedades o desórdenes mentales, así como demencia, declinación cognoscitiva relacionada con la edad, deterioro cognoscitivo leve, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, ataque apoplético, epilepsia, lesión cerebral, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, pérdida de memoria, un déficit de memoria, un déficit de memoria relacionado con la lesión cerebral o un evento de pos-ataque apoplético, un deterioro cognoscitivo de deficiencia de aprendizaje asociado con esquizofrenia, psicosis, desorden de déficit de atención (ADHD) , desórdenes del humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, desorden de personalidad limítrofe, problemas de comportamiento y cognoscitivos asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, depresión, desorden de ansiedad general, síndrome de Tourette, condiciones relacionadas con TNF- , artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, degeneración muscular, enfermedad de Paget, artritis gotosa, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de angustia respiratoria en adulto (ARDS), enfermedad de Crohn, rinitis, colitis ulcerativa, anafilaxis, asma, síndrome de Reiter, retardación del tejido y mental.
Se describen en la presente fármacos que actúan en el CNS ejemplares.
Opcionalmente , el conjugado de las presentes modalidades se puede utilizar como un tratamiento profiláctico para prevenir el inicio o inhibir la progresión de un deterioro o disfunción cognoscitiva en un sujeto propenso o predispuesto al deterioro o disfunción cognoscitiva. En algunas modalidades el sujeto es diagnosticado por tener un desorden bipolar, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, lesión cerebral, ataque apoplético, enfermedad o desorden relacionado con la edad o epilepsia.
En algunas modalidades, el conjugado se administra al sujeto en una cantidad efectiva para prevenir el inicio o inhibir la progresión del deterioro o disfunción cognoscitiva en el sujeto.
La estimación del deterioro o disfunción cognoscitiva en un sujeto y la prevención o inhibición del mismo se puede determinar al estimar las funciones cognoscitivas en el sujeto, utilizando cualquiera de los ensayos delineados anteriormente en la presente.
En algunas modalidades el sujeto es una persona con una historia de esquizofrenia u otros desórdenes psiquiátricos quien se prueba para la disfunción cognoscitiva antes o a medida que emergen los síntomas clínicos de esquizofrenia u otros desórdenes psiquiátricos. Si se encuentra una disfunción cognoscitiva tal sujeto se trata con un conjugado descrito en la presente.
El conjugado de la presente invención se puede administrar al sujeto ya sea per se o como parte (ingrediente activo) de una composición farmacéutica.
Como utiliza en la presente, una "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente con otros componentes químicos tales como portadores y excipientes fisiológicamente adecuados. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo.
Después en la presente, las frases "portador fisiológicamente aceptable" y "portador- farmacéuticamente aceptable" que se pueden utilizar intercambiablemente se refieren a un portador o un diluyente que no causa irritación significante a un organismo y no anula la actividad biológica y propiedades del compuesto administrado. Un adyuvante se incluye bajo, estas frases.
En la presente el término "excipiente" se refiere a una sustancia inerte adicionada a una composición farmacéutica para facilitar adicionalmente la administración de un ingrediente activo. Ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles .
Las técnicas para la formulación y administración de fármacos se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publish Co., Eastori PA, última edición que es incorpora en la presente por referencia.
Las rutas adecuadas de administración pueden incluir, por ejemplo, oral, rectal, transmucosal , especialmente transnasal, intestinal o suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas e intramedularmente asi como inyecciones intratecales, intraventiculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales, o intraoculares .
Alternativamente, se puede administrar la composición farmacéutica de una manera local antes que sistémica, por ejemplo, por la vía de la inyección de la composición farmacéutica directamente en una región del tejido óseo de un paciente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden manufacturar por procesos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización.
Las composiciones farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente invención asi se pueden formular de una manera convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los ingredientes activos en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de la administración elegida.
Para la inyección, los ingredientes activos de la composición farmacéutica se pueden formular en soluciones acuosas, de preferencia en soluciones reguladoras fisiológicamente compatibles tal como la solución de Hank, la solución de Ringer, o la solución reguladora de sal fisiológica. Una ruta de administración que es adecuada para las composiciones farmacéuticas de la presente invención es la inyección sub-periosteal, como es descrita en la Patente Norteamericana No. 6,525,030 de Erikkson. Para la administración transmucosal, los penetrantes apropiados para que la barrea sea permeada se utilizan en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.
