KR20020033617A - 2,2-디메틸-1,3-디옥산 중간체의 염 및 그것의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유기산과 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트과의 염에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 신규한 염은 안정하고, 이것은 재결정으로 쉽게 정제할 수 있으며, 또한 본 발명의 신규한 염은, 예를 들어 일반명(INN)이 아토르바스타틴인 저지질혈증제를 제조하는데 사용할 수 있는 중요한 약제 중간체이다. 뿐만 아니라, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물의 신규한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Description
하기 화학식(I)의 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)
-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트는, 국제적으로 통용되는 일반명(INN)이 아토르바스타틴(atorvastatin)으로서, 예를 들어 하기 화학식(II)의 저지질혈증제를 제조하는데 사용할 수 있는 중요한 약제 중간체이다.
상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 2가지 방법이 종래기술로부터 공지되어 있는데, 먼저 미국특허 제 5,155,251에 개시되어 있는 방법을 반응식A로 설명한다.
이 특허에 따르면, 상기 화학식(I)의 아미노에틸 유도체도 125 내지135℃/0.05Hgmm에서 수행된 분별증류로 제조되지만, 이 생성물의 순도는 96% 이하이다. 또한, 이 방법에서는 고진공에서의 분별증류가 대규모로는 부수적으로 실행가능할 수 밖에 없는 복잡한 정제방법이라는 단점이 있다.
미국특허 제 5,103,024호 및 대응하는 헝가리 특허 제 213,731호에 개시된 방법을 반응식B로 나타낸다.
이 특허에 따르면, 상기 화학식(I)의 화합물은 컬럼 크로마토크래피로 정제된다. 본 방법은 컬럼 크로마토그래피가 대규모 투자를 요한다는 것과, 특히 대규모로 사용하는 경우에는 실행하기가 쉽지 않다는 결점이 있다. 수득된 생성물의 순도는 98.2%를 초과하지 않는다.
상기 2가지 공지된 방법에서는, 99%를 넘는 순도를 갖는 생성물을 분별증류로도 컬럼 크로마토그래피로도 제조할 수 없다는 단점이 있다.
본 발명은 신규한 약제 중간체 및 그것의 제조방법에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 유기산과 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트와의 염에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 상기 공지된 방법의 결점을 극복하고, 대규모로 바람직하게 실시가능한 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 간편한 제조방법을 제공하며, 순도가 99%를 넘는 생성물을 제공하는데 있다.
상기 목적은 본 발명에 의해서 해소된다.
결정성이 우수한 유기산염으로 형성되는 상기 화학식(I)의 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산은 안정하며, 고순도라는 사실이 밝혀졌다. 염형태인 상기 화학식(I)의 본 발명의 화합물은 매우 순수하며, 약전의 요건을 충족시키는 순도를 갖는 상기 화학식(II)의 아토르바스타틴으로 편리하게 변환시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 종래기술적인 방법에 사용되었던 컬럼 크로마토그래피 및 고진공에서 실시된 분별증류를 배제하고 있는 점에서 유리하다.
본 발명의 일면에 따르면, 본 발명은 유기산과 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산의 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 유기용매중에서 유기산과 상기 화학식(I)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하여, 유기산과 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트과의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식(I)의 화합물이 유기산과 안정한 염을 형성한다는 발견사실을 근간으로 하고 있다. 본 지견은 케탈류가 산의 존재하에서 불안정한 것으로 종래기술로부터 공지되어 있기 때문에, 훨씬더 놀라운 것이다. 상기 화학식(I)의 아민 유도체의 2개의 히드록시기는 케탈고리에 의해서 보호된다. 사용된 반응조건하에서 상기 케탈기가 유기산에 내성이 있을 것이라고는 예견하지 못하였다. 특히, 놀라운 것은 본 발명의 염이 실온에서 안정할 뿐만 아니라, 고온에서 실시된 유기용매로부터의 결정화동안에도 안정하게 유지된다는 점이다.
