ES2313999T3 - Hidrolisis de esteres del acido (r(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico con hidroxido calcico. - Google Patents

Hidrolisis de esteres del acido (r(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico con hidroxido calcico. Download PDF

Info

Publication number
ES2313999T3
ES2313999T3 ES01992422T ES01992422T ES2313999T3 ES 2313999 T3 ES2313999 T3 ES 2313999T3 ES 01992422 T ES01992422 T ES 01992422T ES 01992422 T ES01992422 T ES 01992422T ES 2313999 T3 ES2313999 T3 ES 2313999T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
atorvastatin
formula
ester derivative
mixture
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01992422T
Other languages
English (en)
Inventor
Rami Lidor-Hadas
Revital Lifshitz-Liron
Eti Ishai
Valerie Niddam-Hildesheim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2313999T3 publication Critical patent/ES2313999T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/06—Potassium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de atorvastatina hemicálcica o un solvato de la misma que comprende: a) proporcionar un derivado éster de atorvastatina de la fórmula (1): (Ver fórmula) en la que R1 es un grupo alquilo C1-C4, y b) convertir un derivado éster de atorvastatina en atorvastatina hemicálcica con hidróxido cálcico.

Description

Hidrólisis de ésteres del ácido [R(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico con hidróxido cálcico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a unos compuestos que suprimen la biosíntesis de colesterol en humanos mediante la inhibición competitiva de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa y, más particularmente, los procedimientos para la preparación de unas sales farmacéuticamente adecuadas para la administración oral de dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
El ácido [R(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)(carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico ("atorvastatina") es un inhibidor de la biosíntesis de colesterol en humanos. Es un componente de una clase de fármacos denominados estatinas. Las estatinas suprimen la biosíntesis de colesterol mediante la inhibición competitiva de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa ("HMG-CoA reductasa"). La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de de HMG-CoA reductasa en mevalonato, que es la etapa que determina la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 841 (MacMillan Publ. Co,: New York 7ª ed. 1985). La producción disminuida del colesterol estimula la actividad del receptor LDL y por consiguiente reduce la concentración de las partículas LDL en el torrente circulatorio. La reducción de la concentración de LDL en el torrente circulatorio reduce el riesgo de patologías coronarias. J.A.M.A, 1984, 251, 351-74.
La trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[2-tetrahidro-4-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-
pirrol-carboxamida racémica ("lactona de atorvastatina racémica") se ha descrito como un inhibidor útil de la biosíntesis del colesterol en la patente US nº 4.681.893 en 1987. La lactona racémica se sintetiza según el procedimiento químico resumido en el Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
1
2
El Ejemplo 2 de la patente 893 describe la preparación de la sal sódica del ácido (R*,R*)-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)(carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico ("atorvastatina sódica racémica") mediante el tratamiento de la lactona racémica con hidróxido sódico en THF:agua, como se muestra en el Esquema 2.
\newpage
Esquema 2
3
La patente US nº 5.273.995 da a conocer la atorvastatina, el enantiómero puro [R(R*,R*)] del ácido 2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)(carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico. La patente US nº
5.273.995 da a conocer una preparación estereoselectiva (esquema 3) de atorvastatina en la que la configuración absoluta de la cadena lateral del grupo hidróxido más próximo al anillo pirrol se lleva a cabo mediante la condensación aldólica estereoselectiva. Después de la extensión de la cadena con acetato de terc-butilo, la reducción de las \beta-cetonas se produce bajo un estereocontrol del sustrato para orientar el grupo \beta hidroxi cis al grupo hidroxi \delta.
Esquema 3
4
La patente US nº 5.273.995 describe una preparación de atorvastatina hemicálcica, que es una forma de sal de un fármaco que ha sido aprobada por la US Food and Drug Administration para la administración oral a pacientes humanos. Para preparar atorvastatina hemicálcica, la patente US nº 5.273.995 describe que la sal sódica se prepara disolviendo primero la lactona en metanol y agua y mediante la adición de un poco menos de un equivalente de hidróxido sódico a la solución hasta que se abra la lactona que se determina mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Después la patente US nº 5.273.995 describe que la sal hemicálcica se puede preparar a partir de la sal sódica mediante el tratamiento con un equivalente o un ligero exceso de cloruro cálcico dihidratado (CaCl2\cdot2H2O) (etapas d y e del esquema 3). Se añade lentamente a una solución de sal sódica de atorvastatina, cuya concentración exacta se ha determinado por HPLC, un equivalente o un ligero exceso de CaCl2\cdot2H2O a una temperatura elevada mientras se agita la solución. Después de finalizar la adición, se obtiene la atorvastatina hemicálcica como un precipitado al enfriar la solución. La patente US nº 5.273.995 describe también como se puede obtener el estereoisómero R,R puro a partir de una mezcla de estereoisómeros R,R y S,S obtenidos a partir del procedimiento de la patente US nº 4.681.893.
La patente US nº 5.298.627 da a conocer un procedimiento, más convergente, mejorado para la preparación de atorvastatina en el que la cadena lateral que presenta el ácido \beta, \delta-dihidroxicarboxílico que resulta esencial para la actividad biológica- se incorpora en una sola etapa (esquema 4) en lugar de elaborarse a partir de una cadena lateral de propanal como se da a conocer en las patentes US nº 4.691.893 y US nº 5.273.995.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
5
La etapa convergente del procedimiento es una reacción de Paal Knorr (etapa e). Después de la etapa convergente, el grupo protector acetónido en los hidroxilos \beta y \delta se separa con ácido (etapa f). La patente US nº 5.298.627 da a conocer que la sal sódica se puede preparar a partir de N,N-difenilamida sin un aislamiento intermedio de la lactona mediante su tratamiento con hidróxido sódico en una mezcla de metanol y agua (etapa g). Después la sal hemicálcica se prepara mediante la disolución de la sal sódica en una solución de acetato cálcico (Ca(OAC)_{2}) a temperatura ambiente y la cristalización de la sal hemicálcica de la solución mediante el enfriamiento. La patente US nº 5.298.627 describe también las preparaciones en las que se utilizan otras acetamidas N,N-disustituidas en la primera etapa en otros procedimientos similares. El procedimiento US nº 5.298.627 se considera bien adaptado para la producción de atorvastatina a gran escala.
Brower, P.L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2279-82 describen que el (4R-cis)-1,1- dimetiletil-6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato es un intermedio ideal para la preparación de atorvastatina debido a que es altamente cristalino y fácilmente obtenible por recristalización en gran pureza. Después de la optimización extensiva de la reacción de Paal-Knoor, se preparó la atorvastatina hemicálcica a partir de un intermedio altamente cristalino con un rendimiento del 60% siguiendo un procedimiento generalmente similar a las etapas (d) a través de (h) del esquema 4. Baumann, K.L. et al., Tet. Lett. 1992, 33, 3383-2284. La conversión del producto de la reacción Paal Knorr en atorvastatina hemicálcica se llevó a cabo sin aislamiento de los productos intermedios mediante la desprotección del acetónico con HCl acuoso/metanol, diluyendo la hidrólisis básica del éster de terc-butilo (asistencia anquimérica) y el tratamiento de la sal sódica derivada con Ca(OAc)_{2} tal como se muestra en el Esquema 5. Como en los procedimientos de la patente US nº 5.298.627 descrita anteriormente, el grupo protector carboxilo se eliminó con hidróxido sódico y la atorvastatina hemicálcica se preparó tratando la sal cálcica con acetato cálcico.
