JP2801648B2 - ６―フルオロ―４―クロマノン―２―カルボン酸アミド又はエステルの製造法 - Google Patents
６―フルオロ―４―クロマノン―２―カルボン酸アミド又はエステルの製造法Info
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- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は中間体の製造法に関する。更に詳しくは本発
明は６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸ア
ミド又はエステルの製造法に関するものである。
明は６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸ア
ミド又はエステルの製造法に関するものである。
従来の技術 ４−クロマノン−２−カルボン酸誘導体の製造法につ
いては既にいくつかの方法が知られている。例えば、時
開昭61−200991公報によれば、４−クロマノン誘導体を
クロモン誘導体とした後、トリメチルシリルジアミドを
作用させてシアノ基を導入し、農塩酸で加水分解させる
ことにより２−カルボキシル体が製造される。又、特開
昭63−250373公報によればｐ−フルオロアニソールと無
水マレイン酸のFriedel−Craftsアシル化反応と、それ
に続く炭酸水素ナトリウムを塩基とした分子内マイケル
反応により２−カルボキシル体が製造され、更に塩化チ
オニルで処理して酸クロリドとし、ついでアミンと反応
させることにより２−アミド体が製造される。
いては既にいくつかの方法が知られている。例えば、時
開昭61−200991公報によれば、４−クロマノン誘導体を
クロモン誘導体とした後、トリメチルシリルジアミドを
作用させてシアノ基を導入し、農塩酸で加水分解させる
ことにより２−カルボキシル体が製造される。又、特開
昭63−250373公報によればｐ−フルオロアニソールと無
水マレイン酸のFriedel−Craftsアシル化反応と、それ
に続く炭酸水素ナトリウムを塩基とした分子内マイケル
反応により２−カルボキシル体が製造され、更に塩化チ
オニルで処理して酸クロリドとし、ついでアミンと反応
させることにより２−アミド体が製造される。
なお、４−クロマノン誘導体はクロモン誘導体の接触
還元によっても製造することができる。例えば、J.Am.C
hem.Soc.,68,697（1947）によれば、エリオジエチオー
ルはルテオリンから次式に示すようにして製造される。
還元によっても製造することができる。例えば、J.Am.C
hem.Soc.,68,697（1947）によれば、エリオジエチオー
ルはルテオリンから次式に示すようにして製造される。
発明が解決しようとする課題 従来の技術において６−フルオロ−４−クロマノン−
２−カルボン酸アミド及びエステルを製造するには、例
えば特開昭61−200991に記載の方法では、工程中、高価
なトリメチルシリルシアニドを使用する点及び出発物質
である４−クロマノン誘導体の製造工程まで含めると工
程数が非常に多くなる。又、特開昭63−250377公報に記
載の方法では、２−カルボキシル体を得る工程で反応操
作及び処理操作がやっかいであるという点でそれぞれ工
業的製造法として有利な方法とは言い難い。
２−カルボン酸アミド及びエステルを製造するには、例
えば特開昭61−200991に記載の方法では、工程中、高価
なトリメチルシリルシアニドを使用する点及び出発物質
である４−クロマノン誘導体の製造工程まで含めると工
程数が非常に多くなる。又、特開昭63−250377公報に記
載の方法では、２−カルボキシル体を得る工程で反応操
作及び処理操作がやっかいであるという点でそれぞれ工
業的製造法として有利な方法とは言い難い。
一方、クロモン誘導体の接触還元による４−クロマノ
ン誘導体の製造は一般的に、収率、反応の選択性が低
い。又上述のJ.Am.Chem.Soc.に記載の方法によれば、エ
リオジエチオールの収率は30％と低い。更に、HETEROCY
CLICCOMPOUNDS,Vol.2,p.256−257（1951）によれば、触
媒として白金、パラジウムあるいは亜クロム酸銅を用い
てクロモン誘導体を還元すると、非選択的に反応が進行
し、数種の還元生成物の一つとして４−クロマノン誘導
体が得られるにすぎない。
ン誘導体の製造は一般的に、収率、反応の選択性が低
い。又上述のJ.Am.Chem.Soc.に記載の方法によれば、エ
リオジエチオールの収率は30％と低い。更に、HETEROCY