본 발명의 방법에 따라, 염을 형성하기 위해서 지방족 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 폴리카르복실산, 시클로알칸 카르복실산, 지방족 불포화 카르복실산, 방향족 카르복실산, 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산과 같은 산을 사용할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따라, 아세트산, 부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 옥살산, 말산, 숙신산, 말론산, 시트르산, 시클로프로판 카르복실산, 시클로부탄 카르복실산, 시클로펜탄 카르복실산, 시클로헥산 카르복실산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, m-메틸-벤조산, 4-메톡시-벤조산, 4-브로모벤조산, 4-3차- 부틸벤조산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-메틸-벤젠술폰산, p-브로모벤젠술폰산, 니코틴산, 테트라히드로푸란-2-카르복실산 또는 티오펜-3-카르복실산과 같은 산을 사용한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예에 따라, 피발산을 사용한다.
무극성, 쌍극성, 비양성자성, 또는 양성자성 용매중에서 반응을 실시할 수도있는데, 반응매질로는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에스테르, 니트릴, 알코올 이중 어느 것도 사용할 수도 있다. 그러나, 헥산, 헵탄, 페트롤에테르, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디클로로 메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸에테르중 어느 것을 사용하는 것이 바람직하다.
반응매질로 용매 혼합물을 또한 사용할 수도 있는데, 헵탄과 톨루엔의 혼합물, 헥산과 톨루엔의 혼합물, 톨루엔과 테트라히드로푸란의 혼합물, 헵탄, 톨루엔과 테트라히드로푸란와의 혼합물 또는 헥산과 디에틸에테르의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예에 따라, 상기 화학식(I)의 화합물과 유기산을 동일한 용매로 형성된 용액의 형태로 반응시킨다.
상기 화학식(I)의 화합물과 유기산을 0.5 내지 5, 바람직하게는 0.5 내지 2, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.2의 몰비로 사용하는 것이 바람직하다.
화학식(I)의 화합물 및 유기산을 바람직하게는 실온에서 혼합하지만, 상기 반응을 가열하에서 실시하거나, 실온에서 실시할 수도 있으며, 또한 반응혼합물의 비점에서 바람직하게 반응을 실시할 수도 있다.
상기 반응혼합물을 간편한 방법으로 처리할 수 있는데, 상세하게는 상기 반응혼합물을 냉각시켜서, 화학식(I)의 화합물의 침전된 염을 여과나 원심분리로 고립시키고 나서, 상기 염을 유기용매로 세정하여 건조시킴으로써 바람직하게 실시한다. 상기 염을 재결정으로 정제할 수도 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시예에 따라, 상기 화학식(I)의 미정제 화합물을 원료로 사용한다. 이러한 경우, 화학식(I)의 화합물을 고가로, 그리고 복잡하게 정제할 필요가 없다.
본 발명의 이점을 하기 요약한다.
본 발명에 따라, 공지된 방법에 사용된, 고진공하에서 실시한 분별증류 및 컬럼 크로마토그래피 보다 훨씬 더 용이하게 실시할 수 있는 간편한 재결정으로 화학식(I)의 화합물을 정제한다.
또한, 본 발명은 종래기술에 사용된 방법보다 고순도의 생성물을 제공한다. 단일 재결정공정후에, 상기 생성물의 순도는 99%를 넘고(가스 크로마토그래피로 측정한 것), 2회 재결정후의 순도는 99.95%를 초과한다. 공지된 방법으로 얻어진 상기 생성물의 순도는 98% 미만이다.
본 발명의 방법은 대규모로도 용이하게 실시할 수 있으며, 대규모화하더라도 어떠한 문제도 발생하지 않는다. 한편, 고진공에서 실시된 분별증류 및 컬럼 크로마토그래피에는 상당한 투자를 요하며, 공업적 규모로 사용하기에 쉽지 않다.