\newpage
Esquema 5
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Las patentes US nº 5.003.080; nº 5.097.045; nº 5.124.482; nº 5.149.837; nº 5.216.174; nº 5.245.047 y nº 5.280.126 dan a conocer unos procedimientos para la preparación de ácido libre de atorvastatina y la lactona y/o sus estereoisómeros. Roth, B.D. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 357-66 da a conocer unas preparaciones de lactona de atorvastatina y otras pirrol-1-il etilenvalonolactonas con unos sustituyentes variables en el anillo pirrol.
Kearney, A.S. et al., "The Interconversion Kinetics, Equilibrium, and solubilities of the Lactone and Hydroxyacid forms of the HMG-CoA Reductase Inhibitor, CI-981" Pharm. Res. 1993, 10, 1461-65 describe que el grupo ácido carboxílico de la atorvastatina presenta una pK_{a} de 4,46. El protón ácido del grupo ácido carboxílico de los compuestos intermedios utilizados para preparar la atorvastatina mediante los procedimientos de las patentes US nº 4.681.893 y US nº 5.273.995 debe ser enmascarado durante las etapas de la cadena de elaboración. El grupo carboxilo se protege también durante la reacción de Paal Knorr en los procedimientos de la patente US nº 5.298.627 y en los procedimientos de Baumann et al. La formación de un éster es un modo bien conocido para proteger el grupo ácido carboxílico y para enmascarar su protón ácido. Green. T,W.; Wuts P.G.M. Protective groups in Organic Synthesis 3ª. ed., Capítulo 5 (John Wiley & Sons: New York 1999) ("Greene & Wuts"). También es bien conocido, por lo general, que los ácidos carboxílcios que se han protegido como ésteres se pueden desproteger mediante hidrólisis del éster con una base fuerte. Id. en 377-78.
El hidróxido sódico es una base fuerte con una constante de disociación de 6,37 (pK_{b} = -0,80), Handbook of Chemistry and Physics 81ª ed. 8-45 (CRC Press: Boca Raton 2000-01), y se describe en la técnica su utilización como reactivo para la desprotección de unos ácidos carboxílicos protegidos con éster. Green & Wuts, p. 377. El hidróxido cálcico (Ca(OH)_{2}), con una primera constante de disociación de 3,74 x 10^{-3} (pK_{b} = 2,43) y una segunda constante de disociación de 4,0 x 10^{-2} (pK_{b} = 1,40), es una base más débil que el hidróxido sódico. Handbook of Chemistry and Physics 63ª ed. D-170 (CRC Press: Boca Raton 1983).
El hidróxido cálcico no se encuentra referenciado entre los reactivos que se han utilizado para hidrolizar los ésteres en un compendio bien conocido de transformaciones de grupos funcionales en síntesis orgánica. Larock R.C. Comprehensive Organic Transformations 2ª ed. Sección NITRILOS, ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Y DERIVADOS, Sub-sec. 9-17 págs. 1959-68 (Wiley-VCH: New York 1999). Su utilización como un reactivo general para la desprotección de los ácidos carboxílicos protegidos por éster no se ha descrito mediante un manual de referencia bien conocido de los procedimientos para la protección y desprotección de los grupos orgánicos funcionales. Greene & Wuts pp. 377-79. De hecho, la patente US nº 5.273.995 desaconseja la utilización de un exceso de hidróxido sódico para preparar la sal sódica con el fin de evitar la formación de hidróxido cálcico cuando después se añade cloruro cálcico a una solución de sal sódica. Parece que no se ha apreciado que una forma éster protegida de la atorvastatina se pueda convertir directamente en atorvastatina hemicálcica sin tratar primero el éster con una base fuerte como hidróxido sódico para hidrolizarla.
La presente invención satisface una necesidad apreciada desde hace tiempo para unas vías de obtención de un modo más directo, practicable, conveniente y con un alto rendimiento de atorvastatina hemicálcica a partir de un derivado éster del ácido carboxílico de atorvastatina.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que un derivado éster de ácido carboxílico de atorvastatina se puede convertir directamente en atorvastatina hemicálcica con hidróxido cálcico. El hidróxido cálcico tiene dos funciones. Es un catalizador básico para la hidrólisis del éster del ácido carboxílico y suministra ión calcio para coordinar con los aniones carboxilato de atorvastatina para formar la atorvastatina hemicálcica.
\newpage
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de atorvastatina hemicálcica por conversión del derivado éster de atorvastatina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es un grupo alquilo de cadena corta, a atorvastatina hemicálcica con hidróxido cálcico.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento se practica ventajosamente en un procedimiento proporcionado en la presente invención para la conversión de un derivado dioxanilo de atorvastatina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es un como se ha definido anteriormente a atorvastatina hemicálcica, se referencia a continuación en el presente documento como un procedimiento de hidrólisis ácido-base secuencial. El procedimiento de ácido-base secuencial se practica convenientemente siguiendo una de las formas de realización ejemplificativas.
\vskip1.000000\baselineskip
En una de las formas de realización ejemplificativas, el procedimiento de hidrólisis ácido-base secuencial se lleva a cabo en dos etapas con un aislamiento intermedio de un derivado éster de atorvastatina. El derivado éster de atorvastatina aislado puede ser el producto directo de la hidrólisis del dioxano y presenta la fórmula estructural 1. También se puede obtener otro derivado éster de atorvastatina que resulta de la transposición éter con un solvente alcohol y/o lactona de atorvastatina, opcionalmente en una mezcla con algún ácido libre de atorvastatina. En primer lugar, el dioxano 2 se convierte en uno o más de estos derivados éster de atorvastatina con un catalizador ácido, preferentemente ácido acético. El derivado éster de atorvastatina o su mezcla se aíslan después en una forma condensada, es decir como un sólido o un aceite. En segundo lugar, el(los) derivado(s) éster de atorvastatina se convierten en atorvastatina hemicálcica con hidróxido cálcico y, opcionalmente, un agente de transferencia de fase.
En otra forma de realización ejemplificativa, el dioxano 2 se hidroliza en una mezcla de un catalizador ácido y un solvente mezclado que comprende un alcohol C_{1}-C_{4} de fórmula R_{2}-OH y agua para formar un derivado éster de atorvastatina 1 u otro derivado éster de atorvastatina, opcionalmente en alguna mezcla con un ácido libre de atorvastatina. El (los) derivado(s) éster se convierte(n) después en atorvastatina hemicálcica con hidróxido cálcico en una solución de un alcohol C_{1}-C_{4}. Las etapas de la segunda forma de realización del procedimiento de hidrólisis ácido-base secuencial se llevan a cabo ventajosamente en un recipiente de una sola reacción, es decir en un procedimiento "lineal de una sola reacción". En otra forma de realización del procedimiento ácido-base, la atorvastatina hemicálcica, o su solvato, se pueden separar del solvente y las sustancias se disuelven por precipitación.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
Algunos de los términos utilizados en la presente descripción presentan los significados descritos siguientes.