CLICCOMPOUNDS,Vol.2,p.256−257（1951）によれば、触
媒として白金、パラジウムあるいは亜クロム酸銅を用い
てクロモン誘導体を還元すると、非選択的に反応が進行
し、数種の還元生成物の一つとして４−クロマノン誘導
体が得られるにすぎない。
従って工業的見地から有利に４−クロマノン誘導体の
製造法の確立が望まれている。
製造法の確立が望まれている。
課題を解決するための手段 本発明者らは、上記問題点を解決し、経済性に優れた
６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸アミド
又はエステルの工業的製造法を確立すべく研究を進めた
結果、６−フルオロクロモン−２−カルボン酸アミド及
びエステルを金属接触の存在下で接触水素添加反応に付
すことにより、高収率、高選択的に６−フルオロ−４−
クロマノン−２−カルボン酸アミド又はエステルが得ら
れることを見い出し、本発明を完成させた。
６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸アミド
又はエステルの工業的製造法を確立すべく研究を進めた
結果、６−フルオロクロモン−２−カルボン酸アミド及
びエステルを金属接触の存在下で接触水素添加反応に付
すことにより、高収率、高選択的に６−フルオロ−４−
クロマノン−２−カルボン酸アミド又はエステルが得ら
れることを見い出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は式（Ｉ） 〔式（Ｉ）中、Ｙは を表す〕 で示される化合物を金属触媒の存在下に接触水素添加反
応させることを特徴とする式（II） （式（II）中、Ｙは上記に同じ） で示される化合物の製造法を提供する。
応させることを特徴とする式（II） （式（II）中、Ｙは上記に同じ） で示される化合物の製造法を提供する。
本発明を詳細に説明する。
前記式（Ｉ）で示される出発物質６−フルオロクロモ
ン−２−カルボン酸アミド又はそのエステルは以下のよ
うにして容易に製造することができる。すなわち塩基の
存在下で５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン
とシュウ酸ジエステルを縮合させ、次いで酸で閉環させ
ることにより製造される６−フルオロクロモン−２−カ
ルボン酸を酸クロリドとした後、アルコールあるいはア
ミンと反応させることにより、種々の式（Ｉ）で表され
る化合物を製造することができる。
ン−２−カルボン酸アミド又はそのエステルは以下のよ
うにして容易に製造することができる。すなわち塩基の
存在下で５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン
とシュウ酸ジエステルを縮合させ、次いで酸で閉環させ
ることにより製造される６−フルオロクロモン−２−カ
ルボン酸を酸クロリドとした後、アルコールあるいはア
ミンと反応させることにより、種々の式（Ｉ）で表され
る化合物を製造することができる。
６−フルオロクロモン−２−カルボン酸アミド又はそ
のエステルの６−フルオロ−４−クロマノン−２−カル
ボン酸アミド又はそのエステルへの接触水素添加反応は
有利には次のようにして行われる。
のエステルの６−フルオロ−４−クロマノン−２−カル
ボン酸アミド又はそのエステルへの接触水素添加反応は
有利には次のようにして行われる。
溶媒は接触水素添加反応に一般に使用されるもの、例
えばエーテル、石油エーテル、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、酢酸、酢酸エチル、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等を単独あるいはこれらを混
合して用いることができるが、好ましくはエタノール、
イソプロピルアルコール、酢酸、ベンゼンを用いる。そ
の使用量は６−フルオロクロモン−２−カルボン酸アミ
ド又はエステル（Ｉ）に対して通常５〜60倍（重量比）
である。使用しうる金属触媒としては通常アルケンをア
ルカンに接触還元する際に用いられる触媒、例えば白
金、パラジウム、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、
鉄、コバルト等の金属又はその化合物あるいはそれらを
カーボン、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸バリウム、炭
酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、絹、ケイソウ土等
に担持させたものを用いることができる。その具体例と
してはラネーニッケル、パラジウム−カーボン、パラジ
ウム−アルコミナ、パラジウム−硫酸バリウム、パラジ
ウム−炭酸バリウム、パラジウム−ブラック、ロジウム
−カーボン、ルテニウム−カーボン、白金−カーボン、
白金−ブラック、酸化白金、クロロトリス（トリフエニ
ルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、ジクロロトリス（トリ
フエニルホスフィン）ルテニウム（II）等を挙げること
ができるが、好ましくは白金−カーボン、パラジウム−
カーボン、ロジウム−カーボン、クロロトリス（トリフ
エニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）である。触媒の使用
量は通常金属換算で0.01〜10.0mol％であるが、特にこ
れらに限定されるものではない。又反応温度は使用する
溶媒、触媒により異なるが通常は０〜100℃である。反
応は水素雰囲気下で行われるが、圧力の制限は特にな
い。通常は0.1〜20気圧で行われるが、0.1〜10気圧でも
反応は容易に進行する。反応終了後は過により触媒を
除き、溶媒を留去すれば目的化合物である６−フルオロ
−４−クロマノン−２−カルボン酸アミド又はそのエス
テル（II）を得ることができる。回収された触媒は再利
用することも可能である。本発明の製法で得られる式
（II）の化合物は十分な純度を有するものであるが、さ
らに純度を高めたい時は例えば再結晶法によって精製す
ることが出来る。式（II）の化合物の純度は液体クロマ
トグラフィーによって容易に測定できる。
えばエーテル、石油エーテル、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、酢酸、酢酸エチル、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等を単独あるいはこれらを混
合して用いることができるが、好ましくはエタノール、
イソプロピルアルコール、酢酸、ベンゼンを用いる。そ
の使用量は６−フルオロクロモン−２−カルボン酸アミ
ド又はエステル（Ｉ）に対して通常５〜60倍（重量比）
である。使用しうる金属触媒としては通常アルケンをア
ルカンに接触還元する際に用いられる触媒、例えば白
金、パラジウム、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、
鉄、コバルト等の金属又はその化合物あるいはそれらを
カーボン、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸バリウム、炭
酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、絹、ケイソウ土等
に担持させたものを用いることができる。その具体例と
してはラネーニッケル、パラジウム−カーボン、パラジ
ウム−アルコミナ、パラジウム−硫酸バリウム、パラジ
ウム−炭酸バリウム、パラジウム−ブラック、ロジウム
−カーボン、ルテニウム−カーボン、白金−カーボン、
白金−ブラック、酸化白金、クロロトリス（トリフエニ
ルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、ジクロロトリス（トリ
フエニルホスフィン）ルテニウム（II）等を挙げること
ができるが、好ましくは白金−カーボン、パラジウム−
カーボン、ロジウム−カーボン、クロロトリス（トリフ
エニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）である。触媒の使用
量は通常金属換算で0.01〜10.0mol％であるが、特にこ
れらに限定されるものではない。又反応温度は使用する
溶媒、触媒により異なるが通常は０〜100℃である。反
応は水素雰囲気下で行われるが、圧力の制限は特にな
い。通常は0.1〜20気圧で行われるが、0.1〜10気圧でも
反応は容易に進行する。反応終了後は過により触媒を
除き、溶媒を留去すれば目的化合物である６−フルオロ
−４−クロマノン−２−カルボン酸アミド又はそのエス
テル（II）を得ることができる。回収された触媒は再利
用することも可能である。本発明の製法で得られる式
（II）の化合物は十分な純度を有するものであるが、さ
らに純度を高めたい時は例えば再結晶法によって精製す
ることが出来る。式（II）の化合物の純度は液体クロマ