상기 화학식(I)의 화합물은 안정하고, 유기산과 함께 염의 형태로 분해되는 일 없이 장기간 저장할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식(I)의 화합물의 고순도 염으로부터, 약전의 필요조건을 충족시키는 아토르바스타틴을 제조할 수 있다.
하기 실시예를 참고로 하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 상기 실시예의 보호범위가 여기에 한정되는 것은 아니다.
실시예1
(4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 피발레이트
55g의 오일성 미정제 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 헵탄과 톨루엔의 4:1 혼합물 500㎖에 용해시키고, 20.6g(201mmol)의 피발산을 상기 헵탄과 톨루엔의 4:1 혼합물 190㎖에 용해시켰다. 두 용액을 혼합시키고, 반응혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 고온 용액을 여과시키고, 혼합물은 교반하에서 저온수로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과하여, 헵탄과 톨루엔의 냉 혼합물로 세정시키고, 건조시켰다. 이렇게 하여, 목적으로 하는 화합물 64.9g(172mmol)을 86%의 수율 및 mp. 131℃로 수득하였다.
원소분석 탄소(%) 수소(%) 질소(%)
계산치 60.77 9.93 3.73
실측치 60.77 9.88 3.81
TLC 프로판올/암모니아 = 7:3, Rf= 0.63
IR(KBr): 2949, 1725, 1520, 1173.
HNMR(DMSO, i400): 4.17(m, 1H), 3.98(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.36(dd, J1 = 4.9Hz, J2 = 15.0Hz, 1H), 2.22(dd, J1 = 8.1Hz, J2 = 15.0Hz, 1H), 1.54(m, 3H), 1.39(s, 12H), 1.24(s, 3H), 1.05(s, 9H), 1.03(~t, J = 12.0Hz, 1H).
CNMR: 180.87, 169.77, 98.22, 79.85, 66.50, 66.12, 42.34, 38.26, 37.05, 36.44, 35.97, 30.11, 28.03, 27.92, 19.88.
MS: 274(3), 202(57), 200(47), 173(44), 158(50), 57(100), 41(48), 30(96).
GC함량 ＞ 99%, 부분입체이성질체 오염도 ＜ 0.7%.
실시예2
(4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 피발산염
23.3g의 재결정된 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 피발산염을 헥산과 톨루엔의 4:1 혼합물 220㎖에 용해시키고, 이 용액을 가열하여 환류시키고 나서, 고온 용액은 여과시키고, 혼합물은 교반하면서 저온수로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과시키고, 냉 디에틸에테르로 세정하여 건조시켰다. 이렇게 하여, 목적으로 하는 생성물 20.7g을 수율 89% 및 mp. 132 내지 133℃로 수득하였다.
GC 함량 ＞ 99.95%, 총 불순물 ＜ 0.05%
실시예3
(4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 피발산염
21g의 오일성 미정제 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 헥산, 톨루엔 및 테트라히드로푸란의 2:2:1 혼합물 116㎖에 용해시켰다. 피발산 7.6g(201mmol)을 헥산과 톨루엔의 1:1 혼합물 53㎖에 용해시키고, 이 두 용액을 혼합시키고 나서, 반응혼합물을 환류하에서 가열하여 끓였다. 상기 고온 용액은 여과시키고, 혼합물은 교반하면서 저온수로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과시키고, 냉 디에틸에테르로 세정하여 건조시켰다. 이렇게 하여, 21.1g의 목적으로 하는 생성물을 수율 73% 및 mp. 131℃로 수득하였다.
실시예4
(4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 피발산염
24g(87.3mmol)의 오일성 미정제 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 헵탄, 톨루엔 및 테트라히드로푸란의 4:1:1 혼합물 200㎖에 용해시켰다. 피발산 9.0g(88mmol)을 헵탄, 톨루엔 및 테트라히드로푸란의 4:1:1 혼합물 100㎖에 용해시키고, 이 두 용액을 혼합시키고 나서, 반응혼합물을 환류하에서 가열하여 끓였다. 상기 고온 용액은 여과시키고, 혼합물은 교반하면서 저온수로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과시키고, 냉 디에틸에테르로 세정하여 건조시켰다. 이렇게 하여, 29.0g의 목적으로 하는 화합물을 수율 88% 및 mp. 131℃로 수득하였다.