Para la administración oral, la composición farmacéutica se puede formular fácilmente al combinar los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten que la composición farmacéutica sea formulada como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y los similares, para la digestión oral por un paciente. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden hacer utilizando un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y al procesar la muestra de gránulos, después de adicionar auxiliares adecuados si es deseado, para obtener tabletas o núcleos de gragea. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenadores , tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carbometilcelulosa de sodio; y/o polímeros fisiológicamente aceptables tal como polivinilpirrolidona (PVP) . Si es deseado, se pueden adicionar agentes desintegrantes, tal como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Como se utiliza en la presente, el término "administración oral" incluye la administración del compuesto farmacéutico mediante cualquier superficie oral, incluyendo la lengua, encías, paladar u otras superficies bucales. Los métodos de adición de administración oral incluyen la provisión de la composición farmacéutica en una neblina, rocío o suspensión compatible con los tejidos de la superficie oral.
Los núcleos de gragea se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se puede utilizar solución de azúcar concentrada que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol , dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Los materiales colorantes o pigmentos se pueden adicionar a los recubrimientos de tabletas o de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas, que se pueden utilizar oralmente, incluyen cápsulas ajustadas por empuje hechas de gelatina así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas ajustadas por empuje pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenador tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, lubricantes tal como calcio o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los ingredientes activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina liquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden adicionar estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para la ruta elegida de administración.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional.
Para la administración mediante inhalación nasal, los ingredientes activos para el uso de acuerdo con la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación de rocío en aerosol a partir de un envase presurizado o un nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos, de, por ejemplo, gelatina para el uso en un dispensador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
La composición farmacéutica descrita en la presente se puede formular para la administración parenteral, por ejemplo, mediante la inyección de bolo o infusión continua.
Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de multidosis con opcionalmente , un conservador agregado. Las composiciones pueden ser, suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de ,1a preparación activa en forma soluble en agua.' Adicionalmente, las suspensiones de los ingredientes activos se pueden preparar como suspensiones aceitosas o de inyección basadas en agua apropiados. Los solventes lipofílicos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos tal como aceite de ajonjolí, o ésteres de ácidos graso sintéticos tales como oleato de etilo, triglicéridos o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias, que incrementan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetil celulosa . de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes que incrementan la solubilidad de los ingredientes activos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo solución basada en agua libre de pirógeno, estéril, antes del uso.
La composición farmacéutica de la presente de la presente invención también se puede formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, utilizando, por ejemplo, bases de supositorio convencionales tal como manteca de cacao y otro triglicéridos .
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso en el contexto de la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr el propósito propuesto. Más específicamente, una cantidad fisiológicamente efectiva significa una cantidad de ingredientes activos efectiva para mejorar una función cognoscitiva en el sujeto.
La determinación de dosis adecuadas está, bien dentro de la capacidad de aquellos expertos en la técnica, especialmente en vista de la descripción detallada proporcionada de la presente.
Para cualquier preparación utilizada en los métodos de la invención, la dosis terapéutica se puede estimar en un modelo de animal, tal como, por ejemplo, el modelo de rata de tarea de aprendizaje de reversión (Abdul-Monim et al., Behav Brain Res. 169: 263-273, 2006; y Abdul-Monim et al., J. Psichopharmacology 21:198-205, 2007; ver el Ejemplo 1 enseguida de la presente) . Tal información se puede utilizar para determinar más precisamente dosis útiles en humanos.
La toxicidad y eficacia terapéutica de los ingredientes activos descritos en la presente se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándares de animales experimentales. Los datos obtenidos de estos estudios en animales se pueden utilizar en la formulación de. un intervalo de dosificación para el uso en humano. La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada.
La formulación exacta, ruta de administración y dosificación se pueden elegir por el médico individual en vista de la condición del paciente (ver, por ejemplo Finge, et al., 1975, in "The Parmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1) .
La cantidad de dosificación e intervalo se pueden ajustar individualmente a niveles del ingrediente activo que son suficientes para causar mejora detectable en las funciones cognoscitivas (concentración efectiva mínima, MEC) . La MEC variará para cada preparación, pero se puede estimar de datos in vivo. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerán de las características individuales y la ruta de administración. Los ensayos de detección se pueden utilizar para determinar las concentraciones en el plasma.
