CZ20031595A3 - Hydrolýza esterů kyseliny [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-ß,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbony]-1 H-pyrrol-1-heptanové hydroxidem vápenatým - Google Patents

Hydrolýza esterů kyseliny [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-ß,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbony]-1 H-pyrrol-1-heptanové hydroxidem vápenatým Download PDF

Info

Publication number
CZ20031595A3
CZ20031595A3 CZ20031595A CZ20031595A CZ20031595A3 CZ 20031595 A3 CZ20031595 A3 CZ 20031595A3 CZ 20031595 A CZ20031595 A CZ 20031595A CZ 20031595 A CZ20031595 A CZ 20031595A CZ 20031595 A3 CZ20031595 A3 CZ 20031595A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
atorvastatin
calcium
ester derivative
hemi
calcium hydroxide
Prior art date
Application number
CZ20031595A
Other languages
English (en)
Inventor
Rami Lidor-Hadas
Revital Lifshitz-Liron
Eti Ishai
Valerie Niddam-Hildesheim
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd. filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Publication of CZ20031595A3 publication Critical patent/CZ20031595A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/06—Potassium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká sloučenin, které u lidí potlačují biosyntézu cholesterolu pomocí kompetitivní inhibice 3hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A peduktázy a obzvláště se týká způsobů přípravy farmaceuticky vhodných solí pro orální podávání takových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Kyselina, [R- (R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-β,ó-dihydroxy-5- (1methylethyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino) karbonyl] -líf-pyrrol-lheptanová („atorvastatin) je inhibitorem biosyntézy cholesterolu u lidí. Je jedním ze třídy léků nazývaných statiny. Statiny potlačují biosyntézu cholesterolu pomocí kompetitivní inhibice 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A reduktázy (dále jen HMG-CoA reduktáza). HMG-CoA reduktáza katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát, která představuje krok určující rychlost při biosyntéze cholesterolu. Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 841 (MacMillan Publ. Co.: New York 7. vyd. 1985). Snížená produkce • · cholesterolu stimuluje aktivitu receptorů LDL a následně snižuje koncentraci částic LDL v krevním řečišti. Snížená koncentrace LDL v krevním řečišti snižuje nebezpečí onemocnění koronárních tepen J.A.M.A. 1984, 251, 351-74.
Racemický trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl) -N, 4difenyl-1- [2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Jí-pyran-2-yl) ethyl] lH-pyrrol-3-karboxamid („racemický lakton atorvastatinu) se uvádí v roce 1987 jako užitečný inhibitor biosyntézy cholesterolu v U.S. patentu č. 4,681,893. Racemický lakton se syntetizoval chemickým postupem shrnutým ve schématu 1.
Schéma 1
(cis:trans) 1:9 rel (a) Et3N, CH3CN; (b) isobutyrylchlorid, Et3N, CH2CI2; (c) NaOH, MeOH:voda; (d) 90°C; (e) 1) HCl, EtOH, 2) PTSA, aceton:voda; (f) 1) NaH, BuLi, THF; (g) 1) B(m-Bu)3, THF, 2) NaBH4; 3) eq. NaOEt/H2O2; (h) Δ, tol. (i) rekryst. tol./EA;
Příklad 2 v uvedeném patentu '893 popisuje přípravu sodné soli kyseliny [R-(R*,R*) ]-2- (4-fluorfenyl) -β, 5-dihydroxy-5- (1methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IR-pyrrol-l9 heptanové („racemický natrium-atorvastatin) reakcí racěmického laktonu s hydroxidem sodným ve vodném THF, jak je ukázáno ve schématu 2.
Schéma 2
(a) NaOH, THF:voda.
U.S patent č. 5,273,995 patentuje atorvastatin, čistý [R-(R*, /?*)] enantiomer kyseliny 2-(4-fluorfenyl) -/?, 5-dihydroxy-5- (1methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl] -líf-pyrrol-1heptanové. Tento patent ('995) popisuje stereoselektivní přípravu atorvastatinu (schéma 3), ve které se absolutní konfigurace hydroxyskupiny v postranním řetězci, nejblíže k pyrrolovému kruhu, dosáhne stereoselektivní aldolovou kondenzací. Po prodloužení řetězce terc-butyl-acetátem probíhá substrátem stericky řízená redukce β ketonu, a tím se orientuje vznikající β hydroxyskupina do polohy cis k δ hydroxyskupině.
Schéma 3
(a) 1) LDA, S-2-acetoxy-lJ,2-trifenylethanol, MgBr2, THF, 2) +Ňá'OCH3, MeOH:IHF; (b) ferc-butyl-acetát, LDA, THF; (c) 1) BEt3, NaBH4, THF, 2) NaOH, IHF:MeOH, 3) Δ, tol., 4) rekiyst (d) 1 eq. NaOH (s), 5:1 MeOH:voda; (e) 0,5 eq. CaCl2 * 2H2O.
Patent ('995) popisuje přípravu . hemi-kalcium-atorvastatinu, který je solí léku, který byl schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států pro orální podávání lidským pacientům. Pro přípravu hemi-kalcium-atorvastatinu dotyčný patent ('995) udává, že se nejprve připraví sodná sůl a to rozpuštěním laktonu v methanolu a vodě a přidáváním méně než jednoho ekvivalentu hydroxidu sodného k roztoku, dokud se lakton neotevře, což se sleduje HPLČ chromatografií. Podle dotyčného patentu (patent '995) se hemi-kalcium-atorvastatin může připravit ze sodné soli reakcí s jedním ekvivalentem • · ···· ···· '··«··« ·· ·· ·· ·· dihydrátu chloridu vápenatého (CaCl2 x 2H2O) nebo s jeho malým přebytkem (kroky d) a e) v schématu 3) .
K roztoku sodné soli atorvastatinu, jejíž přesná koncentrace se stanoví pomocí HPLC, se pomalu při zvýšené teplotě a za míchání přidává jeden ekvivalent CaCl2 x 2H2O nebo jeho malý přebytek. Po úplném přidání se krystaly hemi-kalciumatorvastatinu získají ochlazením roztoku. Patent '995 také popisuje, jak se může ze směsi R,R a S,S stereoisomerů, připravených podle patentovaného způsobu (patent '893), získat čistý R,R stereoisomer.
U.S. patent č. 5,298,627 patentuje zlepšený, konvergentnější .způsob přípravy atorvastatinu, ve kterém se postranní řetězec, který nese β,δ-dihydroxy karboxylovou kyselinu, - která je důležitá pro biologickou aktivitu, - vytváří v jediném kroku (schéma 4), což je lepší proti tomu, když se vytváří z postranního řetězce tvořeného propanalem, jak se uveřejňuje v patentech '893 a '995.
&
(a) LDA, THF; (b) B(OCH3)Et2, NaBU,, 2:1 THF:CH3OH; (c) 2,2-dimethoxypropan, MSA; (d) NH3> Raney-Ni, MeOH; (e) kyselina pivalová, THFitol.; (f) 1 N HCI,’MeOH;’(g) 2 N NaOH; (h) Ca(OAc)2.