トグラフィーによって容易に測定できる。
実施例 以下に参考例、実施例により本発明を更に具体的に説
明する。
明する。
参考例1. ６−フルオロクロモン−２−カルボン酸の製法金属ナ
トリウム25gをエタノール500mlに加えて溶解し、これに
しゅう酸ジエチル66.3gと５−フルオロ−２−ヒドロキ
シアセトフェノン70.0gを加え、１時間還流した。冷却
後、エタノールを減圧下に留去し、残留物に2N−塩酸水
溶液500ml加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、塩化メチレンを
留去し、残留物に酢酸230mlと農塩酸230mlを加え1.5時
間還流した。冷却後析出物を取し、水洗い、乾燥する
ことにより６−フルオロクロモン−２−カルボン酸81g
を得た（収率86％）。液体クロマトグラフィーによる純
度は99％であった。
トリウム25gをエタノール500mlに加えて溶解し、これに
しゅう酸ジエチル66.3gと５−フルオロ−２−ヒドロキ
シアセトフェノン70.0gを加え、１時間還流した。冷却
後、エタノールを減圧下に留去し、残留物に2N−塩酸水
溶液500ml加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、塩化メチレンを
留去し、残留物に酢酸230mlと農塩酸230mlを加え1.5時
間還流した。冷却後析出物を取し、水洗い、乾燥する
ことにより６−フルオロクロモン−２−カルボン酸81g
を得た（収率86％）。液体クロマトグラフィーによる純
度は99％であった。
融点 252.0〜253.0℃（分解） 参考例2. ６−フルオロクロモン−２−カルボン酸アミド及びエ
ステルの製法 ６−フルオロクロモン−２−カルボン酸20.0gを1,2−
ジクロロエタン320mlに懸濁させ、これにトリエチルア
ミン数滴及び塩化チオニル17.1gを添加し、5.5時間還流
した。冷却後、1,2−ジクロロエタン及び過剰の塩化チ
オニルを減圧下で留去し、得られる酸クロリドを塩化メ
チレン40mlに溶解させた。次いでこの酸クロリド溶液を
１−メチルベンジルアミン11.6g及びトリエチルアミン
9.7g含む塩化メチレン（190ml）溶液に氷冷下滴下し、
１時間撹拌した。反応終了後、塩化メチレン溶液を水洗
いし、塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下で溶媒を留去させることにより目的物のＮ−
（１−メチルベンジル）−６−フルオロクロモン−２−
カルボキサミド24.2gを得た（収率96％）。液体クロマ
トグラフィーによる純度は99％であった。
ステルの製法 ６−フルオロクロモン−２−カルボン酸20.0gを1,2−
ジクロロエタン320mlに懸濁させ、これにトリエチルア
ミン数滴及び塩化チオニル17.1gを添加し、5.5時間還流
した。冷却後、1,2−ジクロロエタン及び過剰の塩化チ
オニルを減圧下で留去し、得られる酸クロリドを塩化メ
チレン40mlに溶解させた。次いでこの酸クロリド溶液を
１−メチルベンジルアミン11.6g及びトリエチルアミン
9.7g含む塩化メチレン（190ml）溶液に氷冷下滴下し、
１時間撹拌した。反応終了後、塩化メチレン溶液を水洗
いし、塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下で溶媒を留去させることにより目的物のＮ−
（１−メチルベンジル）−６−フルオロクロモン−２−
カルボキサミド24.2gを得た（収率96％）。液体クロマ
トグラフィーによる純度は99％であった。
融点 124.0〜125.5℃ 1HNMR（CDCl3）δ1.63（d,3H）,5.1〜5.6 （m,1H）,7.0〜8.0（m,10H） 参考例3. ６−フルオロクロモン−２−カルボン酸6.0g及びアミ
ンとして28％アンモニア水12mlを用い、アミド化の際の
溶媒に塩化メチレンの代わりにトルエンを使用した他は
参考例２に準じて行った。反応終了後、減圧下でトルエ
ンを留去し、水を加えて析出した結晶を取し、乾燥後
エタノール、酢酸の混合溶媒より再結晶することにより
目的物の６−フルオロクロモン−２−カルボキサミド4.
5gを得た（収率76％）。
ンとして28％アンモニア水12mlを用い、アミド化の際の
溶媒に塩化メチレンの代わりにトルエンを使用した他は
参考例２に準じて行った。反応終了後、減圧下でトルエ
ンを留去し、水を加えて析出した結晶を取し、乾燥後
エタノール、酢酸の混合溶媒より再結晶することにより
目的物の６−フルオロクロモン−２−カルボキサミド4.