Cuando el sujeto es afligido con una enfermedad o desorden asociado con el deterioro o disfunción cognoscitiva, dependiendo de la severidad y responsabilidad que es tratada, la condición puede ser de una sola o una pluralidad de administraciones, con el curso del tratamiento que dura de varios días a varias semanas o hasta que se logra la disminución del estado de enfermedad.
La cantidad de una composición que es administrada, por supuesto, será dependiente del sujeto que es tratado, la severidad de la aflicción, la manera de administración, el buen juicio del médico que prescribe, etcétera.
Las composiciones de la presente invención, si se desea, se pueden presentar en un paquete o dispositivo dispensador, tal como un equipo aprobado por la FDA, que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contiene el ingrediente activo. El paquete, por ejemplo, puede comprender lámina de metal o de plástico, tal como un paquete de ampollas. El paquete o dispositivo dispensador puede ser acompañado por instrucciones para la administración. El paquete o dispensador también se puede arreglar con una notificación asociada con el recipiente en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la manufactura, uso o venta de sustancias farmacéuticas, la notificación que es reflectiva de la aprobación por la agencia de la forma de las composiciones o administración humana o veterinaria. Tal notificación, por ejemplo, puede ser de la etiquetación aprobada por la administración de alimentos y fármacos de los Estados Unidos para prescripción de fármacos o de un inserto de producto aprobado.
El conjugado o la composición farmacéutica de la presente invención se puede colocar en un recipiente adecuado, e identificar en impresión, sobre o dentro del material de empaquetamiento, como un articulo de manufactura para el uso en mejorar las funciones cognoscitivas o en prevenir el inicio o inhibir la progresión de un deterioro o disfunción cognoscitiva, como es detallado en la presente.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un conjugado como es descrito en la presente, caracterizado para el uso en mejorar una función cognoscitiva en un sujeto en necesidad del mismo, como es descrito en la presente.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un conjugado como es descrito en la presente, caracterizado para el uso en prevenir el inicio o inhibir la progresión de un deterioro disfunción cognoscitiva.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un conjugado como es descrito en la presente, caracterizado para el uso en mejorar una función cognoscitiva en un sujeto identificado como que está en necesidad para mejorar una función cognoscitiva al evaluar los parámetros cognoscitivos del sujeto.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un uso de un conjugado como es descrito en la presente en la preparación de un medicamento (por ejemplo una composición farmacéutica como es descrita en la presente) para mejorar una función cognoscitiva, prevenir el inicio o inhibir la progresión de un deterioro o disfunción cognoscitiva, y/o para mejorar una función cognoscitiva en un sujeto identificado como que está en necesidad para mejorar una función cognoscitiva al evaluar los parámetros cognoscitivos del sujeto.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un conjugado que comprende una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, para el uso en el tratamiento de un deterioro cognoscitivo asociado con la esquizofrenia en un sujeto en necesidad del mismo, como es descrito en la presente.
De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un uso de un conjugado que comprende una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o de una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado en la manufactura de un medicamento para tratar un deterioro cognoscitivo asociado con la esquizofrenia en un sujeto en necesidad del mismo, como es descrito en la presente.
Como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" se refiere a ± 10%.
Se aprecia que ciertas características de la invención, que son, por claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola modalidad. A la inversa, varias características de la invención, que son, por brevedad, descritas en el contexto de una sola modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación' adecuada o como sea adecuado en cualquier otra modalidad descrita de la invención. Ciertas características descritas en el contexto de varias modalidades no se van a considerar características esenciales de esas modalidades, a menos que la modalidad sea inoperativa sin esos elementos.
Varias modalidades y aspectos de la presente invención como son delineados anteriormente en la presente y como son reclamados en la sección de reivindicaciones enseguida encuentran apoyo experimental en "los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS La referencia ahora se hace a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones anteriores ilustran algunas modalidades de la invención en un aspecto no limitante .
EJEMPLO 1 BL-1020 Atenúa, el Déficit de Aprendizaje Inducido por PCP en Ratas Materiales y Métodos Agentes de prueba Fármacos antisicóticos : BL-1020 (4-aminobutirato de perfenazina, sal de mesilato; BioLineRx Ltd., Israel; administrado por vía bucal) ; risperidona (Sigma, UK; administrada intra-peritonealmente) ; y perfenazina (Sigma, Israel; administrada por vía bucal) .