실시예5
(4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 벤조산염
0.6g(219mmol)의 미정제 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 4㎖의 에틸아세테이트에 용해시키고, 0.26g의 벤조산을 헥산과 디에틸에테르의 1:1 혼합물 8㎖에 용해시켰다. 상기 2개의 용액을 혼합시키고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 나머지는 헥산과 톨루엔의 4:1 혼합물 5㎖로부터 재결정시켰다. 냉각후에, 침전된 결정을 여과시키고, 냉 헥산으로 세정하여 건조시켰다. 이렇게 하여, 0.71g의 목적으로 하는 화합물을 수율 82% 및 mp. 113 내지 114℃로 수득하였다.
화학식: C21H33NO6
분자량: 395.500
원소분석 탄소(%) 수소(%) 질소(%)
계산치 63.78 8.41 3.54
실측치 63.74 8.38 3.55
TLC 프로판올/암모니아 = 7:3, Rf= 0.63
IR(KBr): 2979, 1722, 1519, 1370.
HNMR(CDCl3, g200): 8.39(b, 3H), 7.98(~d, J = 7.0Hz, 2H), 7.39(m, 3H), 4.13(m, 1H), 3.79(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.23(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.32(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.00(m, 2H).
실시예6
(4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 말레산염
0.6g(219mmol)의 오일성 미정제 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 6㎖의 디에틸에테르에 용해시키고, 0.25g(219mmol)의 말레산을 4㎖의 디에틸에테르에 용해시켰다. 상기 두 용액을 혼합시키고, 실온에서 교반시켰다. 냉각후에, 침전된 결정을 여과시키고, 냉 헥산으로 세정하여 건조시켰다. 이렇게 하여, 0.80g의 목적으로 하는 화합물을 수율 93% 및 mp. 87 내지 89℃로 수득하였다.
화학식: C18H31NO8
분자량: 389.450
원소분석 탄소(%) 수소(%) 질소(%)
계산치 55.51 8.02 3.60
실측치 54.70 8.12 3.52
TLC 프로판올/암모니아 = 7:3, Rf= 0.63
IR(KBr): 3430, 2980, 1722.
HNMR(CDCl3, i400): 7.97(b, 3H), 6.25(s, 2H), 4.28(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.21(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.31(m, 1H), 1.89(m, 2H), 1.57(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.44(s, 9H), 1.35(m, 3H), 1.27(m, 1H).
실시예7
(4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 푸마르산염
0.6g(219mmol)의 오일성 미정제 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 4㎖의 무수에탄올에 용해시키고, 0.25g(219mmol)의 푸마르산을 10㎖의 무수에탄올에 용해시켰다. 상기 두 용액을 혼합시키고, 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 나머지를 헥산중에 현탁시켰다. 냉각후에, 침전된 결정을 여과시키고, 2-프로판올로부터 재결정시켰다. 이렇게 하여, 0.75g의 목적으로 하는 화합물을 수율 85% 및 mp. 145 내지 148℃로 수득하였다.
화학식: C18H31NO8
분자량: 389.450
원소분석 탄소(%) 수소(%) 질소(%)
계산치 55.51 8.02 3.60
실측치 55.31 8.04 3.55
TLC 프로판올/암모니아 = 7:3, Rf= 0.63
IR(KBr): 3430, 2988, 1736, 1157.
HNMR(DMSO, g200): 8.52(b, 3H), 6.44(s, 2H), 4.17(m, 1H), 3.98(m, 1H), 2.80(m, 2H), 2.36(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.68(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.38(m, 12H), 1.24(m, 3H), 1.09(m, 1H).