Un alcohol C_{1}-C_{4} es un compuesto de la fórmula R_{2}-OH en la que R_{2} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.
Un "derivado éster" es un compuesto que resulta del desplazamiento del protón hidroxilo de un ácido carboxílico con un sustituyente ligado al átomo de oxígeno del hidroxilo mediante el carbono. Excepto que se excluya de otro modo mediante una fórmula, un derivado éster incluye una lactona, que es un éster cíclico en el que grupo éster está incorporado en un anillo. Los derivados éster incluyen también compuestos en los que el sustituyente que está unido al oxígeno del hidroxilo es un grupo C_{1}-C_{4} alquilo.
\newpage
En su primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de atorvastatina hemicálcica mediante la conversión de un derivado éster de atorvastatina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es un alquilo C_{1} a C_{4}, en atorvastatina hemicálcica con hidróxido cálcico. Una ventaja inesperada del presente procedimiento es que el hidróxido cálcico desempeña dos papeles. Funciona como un catalizador básico para la hidrólisis del éster y suministra un ión calcio que se une a los aniones de atorvastatina. Otra ventaja práctica significativa del procedimiento es que la cantidad de hidróxido cálcico no debe ser controlada tan cuidadosamente como la cantidad de hidróxido sódico y cloruro cálcico utilizadas en otros procedimientos.
El derivado éster de atorvastatina 1 se puede suministrar en forma pura o en una mezcla con otros derivados éster de atorvastatina. En un segundo aspecto de la invención, descrita a continuación, una mezcla de derivados éster de atorvastatina intermedios se forma a partir de un compuesto precursor dioxanilo. Dichos derivados éster de atorvastatina incluyen, además de los de la fórmula 1, los que derivan de la transposición del derivado éster de atorvastatina 1 con un solvente alcohol C_{1}-C_{4} de la fórmula R_{2}-OH. Además, el derivado éster de atorvastatina 1 se puede proporcionar en una mezcla con lactona de atorvastatina, que se puede formar a partir de ácido libre de atorvastatina, pequeñas cantidades de los cuales están en equilibrio con el éster en los solventes acuosos ácidos utilizados en el segundo aspecto de la presente invención.
En el primer aspecto de la invención, a continuación en el presente documento referenciada como procedimiento de hidrólisis base, el derivado éster de atorvastatina 1, opcionalmente en una mezcla con otros derivados éster de atorvastatina, se disuelve o se suspende en un solvente mezclado que comprende un alcohol C_{1}-C_{4} y agua. Un alcohol preferido es etanol y una mezcla de solvente preferida contiene desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 15% de agua en etanol, más preferentemente desde aproximadamente 10% de agua y aproximadamente 90% de etanol (v/v). Que el derivado éster de atorvastatina 1 se disuelva en un solvente mezclado depende de tales factores como la selección del alcohol C_{1}-C_{4}, la proporción de agua, la temperatura y la pureza del derivado éster de atorvastatina. El hidróxido cálcico se suspende en el solvente mezclado y la mezcla de la reacción de hidrólisis básica se mantiene hasta que el derivado éster de atorvastatina 1 se ha consumido. El consumo del derivado éster de atorvastatina 1 se puede monitorizar utilizando medios convencionales como TLC, HPLC, RMN y similares. Después de que se haya consumido el derivado éster de atorvastatina 1, la atorvastatina hemicálcica se recupera de la mezcla de reacción de hidrólisis de base por cualquier medio. No resulta necesario añadir otra fuente de calcio que proporcione el ión Ca ^{2+} para la sal de atorvastatina hemicálcica.
Según un procedimiento preferido para llevar a cabo el procedimiento de hidrólisis de base, el derivado éster de atorvastatina 1 se añade en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 10 mmoles L^{-1} hasta aproximadamente 1 mol L^{-1} del solvente mezclado.
Preferentemente, se utiliza desde aproximadamente 1 equivalente hasta aproximadamente 6 equivalentes de hidróxido cálcico con respecto al derivado éster de atorvastatina 1. Más preferentemente, se utilizan desde aproximadamente 1 equivalente hasta aproximadamente 2 equivalentes.
El hidróxido cálcico es poco soluble en el alcohol C_{1}-C_{4}: solvente mezclado con agua y sólo una proporción menor del mismo estará disponible en la solución para catalizar la hidrólisis al mismo tiempo. Para acelerar la hidrólisis de la base, se puede añadir un catalizador de transferencia de fase para aumentar la solubilidad del hidróxido cálcico. Los catalizadores de transferencia de fase son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, bromuro de tetra n-butilamonio ("TBAB"), cloruro de benciltrietilamonio ("TEBA"), cloruro de tetra n-butilamonio, bromuro de tetra n-butilamonio, yoduro de tetra n-butilamonio, cloruro de tetra n-etilamonio, cloruro de benciltributilamonio, bromuro de benciltributilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de tetrametilamonio y polietilenglicol. Un catalizador de transferencia de fase más preferido es TBAB. Cuando se utiliza, el catalizador de transferencia de fase debe utilizarse en una cantidad estequiométrica, preferentemente desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 0,25 equivalentes, más preferentemente desde aproximadamente 0,1 equivalentes, con respecto al derivado éster de atorvastatina 1.
La mezcla se puede calentar hasta la temperatura de reflujo del solvente mezclado para acelerar la reacción. Un intervalo de temperatura preferido es desde aproximadamente 30ºC hasta aproximadamente 70ºC.
Después del consumo del derivado éster de atorvastatina 1, la atorvastatina hemicálcica o su solvato se recuperan de la mezcla de reacción de la hidrólisis de base. Como parte de la recuperación de la atorvastatina hemicálcica, la mezcla de la reacción debe filtrarse para eliminar el exceso de hidróxido cálcico suspendido. La mezcla de la reacción preferentemente se filtra caliente para evitar la precipitación de atorvastatina hemicálcica en la pasta de filtrado del hidróxido cálcico.
Después de la filtración para eliminar el hidróxido cálcico, la atorvastatina hemicálcica se puede recuperar del filtrado mediante precipitación. Según un procedimiento de recuperación preferido, se hace precipitar la atorvastatina hemicálcica del filtrado mediante la adición lenta de agua. Un volumen de agua aproximadamente equivalente al volumen del filtrado se añade durante aproximadamente una hora. Preferentemente, la adición lenta de agua se realiza a una temperatura elevada, por ejemplo desde aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 65ºC. La precipitación de atorvastatina hemicálcica mediante la adición lenta de agua lleva a la formación de atorvastatina hemicálcica en un estado cristalino trihidratado y evita la formación de un precipitado gelatinoso. Alternativamente, la atorvastatina hemicálcica se puede recuperar utilizando los medios convencionales. Después de las etapas de purificación que pueden ser necesarias, la atorvastatina hemicálcica recuperada se puede utilizar como un ingrediente activo para formular un producto farmacéutico.