Antagonistas de GABAA: picrotoxina (Sigma, UK; administrada intra-peritonealmente) ; y bicuculina (Sigma, UK; administrada intra-peritonealmente) .
Animales Ratas encapuchadas-Lister hembras (Charles River, UK) se alojaron en grupos de cinco bajo condiciones de laboratorio estándares bajo un ciclo diurno de 12 hr. Las ratas se mantuvieron en aproximadamente 85% del promedio de peso corporal de alimentación libre (250 gramos) durante la duración del estudio.
Sesiones de entrenamiento operantes Después de la habituación a las cámaras operantes, las ratas se entrenaron para responder para el alimento en un programa FR1 (Relación Fijada 1) de refuerzo con palancas activas, como es descrito por Abdul-Monim y colaboradores (J. Psychopharmacology 17: 57-65, 2003). Cuando se estableció una respuesta apropiada para el alimento las ratas se entrenaron para presionar ya sea la palanca izquierda o derecha (solamente una de las palancas fue activa) para el suministro de alimento. La palanca activa se varió de día a dia utilizando un programa de Gellerman pseudoaleatorio, que aleatoriamente asigna ya sea la palanca izquierda o derecha como activa, asi evitando la generación de una inclinación de palanca. Cada sesión duró 20 minutos y los conteos se registraron en cada palanca.
Después de la terminación de la primera fase de entrenamiento (dentro de aproximadamente dos semanas) las ratas se entrenaron para responder para el alimento de acuerdo con la posición de una señal visual (un LED iluminado) . La mitad de las ratas se entrenaron para presionar la palanca bajo el LED iluminado con el fin de recibir una recompensa de alimento. La otra mitad de las ratas se entrenaron en la contingencia opuesta (es decir, presionar la palanca bajo el LED no iluminado) . Cada sesión de entrenamiento comenzó con la iluminación de la luz del alojamiento. Después de tres segundos ambas palancas, junto con la señal visual, se presentaron. La señal se presentó durante un segundo. Después de un presionamiento de la palanca, una respuesta correcta dio por resultado el suministro de una pelotilla de alimento. Las palancas luego fueron retraídas y la. luz del alojamiento se extinguió durante un período de intervalo de tres segundos, durante el cual se consumió la pelotilla (si se ha hecho una respuesta correcta) . La luz del alojamiento luego se encendió nuevamente y el ciclo se repitió. Después de 128 presionamientos de la palanca (que duró aproximadamente 30 minutos) se terminó la sesión de entrenamiento.
Cada rata tuvo una sesión de entrenamiento por día.
Las ratas se requirieron para hacer por lo menos 115 respuestas en la palanca correcta (90% de respuesta correcta) sobre por lo menos tres días consecutivos (que se logró generalmente dentro de dos semanas) . La contingencia (señal visual, es decir, LED encendido o apagado, con relación a la palanca activa) permaneció constante durante este período, aunque la posición de la palanca activa varió de día a día de acuerdo con un programa de Gellerman pseudo-aleatorio.
Subsecuentemente, las ratas se entrenaron hasta que nuevamente alcanzaron el criterio sobre la contingencia opuesta (que se logró generalmente dentro de dos semanas) . Las ratas lograron el criterio en la misma proporción sin considerar si respondieron a una regla o la otra. Después de un total de aproximadamente seis semanas de habituación y entrenamiento, se introdujo la tarea de aprendizaje de reversión.
Tarea de aprendizaje de reversión Antes' de realizar la tarea de aprendizaje de reversión, las ratas se inyectaron (2 mg/kg; intra-peritonealmente) con clorhidrato de fenciclidina (PCP; Sigma, UK; un antagonista de receptor de NMDA no competitivo; Abdul- onim et al., Behav Brain Res. 169: 263-273, 2006; and Abdul-Monim et al., J. Psychopharmacology 21: 198-205, 2007) dos veces diariamente . durante 7 días.
Después de un período libre de fármacos (PCP) de 7 días las ratas se trataron con los agentes de prueba (fármacos antisicóticos y antagonistas del receptor de GABAA) . Sesenta minutos después las ratas se expusieron durante cinco minutos ("fase inicial") a la misma contingencia (posición de señal- con relación a la palanca activa) como fue durante la sesión de entrenamiento operante y sus respuestas (presionamiento en las palancas correcta e incorrecta) se registraron. Después de un receso de dos minutos los animales se expusieron durante cinco minutos a una contingencia revertida ("fase de reversión") durante el cual se registraron sus respuestas (presionamiento en las palancas correcta e incorrecta) .