실시예8
(4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 메타-메틸-벤조산염
0.6g(219mmol)의 오일성 미정제 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 6㎖의 디에틸에테르에 용해시키고, 0.3g(219mmol)의 메타-메틸-벤조산을 3㎖의 디에틸에테르에 용해시켰다. 상기 두 용액을 혼합시키고, 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 나머지를 헥산 및 톨루엔의 5:1 혼합물로부터 재결정시켰다. 이렇게 하여, 0.84g의 목적으로 하는 화합물을 수율 92% 및 mp. 95 내지 96℃로 수득하였다.
화학식: C22H35NO6
분자량: 409.527
원소분석 탄소(%) 수소(%) 질소(%)
계산치 64.52 8.61 3.42
실측치 64.23 8.64 3.45
TLC 프로판올/암모니아 = 7:3, Rf= 0.63
IR(KBr): 2977, 2200, 1722, 1367.
HNMR(CDCl3, i400): 8.86(b, 3H), 7.79(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.24(m, 2H), 4.13(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.31(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.50(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.33(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.00(m, 1H).
실시예9
(4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 벤젠술폰산염
0.6g(219mmol)의 오일성 미정제 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 5㎖의 헥산과 톨루엔의 4:1 혼합물에 용해시키고, 0.34g(219mmol)의 벤젠술폰산을 5㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 상기 두 용액을 혼합시키고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반한 후, 진공에서 증발시켰다. 그리고, 나머지를 헥산과 톨루엔의 5:1 혼합물로부터 재결정시켰다. 이렇게 하여, 0.76g의 목적으로 하는 화합물을 수율 80% 및 mp. 96 내지 98℃로 수득하였다.
화학식: C20H33NO7S
분자량: 431.553
원소분석 탄소(%) 수소(%) 황(%) 질소(%)
계산치 55.66 7.71 7.43 3.25
실측치 54.79 7.73 7.32 3.28
TLC 프로판올/암모니아 = 7:3, Rf= 0.63
IR(KBr): 3430, 2976, 1737, 1719, 1165.
HNMR(CDCl3, i400): 7.90(m, 1H), 7.63(m, 2H), 7.40(m, 2H), 4.13(m, 1H), 3.82(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.33(m, 1H), 3.21(m, 1H), 1.68(m, 2H), 1.50(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.33(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.03(m, 1H).
실시예10
(4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 아세트산염
0.6g(219mmol)의 오일성 미정제 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 6㎖의 디에틸에테르에 용해시키고, 0.131g(219mmol)의 아세트산을 5㎖의 디에틸에테르에 용해시켰다. 상기 두 용액을 혼합시키고, 상기 반응혼합물을 실온에서 교반시켰다. 결정을 여과시키고, 헥산으로 세정시키고 난 후, 진공상태의 실온에서 건조시켰다. 이렇게 하여, 0.56g의 목적으로 하는 화합물을 수율 76% 및 mp. 76 내지 77℃로 수득하였다.
화학식: C16H31NO6
분자량: 333.429
원소분석 탄소(%) 수소(%) 질소(%)
계산치 57.64 9.37 4.20
수득치 57.80 9.40 4.09
TLC 프로판올/암모니아 = 7:3, Rf= 0.63
IR(KBr): 3430, 2986, 1731, 1157.
HNMR(CDCl3, i400): 8.18(b, 3H), 4.26(m, 1H), 3.97(m, 1H), 2.93(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.96(s, 3H), 1.80(m, 2H), 1.56(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.44(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.22(m, 1H).