Konvergentním krokem postupu je Paal-Knorrova reakce (krok e). Po tomto konvergentním kroku se acetonidová chránící skupina, která' chrání β a δ hydroxylové skupiny, odštěpí kyselinou (krok f) . Patent ('627) popisuje, že se sodná sůl může připravit z N, W-di fenyl amidu bez izolace přechodně vznikajícího laktonu reakcí s hydroxidem sodným ve směsi methanolu a vody (krok g) . Vápenatá sůl se pak připraví rozpuštěním sodné soli v roztoku octanu vápenatého (Ca(OAc)2) při laboratorní teplotě a krystalizací vápenaté soli z roztoku ochlazením. Patent '627 také popisuje:přípravy, ve kterých se v prvním kroku jinak podobných postupů používají další N,N···♦ disubstituované acetamidy. Patentovaný postup ('627) se dá údajně dobře přizpůsobit pro výrobu atorvastatinu ve velkém měřítku.
P. L. Brower a jiní Tetrahedron Letters 1992, 33, 2279-82 uvádějí, že (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát je ideálním meziproduktem pro přípravu atorvastatinu, protože je vysoce krystalický a dá se snadno získat ve vysoké čistotě rekrystalizací. Po rozšířené optimalizaci Paal-Knorrovy reakce, se vápenatá sůl atorvastatinu připravuje z vysoce krystalického meziproduktu v 60 % výtěžku podle postupu obecně podobnému krokům (d) až (h) ve schématu 4. K. L. Baumann a jiní: Tetrahedron Letters 1992, 33, 2283-2284. Přeměny reakčního produktu Paal-Knorrovy reakce na hemi-kalcium-atorvastatin se dosahuje bez izolace meziproduktu deprotekci acetonidu vodnou HCl v methanolu, hydrolýzou terc-butyl , esteru zředěnou bázi (anchimerni asistence) a reakcí získané sodné' soli s Ca(OAc)2 podle schématu 5. Jak se v postupu podle patentu '627 dříve popsalo, skupina chránící karboxyl se odštěpí hydroxidem sodným a hemikalcium-atorvastatin , se připraví reakcí sodné soli s octanem vápenatým.
Schéma 5
(a) HCl, MeOH; (b) NaOH; (c) Ca(OAc)2
999 fc>
9999
U.S. patenty č. 5,003,080, 5,097,045, 5,124,482, 5,149,837,
5,216,174, 5,245,047 a 5,280,126 popisují způsoby získání atorvastatinu s volnou karboxylovou funkcí a atorvastatinlaktonu a/nebo jejich stereoisomerů. B. 'D. Roth a jiní, J. Med. Chem. 1991, 34, 357-66 patentují přípravy atorvastatinlaktonu a dalších pyrrol-l-yl ethylmevalonolaktonů s různými substituenty na pyrrolovém jádře.
A. S. Kearney a jiní: „The Interconversion Kinetics, Equilibrium and Solubilities of the Lactone and Hydroxyacid Forms of the HMG-CoA Reductase Inhibitor, CI-981 Pharm Res. 1993, 10, 1461-65, uvádí, že karboxylová skupina atorvastatinu má pKa 4,46. Kyselý proton karboxylové kyseliny meziproduktů použitých pro přípravu atorvastatinu postupy podle patentů '893 a '995 se v průběhu kroků výstavby postranního řetězce musí maskovat. Karboxylová skupina se také chrání během PaalKnorrovy reakce podle patentu '627 a v postupech podle Baumanna a spol. Chránění karboxylové skupiny a maskování jejího kyselého protonu se dosahuje dobře známým způsobem tvorbou esteru. T. W. Green a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd ed., kapitola 5 (John Wiley & Sons: NY 1999) (dále jen „Greene & Wuts)· Rovněž je obecně známo, že karboxylové kyseliny, které jsou chráněny esterovou skupinou se zbaví ochrany hydrolýzou esteru silnou bází. Tamtéž, str. 377-78.
Hydroxid sodný je silná báze s disociační konstantou 6,37 (pKb=-0,80), Handbook of Chemistry and Physics 81st ed. 8-45 (CRC Press: Boča Raton 2000-01), a jeho použití jako činidla pro deprotekci esterové skupiny chránící karboxylové kyseliny je známé v technice. Green & Wuts, str. 377. Hydroxid vápenatý (Ca(OH)2 s první disociační konstantou. 3,74 χ 10-3 (pKb=2,43) a druhou disociační konstantou 4,0 χ 10-2 (pKb=l,40) je mnohem slabší bází než hydroxid sodný. Handbook of Chemistry and «· «·· • · • ·Α· • ··* «Α ·»··
Physics 63rd ed. D-170 (CRC Press: Boča Raton 1983).
Hydroxid vápenatý není uváděn mezi reagenty, které se používají pro hydrolýzu esterů ve· známém kompendiu transformací funkčních skupin v organické syntéze. R. C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2nd ed. , Section NITRILES, CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES, Sub-sect. 9.17, str. 1959-68 (Wiley-VCH: New York 1999). Jeho použití jako obecného činidla pro deprotekci esterové chránící skupiny karboxylových kyselin není popisováno známým kompendiem s odkazy na způsoby chránění a deprotekce organických funkčních skupin. Greene & Wuts, str. 377-379. Ve skutečnosti patent '995 varuje před použitím přebytku hydroxidu sodného pro přípravu sodné soli, aby se zabránilo tvorbě hydroxidu vápenatého, když se k roztoku sodné soli později přidává chlorid vápenatý. To ukazuje, že se neočekávalo, že se esterem chráněná forma atorvastatinu může převést přímo na hemikalcium-atorvastatin bez toho, aby se ester nejprve hydrolyzoval reakcí se silnou bází, jako je hydroxid sodný.
Předložený vynález řeší dlouze pociťovanou potřebu přímější, praktičtější a snadnější cesty přípravy hemi-kalcium-atorvastatinu s vysokým výtěžkem ž esterového derivátu atorvastatinu.
Podstata vynálezu
Souhrn vynálezu
Předmětem vynálezu je přímé převedení derivátu atorvastatinu s esterifikovanou karboxylovou skupinou reakcí s hydroxidem vápenatým na hemi-kalcium-atorvastatin. Hydroxid vápenatý má dvě funkce. Je bazickým katalyzátorem pro hydrolýzu esterifikované karboxylové skupiny a poskytuje vápenatý ion ke it »*♦* ···* ·· + ·· «· ·· «· koordinaci s karboxylátovým aniontem atorvastatinu, čímž vzniká hemi-kalcium-atorvastatin.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy hemikalcium-atorvastatinu pomocí převedení esterového derivátu atorvastatinu vzorce:
,\kde Ri je nižší alkylová skupina, na hemi-kalcium-atorvastatin {reakcí s hydroxidem vápenatým.
