JP2007231018A

JP2007231018A - アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形の調製方法

Info

Publication number: JP2007231018A
Application number: JP2007051660A
Authority: JP
Inventors: Michael Pinchasov; ピンチャソフマイケル
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2006-03-01
Filing date: 2007-03-01
Publication date: 2007-09-13
Also published as: EP1877375A1; CN101395132A; MX2007013612A; IL191919A0; US20070249845A1; CA2640573A1; WO2007103223A1; KR20070116963A

Abstract

【課題】18.5〜21.8及び21.8〜25.0±0.2°2θの範囲の広いピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム（フォームVII ）の調製方法。
【解決手段】約5.5及び8.3±0.2°2θでのX―線粉末回折ピーク及び約18〜23°2θでの広いピークにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム、及びエタノールを一緒にして懸濁液を得、そして18.5〜21.8及び21.8〜25.0±0.2°2θの範囲で広いピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムを得るために前記懸濁液を噴霧乾燥することを含んで成る。
【選択図】なし

Description

発明の分野：
本発明は、結晶性アトルバスタチン（atorvastatin）ヘミカルシウム及びその医薬製剤の調製方法を包含する。

発明の背景：
アトルバスタチン、すなわち式（I）においてラクトン形で示される（[R-（R^*、R^*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−ヘプタン酸）、及び式（II）のそのカルシウム塩は、当業界において良く知られており、そして中でも、アメリカ特許第4,681,893号及び第5,273,995号（引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

アトルバスタチン及びそのヘミカルシウム塩の調製方法及びアトルバスタチン及びアトルバスタチンヘミカルシウムの調製に関連するそれらの技法はまた、アメリカ出願番号2002/0099224号；アメリカ特許番号第5,273,995号；第5,298,627号；第5,003,080号；第5,097,045号；第5,124,482号；第5,149,837号；第5,216,174号；第5,245,047号；第5,280,126号；Baumann, L.L.など. Tet. Lett. 1992, 33,2283-2284（それらは、引用により本明細書に組み込まれる）に開示される。

アトルバスタチンは、スタチンと呼ばれる薬剤の種類のメンバーである。スタチン薬剤は現在、心血管疾患についての危険性のある患者の血流における低密度リポタンパク質（LDL）粒子濃度を低めるために使用できる最も治療的に効果的な薬剤である。血管における高レベルのLDLは、血流を妨害する冠状損傷の形成に関連し、そして血栓症を引越し、そして促進することができる（Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9^th ed. 1996)）。血漿LDLレベルの低下は、心血管疾患を有する患者において、及び心血管疾患を有さないが、しかし高コレステロール血症を有する患者において臨床学的現象の危険性を低めることが示されている（Scandinavian and Simvastain Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b）。

スタチン薬剤の作用の機構は、いくらか詳細に解明されている。それらは、３−ヒドロキシ−３−メチル‐グルタリル−補酵素Aレダクターゼ酵素（“HMG−CoAレダクターゼ”）を競争阻害することにより、肝臓におけるコレステロール及び他のステロールの合成を妨げる。HMG−CoAレダクターゼは、コレステロールの生合成における速度決定段階である、HMGのメバロネートへの転換を触媒し、そしてその結果、その阻害は、肝臓におけるコレステロールの濃度の低下を導く。

非常に低い密度のリポタンパク質（VLDL）は、肝臓から末梢細胞へのコレステロール及びトリグリセリドの輸送のための生物学的ビークルである。VLDLは、脂肪細胞に貯蔵されるか、又は筋肉により酸化され得る脂肪酸を開放する末梢細胞において異化される。VLDLは、LDL受容体により除去されるか、又はLDLに転換される、中間密度リポタンパク質（LDL）に転換される。コレステロールの低められた生成は、LDL受容体の数の上昇、及びIDLの代謝によるLDL粒子の生成における対応する低下を導く。

フトルバスタチンヘミカルシウム塩三水和物は、名称LIPITOR（商標）としてPfizer, Incから市販されている。アトルバスタチンは最初に、アメリカ特許第4,681,893号に公開され、そして請求されている。式（II）で示されるヘミ−カルシウム塩は、アメリカ特許第5,273,995号（‘995号特許）に開示されている。その‘995号特許は、ヘミ−カルシウム塩がCaCl₂によるナトリウム塩の転位に起因するブライン溶液からの結晶化により得られ、そしてさらに、酢酸エチル及びヘキサンの混合物（５：３）からの再結晶化により精製されることを開示する。

