CN109232353A - 一种阿托伐他汀钙缩合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿托伐他汀钙缩合物的制备方法，将特戊酸溶于溶剂中得到溶液A，将粗品ATS‑9溶于溶剂中得到溶液B，于室温搅拌状态下将溶液A滴加到溶液B中，滴加完后加热至回流反应，反应结束后冷却，析晶，抽滤得到白色固体ATS‑9特戊酸盐；将白色固体和阿托伐他汀母核M4加入到溶剂中并加热至回流反应，边反应边分水，反应后经过后处理得到含量高于99.89%的类白色固体阿托伐他汀钙缩合物。使用该方法制备的阿托伐他汀钙缩合物，具有纯度高、步骤简便、成本低廉、经济环保、适用于产业化生产等优点，是一种具有工业生产价值的制备方法。

Description

一种阿托伐他汀钙缩合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化合物的合成技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙缩合物的制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)商品名称为立普妥(Lipitor)，化学名称为[R,(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙三水化合物，呈白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦，在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶，其分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量为1209.42，其结构式如下：
其鉴别方法如下：取阿托伐他汀钙，加甲醇制成每1mL中含有12g阿托伐他汀钙的溶液，按照分光光度法测定，在波长246nm处有最大吸收。
阿托伐他汀钙是一种新型合成的组织选择性的3-羟基-3-甲基戊二酰辅A(HMG-GoA)还原酶抑制剂，能够抑制血浆中胆固醇的合成。由于它与HMG-CoA具有相似的化学结构，能与HMG-CoA还原酶结合，且其亲和力强，它对HMG-COA还原酶有较强的竞争性抑制作用，能通过选择性抑制HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸的代谢途径，达到减少细胞内胆固醇含量的目的，同时它还能调节低密度脂蛋白胆固醇水平，降低循环中的低密度脂蛋白胆固醇水平。相较于其它他汀类药物阿托伐他汀钙具有起效快、降脂作用强、作用时间长及高效安全等特点，除了具有调节血脂作用外，还具有调脂外作用，包括抑制炎症、改善血管内皮功能、促进血管新生、修复损伤内皮和稳定斑块等作用，一直是治疗高胆固醇血症最畅销的药物之一。主要适应症为：1、原发性高胆固醇和混合性高脂血症；2、高胆固醇血症并有动脉粥样硬化的危险病人。
阿托伐他汀钙缩合物的中文名：6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-吡咯-1-基]-乙基]-2-2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯，外观：白色或类白色粉末，熔点：144-148℃(lit.)，比旋光度：6.5°(c＝1，chloroform)，其结构式如下：
分子式：C10H47FN2O5，分子量：654.81，6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-吡咯-1-基]-乙基]-2-2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(阿托伐他汀钙缩合物)作为目前流行工艺中最关键的中间体，开发并改进其合成工艺的意义较大。阿托伐他汀钙缩合物的化学结构与阿托伐他汀钙结构类似，可以分为两部分，其一为有多苯环取代的丁酰胺结构(阿托伐他汀母核M4，主环，4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺)，其二为手性3,5-顺式双羟基庚酸结构(侧链)。到目前为止，已有不少的文献和专利报道了阿托伐他汀钙的合成文献，自然而然也有了不少关于阿托伐他汀钙缩合物的合成文献。但是现有文献报道的合成方法有些路线比较复杂，有些产率较低，有些纯度较低，均难于进一步实现产业化生产。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种阿托伐他汀钙缩合物的制备方法，使用该方法制备的阿托伐他汀钙缩合物具有纯度高(可达99.89％)、步骤简便、成本低廉、经济环保、适用于产业化生产等优点，是一种极具工业生产价值的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种阿托伐他汀钙缩合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：ATS-9特戊酸盐的合成，将特戊酸溶于溶剂中得到溶液A，将粗品ATS-9溶于溶剂中得到溶液B，于室温搅拌状态下将溶液A滴加到溶液B中，滴加完后加热至回流反应，反应结束后冷却，析晶，抽滤得到白色固体ATS-9特戊酸盐；
步骤S2：阿托伐他汀钙缩合物的合成，将步骤S1得到的白色固体ATS-9特戊酸盐和阿托伐他汀母核M4加入到溶剂中并加热至回流反应，边反应边分水，反应结束后将反应液减压蒸馏至无馏分分出为止，再加入无水乙醇和活性炭，升温脱色，趁热过滤，将滤液冷却至有固体析出，过滤得到含量高于99.89％的类白色固体阿托伐他汀钙缩合物。
优选的，步骤S1中所述溶剂为乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种。
优选的，步骤S1中所述粗品ATS-9为市售普通ATS-9，其GC含量为92％以上。
优选的，步骤S1中所述粗品ATS-9与特戊酸的投料质量比为2～3:1。
优选的，步骤S2中所述溶剂为正庚烷或四氢呋喃中的一种或多种。
优选的，步骤S2中所述白色固体ATS-9特戊酸盐与阿托伐他汀母核M4的投料质量比为1:0.8～1.5。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明采用粗品ATS-9与特戊酸反应成盐，再与阿托伐他汀母核M4缩合反应制得阿托伐他汀钙缩合物，其含量达到99.89％以上，步骤简便、成本低廉、经济环保且适用于产业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
称取74.6g特戊酸溶于373mL乙腈中配制成特戊酸-乙腈溶液，于室温搅拌状态下将该溶液缓慢滴溶加至粗品ATS-9(市售普通ATS-9，其GC含量为92％以上，以下同上)(200g)-乙腈(1000mL)溶液中，滴加完毕后加热至回流反应，反应结束后冷却，析晶，抽滤得白色固体，烘干；称取上述白色固体干重46.4g与37.5g阿托伐他汀母核M4加入到230g正庚烷中，加热至回流反应，边反应边分水，HPLC监控反应，18h反应结束，反应结束后将反应液转至单口瓶中减压蒸馏至无馏分分出为止，加入150mL无水乙醇与2g活性炭，升温脱色，趁热过滤，将滤液缓慢冷却至有固体析出，过滤得到类白色固体阿托伐他汀钙缩合物，经HPLC检测所得白色固体，其含量达到99.92％。
实施例2
称取74.6g特戊酸溶于746mL二氯甲烷中配制成特戊酸-二氯甲烷溶液，于室温搅拌状态下将该溶液缓慢滴溶加至粗品ATS-9(200g)-二氯甲烷(1000mL)溶液中，滴加完毕后加热至回流反应，反应结束后冷却，析晶，抽滤得白色固体，烘干；称取上述白色固体干重46.4g与55.7g阿托伐他汀母核M4加入到557g四氢呋喃中，加热至回流反应，边反应边分水，HPLC监控反应，68h反应结束，反应结束后将反应液转至单口瓶中减压蒸馏至无馏分分出为止，加入220mL无水乙醇与3g活性炭，升温脱色，趁热过滤，将滤液缓慢冷却至有固体析出，过滤得到类白色固体，经HPLC检测所得白色固体，其含量达到99.89％。
实施例3
称取37.3g特戊酸溶于300mL乙腈中配制成特戊酸-乙腈溶液，于室温搅拌状态下将该溶液缓慢滴溶加至ATS-9(100g)-乙腈(500mL)溶液中，滴加完毕后加热至回流反应，反应结束后冷却，析晶，抽滤得白色固体，烘干；称取上述白色固体干重23.2g与34.8g阿托伐他汀母核M4加入到175g正庚烷和100g四氢呋喃中，加热至回流反应，边反应边分水，HPLC监控反应，反应结束后将反应液转至单口瓶中减压蒸馏至无馏分分出为止，加入100mL无水乙醇与2g活性炭，升温脱色，趁热过滤，将滤液缓慢冷却至有固体析出，过滤得到类白色固体，经HPLC检测所得白色固体，其含量达到99.94％。
实施例4
称取74.6g特戊酸溶于460mL乙酸乙酯中配制成特戊酸-乙酸乙酯溶液，于室温搅拌状态下将该溶液缓慢滴溶加至ATS-9(200g)-乙酸乙酯(500mL)溶液中，滴加完毕后加热至回流反应，反应结束后冷却，析晶，抽滤得白色固体，烘干；称取上述白色固体干重46.4g与55.7g阿托伐他汀母核M4加入到175g正庚烷和75g四氢呋喃中，加热至回流反应，边反应边分水，HPLC监控反应，反应结束后将反应液转至单口瓶中减压蒸馏至无馏分分出为止，加入100mL无水乙醇与2g活性炭，升温脱色，趁热过滤，将滤液缓慢冷却至有固体析出，过滤得到类白色固体，经HPLC检测所得白色固体，其含量达到99.93％。
实施例5
称取150g特戊酸溶于750mL二氯甲烷中配制成特戊酸-二氯甲烷溶液，于室温搅拌状态下将该溶液缓慢滴溶加至ATS-9(400g)-二氯甲烷(2000mL)溶液中，滴加完毕后加热至回流反应，反应结束后冷却，析晶，抽滤得白色固体，烘干；称取上述白色固体干重46.4g与55.7g阿托伐他汀母核M4加入到250g正庚烷中，加热至回流反应，边反应边分水，HPLC监控反应，反应结束后将反应液转至单口瓶中减压蒸馏至无馏分分出为止，加入100mL无水乙醇与2g活性炭，升温脱色，趁热过滤，将滤液缓慢冷却至有固体析出，过滤得到类白色固体，经HPLC检测所得白色固体，其含量达到99.89％。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。