Postup se výhodně provádí způsobem podle tohoto vynálezu, \který poskytuje převedení dioxanylového derivátu atorvastatinu íívzorce:
r i
Ri kde Ri je stejné, jako ve výše uvedené definici, na hemikalcium-atorvastatin. Tento způsob se dále označuje jako sekvenční acido-bazická hydrolýza. Sekvenční acido-bazická hydrolýza se může prakticky provést podle jednoho z příkladných provedení vynálezu.
Způsob sekvenční acido-bazické hydrolýzy se v jednom příkladném provedení vynálezu provede ve dvou krocích s izo-
• ·· · lácí meziproduktu esterového derivátu atorvastatinu. Izolovaný esterový derivát atorvastatinu může být přímým produktem hydrolýzy dioxanu a má strukturní vzorec 1. Převedením esteru reakcí s alkoholickým rozpouštědlem se také může získat jiný esterový derivát atorvastatinu a/nebo atorvastatin-lakton, volitelně ve směsi s určitým množstvím volné kyseliny atorvastatinu. Dioxan 2 se nejprve převede na jeden nebo více těchto esterových derivátů atorvastatinu za katalytického působení kyseliny, výhodně kyseliny octové. Esterový derivát atorvastatinu nebo jejich směs se pak izoluje v kondenzované formě, tj . jako pevná látka nebo olej . Za druhé se izolovaný esterový derivát (esterové deriváty) atorvastatinu převedou na hemi-kalcium-atorvastatin reakcí s hydroxidem vápenatým a volitelně s činidlem fázového přenosu.'
V jiném příkladném provedení vynálezu se dioxan 2 hydrolyzuje ve směsi kyselého katalyzátoru a směsného rozpouštědla obsahujícího C1-C4 alkohol vzorce R2-OH a vodu, aby se vytvořil esterový derivát atorvastatinu 1 nebo další esterový derivát atorvastatinu, volitelně ve směsi s určitým množstvím volné, kyseliny atorvastatinu. Esterový derivát (deriváty) se pak převede na hemi-kalcium-atorvastatin reakcí s hydroxidem vápenatým v roztoku C1-C4 alkoholu. Kroky druhého způsobu provedení sekvenční acido-bazické hydrolýzy se výhodně provádějí v jedné reakční nádobě, tj. jako způsob označovaný „one-pot. V každém provedení acido-bazického způsobu se hemikalcium-atorvastatin nebo jeho solvát může izolovat od rozpouštědla a rozpuštěných látek krystalizací.
Podrobný popis a výhodná provedení vynálezu
Dále se vysvětlují významy určitých pojmů, které se používají v tomto popisu vynálezu.
• · · · · ···· · · · • ········ · · • · ···· ···· *··· ··· ·· ·· ·· ··
Označení „Ci-C4 alkohol se vztahuje k sloučenině se vzorcem R2-OH, kde R2 je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sbutýl nebo t-butyl.
„Esterový derivát je sloučenina vznikající substitucí protonu hydroxylu karboxylové kyseliny substituentem vázaným na hydroxylový kyslíkový atom pomocí uhlíku. Pokud to vzorec jinak nevylučuje', zahrnuje esterový derivát lakton, který je cyklickým esterem, ve kterém se esterová skupina začleňuje do kruhu. Esterové deriváty také zahrnují sloučeniny, kde substituentem vázaným k hydroxylovému kyslíku je C1-C4 alkylová skupina.
Předmětem předloženého vynálezu je v prvním aspektu způsob přípravy hemi-kalcium-atorvastatinu pomocí převedení esterového derivátu atorvastatinu vzorce:
kde Ri je Ci až C4 alkyl, na hemi-kalcium-atorvastatin reakcí s hydroxidem vápenatým. Neočekávanou výhodou tohoto způsobu je to, že hydroxid vápenatý plní dvě úlohy. Je bazickým katalyzátorem pro hydrolýzu esteru a poskytuje vápenatý ion, který se koordinuje k aniontu atorvastatinu. Další důležitá praktická výhoda: tohoto způsobu spočívá v tom, že množství hydroxidu vápenatého se nemusí dávkovat tak pečlivě, jako množství hydroxidu sodného a chloridu vápenatého při použití jiných způsobů.
Esterový derivát atorvastatinu 1 se může získat v čisté formě nebo ve směsi s jinými esterovými deriváty atorvastatinu. Ve • · · · • · • ·· ·
* · · · · · · · • · ·· · · · · druhém aspektu tohoto vynálezu, který se popisuje níže, se z dioxanylového prekurzoru tvoří směs esterových derivátů atorvastatinu. Tyto esterové deriváty atorvastatinu zahrnují, vedle derivátu vzorce 1, deriváty odvozené z reakce esterového derivátu atorvastatinu vzorce 1 s C1-C4 alkoholickým rozpouštědlem vzorce R2-OH. Kromě toho se esterový derivát atorvastatinu vzorce 1 může získat ve směsi s laktonem atorvastatinu, který se může utvořit z volné kyseliny atorvastatinu, jejíž malá množství jsou v rovnováze s esterem v kyselém vodném rozpouštědle použitém ve druhém aspektu tohoto vynálezu.
V prvním aspektu tohoto vynálezu, nazývaného zde postupem bazické hydrolýzy, se esterový derivát atorvastatinu 1, volitelně ve směsi s dalšími esterovými deriváty atorvastatinu, rozpouští nebo suspenduje ve směsném rozpouštědle obsahujícím C1-C4 · alkohol a vodu. Výhodným alkoholem je ethanol a výhodná ' rozpouštědlová směs obsahuje asi 5 % až asi 15 % vody v ethanolu, výhodněji asi 10 % vody a asi 90 % ethanolu (podle objemu). Rozpustnost esterového derivátu atorvastatinu 1 ve směsném rozpouštědle závisí na takových faktorech, jakými jsou výběr C1-C4 alkoholu, podíl vody, teplota a čistota esterového derivátu atorvastatinu. Hydroxid vápenatý se suspenduje do: směsného rozpouštědla a bazická hydrolyzační reakční směs se udržuje až do spotřebování esterového derivátu atorvastatinu 1. Spotřebu esterového derivátu atorvastatinu 1 lze monitorovat obvyklými způsoby, jako jé TLC, HPLC, NMR a pod. Poté, co se esterový derivát atorvastatinu 1 spotřebuje, izoluje se hemi-kalciumatorvastatin z bazické hydrolyzační reakční směsi jakýmkoli způsobem. Je zbytečné přidávat další zdroj vápníku, aby se poskytl Ca2+ ion na tvorbu soli hemi-kalcium-atorvastatinu.
Ve výhodném provedení bazického hydrolyzačního způsobu se ·· ···· ·· ·.» ·· ···· • · · · · · · · · ···· · * · · · · · · • ··*·····« ·
9 · · · · ···· ······· ·· ·» ·'· ·· přidává esterový derivát atorvastatinu 1 v množství postačujícím k získání asi 10 mmolů/L až asi 1 molu/L směsného rozpouštědla.