실시예11
비스-(4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 옥살산염
0.6g(219mmol)의 오일성 미정제 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 6㎖의 디에틸에테르에 용해시키고, 0.19g(219mmol)의 옥살산을 3㎖의 디에틸에테르에 용해시켰다. 상기 두 용액을 혼합시키고, 반응혼합물을 실온에서 교반시켰다. 침전된 결정을 여과시키고, 냉 헥산으로 세정시키고 난 후, 진공상태의 실온에서 건조시켰다. 이렇게 하여, 0.56g의 목적으로 하는 화합물을 수율 80% 및 mp. 76 내지 77℃로 수득하였다.
화학식: C30H56N2O12
분자량: 333.429
원소분석 탄소(%) 수소(%) 질소(%)
계산치 56.59 8.86 4.40
실측치 56.21 8.38 4.39
TLC 프로판올/암모니아 = 7:3, Rf= 0.63
IR(KBr): 3430, 2982, 1739, 1575, 1161.
HNMR(CDCl3, i400): 8.60(b, 3H), 4.24(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.32(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.54(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.41(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.21(m, 1H).
Claims (17)
- 유기산과 하기 화학식(I)의 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸) -2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 염.
- 제1항에 있어서, 지방족 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 폴리카르복실산, 시클로알칸 카르복실산, 지방족 불포화 카르복실산, 방향족 카르복실산, 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산과 함께 형성됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 염.
- 제2항에 있어서, 아세트산, 부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 옥살산, 말산, 숙신산, 말론산, 시트르산, 시클로프로판 카르복실산, 시클로부탄 카르복실산, 시클로펜탄 카르복실산, 시클로헥산 카르복실산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, m-메틸-벤조산, 4-메톡시-벤조산, 4-브로모-벤조산, 4-3차-부틸-벤조산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-메틸-벤젠술폰산, p-브로모-벤젠술폰산, 니코틴산, 테트라히드로푸란-2-카르복실산 또는 티오펜-3-카르복실산과 함께 형성됨을 특징으로 하는 염.
- 제1항에 있어서, 피발산과 함께 형성됨을 특징으로 하는 염.
- 유기 용매중에서, 화학식(I)의 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트와 유기산을 반응시키는 것을 포함하여, 화학식(I)의 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 염을 제조하는 방법.
- 제5항에 있어서, 유기산으로서, 지방족 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 폴리카르복실산, 시클로알칸 카르복실산, 지방족 불포화 카르복실산, 방향족 카르복실산, 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 아세트산, 부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 옥살산, 말산, 숙신산, 말론산, 시트르산, 시클로프로판 카르복실산, 시클로부탄 카르복실산, 시클로펜탄 카르복실산, 시클로헥산 카르복실산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, m-메틸-벤조산, 4-메톡시-벤조산, 4-브로모-벤조산, 4-3차-부틸-벤조산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-메틸-벤젠술폰산, p-브로모-벤젠술폰산, 니코틴산, 테트라히드로푸란-2-카르복실산 또는 티오펜-3-카르복실산을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 피발산을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 반응매질로서 무극성, 쌍극성, 비양성자성 또는 양성자성 용매를 사용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제9항에 있어서, 유기용매로서, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에스테르, 니트릴, 알코올 또는 에테르를 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 유기용매로서, 헥산, 헵탄, 페트롤에테르(petrolether) , 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸에테르를 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 반응매질로서, 용매 혼합물을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제12항에 있어서, 반응매질로, 헵탄과 톨루엔의 혼합물; 헥산과 톨루엔의 혼합물; 헥산, 톨루엔 및 테트라히드로푸란과의 혼합물; 헵탄, 톨루엔 및 테트라히드로푸란과의 혼합물; 또는 헥산과 디에틸에테르의 혼합물을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 용매에 화학식(I)의 화합물과 유기산을 각각 용해시키고, 두 용액을 혼합시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물과 유기산을 0.5 내지 5, 바람직하게는 0.5 내지 2, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.2의 몰비로 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 실온 또는 가온하에, 바람직하게는 20 내지 90℃에서 반응을 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제5항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 출발물질로서, 미정제 (4R-시스)-(1,1-디메틸-에틸)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
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