異なった結晶形（多形現象）の発生は、いくつかの分子及び分子複合体の性質である。単一分子、例えば式（I）でのフトルバスタチン又は式（II）での塩複合体は、異なった物性、例えば融点、X−線回折パターン、赤外吸収フィンガープリント及びNMRスペクトルを有する種々の固体を生じさせることができる。多形体の物性の差異は、多量固体における隣接する分子（複合体）の配向及び分子間相互作用に起因する。従って、多形体は、多形ファミリーにおける他の形に比較して、異なった好都合な及び/又は不都合な物性を有する同じ分子式を共有する異なった固体である。

医薬多形体の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるそれらの溶解性、特に患者の胃液におけるそれらの溶解性である。例えば、胃腸管を通しての吸収が遅い場合、有害な環境下で蓄積しないよう、患者の胃又は腸においてゆっくり溶解する条件に不安定である薬剤がしばしば所望される。他方では、薬剤の有効性が、スタチン薬剤により共有される性質である、薬剤のピーク血流レベルと相互関係する場合、及び薬剤がGI系により急速に吸収される場合、より急速に溶解する形がたぶん、よりゆっくり溶解する形の相当量よりも高められた有効性を示す。

アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶フォーム１、II、III 及びIVは、Warner-Lambertに譲渡されたアメリカ特許第5,959,156号及び第6,121,561号の主題である。結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムフォームVは、PCT出願番号WO01/36384号に開示され、そして約5.5及び8.3±02°2θでのX−線粉末回折ピーク及び約18〜23°2θでの広いピークにより特徴づけられる。アトルバスタチンヘミカルシウムの他の結晶形は、PCT出願番号WO02/43732号及びWO03/070702号に開示されている。

アメリカ特許第6,605,636号は、18.5〜21.8及び21.8〜25.0±0.2°2θの範囲での広いピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられるアトルバスタチンヘミカルシウム結晶形（本明細書において、フォームVII として言及される）を開示する。フォームVII は、4.7, 7.8, 9.3, 12.0, 17.1, 18.2±0.2°2θでの広いピークにより、さらに特徴づけられることが報告されている。US‘636の例１及び２は、エタノールの攪拌によるフォームVII の調製方法に開示する。

産業規模で使用され得る、フォームVII の調製を可能にする方法が、当業界において必要とされる。

発明の要約：
本発明は、約5.5及び8.3±0.2°2θでのX―線粉末回折ピーク及び約18〜23°2θでの広いピークにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム、及びエタノールを一緒にして懸濁液を得、そして18.5〜21.8及び21.8〜25.0±0.2°2θの範囲で広いピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムを得るために前記懸濁液を噴霧乾燥することを含んで成る、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法を包含する。

発明の特定の記載：
本発明は、産業規模で使用され得る、製剤のために適切な、18.5〜21.8及び21.8〜25.0±0.2°2θの範囲での広いピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム（フォームVII ）の調製方法を提供する。特に、噴霧乾燥がフォームVII を調製するために使用される。噴霧乾燥の使用は、患者への投与のために適切な商品質の生成物の入手を可能にする。

用語“噴霧乾燥”とは、液体混合物を小さな液滴に分解し（噴霧）、そして混合物から溶媒を急速に除去することを包含する方法を意味する。典型的な噴霧乾燥装置においては、乾燥ガスを供給することにより提供され得る、液滴からの溶媒の蒸発のための強い駆動力が存在する。噴霧乾燥工程及び装置は、Perry's Chemical Engineer's Handbook, pp. 20-54〜20-57 (6th ed. 1984)に記載されている。

非制限的例によれば、典型的な噴霧乾燥装置は、乾燥チャンバー、溶媒包含供給物を乾燥チャンバー中に噴霧するための噴霧手段、噴霧化された溶媒含有供給物から溶媒を除去するために、乾燥チャンバー中に流れる乾燥ガス源、乾燥の生成物のための出口、及び乾燥チャンバーの下流に位置する生成物収集手段を包含する。そのような装置の例は、Niro Models PSD-I, PSD-2, 及び PSD-4 (Niro A/S, Soeborg, Denmark)である。噴霧乾燥の市販の装置、例えば製造業者Hosokawa Micron Corporationにより市販されるモデルAGM−2M−SDが使用され得る。

典型的には、生成物収集段階は、乾燥装置に連結されるサイクロンを包含する。サイクロンにおいては、噴霧乾燥の間に生成される粒子、乾燥ガス及び蒸発される溶媒から分離され、粒子の収集を可能にされる。フィルターはまた、噴霧乾燥により生成される粒子を分離し、そして収集するためにも使用され得る。本発明の方法は、上記に記載されるような乾燥装置の使用に制限されない。