Výhodně se používá asi 1 ekvivalent až asi 6 ekvivalentů hydroxidu vápenatého na esterový derivát 1. Výhodněji Se používají asi 1 až asi 2 ekvivalenty.
Hydroxid vápenatý je pouze omezeně rozpustný ve směsném rozpouštědle Ci~C4 alkohol a voda a pouze jeho menší část bude v roztoku v každém jednotlivém časovém úseku dostupná pro katalýzu hydrolýzy. Pro urychlení bazické hydrolýzy lze ke zvýšení rozpustnosti hydroxidu vápenatého přidávat katalyzátor fázového přenosu. Katalyzátory fázového přenosu jsou dobře známé v technice a zahrnují například tetra-n-butylamoniumbromid („TBAB), benzyltriethylamoniumchlorid („TEBA), tetran-butylamoniumchlorid, tetra-n-butylamoniumjodid, tetra-ethylamoniumchlorid, benzyltributylamoniumchlórid, benzyltributylamoniumbromid, ťetramethylamoniumchlorid a polyethylenglykol. Nejvýhodnějším katalyzátorem fázového přenosu je TBAB. Když se použije katalyzátor fázového přenosu, měl by se používat v substechiometrickém množství, výhodně od asi 0,05 do asi 0,25 ekvivalentu, výhodněji asi 0, Γ ekvivalentu na 1 ekvivalent esterového deriváu atorvastatinu 1.
Pro urychlení reakce se směs může zahřívat až na teplotu varu směsného rozpouštědla. Výhodné teplotní rozmezí je asi od 30°C do asi 70°C.
Po spotřebování esterového derivátu atorvastatinu 1 se herní kalcium-atorvastatin nebo jeho solvát izolují z bazické hydrolyzační reakční směsi. Jako součást izolace hemi-kalciumatorvastatinu by se měla reakční směs zfiltrovat, aby se odstranil přebytek suspendovaného' hydroxidu vápenatého.
• · · · ·· ·· ···« • · < « · · ·· «·
Reakční směs se výhodně filtruje horká, aby se zamezilo krystalizaci hemi-kalcium-atorvastatinu na filtračním koláči hydroxidu vápenatého.
Po filtraci suspendovaného hydroxidu vápenatého lze hemikalcium-atorvastatin získat z filtrátu krystalizaci. Podle výhodné izolační techniky se hemi-kalcium-atorvastatin přivede ke krystalizaci z filtrátu pomalým přidáváním vody. Během asi jedné hodiny se k objemu filtrátu přidá zhruba stejný objem vody. Pomalé přidávání vody se výhodně provádí při zvýšené teplotě, např. od asi 40°C do asi 65°C. Krystalizace hemikalcium-atorvastatinu pomalým přidáváním vody poskytuje hemikalcium-atorvastatin jako trihydrát a zabraňuje tvorbě Hemi-kalcium-atorvastatin se jinak může obvyklým způsobem. Po .všech nutných lze, získaný hemi-kalcium-atorvastatin používat jako aktivní přísady při formulaci farmaceutického přípravku.
rosolovité sraženiny,, izolovat jakýmkoli čistících krocích
Ve druhém aspektu tohoto vynálezu předchází bazickému hydrolyzačnímu způsobu převedení esterového derivátu atorvastatinu 1 na hemi-kalcium-atorvastatin kyselá hydrolýza dioxanu vzorce:
kde Rx odpovídá dříve uvedené definici. Tento dvoustupňový způsob (který lze provést v jednom reaktoru) se dále označuje jako sekvenční acido-bazická hydrolýza.
Dioxan je důležitým meziproduktem pro přípravu • · • · · · • · ··· ··· * · · • ··· « ···· · · · • ··*······ · • · « · · · ···· ···· ··· ·· ·· «»· ·· atorvastatinu. Je například meziproduktem ve způsobu, který použil Baumann a spol. Dioxan 2 je ochráněná forma t
atorvastatinu s acetonidovou ochrannou skupinou na β,δdihydroxy skupinách a s esterovou skupinou maskující kyselý proton karboxylu.
Podle jednoho výhodného provedení způsobu sekvenční acidobazické hydrolýzy se dioxan 2 převede na esterový derivát atorvastatinu nebo směs derivátů, které se pak izolují ve formě pevné látky nebo oleje předtím, než se pokračuje v přípravě hemi-kalcium-atorvastatinu způsobem bazické hydrolýzy podle tohoto vynálezu. V tomto, provedení se kruh dioxanu 2 štěpí katalyzátorem vybraným ze skupiny skládající se z kyseliny octové, trifluoroctové, p-toluensulfonové, bromidu zinečnatého a kyseliny chlorovodíkové. Postupy pro použití tohoto způsobu s těmito katalyzátory se ilustrují v příkladě 1. V nejvýhodnějším způsobu provedení se používá kyselina octová jako 80 % roztok ve vodě (příklad 1 (a) až (c) ) . Dioxan 2 se suspenduje do vodné kyseliny octové a míchá se při laboratorní teplotě, dokud se nezíská čirý roztok. Kyselina octová se pak odpaří za sníženého tlaku. Zbylé stopy kyseliny octové se mohou odstranit azeotropickou destilací s toluenem a zůstane esterový derivát atorvastatinu 1 ve formě pevné látky nebo viskózního oleje obsahujícího zbytkový toluen. Tento zbytek může také obsahovat atorvastatin-lakton a volnou kyselinu atorvastatinu.
Jak se dále ilustruje v příkladě 2, zbytek lze převést na hemi-kalcium-atorvastatin suspendováním do směsného rozpouštědla C1-C4 alkohol a voda a přidáním od asi 1 do asi 6, v tomto provedení výhodněji od asi 4 do asi 6 ekvivalentů hydroxidu vápenatého a činidla fázového přenosu. Po spotřebování esterového derivátu atorvastatinu 1 se že směsi odfiltruje přebytek hydroxidu vápenatého. Hemi-kalcium·· ···· . '· · · · 4 · 4 •••4 4 *444 · * 444 4 · 4·· • ·····»
444 444 44 ·4 · 4 atorvastatin nebo jeho solvát se potom může získat krystalizací, např. ochlazením roztoku a/nebo přídavkem vody (například jak se dříve popsalo pro způsob bazické hydrolýzy), filtrací a sušením. Filtrát se také může dále čistit rekrystalizací použitím známých technik nebo chromatografií.