En un segundo aspecto de la invención, el procedimiento de la hidrólisis de la base para la conversión del derivado éster de la atorvastatina 1 a atorvastatina hemicálcica es precedido por una hidrólisis ácida de un dioxano de la fórmula:
10
en la que R_{1} es un como se ha definido anteriormente. Este procedimiento de dos etapas (que se puede llevar a cabo en un recipiente de una reacción única) a continuación en el presente documento se refiere como un procedimiento de hidrólisis ácido base secuencial.
El Dioxano 2 es un intermedio importante en la preparación de la atorvastatina. Por ejemplo, es un intermedio en el procedimiento de Baumann et al. El Dioxano 2 es una forma protegida de la atorvastatina con un grupo protector acetónido en los grupos \beta, \delta-dihidróxido y un grupo éster que enmascara el protón ácido carboxílico.
Según una forma de realización preferida del procedimiento de hidrólisis ácido base secuencial, el dioxano 2 se convierte en un derivado éste de atorvastatina o su mezcla, el cual se aísla después como un sólido o un aceite antes de seguir para preparar una atorvastatina hemicálcica según el procedimiento de hidrólisis de base de la invención. En dicha forma de realización, el anillo dioxano del dioxano 2 se corta con un catalizador seleccionado de entre el grupo constituido por ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, bromuro de zinc y ácido clorhídrico. Los procesos para la realización del procedimiento presente que utiliza dichos catalizadores se ilustran en el Ejemplo 1. En su modo más preferido, esta forma de realización utiliza ácido acético como una solución al 80% en agua (Ejemplo 1(a)-(c)). El dioxano 2 se suspende en ácido acético acuoso y se agita a temperatura ambiente hasta que se obtiene una solución transparente. Después se evapora el ácido acético bajo presión reducida. Las trazas remanentes de ácido acético se pueden eliminar por azeotropización con tolueno, lo que deja un residuo de un derivado éster de atorvastatina 1 como un sólido o un aceite viscoso que contiene un tolueno residual. El residuo puede contener también una lactona de atorvastatina y un ácido libre de atorvastatina.
Como se pone más claramente de manifiesto en el Ejemplo 2, el residuo se puede convertir en atorvastatina hemicálcica mediante la suspensión en el solvente alcohol C_{1}-C_{4}: agua mezclado y mediante la adición desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6, más preferentemente en dicha forma de realización desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 6 equivalentes de hidróxido cálcico y un agente de transferencia de fase. Después de que se haya consumido el derivado éster de atorvastatina 1, la mezcla se filtra para eliminar el exceso de hidróxido cálcico. La atorvastatina hemicálcica o su solvato se pueden recuperar por precipitación, por ejemplo, al enfriar la solución y/o añadir agua (por ejemplo como se ha descrito anteriormente para el procedimiento de hidrólisis de base), filtrar y secar. El filtrado también se puede purificar más por recristalización que utiliza las técnicas conocidas o por
cromatografía.
En otra forma de realización del procedimiento de hidrólisis de ácido base secuencia, ambas hidrólisis ácidas del anillo 1,3-dioxano del dioxano 2 y la posterior hidrólisis base del éster se llevan a cabo en un solvente mezclado de alcohol C_{1}-C_{4} y agua. De este modo, esta forma de realización del procedimiento de hidrólisis ácido-base secuencial se puede realizar ventajosamente por completo en un recipiente de una sola reacción sin un cambio de solvente o aislamiento de un intermedio éster de atorvastatina o una mezcla de intermedios. Una ventaja adicional de esta forma de realización "una sola reacción" es que permite una reducción adicional de la cantidad de hidróxido cálcico utilizado, aún sin restricción a una proporción molar exacta predeterminada. La forma de realización de una sola reacción tampoco implica la utilización de un agente de transferencia de fase y utiliza un ácido mineral para separar el anillo 1,3 dioxano, reduciendo de este modo el coste de los reactivos.
En la forma de realización de una sola reacción del procedimiento de hidrólisis ácido base secuencial, el dioxano 2 se suspende en el solvente de alcohol: agua mezclado en un recipiente que permite soportar el vacío y está provisto de un calentador y un cabezal de destilación. El solvente mezclado se ajusta a un pH de aproximadamente 1 o menos con ácido clorhídrico u otro ácido mineral. El ácido clorhídrico resulta preferido porque se forma una pequeña cantidad de cloruro cálcico cuando se añade hidróxido cálcico a la mezcla de reacción. El cloruro cálcico se disuelve fácilmente en el solvente mezclado y por lo tanto se separa fácilmente del producto cuando la atorvastatina hemicálcica precipita a partir de la mezcla de la reacción. El solvente mezclado se prepara convenientemente y el pH se justa al mezclar ácido clorhídrico acuoso diluido con el alcohol C_{1}-C_{4}, se prefiere desde 1,5% hasta 10% de ácido clorhídrico.
Preferentemente se añade el dioxano 2 en una cantidad desde aproximadamente 0,12 moles L^{-1} del alcohol C_{1}-C_{4}. La suspensión resultante se puede calentar para acelerar la hidrólisis del dioxano. Las temperaturas preferidas para la hidrólisis son ligeramente elevadas, variando desde aproximadamente 30ºC hasta aproximadamente 50ºC, más preferentemente aproximadamente 40ºC.
Bajo unas condiciones acuosas ácidas, el dioxano 2 y el diol libre 1 están en equilibrio. Bajo unas condiciones de la reacción preferidas, el solvente mezclado contiene una cantidad del orden de diez veces un exceso molar de agua por encima de la cantidad de acetona que se podría producir por hidrólisis completa. Una cantidad significativa del dioxano puede permanecer en la mezcla de la reacción si no se elimina la acetona. Por consiguiente, resulta deseable eliminar la acetona que se libera por hidrólisis ácida del recipiente de la reacción por evaporación. Para conseguir este propósito a las temperaturas de la reacción preferidas, el recipiente de la reacción debe mantenerse bajo una presión suficientemente reducida para eliminar por destilación la acetona liberada. El aspirador de vacío generalmente es suficiente. Los vapores de alcohol y de agua se pueden eliminar mediante la cabeza de destilación junto con la acetona. Se puede añadir alcohol a la mezcla para mantener un volumen constante. El consumo de dioxano 2 se monitoriza mediante cromatografía HPLC o mediante la observación de la formación de una solución transparente y dejando un periodo desde aproximadamente 9 hasta 11 horas para el consumo del dioxano 2 disuelto.
La hidrólisis ácida del dioxano 2 produce un derivado de éster de atorvastatina 1 como producto directo. Sin embargo, otras reacciones tienen lugar en una extensión mayor o menor bajo dichas condiciones. La transesterificación se da con el componente solvente de alcohol para formar unos derivados éster de atorvastatina de la fórmula:
11
en la que R_{2} es el sustituyente alquilo del alcohol C_{1}-C_{4} y puede ser el mismo o diferente de R_{1}. En presencia de agua, se forma una pequeña cantidad de ácido libre de atorvastatina. El ácido libre a su vez se lactoniza, aunque una proporción permanece en equilibrio como ácido libre con la lactona y con los otros derivados éster de atorvastatina.