Análisis estadístico Los datos se analizaron mediante ANOVA de una vía seguido por la prueba t de Dunnett post-hoc.
.Resultados El clorhidrato de fenciclidina (PCP) inyectado a ratas en 2 mg/kg dos veces diariamente durante 7 días redujo significantemente el por ciento de animales con respuesta correcta en la tarea de aprendizaje de reversión (FIGs. 1, 2 y 3; p < 0.01).
BL-1020 administrado en una dosis de 3 mg/kg mejoró significantemente el déficit de aprendizaje de reversión inducido por PCP (FIGs. 1 y 3; p < 0.01). En contraste, la perfenazina (misma porción activa en el CNS como BL-1020 pero que carece de la porción de GABA) administrada en una dosis de 2.49 mg/kg (que es equivalente a la porción de perfenazina en dosis de 3 mg/kg de BL-1020) no mejoró significantemente el déficit de aprendizaje de reversión inducido por PCP (FIG. 2) .
El antagonista de GABAA bicuculina- administrado en una dosis de 1, 2 y 4 mg/kg no mejoró significantemente el déficit de aprendizaje de reversión inducido por PCP (FIG. 3) . De manera similar, el antagonista de GABAA picrotoxina administrado en una dosis de 0.25, 0.5 y 1 mg/kg no mejoró significantemente el déficit de aprendizaje de reversión inducido por PCP (FIG. 4).
Los antagonistas de GABAA bicuculina (2 mg/kg) y picrotoxina (0.5 mg/kg) co-administrados con BL-1020 (3 mg/kg) negaron el efecto de BL-1020 al mejorar el déficit de aprendizaje de reversión inducido por PCP (FIG. 5; p < 0.001).
Por consiguiente, estos resultados indican que BL-1020 (un conjugado de perfenazina-GABA) es capaz de mejorar el déficit de aprendizaje en ratas y que esta actividad puede involucrar la activación del receptor de GABAA.
EJEMPLO 2 BL-1020 Mejora las Funciones Cognoscitivas en Pacientes Humanos que tienen Exacerbación Aguda de Esquizofrenia Diseño Experimental El experimento se condujo en . cuarenta sitios localizados en los EUA, Europa e India. Para el experimento se reclutaron 363 pacientes y se aleatorizaron igualmente. Los fármacos (BL-1020, 10 mg/día; BL-1020, 20-30 mg/día; risperidona, 2-8 mg/día y placebo) se han administrado a pacientes designados (doble ciego) diariamente durante un periodo de 42 días.
El estudio se diseñó para demostrar la superioridad estadísticamente significante del BL-1020 al placebo sobre la medición de eficacia primaria, el registro total de la Escala de Síntomas Positivos y Negativos (PANSS) . La mediciones de eficacia secundarias claves incluyeron la Impresión Global Clínica de Severidad (CGI-S) , la Impresión Global Clínica de Cambio (CGI-C) desde la línea de base, y el efecto en el conocimiento como es medido por la Estimación Breve de Conocimiento en Esquizofrenia (BACS) . La risperidona en una dosis de 2-8 mg se incluyó como un control positivo para validar los resultados del estudio.
Estimación de las Fondones Cognoscitivas La estimación de las funciones cognoscitivas de pacientes tratados se ha realizado en el dia cero (linea de base) y en el dia 42 (fin del estudio), utilizando la batería de prueba diseñada para el uso en pacientes con esquizofrenia [Richard Keefe (Ed.), Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) Versión 3.0, Duke University Medical Center, 1999; y Keefe et al., Schizophrenia Research, 68: 283-297, 2004] . La bacteria consiste de estimaciones breves de velocidad de procesamiento, razonamiento y resolución de problemas y memoria verbal y de trabajo. Un registro compuesto se obtiene al sumar los z-registros de seis mediciones (memoria verbal, secuenciación de dígitos, tarea motora simbólica, fluencia, codificación de símbolos y Torre de Londres ) .
Resultados Los valores de registro de BACS medios en el día 0 (línea de base) y los cambios de registro de. BACS medios después de 42 días de tratamiento se resumen en la Tabla 1 enseguida en la presente. La Tabla muestra que los pacientes tratados con BL-1020 en alta dosis (20 - 30 mg/día) exhibieron un incremento de registro de BACS de 8.3 puntos, que fue significantemente superior a los pacientes tratados con placebo y risperidona (valores p 0.009 y 0.013 respectivamente) .