V dalším výhodném provedení způsobu sekvenční acido-bazické hydrolýzy se jak kyselá hydrolýza 1,3-dioxanového kruhu dioxanu 2, tak následující bazická hydrolýza esteru provádějí ve směsném rozpouštědle C1-C4 alkoholu a vody. Toto provedení způsobu sekvenční acido-bazické hydrolýzy lze tudíž výhodně provádět pouze v jedné reakční nádobě, bez změny rozpouštědla nebo bez izolace meziproduktu esteru atorvastatinu či směsi meziproduktů. Další výhoda tohoto provedení v jedné reakční nádobě spočívá v tom, že dovoluje další snížení použitého množství hydroxidu vápenatého, avšak bez požadavku přísného zachování předem určeného přesného molárního poměru. Provedení v jedné reakční nádobě také nevyžaduje použití činidla fázového přenosu a použití minerální kyseliny ke štěpení 1,3dioxanového kruhu a snižuje tak cenu reagentů.
V provedení způsobu sekvenční acido-bazické hydrolýzy v jedné reakční nádobě se dioxan 2 suspenduje do směsného rozpouštědla alkohol a voda v baňce odolné vůči vakuu a opatřené zahříváním a destilačním nástavcem. Kyselost směsného rozpouštědla se nastavuje na hodnotu pH=l nebo nižší kyselinou chlorovodíkovou nebo jinou minerální kyselinou. Výhodná je kyselina chlorovodíková, protože se po přidání hydroxidu vápenatého do reakční směsi tvoří malé množství chloridu vápenatého. Chlorid vápenatý je snadno rozpustný ve směsném rozpouštědle a je tudíž snadno oddělitelný od produktu při krystalizaci hemikalcium-atorvastatinu z reakční směsi. Směsné rozpouštědlo se snadno připraví a pH se nastavuje smísením zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové s C1-C4 alkoholem na výhodnou • ·♦ ·
4'4
I» 44 koncentraci od 1,5 do 10 % kyseliny chlorovodíkové.
Dioxan 2 se výhodně přidává v množství asi 0,12 molu L1 Ci-C4 alkoholu. Pro urychlení hydrolýzy dioxanu se výsledná suspenze může zahřívat. Pro hydrolýzu jsou výhodné mírně zvýšené teploty v rozmezí od asi 30°C do asi 50°C, výhodněji kolem 40°C.
V kyselém vodném prostředí jsou dioxan 2 a volný diol 1 v rovnováze. Za výhodných reakčních podmínek obsahuje směsné rozpouštědlo asi desetinásobný molární přebytek vody vzhledem k množství acetonu, které by vzniklo úplnou hydrolýzou. Pokud by se aceton neodstraňoval, zůstávalo by v reakční směsi značné množství dioxanu. Je' tudíž nutné aceton, který se kyselou hydrolýzou uvolňuje, odstraňovat z reakční nádoby odpařením. Pro dosažení tohoto účelu při výhodných reakčních teplotách by se měl v reakční nádobě udržovat dostatečně snížený tlak, aby uvolněný aceton oddestilovával. Obecně postačuje vakuová pumpa. Spolu ·. s acetonem se mohou oddestilovávat také páry alkoholu : a vody. Pro zachování konstantního objemu reakční směsi lze do ní přidávat upravený alkohol. Spotřeba dioxanu 2 lze sledovat HPLC chromatografií nebo pozorováním tvorby čirého roztoku a ponecháním časové periody asi 9 až 11 hodin na spotřebování rozpuštěného dioxanu 2.
Jako přímý produkt reakce poskytuje kyselá hydrolýza dioxanu 2 esterový derivát atorvastatinu 1. Za těchto podmínek však probíhají ve větším nebo menším rozsahu další reakce. Reakcí s alkoholickým rozpouštědlem dochází k transesterifikaci a vzniká esterový derivát atorvastatinu vzorce:
• 00 · ·«. ·· ·« • . 0 · • 0 0 · 0 · · • · 0000 <00· • 00 000 »0 00 00 0«
kde R2 je alkylový substituent C1-C4 alkoholu a může být stejný nebo jiný jako Ri. V přítomnosti vody se tvoří určité množství volné kyseliny atorvastatinu. Volná kyselina atorvastatinu opět laktonizuje, ačkoliv část zůstává v rovnováze jako volná kyselina a lakton a s dalšími esterovými deriváty atorvastatinu.
Po úplné spotřebě dioxanu 2 se ke vzniklému roztoku přidá hydroxid vápenatý. Rychlost hydrolýzy esterových derivátů atorvastatinu hydroxidem vápenatým závisí na různých faktorech zahrnujících teplotu, koncentraci esterových derivátů ve směsi, přesné složeni směsi, které lze všechny měnit ve shodě s tímto vynálezem. Rychlost hydrolýzy také závisí na množství a velikosti částic použitého hydroxidu vápenatého. Na základě těchto úvah byl vyvinut optimální soubor podmínek bazické hydrolýzy hydroxidem vápenatým.
Celková koncentrace esterového derivátu atorvastatinu, která se bere jako rovná koncentraci dioxanu 2, se nastavuje na hodnotu kolem 0,10 až asi 0,15 M pomocí pokračování destilace rozpouštědla nebo přidáváním více C1-C4 alkoholu a/nebo vody. Může se použít jakékoli množství hydroxidu vápenatého v přebytku asi 0,75 molárního ekvivalentu vzhledem k dioxanu 2. Nicméně pro provedení způsobu sekvenční acido-bazické hydrolýzy v jedné reakční nádobě se výhodně používá od asi 1 do asi 2 ekvivalentů, výhodněji asi 1,5 molárního ekvivalentu hydroxidu vápenatého vzhledem k esterovým derivátům atorvastatinu (nebo dioxanu 2). Hydroxid vápenatý lze přidávat r·'· «··· ·· «· »·'·· ♦ '· · · '· · » · e • · · · · » · β · · '«) · * ·««»····· Λ • · « · · · » » · » ·'··· ·*Φ »· ·.· ·’· ·>.» v jediné nebo ve více než jedné dávce. Reakční směs se dále výhodně zahřívá na teplotu od asi 50°C do asi 70°C, výhodněji kolem 70°C. Za těchto podmínek se esterový derivát (esterové deriváty) atorvastatinu, tj. sloučenina 1, transponovaný ester 3 a lakton atorvastatinu zcela hydrolyzují v průběhu několika hodin. Spotřeba esterových derivátů atorvastatinu se může sledovat pomocí HPLC. Použitím těchto podmínek lze hemikalcium-atorvastatin lépe krystalizovat z reakční směsi bazické hydrolýzy, jelikož tato směs je v podstatě bez nečistot, tj. obsahuje méně než 0,05 % esterového derivátu atorvastatinu 1.
Po spotřebování esterových derivátů atorvastatinu by se měl přebytek suspendovaného hydroxidu vápenatého z reakční směsi odfiltrovat, pokud je žádoucí, aby hemi-kalcium-atorvastatin krystalizoval z reakční směsi bazické hydrolýzy s minimální kontaminací hydroxidem vápenatým. Reakční směs se výhodně filtruje za horka, aby se zabránilo krystalizaci hemi-kalciumatorvastatinu na filtračním koláči hydroxidu vápenatého. Použití výhodného množství 1 až 2 ekvivalentů hydroxidu vápenatého ve způsobu provedení v jedné reakční nádobě se také minimalizují ztráty způsobené krystalizaci hemi-kalciumatorvastatinu na filtračním koláči hydroxidu vápenatého a zvyšuje se čistota hemi-kalcium-atorvastatinu získaného z roztoku krystalizaci.