Después de que el dioxano 2 se haya consumido completamente, el hidróxido cálcico se añade a la solución resultante. La velocidad de hidrólisis de los derivados éster de atorvastatina por el hidróxido cálcico depende de varios factores que incluyen la temperatura, la concentración de los derivados éster en la mezcla, la composición exacta de la mezcla, todos ellos pueden variar según la invención. La velocidad de hidrólisis también depende de la cantidad y el tamaño de partícula del hidróxido cálcico utilizado. Teniendo en cuenta estas consideraciones, se han desarrollado un conjunto óptimo de condiciones para la hidrólisis de base que utiliza hidróxido cálcico.
La concentración de derivados del éster de atorvastatina total, la cual se toma como equivalente de la concentración de dioxano 2, se ajusta desde aproximadamente 0,10 hasta aproximadamente 0,15 M al seguir destilando el solvente o añadiendo más alcohol C_{1}-C_{4} y/o agua. Se puede utilizar cualquier cantidad de hidróxido cálcico en exceso de aproximadamente ¾ equivalente molar con respecto al dioxano 2. Sin embargo, en la forma de realización de una sola reacción del procedimiento de hidrólisis ácido base secuencial, se utilizan preferentemente desde aproximadamente desde 1 hasta aproximadamente 2 equivalentes, más preferentemente aproximadamente 1,5 equivalentes molares de hidróxido cálcico con respecto a los derivados éster de atorvastatina (o dioxano 2). El hidróxido cálcico se puede añadir en una o más partes. Además, la mezcla de la reacción se calienta preferentemente desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 70ºC, más preferentemente aproximadamente 70ºC. Bajo estas condiciones, el (los) derivado(s) éster de atorvastatina es decir el compuesto 1, éster 3 transpuesto, una lactona de atorvastatina se hidrolizan sustancialmente por completo en pocas horas. El consumo de los derivados éster de atorvastatina se pueden monitorizar por HPLC. Al utilizar dichas condiciones, la atorvastatina hemicálcica se puede precipitar después a partir de la mezcla de reacción de la hidrólisis de base sustancialmente libre de impurezas, es decir que contiene menos del 0,05% de derivado éster de atorvastatina 1.
Después de que se hayan consumido los derivados éster de atorvastatina, el hidróxido cálcico suspendido en exceso se puede filtrar de la mezcla si se desea hacer precipitar la atorvastatina hemicálcica de la mezcla de reacción de hidrólisis de base con la contaminación mínima por hidróxido cálcico. La mezcla de la reacción se filtra preferentemente en caliente para evitar la precipitación de la atorvastatina hemicálcica en la pasta de filtrado de hidróxido cálcico. La utilización de la cantidad preferida de 1 a 2 equivalentes de hidróxido cálcico en los procedimientos de una sola reacción también minimiza las pérdidas debidas a la precipitación de la atorvastatina hemicálcica en la pasta de filtrado de hidróxido cálcico e incrementa la pureza de la atorvastatina hemicálcica recuperada de la solución por precipitación.
Además, según el modo preferido de poner en práctica un procedimiento de hidrólisis ácido base secuencial de una sola etapa, la atorvastatina hemicálcica se hace precipitar a partir del filtrado mediante la adición lenta de agua como se ha descrito anteriormente en referencia al procedimiento de hidrólisis base. El precipitado se puede procesar y se utiliza como producto farmacéutico.
Las características de filtración y pureza de la atorvastatina hemicálcica se puede mejorar más al disolver de nuevo el producto cristalino en la mezcla de la reacción acuosa de alcohol calentando a una temperatura suficiente para hacer que todo el precipitado se disuelva, dando como resultado una solución transparente. Después la solución debe enfriarse lentamente durante varias horas y debe mantenerse preferentemente a temperatura ambiente, hasta que no se observe más la formación de cristales. Después del filtrado y el secado, y de las etapas de purificación necesarias, la atorvastatina hemicálcica o su solvato se pueden utilizar como ingrediente activo en un producto farmacéutico.
Habiendo descrito de este modo la presente invención haciendo referencia a algunas de sus formas de realización preferidas, a continuación se ilustrará con mayor detalle con los ejemplos siguientes que proporcionan unos procedimientos altamente específicos que puede ser seguidos en la puesta en práctica de la invención pero que no deben considerarse limitativos de la invención de ningún modo.
Ejemplos General
Excepto que se indique de otro modo, los reactivos se utilizan como se reciben. El éster [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dioxano-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)(carbonil]-1H-pirrol-1-terc-butilheptanoico (dioxano 2, R1 = t-butil) se preparó mediante una reacción de condensación entre la dicetona correspondiente y el amino quiral correspondiente para formar el anillo pirrol. También se puede preparar mediante los procedimientos conocidos. Brower, P.L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2279-82; Baumann, K.L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2283-84. Se utilizaron las siguientes condiciones de HPLC para determinar la composición las mezclas obtenidas en la hidrólisis ácida descrita en los ejemplo: Water Spherisorb S3 ODS1 (7,6x100 mm); 70:30 acetonitrilo:agua; 0,6 ml min^{-1}; muestra 20 \mul, detección UV \lambda = 254).
Ejemplo 1 Preparación de derivado(s) éster de atorvastatina a partir de Dioxano 2
a)
El dioxano 2 (R_{1} = t-Bu) (2,0 g, 3,06 mmoles) se suspende en una solución acuosa al 80% de ácido acético (50 ml) en un recipiente provisto de un agitador magnético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas hasta que se obtiene una solución transparente. La solución transparente se evapora hasta la sequedad y las trazas de ácido acético se eliminan por destilación azeotrópica con tolueno (3x50 ml) para obtener un polvo que contiene t-butil éster de atorvastatina 1 (R_{1} = t-Bu), ácido libre de atorvastatina y lactona de atorvastatina.
b)
El dioxano 2 (R_{1} = t-Bu) (10,0 g, 15,3 mmoles) se suspende en una solución acuosa al 80% de ácido acético (150 ml) en un recipiente provisto de un agitador magnético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche hasta que se obtiene una solución transparente. La solución transparente se evapora y las trazas de ácido acético se eliminan por destilación azeotrópica con tolueno (3x100 ml) para obtener un aceite que contiene tolueno, t-butil éster de atorvastatina 1 (R_{1} = t-Bu), ácido libre de atorvastatina y lactona de atorvastatina.
c)
En un recipiente provisto de una agitador magnético, dioxano 2 (R_{1} = t-Bu) (1,0 g, 1,53 mmol) se suspende en una solución acuosa al 80% de ácido acético (10 ml) que contiene ácido p-toluensulfónico (40 mg, 0,21 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado blanco que aparece se filtra, se lava con agua (3x15 ml) y se seca en un horno al vacío a una temperatura de 50ºC durante 4 horas para producir un polvo que contiene t-butil éster de atorvastatina 1 (R_{1} = t-Bu), ácido libre de atorvastatina y lactona de atorvastatina.
d)
En un recipiente provisto de un agitador magnético, dioxano 2 (R_{1} = t-Bu) (0,5 g, 0,76 mmol) se disuelve en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético: tetrahidrofurano (4 ml) en presencia de una cantidad catalítica de agua. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución obtenida se evaporó y las trazas de ácido trifluoroacético se eliminan mediante destilación azeotrópica con éter (3x10 ml) dejando un residuo sólido blanco (0,3 g). Basado en el análisis HPLC, el sólido blanco es una mezcla de ácido libre de atorvastatina y lactona de atorvastatina en la proporción de 40:60.