Por consiguiente, los resultados claramente indican que BL-1020 es capaz de mejorar las funciones cognoscitivas en pacientes esquizofrénicos.
Tabla 1 Registros Medios de la Prueba de BACS en la Línea de Base y SD = desviación estándar.
Media de LS = media de mínimos cuadrados. 95% CI = 95% intervalo de confidencia. a Los valores de línea de base representan medias. b Los valores del día 42 representan cambios medios desde la línea de base. c Modelo ANCOVA con tratamiento, sitio y valor de línea de base como covariables.
Aunque la invención se ha descrito en conjunción con modalidades específicas de la misma, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Por consiguiente, se propone abarcar todas de tales alternativas, modificaciones y variaciones que caen dentro del espíritu y alcance amplio de las reivindicaciones adjuntas. · Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan aquí en la presente en su totalidad por referencia en la especificación, al mismo grado como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente fuera específicamente e individualmente indicada que es incorporada en la presente por referencia. Además, la cita o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no debe ser considerada como una admisión de que tal referencia está disponible como la técnica previa para la presente invención. Al grado que se utilizan títulos de sección, ellos no se deben considerar como necesariamente limitantes.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Uso de un conjugado que comprende una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o de una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para mejorar una función cognoscitiva en un sujeto en necesidad del mismo.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto tiene un deterioro o disfunción cognoscitiva.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto se trata con un fármaco que actúa en el CNS y se identifica, después del tratamiento con el fármaco que actúa en el CNS, como que tiene un deterioro o disfunción cognoscitiva.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento es para mejorar una función cognoscitiva en un sujeto al realizar un evaluación de los parámetros cognoscitivos del sujeto y al determinar que el sujeto está en necesidad para mejorar una función cognoscitiva.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el sujeto tiene una enfermedad o desorden del CNS, y se trata con un fármaco que actúa en el CNS, y en donde la realización de la evaluación se efectúa después del tratamiento con el fármaco que actúa en el CNS.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el conjugado -se administra al sujeto en necesidad para mejorar una función cognoscitiva en combinación con, o en lugar de, el fármaco que actúa en el CNS.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el fármaco que actúa en el CNS es el conjugado, y en donde la administración del conjugado después de la evaluación comprende administrar el conjugado en una dosificación y régimen suficientes para mejorar una función cognoscitiva del sujeto.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el sujeto tiene una historia familiar de esquizofrenia u otro desorden psiquiátrico y la evaluación se hace antes de que aparezcan los síntomas de esquizofrenia u otros desórdenes psiquiátricos.
9. Uso de un conjugado que comprende una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o de una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para prevenir el inicio o inhibir la progresión de un deterioro o disfunción cognoscitiva en un sujeto en necesidad del mismo.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el sujeto está propenso o predispuesto a tener un deterioro o disfunción cognoscitiva.
11. 'Uso de un conjugado que comprende una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y ' una segunda porción que tiene actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o de una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para tratar un deterioro cognoscitivo asociado con esquizofrenia en un sujeto en necesidad del mismo.
12. Un articulo de manufactura, caracterizado porque comprende un material de empaquetamiento y un conjugado que incluye una primera porción que tiene actividad agonista de GABA y una segunda porción que tiene una ¦ actividad en el CNS que es covalentemente enlazada a la primera porción, o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado, que es empaquetado en el material de empaquetamiento, el articulo de manufactura que se identifica en impresión, sobre o dentro del material de empaquetamiento, para el uso en mejorar una función cognoscitiva o para prevenir el inicio o inhibir la progresión de un deterioro o disfunción cognoscitiva en un sujeto en necesidad del mismo.
13. El articulo de manufactura de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque se identifica para el uso en mejorar una función cognoscitiva en un sujeto identificado como que tiene un deterioro o disfunción cognoscitiva .
14. El artículo de manufactura de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el sujetó se identifica como que tiene deterioro o disfunción cognoscitiva después de un tratamiento con un fármaco que actúa en el CNS.
15. El uso o artículo de manufactura de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el conjugado es 4-aminobutirato de perfenazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El uso o artículo de manufactura de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el conjugado es una sal de tri-mesilato o sal de tri-clorhidrato del 4-aminobutirato de perfenazina.
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