Podle výhodného způsobu provedení sekvenční acido-bazické hydrolýzy v jedné reakční nádobě se dále hemi-kalciumatorvastatin přivede ke krystalizaci z filtrátu pomalým přídavkem vody, jak se popisuje výše při popisu způsobu bazické hydrolýzy. Krystaly se mohou dále použít ve farmaceutickém výrobku.
Filtrační charakteristiky a čistota hemi-kalcium-atorvasta► · ·.· tinu lze dále zlepšit opětným rozpouštěním krystalického produktu ve vodné alkoholové reakční směsi pomocí zahřívání na teplotu, která postačuje k rozpuštění všech krystalů a získání čirého roztoku. Roztok by se měl potom pomalu ochlazovat po dobu několika hodin a uchovávat, výhodně při laboratorní teplotě, dokud se již nepozoruje tvorba dalších krystalů. Po filtraci, sušení a jakýchkoli nutných čistících krocích, se může hemi-kalcium-atorvastatin nebo jeho solvát použít jako aktivní přísada ve farmaceutickém výrobku.
Po popisu předloženého vynález s odkazem na jeho určitá výhodná provedení, bude dále vynález ilustrován na následujících příkladech, které nabízejí vysoce specifické postupy, kterými Se lze řídit při praktickém využití vynálezu, ale které by se neměly interpretovat jako jakákoli omezení tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecně
Pokud není jinak naznačeno, reakční činidla se použila v tom stavu, jak se získala. Terciární butylester kyseliny [R(R*,R*) ] -2- (4-fluorfenyl) -β,6-dihydroxy-5- (1-methylethyl) -3fenyl-4- [(fenylamino) karbonyl] -líf-pyrrol-l-heptanové (dioxan 2, Rx=t-butyl) se připravil kondenzační reakcí mezi příslušným diketonem a odpovídajícím chirálním aminem za vzniku pyrrolového kruhu. Dioxan 2 lze také připravit známými způsoby: P. L. Brower a spol. Tetrahedron Letters 1992, 33, 2279-82, K. L. Baumann a spol. Tetrahedron Letters 1992, 33, 2283-84. Složení směsí získaných z kyselé hydrolýzy, které se uvádějí v příkladech, se stanovovalo za těchto podmínek HPLC: Waters Spherisorb S3 ODS1 (7,6x100 mm), eluční činidlo • ·*· * i.1·' · · ·· « ♦ '· · ·· · · · ···· · · « * ·<······· ♦ • '·' '· · · · « · · ·
I.*'··'·· ·*♦· ·· ·«. ·.· ·· acetonitril a voda v poměru 70:30, 0,6 mL/min., nástřik vzorku 20 gL, UV detekce λ=254).
Příklad 1:
Příprava esterového derivátu (esterových derivátů) z dioxanu 2
a) Do 80 % vodného roztoku kyseliny octové (50 mL) v baňce opatřené magnetickým míchadlem se suspendoval dioxan 2 (Ri=t-
butyl) (2,0 g, 3, 06 mmol). Směs se míchala při laboratorní
teplotě 20 hodin, dokud se nezískal čirý roztok. Ten se
odpařil do sucha a stopy kyseliny octové se odstranily
azeotropickou destilací s toluenem (3 x 50 mL), čímž se získal prášek obsahující t-butylester atorvastatinu 1 ’(R1=t-butyl), volnou kyselinu atorvastatinu a lakton atorvastatinu.
b) Do 80 % vodného roztoku kyseliny octové (150 mL) v baňce: opatřené magnetickým míchadlem se suspendoval dioxan 2 (Ri=tbutyl) (10,0 g, 15,3 mmol). Směs se míchala při laboratorní teplotě přes noc, dokud se nezískal čirý roztok. Ten se odpařil do sucha a stopy kyseliny octové se odstranily azeotropickou destilací s toluenem (3 x 100 mL) , čímž se získal olej obsahující toluen, t-butylester atorvastatinu 1 (Ri=t-butyl), volnou kyselinu atorvastatinu a lakton atorvastatinu.
c) V baňce opatřené magnetickým míchadlem se do 80 % vodné kyseliny octové (10 mL) obsahující kyselinu p-toluensulfonovou (40 mg, 0,21 mmol) suspendoval dioxan 2 (Ri=t-butyl) (1,0 g, 1,53 mmol). Směs se míchala 18 hodin při laboratorní teplotě. Bílé krystaly, které se objevily, s:e odfiltrovaly, promyly vodou (3 x 15 mL) a sušily ve vakuové sušárně asi 4 hodiny při 50°C a získal se prášek obsahující t-butylester atorvastatinu 1 (Ri=t-butyl), volnou kyselinu atorvastatinu a lakton atorvastatinu.
<·« 9 9 9· *· » Γ» ·.· » » * * · • '· · 4 4 · 4 9 9 4 4 4
d) V baňce opatřené magnetickým míchadlem se ve směsi kyseliny trifluoroctové a tetrahydrofuranu 1:1 (4 mL) za přítomnosti katalytického množství vody suspendoval dioxan 2 (Ri=t-butyl) (0,5 g, 0,76 mmol). Směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Získaný roztok se odpařil a stopy kyseliny trifluoroctové se odstranily azeotropickou destilací s etherem (3 x 10 mL) a získal se bílý pevný zbytek (0,3 g). Podle HPLC analýzy byl pevný zbytek směsí volné kyseliny atorvastatinu a laktonu atorvastatinu v poměru 40:60.
e) Do baňky opatřené magnetickým míchadlem se nadávkoval dichlormethan (5 mL), dioxan 2 (Ri=t-butyl) (0,2 g, 0,30 mmol) a bromid zinečnatý (241 mg, 1,07 mmol, 3,5 ekvivalentu) Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě 24 hodin. Přidala se voda (30 mL) a směs se míchala další 3 hodiny. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 10 mL) a organická vrstva se sušila síranem sodným a filtrovala. Organická vrstva se pak odpařila za sníženého tlaku a poskytla prášek (150 mg). Podle HPLC byl prášek směsí volné kyseliny atorvastatinu a laktonu atorvastatinu v poměru 57:43.
f) V baňce opatřené magnetickým míchadlem se do 90 % vodné kyseliny octové (4 mL) suspendoval dioxan 2 (Ri=t-butyl) (0,2 g, 0,31 mmol). Směs se míchala 5 dní při 60°C. Získaný roztok se odpařil do sucha a stopy kyseliny octové se odstranily azeotropickou destilací s toluenem (3 x 15 mL) a získal se práškový zbytek. Podle HPLC byl prášek směsí volné kyseliny atorvastatinu a laktonu atorvastatinu v poměru 54:46.
g) V baňce opatřené magnetickým míchadlem se ve směsi 3 % vodné kyseliny chlorovodíkové (1 mL) a methanolu (2 mL) rozpustil dioxan 2 (R1=t-butyl) (0,2 g, 0,31 mmol). Směs se míchala 3,5 hodiny při 100°C a pak při laboratorní teplotě přes noc. Získaný roztok se odpařil do sucha a získal se !«>· ·· 4 4 '9 · · ♦ · »··· « 4 4 4« * · ♦ 4 · ·
444 prášek. Podle HPLC byl prášek směsí volné kyseliny atorvastatinu a laktonu atorvastatinu v poměru 54:46.