e)
Un recipiente provisto de un agitador magnético se cargó con diclorometano (5 ml), dioxano 2 (R_{1} = t-Bu) (0,2 g, 0,30 mmol) y bromuro de zinc (241 g, 1,07 mmoles, 3,5 eq.).La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añade agua (30 ml) y la mezcla se agita durante 3 horas adicionales. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x10 ml) y la capa orgánica se secó con sulfato sódico y se filtró. La capa orgánica se evaporó después bajo presión reducida para proporcionar un polvo (150 mg). Basado en el análisis HPLC, el polvo es una mezcla de ácido libre de atorvastatina y lactona de atorvastatina en la proporción de 57:43.
f)
En un recipiente provisto de una agitador magnético, el dioxano 2 (R_{1} = t-Bu) (0,2 g, 0,31 mmol) se suspende en una solución acuosa al 90% de ácido acético (4 ml). La mezcla se agitó a una temperatura de 60ºC durante 5 días. La solución resultante se evaporó hasta la sequedad y las trazas de ácido acético se eliminan mediante destilación azeotrópica con tolueno (3x15 ml) dejando un residuo en polvo. Basado en el análisis HPLC, el polvo es una mezcla de ácido libre de atorvastatina y lactona de atorvastatina en la proporción 54:46.
g)
En un recipiente provisto de un agitador magnético, dioxano 2 (R_{1} = t-Bu) (0,2 g, 0,31 mmol) se disuelve en una solución acuosa al 3% de ácido clorhídrico (1 ml) y metanol (2 ml). La mezcla se agitó a una temperatura de 100ºC durante 3,5 horas y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó hasta la sequedad para obtener un polvo. Basado en el análisis HPLC, el polvo es una mezcla de ácido libre de atorvastatina y lactona de atorvastatina en la proporción 54:46.
Ejemplo 2 Preparación de atorvastatina hemicálcica a partir del (de los) derivado(s) éster
a)
Una solución saturada de hidróxido cálcico (8 ml) que contiene bromuro de tetrabutilo amonio (10 mg, 0,031 mmoles) se añade a una solución del polvo obtenido en el Ejemplo 1(a) (200 mg, 0,32 mmoles) en etanol (8 ml). La mezcla se agita y se calienta a una temperatura de 45ºC durante 24 horas. La solución de ácido cálcico saturada adicional (4 ml) se añade después. Después de 20 minutos más de agitación a temperatura ambiente, el HPLC de la mezcla de reacción mostró que la reacción se ha completado. Un precipitado blanco de la mezcla de la reacción se filtró al vacío y se secó a la temperatura de 65ºC durante aproximadamente 18 horas para proporcionar la atorvastatina hemicálcica (142 mg, 77%).
b)
El aceite obtenido del Ejemplo 1(b) se disolvió en una mezcla de alcohol etílico (100 ml) y agua (20 ml). Se añadió el hidróxido cálcico (6,22 g, 84,0 mmoles, 5,5 eq.) y bromuro de tetrabutilo amonio (0,46 g, 1,43 mmoles, 0,05 eq.). La mezcla se calentó hasta una temperatura de 45ºC durante 3 horas hasta que se completó la reacción. Mientras la mezcla está todavía caliente, se filtra al vacío para eliminar el exceso de hidróxido cálcico. Después se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, después de esto, mientras se agita, se añade agua (200 ml). Un precipitado blanco que se ha formado se filtra al vacío y se seca a una temperatura de aproximadamente de 65ºC durante aproximadamente 18 horas para proporcionar atorvastatina hemicálcica (7,44 g, 84%).
Ejemplo 3 Preparación de atorvastatina hemicálcica a partir de dioxano 2 en una sola reacción
a)
El Dioxano 2 (R_{1} = t-Bu) (20 g, 30,6 mmol) se suspendió en un mezcla del HCl 1,5% (50 ml, 0,067 eq. HCl, 11,2 eq. Agua) y etanol absoluto (250 ml) en un reactor cilíndrico provisto de un aparato de destilación y agitador mecánico. La suspensión se calentó a una temperatura de 40ºC y entonces la presión dentro del reactor se redujo hasta 500-600 mbares durante 9-11 horas al mismo tiempo que una mezcla de acetona, etanol y agua se destiló continuamente. Se añadió etanol absoluto (35-40 ml) cada hora. Después de 9-11 horas, más del 99,9% de dioxano 2 (R_{1} = t-Bu) se consumió según el HPLC y la suspensión se ha convertido en una solución transparente.
Sin ningún tratamiento posterior, se añade Ca(OH)_{2} (3,4 g, 46 mmoles, 1,5 eq.). La mezcla de la reacción se calentó hasta una temperatura de 70ºC durante 4-5 horas. Después el exceso de Ca(OH)_{2} se recogió por filtración. Se añade lentamente agua (350 ml) al filtrado caliente (65ºC) utilizando una bomba de dosificación durante aproximadamente ¾ de horas hasta 1 hora. Durante la adición, la atorvastatina hemicálcica precipita. La atorvastatina hemicálcica se puede filtrar en este punto, pero esto no se lleva a cabo para obtener un producto con unas características de filtración óptimas y un bajo nivel de impurezas.
Después de completar la adición del agua, la mezcla de la reacción se calentó hasta reflujo (84ºC) hasta que la mezcla se aclaró. Después la mezcla se enfrió hasta 20ºC durante 3 horas y se agitó a esta temperatura durante un periodo adicional de 20 horas. Entonces se filtró el sólido para proporcionar 45,0 g de pasta húmeda de atorvastatina hemicálcica. La pasta húmeda se secó a una temperatura de 65ºC durante 24 horas para proporcionar atorvastatina hemicálcica (16,7 g, 95%) con un contenido de agua entre 2,8% y 6,6% determinado por el análisis de Karl-Fisher.
b)
El Dioxano 2 (R_{1} = t-Bu) (20 g, 30,6 mmol) se suspendió en un mezcla del HCl 10% (7,6 ml, 0,68 eq., HCl, 12,4 eq. Agua) y metanol (135 ml) en un reactor cilíndrico provisto de un aparato de destilación y agitador mecánico. La suspensión se calentó a una temperatura de 35ºC y entonces la presión dentro del reactor se redujo hasta 820 mbares durante 3 horas al mismo tiempo que una mezcla de acetona, metanol y agua se destiló continuamente. Se añadió metanol (35 ml) cada ½ hora. Después de 3 horas, más del 99,9% de dioxano 2 (R_{1} = t-Bu) se consumió según el HPLC y la suspensión se convirtió en una solución transparente.
Sin ningún tratamiento posterior, se añade Ca(OH)_{2} (3,4 g, 45,9 mmoles, 1,5 eq.), agua (5 ml) y metanol (45 ml). La mezcla de la reacción se calentó hasta una temperatura de 70ºC durante 2 horas. Después el exceso de Ca(OH)_{2}
se recogió por filtración y la pasta de Ca(OH)_{2} se lavó con metanol (2x10 ml). Se añade lentamente agua (300 ml) al filtrado caliente (65ºC) utilizando una bomba de dosificación durante aproximadamente 45 minutos. Durante la adición, la sal de atorvastatina hemicálcica precipita. La atorvastatina hemicálcica se puede filtrar en este punto, pero esto no se lleva a cabo para obtener un producto con unas características de filtración óptimas y un bajo nivel de impurezas.