5gを得た（収率76％）。
融点 298.0〜300.0℃（分解） 1HNMR（DMSO−d6）δ6.78（s,1H）,7.5〜7.9 （m,3H）,7.9〜8.6（m,2H） 参考例４〜6. 参考例２に準じて種々の６−フルオロクロモン−２−
カルボン酸アミド又はそのエステルを得た。結果を表に
して示す。
カルボン酸アミド又はそのエステルを得た。結果を表に
して示す。
参考例７ 参考例２で得たＮ−（１−メチルベンジル）−６−フ
ルオロクロモン−２−カルボキサミド3.0gを酢酸200ml
に溶解させ、これに５％白金−カーボン0.3gを加えた。
反応は50℃で水素圧を5.5気圧にして開始し、水素の吸
収が止まるまで行った。反応終了後、反応液を過して
触媒を除き、減圧下で溶媒を留去させることによりＮ−
（１−メチルベンジル）−６−フルオロ−４−クロマノ
ン−２−カルボキサミド2.3gを得た（収率77％）。この
ものの液体クロマトグラフィーによる純度は85％であっ
た。
ルオロクロモン−２−カルボキサミド3.0gを酢酸200ml
に溶解させ、これに５％白金−カーボン0.3gを加えた。
反応は50℃で水素圧を5.5気圧にして開始し、水素の吸
収が止まるまで行った。反応終了後、反応液を過して
触媒を除き、減圧下で溶媒を留去させることによりＮ−
（１−メチルベンジル）−６−フルオロ−４−クロマノ
ン−２−カルボキサミド2.3gを得た（収率77％）。この
ものの液体クロマトグラフィーによる純度は85％であっ
た。
1H−NMR（CDCl3）δ1.46（d,3H）,2.8〜3.3 （m,2H）,4.6〜5.3（m,2H）,6.5〜7.6（m,9H） 実施例１〜６ 参考例７に準じて参考例３〜６で得た化合物を用い、
種々の反応条件下で接触水素添加反応を行った。結果を
表にして示す。
種々の反応条件下で接触水素添加反応を行った。結果を
表にして示す。
発明の効果 接触還元法により高選択的に収率よく６−フルオロク
ロモン−２−カルボン酸アミド及びエステルから６−フ
ルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸アミド及びエ
ステルを得る方法が確立された。
ロモン−２−カルボン酸アミド及びエステルから６−フ
ルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸アミド及びエ
ステルを得る方法が確立された。
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式（Ｉ）中、Ｙは を表す〕 で示される化合物を金属触媒の存在下に接触水素添加反
応させることを特徴とする式（II） （式（II）中、Ｙは上記に同じ） で示される化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1149580A JP2801648B2 (ja) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | ６―フルオロ―４―クロマノン―２―カルボン酸アミド又はエステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1149580A JP2801648B2 (ja) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | ６―フルオロ―４―クロマノン―２―カルボン酸アミド又はエステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0317076A JPH0317076A (ja) | 1991-01-25 |
| JP2801648B2 true JP2801648B2 (ja) | 1998-09-21 |
Family
ID=15478305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1149580A Expired - Fee Related JP2801648B2 (ja) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | ６―フルオロ―４―クロマノン―２―カルボン酸アミド又はエステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2801648B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7544681B2 (en) | 2001-09-27 | 2009-06-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugated psychotropic drugs and uses thereof |
| US8046274B2 (en) | 2002-01-25 | 2011-10-25 | Menahem Sevdermish | Method for digital color grading of gems and communication thereof |
| US8377990B2 (en) | 2006-07-17 | 2013-02-19 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Conjugates comprising a psychotropic drug or a GABA agonist and an organic acid and their use in treating pain and other CNS disorders |
| EP2252578B1 (en) | 2008-02-11 | 2012-08-01 | Ramot at Tel Aviv University Ltd. | Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders |
| CN102762211A (zh) | 2009-12-09 | 2012-10-31 | 拜欧利纳斯有限公司 | 改善认知功能的方法 |
| US8916610B2 (en) | 2010-09-22 | 2014-12-23 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Acid addition salt of a nortriptyline-GABA conjugate and a process of preparing same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2868183B2 (ja) * | 1988-02-29 | 1999-03-10 | 株式式社三和化学研究所 | 光学活性を有する４−オキソ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸誘導体の製法、その合成用中間体並びに該中間体の製法 |
-
1989
- 1989-06-14 JP JP1149580A patent/JP2801648B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0317076A (ja) | 1991-01-25 |
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