Příklad 2:
Příprava hemi-kalcium-atorvastatinu z esterového derivátu (esterových derivátů)
a) K roztoku prášku získaného v příkladě 1 (a) (200 mg, 0,32 mmol) v ethanolu (8 mL) se přidal nasycený roztok hydroxidu vápenatého (8 mL) obsahující tetrabutylamoniumbromid (10 mg, 0,031 mmol). Směs se míchala a zahřívala 24 hodin na 45°C. Pak se přidal další roztok nasyceného hydroxidu vápenatého (4 mL) . Po dalších 20 minutách míchání při laboratorní teplotě prokázala HPLC reakční směsi, že reakce je ukončena. Bílé krystaly z reakční směsi se odfiltrovaly za vakua a sušením při 65°C asi 18 hodin poskytly hemi-kalcium-atorvastatin (142 mg, 77 %) .
b) Olej získaný v příkladě 1 (b) se rozpustil ve směsi ethylalkoholu (100 mL) a vody (20 mL) . Přidal se hydroxid vápenatý (6,22 g, 84,0 mmol, 5,5 ekvivalentu) a tetrabutylamoniumbromid (0,46 g, 1,43 mmol, 0,0.5 ekvivalentu). Směs se zahřívala 3 hodiny na 45°C, dokud se reakce neukončila. Přebytek hydroxidu vápenatého se odstranil filtrací dosud horké reakční směsi za vakua. Směs se pak ochladila na laboratorní teplotu a za míchání se pak přidala voda (200 mL). Vzniklé bílé krystaly se vakuově odfiltrovaly a sušením po dobu asi 18 hodin při teplotě kolem 65°C poskytly hemikalcium-atorvastatin (7,44 g, 84 %).
Příklad 3:
Příprava hemi-kalcium-atorvastatinu z dioxanu 2 v jednom reaktoru *· ·♦·· 44 44 44 4444 » '· ',· 4 4 4 4 « « ··** « 4 ·44 4 4 4 • 4*4.4 4 444 4 « • 4 -'4 4 · · 4 4 4 4 ♦'·♦♦· ·♦< 44 4'· 4.4 44
a) Do směsi 1,5 % HCl (50 mL, 0, 067 ekvivalentu HCl, 11,2 ekvivalentu vody) a absolutního ethanolu (250 mL) umístěné ve válcovém reaktoru opatřeném destilační aparaturou a mechanickým míchadlem se suspendoval dioxan 2 (Ri=t-butyl) (20 g,
30,6 mmol). Suspenze se zahřívala na 40°C a pak se za sníženého tlaku uvnitř reaktoru na 500-600 mbar (1 mbar = 100'
Pa) kontinuálně oddestilovávala směs par acetonu, ethanolu a vody po dobu 9 až 11 hodin. Každou hodinu se přidával upravený absolutní ethanol (35-40 mL) . Podle HPLC se dioxan 2 (Ri=tbutyl) po 9-11 hodinách více než, z 99,9% spotřeboval a suspenze se změnila na čirý roztok.
Bez dalšího zpracování se přidal Ca(OH)2 (3,4 g, 46 mmol,
1,5 ekvivalentu), Reakční směs se zahřívala 4-5 hodin na 70°C.
Pak se přebytek Ča(OH)2 odfiltroval. K horkému filtrátu (65°C) se dávkovači pumpou pomalu během asi 0,75 až 1 hodiny přidávala voda (350 mL) . Během přidávání vody krystalizoval hemi-kalcium-atorvastatin. Hemi-kalcium-atorvastatin se může v tomto okamžiku odfiltrovat, ale to se v zájmu získání produktu s optimální filtrační charakteristikou a s nízkým obsahem nečistot neprovádí.
Po ukončení přidávání vody se reakční směs zahřívala k varu (84°C), dokud se směs nevyčeřila. Směs se pak během 3 hodin ochladila na 20°C a míchala se při této teplotě dalších 20 hodin. Krystaly se pak odfiltrovaly a získalo se 45,0 g vlhkého koláče hemi-kalcium-atorvastatinu. Vlhký koláč se sušil 24 hodin při 65°C a poskytl hemi-kalcium-atorvastatin (16, 7 g, 95 %) s obsahem vody mezi 2,8 % a 6, 6 % stanoveným analýzou podle Karl-Fishera.
b) Do směsi 10 % HCl (7,6 mL, 0,68 ekvivalentu HCl, 12,4 ekvivalentu vody) a methanolu (135 mL) umístěné ve válcovém reaktoru opatřeném destilační aparaturou a mechanickým ·'♦ ··· • ’»,’· '9 9 99 ;··.·· ··· • ··<
'I míchadlem se suspendoval dioxan 2 (Rx=t-butyl) (20 g, 30,6 mmol) . Suspenze se zahřívala 3 hodiny na 35°C, zatímco se za sníženého tlaku uvnitř reaktoru na 820 mbar (1 mbar = 100 Pa) kontinuálně oddestilovávala směs par acetonu, methanolu a vody. Každou půl hodinu se přidával upravený methanol (35 mL) . Po 3 hodinách se dioxan 2 (Ri=t-butyl) podle HPLC spotřeboval více než z 99,9 % a suspenze se změnila na čirý roztok.
Bez dalšího zpracování se přidal Ca(OH)2 (3,4 g, 45,9 mmol, 1,5 ekvivalentu), voda (5 mL) a methanol (45 mL) . Reakční směs se zahřívala 2 hodiny na 70°C. Odfiltroval se přebytek Ca(OH)2 a koláč Ca(0H)2 se promyl methanolem (2 x 10 mL) . K horkému filtrátu (65°C) se pomalu během 45 minut přidávala dávkovacím čerpadlem voda (350 mL) . Během přidávání vody krystalizoval hemi-kalcium-atorvastatin. Hemi-kalciumatorvastatin se může v tomto okamžiku odfiltrovat, ale to se v zájmu získání produktu s optimální filtrační charakteristikou a s nízkým obsahem nečistot neprovádí.