Después de la adición, la mezcla de la reacción se calentó hasta reflujo (78ºC) durante ½ hora. Después se la mezcla enfrió hasta 20ºC durante 3 horas y se agitó a esta temperatura durante un periodo adicional de 20 horas. Entonces se filtró el sólido y se secó a una temperatura de 65ºC durante 48 horas para proporcionar atorvastatina hemicálcica (16,9 g, 96%) con un contenido de agua de 3,2% determinado por el análisis de Karl-Fisher.
Habiendo de este modo descrito la invención haciendo referencia a determinadas formas de realización ilustrativas e ilustrado además con los ejemplos, los expertos en la materia pueden, a partir de la descripción y los ejemplos, apreciar las variaciones que se pueden introducir sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención como se define mediante las reivindicaciones siguientes.

Claims (22)

1. Procedimiento para la preparación de atorvastatina hemicálcica o un solvato de la misma que comprende:
a)
proporcionar un derivado éster de atorvastatina de la fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, y
\vskip1.000000\baselineskip
b)
convertir un derivado éster de atorvastatina en atorvastatina hemicálcica con hidróxido cálcico.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el derivado éster de atorvastatina se proporciona como un soluto en un alcohol C_{1}-C_{4} de la fórmula R_{2}-OH en la que R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado independientemente de R_{1}.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además la recuperación de la atorvastatina hemicálcica sustancialmente libre de los derivados éster de atorvastatina.
4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, en el que la conversión comprende la adición del derivado éster de atorvastatina de la fórmula (1) a un solvente mezclado que comprende un alcohol C_{1}-C_{4} y agua.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que son utilizados de 1 a 6 equivalentes, preferentemente de 1 a 2 equivalentes, de hidróxido cálcico con respecto al derivado éster de atorvastatina.
6. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el solvente mezclado comprende de 5% a 20% de agua en alcohol C_{1}-C_{4} y el hidróxido cálcico está en exceso molar superior a 0,75% e inferior a 6 equivalentes molares con respecto al derivado éster de atorvastatina.
7. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, en el que se añaden de 10 mmoles a 1 mol de derivado éster de atorvastatina por litro de solvente mezclado.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que la conversión comprende además la adición de un agente de transferencia de fase al solvente mezclado.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el agente de transferencia de fase se selecciona de entre el grupo constituido por bromuro de tetra n-butilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de tetra n-butilamonio, bromuro de tetra n-butilamonio, yoduro de tetra n-butilamonio, cloruro de tetra n-etilamonio, cloruro de benciltributilamonio, bromuro de benciltributilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de tetrametilamonio y polietilenglicol.
\newpage
10. Procedimiento para la preparación de atorvastatina hemicálcica o un solvato de la misma según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el derivado éster de atorvastatina de la fórmula (1) se prepara mediante la reacción de un dioxano de la fórmula (2):
13
con un catalizador ácido en una mezcla de agua y un alcohol C_{1}-C_{4} de la fórmula R_{2}-OH, en la que R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento según la reivindicación 10, que comprende además la evaporación de acetona liberada mediante la conversión del dioxano de la fórmula (2) en el derivado éster de atorvastatina de la fórmula (1).
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la acetona se evapora bajo presión reducida.
13. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 10, en el que el hidróxido cálcico está en exceso molar de hidróxido cálcico con respecto al derivado éster de atorvastatina de la fórmula (1) o con respecto al dioxano de la fórmula (2).
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el exceso molar es superior a 0,75 e inferior a 6 equivalentes molares con respecto al derivado éster de atorvastatina de la fórmula (1).
15. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el exceso molar es desde 1,5 a 6 equivalentes molares o con respecto al dioxano de la fórmula (2).
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que la porción en exceso del hidróxido cálcico se filtra de la solución antes de recuperar la atorvastatina hemicálcica o su solvato.
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la atorvastatina hemicálcica o su solvato se recuperan por precipitación y eliminación del alcohol C_{1}-C_{4} y las sustancias disueltas.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que la atorvastatina hemicálcica se hace precipitar mediante la adición lenta de agua.
19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el derivado éster de atorvastatina de la fórmula (1) se proporciona en una mezcla con un segundo derivado éster de atorvastatina de la fórmula (1).
20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el derivado éster de atorvastatina de la fórmula (1) se proporciona en una mezcla con lactona de atorvastatina de la fórmula (3):
14
21. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el derivado éster de atorvastatina de la fórmula (1) se proporciona en una mezcla que comprende además un ácido libre de atorvastatina en una cantidad inferior al 10% con respecto al derivado éster de atorvastatina de la fórmula (1) y se convierte en atorvastatina hemicálcica con el hidróxido cálcico.
22. Procedimiento para la preparación de atorvastatina hemicálcica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende las etapas siguientes:
a)
mezclar un éster de atorvastatina de la fórmula (1), un agente de transferencia de fase y desde 0,75 a 6 equivalentes de hidróxido cálcico con respecto al derivado éster de atorvastatina en un solvente mezclado que comprende desde el 5% al 20% de agua en un alcohol C_{1}-C_{4},
b)
calentar la mezcla desde 50ºC hasta 70ºC durante un periodo de tiempo suficiente para hidrolizar el derivado éster de atorvastatina,
c)
filtrar la mezcla para eliminar el exceso de hidróxido cálcico,
d)
añadir agua al filtrado para precipitar la atorvastatina hemicálcica, y
e)
separar la atorvastatina hemicálcica del filtrado.