Claims (6)

1.一种阿托伐他汀钙缩合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：ATS-9特戊酸盐的合成，将特戊酸溶于溶剂中得到溶液A，将粗品ATS-9溶于溶剂中得到溶液B，于室温搅拌状态下将溶液A滴加到溶液B中，滴加完后加热至回流反应，反应结束后冷却，析晶，抽滤得到白色固体ATS-9特戊酸盐；
步骤S2：阿托伐他汀钙缩合物的合成，将步骤S1得到的白色固体ATS-9特戊酸盐和阿托伐他汀母核M4加入到溶剂中并加热至回流反应，边反应边分水，反应结束后将反应液减压蒸馏至无馏分分出为止，再加入无水乙醇和活性炭，升温脱色，趁热过滤，将滤液冷却至有固体析出，过滤得到含量高于99.89%的类白色固体阿托伐他汀钙缩合物。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙缩合物的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述溶剂为乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙缩合物的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述粗品ATS-9为市售普通ATS-9，其GC含量为92%以上。
4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙缩合物的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述粗品ATS-9与特戊酸的投料质量比为2~3:1。
5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙缩合物的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述溶剂为正庚烷或四氢呋喃中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙缩合物的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述白色固体ATS-9特戊酸盐与阿托伐他汀母核M4的投料质量比为1:0.8~1.5。
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