噴霧乾燥は、本発明の方法において従来の態様で行われ得る。例えば、引用により本明細書に組み込まれる、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vol. II, p. 1627 (19th ed. 1995)を参照のこと。本発明において使用される乾燥ガスは、いずれかの適切なガス、好ましくは不活性ガス、例えば窒素、窒素に富んでいる空気又はアルゴンであり得る。窒素ガスは、本発明の方法への使用のための特に好ましい乾燥ガスである。噴霧乾燥により生成されるアトルバスタチンヘミカルシウム生成物は、当業界において通常使用される技法により、例えばサイクロン又はフィルターを用いて回収され得る。

本発明は、約5.5及び8.3±0.2°2θでのX―線粉末回折ピーク及び約18〜23°2θでの広いピークにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム（フォームV）、及びエタノールを一緒にして懸濁液を得、そして結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム（フォームVII）を得るために前記懸濁液を噴霧乾燥することを含んで成る、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法を包含する。

典型的には、懸濁液は、約10℃〜約60℃、好ましくは約30℃の濃度で得られる。懸濁液は好ましくは、噴霧乾燥の前、攪拌しながら維持される。好ましくは、懸濁液は、約５〜約64時間、より好ましくは約17時間、維持される。懸濁液の濃度は好ましくは、約３〜約11重量％のアトルバスタチンカルシウム/エタノールの濃度である。

典型的には、噴霧乾燥は、約50℃〜約220℃、より好ましくは約150℃〜約200℃、最も好ましくは約200℃の入口温度で乾燥ガスにより行われる。典型的には、乾燥ガスの出口温度は入口温度よりも低く、そして約30℃〜約200℃、好ましくは約120℃〜約130℃である。

本発明において使用される乾燥ガスは、いずれかの適切なガス、好ましくは不活性ガス、例えば窒素、窒素に富んでいる空気又はアルゴンであり得る。
入口又は出口温度は、必要なら、装置、ガス、又は他の実験パラメーターに依存して変更され得る。例えば出口温度は、パラメーター、例えばアスピレーター速度、空気温度、入口温度、噴霧空気流、供給速度又は濃度に依存することは知られている。
噴霧乾燥された生成物は、従来の技法により回収され得る。

その必要な哺乳類への投与のための医薬組成物は、本発明のフォームVII から調製され得る。そのような組成物は、噴霧乾燥されたフォームVII と、医薬的に許容できる賦形剤とを混合することにより調製され得る。
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様が本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及びその使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に関する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。

粉末X−線回折（‘PXRD’）分析を、固体状態検出器を備えたSCINTAG 粉末X−線回折計モデルX’TRAを用いて実施した。1.5418Åの銅放射線を用いた。サンプルを、底におおよそのゼロバックグラウンド石英プレートを有する丸型の標準アルミニウムサンプルホルダーを用いて導入した。

例１：
結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムフォームV（10g）を、無水エタノール（300ml）と共に約30℃で組合し、混合物を得た。その混合物を17時間、攪拌した。次に、その混合物を、200℃の入口温度及び120〜130℃の出口温度での窒素乾燥ガスにより、BuchiMini Spray乾燥器B−290を用いて噴霧乾燥した。得られる固形物を、粉末X−線回折により分析し、そして結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムフォームVII であることを決定した。

図１は、例１において得られた結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムフォームVII のXRD粉末パターンを示す。

Claims

約5.5及び8.3±0.2°2θでのX―線粉末回折ピーク及び約18〜23°2θでの広いピークにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチン（atorvastatin）ヘミカルシウム、及びエタノールを一緒にして懸濁液を得、そして結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムを得るために前記懸濁液を噴霧乾燥することを含んで成る、18.5〜21.8及び21.8〜25.0±0.2°2θの範囲で広いピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法。
前記懸濁液が、約10℃〜約60℃の温度で存在する請求項１記載の方法。
前記懸濁液が、約30℃の温度で存在する請求項１又は２記載の方法。
前記懸濁液が、噴霧乾燥の前、攪拌しながら、約５〜約64時間、維持される請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
前記懸濁液が約17時間、維持される請求項４記載の方法。
前記噴霧乾燥が、約50℃〜約220℃の入口温度での不活性乾燥ガスにより行われる請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
前記温度が約200℃である請求項６記載の方法。
前記噴霧乾燥が、約30℃〜約200℃の出口温度での不活性乾燥ガスにより行われる請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
前記温度が約120℃〜130℃である請求項８記載の方法。
前記懸濁液の濃度が、約３〜約11重量％のアトルバスタチンカルシウム/エタノールの濃度である請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
前記工程が産業規模で行われる請求項１〜10のいずれか１項記載の方法。