ES01992422T 2000-11-16 2001-10-24 Hidrolisis de esteres del acido (r(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico con hidroxido calcico. Expired - Lifetime ES2313999T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24931900P 2000-11-16 2000-11-16
US249319P 2000-11-16
US31214401P 2001-08-13 2001-08-13
US312144P 2001-08-13
US32652901P 2001-10-01 2001-10-01
US326529P 2001-10-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2313999T3 true ES2313999T3 (es) 2009-03-16

Family

ID=27400196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01992422T Expired - Lifetime ES2313999T3 (es) 2000-11-16 2001-10-24 Hidrolisis de esteres del acido (r(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico con hidroxido calcico.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6528661B2 (es)
EP (1) EP1341785B1 (es)
JP (1) JP4234429B2 (es)
KR (1) KR100877165B1 (es)
CN (1) CN1330644C (es)
AT (1) ATE410413T1 (es)
AU (2) AU2002232891B2 (es)
CA (1) CA2427255A1 (es)
CZ (1) CZ20031595A3 (es)
DE (1) DE60136095D1 (es)
DK (1) DK1341785T3 (es)
ES (1) ES2313999T3 (es)
HR (1) HRP20030454A2 (es)
HU (1) HUP0303555A3 (es)
IL (1) IL155890A0 (es)
IS (1) IS6814A (es)
MX (1) MXPA03004276A (es)
NO (1) NO20032200L (es)
NZ (1) NZ526022A (es)
PL (1) PL362981A1 (es)
PT (1) PT1341785E (es)
SK (1) SK7212003A3 (es)
WO (1) WO2002043667A2 (es)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
CN1524073A (zh) 2001-06-29 2004-08-25 ����-�����ع�˾ ′R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基）羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐（2∶1）（阿托伐他汀）
US7074818B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
WO2003011826A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
CA2450820C (en) * 2001-08-16 2011-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
US7361772B2 (en) * 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
AU2001284385A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-10 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
DE60326819D1 (de) * 2002-01-31 2009-05-07 Novartis Ag Verfahren zur herstellung von inhibitoren der hmg-coa-reduktase
JP4308021B2 (ja) 2002-03-18 2009-08-05 バイオコン・リミテッド 望ましい粒子サイズのアモルファスＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
US7179942B2 (en) 2002-07-05 2007-02-20 Bicon Limited Halo-substituted active methylene compounds
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004072040A1 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of pitavastatin calcium
US7232920B2 (en) 2003-04-22 2007-06-19 Biocon Process for stereoselective reduction of β-ketoesters
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
CN1852894A (zh) * 2003-09-17 2006-10-25 沃尼尔·朗伯有限责任公司 [R－(R*, R*)]－2－(4－氟苯基) －β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基) －3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基] －1 H－吡咯－1－庚酸的结晶形式
US7557238B2 (en) 2003-09-18 2009-07-07 Biocon Limited Process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
US7943786B2 (en) * 2003-12-29 2011-05-17 Ljubomir Antoncic Process for preparing amorphous (4R-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid
SI21745A (sl) * 2004-04-09 2005-10-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Polimorfi derivata 1-pirol-1-heptanojske kisline, intermediata za pripravo atorvastatina
WO2005105738A2 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Pfizer Products Inc. Salt forms of atorvastatin
BRPI0513396A (pt) * 2004-07-16 2008-05-06 Lek Pharmaceuticals produtos de degradação oxidativa de atorvastatina de cálcio
CA2754932C (en) 2004-07-20 2014-04-01 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
MX2007004722A (es) 2004-10-28 2007-06-15 Warner Lambert Co Procedimiento para formar atorvastatina amorfa.
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
EP1861364B1 (en) * 2005-03-14 2011-05-11 C.P. Pharmaceuticals International C.V. Preparation of an atorvastatin intermediate using a paal-knorr condensation
CA2621506A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
JP2009507822A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド アトルバスタチン中間体の調製
CA2547216A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
WO2007057755A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium
KR20100023059A (ko) * 2005-12-13 2010-03-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법
EP1877375A1 (en) * 2006-03-01 2008-01-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
WO2009082362A1 (en) * 2007-11-05 2009-07-02 Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. A method for producing statins in pure form
KR100850850B1 (ko) 2008-01-25 2008-08-06 주식회사종근당 아토르바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
US11473032B2 (en) 2010-02-02 2022-10-18 Fuchs Petrolub Se Constant velocity joint having a boot
WO2011131601A1 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Dsm Ip Assets B.V. Production of atorvastatin low in lactone impurities
US20130041162A1 (en) * 2010-04-19 2013-02-14 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Production of atorvastatin low in ether impurities
JP5843406B2 (ja) 2014-02-19 2016-01-13 株式会社オートネットワーク技術研究所 金属表面コーティング用組成物およびこれを用いた端子付き被覆電線
CN104447487A (zh) * 2014-12-07 2015-03-25 河南豫辰药业股份有限公司 一种阿托伐他汀半钙的制备方法
JP6830051B2 (ja) * 2017-10-11 2021-02-17 東レ・ファインケミカル株式会社 高純度トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4137322A (en) * 1976-11-02 1979-01-30 Sankyo Company Limited ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2450820C (en) * 2001-08-16 2011-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins

Also Published As

Publication number Publication date
DK1341785T3 (da) 2009-01-26
US20020099224A1 (en) 2002-07-25
JP4234429B2 (ja) 2009-03-04
HUP0303555A3 (en) 2005-08-29
EP1341785B1 (en) 2008-10-08
KR100877165B1 (ko) 2009-01-07
CN1561341A (zh) 2005-01-05
NO20032200D0 (no) 2003-05-15
NZ526022A (en) 2005-04-29
HRP20030454A2 (en) 2005-10-31
JP2004514687A (ja) 2004-05-20
ATE410413T1 (de) 2008-10-15
HUP0303555A2 (hu) 2004-03-01
PL362981A1 (en) 2004-11-02
EP1341785A2 (en) 2003-09-10
IL155890A0 (en) 2003-12-23
PT1341785E (pt) 2009-01-16
KR20030059253A (ko) 2003-07-07
IS6814A (is) 2003-05-14
US6528661B2 (en) 2003-03-04
NO20032200L (no) 2003-06-24
CZ20031595A3 (cs) 2003-11-12
WO2002043667A2 (en) 2002-06-06
MXPA03004276A (es) 2005-04-29
CA2427255A1 (en) 2002-06-06
EP1341785A4 (en) 2004-05-12
DE60136095D1 (de) 2008-11-20
CN1330644C (zh) 2007-08-08
AU2002232891B2 (en) 2006-12-14
SK7212003A3 (en) 2004-03-02
WO2002043667A3 (en) 2002-10-10
AU3289102A (en) 2002-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2313999T3 (es) Hidrolisis de esteres del acido (r(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico con hidroxido calcico.
AU2002232891A1 (en) Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
ES2240748T3 (es) Preparacion de atorvastatina de calcio no cristalina.
ES2437157T3 (es) Proceso para preparar la forma I de atorvastatina hemicálcica
JP4188826B2 (ja) カルシウム塩型スタチンの製造方法
KR100790766B1 (ko) 아토르바스타틴의 결정 형태, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
ES2317012T3 (es) Forma xiv cristali8na de fluvastatina sodica, sus procedimientos de preparacion, composiciones que la contienen y sus procedimientos de utilizacion.
AU2002324715A1 (en) Processes for preparing calcium salt forms of statins
JPH07304735A (ja) 〔（ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル〕ピロール
KR20040026705A (ko) 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
AU2006225205A1 (en) Process for the manufacture of organic compounds
ES2304911T3 (es) Sales magnésicas de inhibidores de la reductasa hmg-coa.
JP2006503024A (ja) Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物
ES2339570T3 (es) Polimorfos de ester terc-butilo de la atorvastatina y su utilizacion como intermediarios para la preparacion de la atorvastatina.
US20090099371A1 (en) Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
JP5460209B2 (ja) ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−ｎ−〔［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル〕ベンズアミドの精製方法
EA013500B1 (ru) Способ получения аморфной кальциевой соли аторвастатина
JP2010516756A (ja) アトルバスタチンのストロンチウム塩、及びこれを含む医薬組成物
ES2270722B1 (es) Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa.
JPH05163221A (ja) オキシ酸誘導体
JP2008510797A (ja) ４−フルオロ−α−［２−メチル−１−オキソプロピル］γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼンブタンアミドの製造方法
JPH11199562A (ja) １−（３−アルカノイルチオ−２−アルキルプロパノイル）−プロリルフェニルアラニンの製造方法