Po skončení přídavku vody se reakční směs zahřívala půl hodiny k varu (78°C) . Směs se pak během 3 hodin ochladila na 20°C a míchala se při této teplotě dalších 20 hodin. Krystaly se pak odfiltrovaly a sušením 48 hodin při 65°C poskytly hemikalcium-atorvastatin (16,9 g, 96 %) s obsahem vody 3,2 % podle analýzy Karl-Fishera.
Po popisu tohoto vynález s odkazem na určitá provedeni a s další ilustrací na příkladech mohou si osoby zkušené v technice okamžitě po přečtení popisu a příkladů uvědomit obměny, které by se mohly udělat a neodchylují se od ducha a rámce vynálezu, jak se definují v patentových nárocích, které následují.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy hemi-kalcium-atorvastatinu vyzná čující se tím, že zahrnuje:
    a) přípravu esterového derivátu atorvastatinu vzorce:
    R,
    V í
    έ kde Ri je alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a
    b) převedení esterového derivátu atorvastatinu reakcí s hydroxidem vápenatým na hemi-kalcium-atorvastatin.
  2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že esterový derivát se vyskytuje ve směsi s druhým esterovým derivátem atorvastatinu.
  3. 3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že esterový derivát atorvastatinu se vyskytuje jako roztok v alkoholu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku se vzorcem R2-OH, kde R2 je alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy • '···· f·.·· • «·· • · :·
  4. 4 4 · · ·· ·· uhlíku, která se vybere nezávisle na Ri, a kde druhý esterový derivát atorvastatinu má vzorec:
    4. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že dále zahrnuje získání hemi-kalcium-atorvastatinu, který v podstatě neobsahuje esterové deriváty atorvastatinu.
  5. 5. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že druhý esterový derivát atorvastatinu se převede na hemi-kalciumatorvastatin hydroxidem vápenatým.
  6. 6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že směs dále obsahuje volnou kyselinu atorvastatinu v množství menším než asi 10 % vzhledem k esterovému derivátu atorvastatinu a že se tato volná kyselina převede na hemikalcium-atorvastatin hydroxidem vápenatým.
  7. 7. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že
    hydroxid vápenatý k esterovému derivát je v molárním :u atorvastatinu. přebytku vzhledem 8 . Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že molární přebytek je větší než asi 0,75 a menší než asi 6 molárních ekvivalentů vzhledem k esterovému derivátu
    atorvastatinu.
  8. 9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že převedení zahrnuje přidání esterového derivátu • Α Ά A A <
    • ·Α· · A AAA · I
    A A A A · · · A · « • · AAAA A <
    A·· A AAA AA AA AA atorvastatinu ke směsnému rozpouštědlu obsahujícímu asi 5 % až asi 20 % vody v alkoholu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a suspendování hydroxidu vápenatého ve směsném rozpouštědle.
  9. 10. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že se přidá od asi 10 mmolů do asi 1 molu esterového derivátu atorvastatinu na 1 litr směsného rozpouštědla.
  10. 11. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že převedení dále zahrnuje přídavek činidla fázového přenosu ke směsnému rozpouštědlu.
  11. 12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že se činidlo fázového přenosu vybere ze skupiny sestávající z tetra-n-butylamoniumbromidu, benzyltriethylamoniumchloridu, tetra-n-butylamoniumchloridu, tetra-n-butylamoniumjodidu, tetraethylamoniumchloridu, benzyltributylamoniumchloridu, benzyltributylamoniumbromidu, benzyltriethylamoniumbromidu, tetramethylamoniumchloridu a polyethylenglykolu.
  12. 13. Způsob přípravy hemi-kalcium-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
    a) smísení esterového derivátu atorvastatinu, katalyzátoru fázového přenosu a od asi 0,75 do asi 6 ekvivalentů hydroxidu vápenatého vzhledem k esterovému derivátu atorvastatinu ve směsném rozpouštědle, které obsahuje od asi '5 % do asi 20 % vody v alkoholu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,
    b) zahřívání směsi na teplotu od asi 50°C do 70°C po dobu postačující k hydrolýze esterového derivátu atorvastatinu, ·/ ·· ««·· ► · .·
    4 ··· '· · * > · « » · '9 9· «
    c) odstranění přebytku hydroxidu vápenatého filtrací směsi,
    d) přidávání vody k filtrátu, aby vykrystaloval hemikalciUm-atorvastatin a
    e) separaci hemi-kalcium-atorvastatinu z filtrátu.
  13. 14. Způsob přípravy hemi-kalcium-atorvastatinu nebo jeho solvátu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
    a) vytvoření roztoku esterového derivátu atorvastatinu vybraného ze skupiny skládající se z:
    derivát na esterový ·· *♦·· r · · • *·♦
    99 99 atorvastatinu ·· 9999 kyselým katalyzátorem ve směsi vody a alkoholu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku se vzorce R2-OH,
    b) přidávání hydroxidu vápenatého k roztoku, aby se esterový derivát atorvastatinu převedl na hemikalcium-atorvastatin a
    c) získání hemi-kalcium-atorvastatinu nebo jeho solvátu z roztoku.
  14. 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že směs alkoholu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a vody má pH hodnotu menší než asi 1, že kyselým katalyzátorem je kyselina chlorovodíková a že R2 je ethyl.
  15. 16. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že dále zahrnuje odpařování acetonu uvolňovaného přeměnou dioxanu na esterový derivát atorvastatinu,
  16. 17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že se aceton odpařuje za sníženého tlaku.
  17. 18. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že hydroxid vápenatý je v molárním přebytku vzhledem k dioxanu.
    99 «000 • 0 · • 000 • 0 · • ·
    00 «· • 0 0 • · 000 • 0 0 • · 0
    00 ·* ·· 0000 • 0 0
    0 0 0
    0 0· 0
    0 0 0 0
    0» 00
    Způsob podle nároku 18 molární přebytek je od ekvivalentů.
    vyznačující se tím, že asi 1,5 do asi 6 molárních
  18. 20. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že přebytečný podíl hydroxidu vápenatého se odfiltruje od roztoku dříve, než se získá hemi-kalciúm-atorvastatin nebo jeho solvát.
  19. 21. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že hemikalcium-atorvastatin nebo jeho solvát se získají krystalizací a odstraněním alkoholu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a všech rozpuštěných látek.
  20. 22. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že se krystalizace hemi-kalcium-atorvastatiriu způsobí pomalým přidáváním vody.
CZ20031595A 2000-11-16 2001-10-24 Hydrolýza esterů kyseliny [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-ß,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbony]-1 H-pyrrol-1-heptanové hydroxidem vápenatým CZ20031595A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24931900P 2000-11-16 2000-11-16
US31214401P 2001-08-13 2001-08-13
US32652901P 2001-10-01 2001-10-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031595A3 true CZ20031595A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=27400196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031595A CZ20031595A3 (cs) 2000-11-16 2001-10-24 Hydrolýza esterů kyseliny [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-ß,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbony]-1 H-pyrrol-1-heptanové hydroxidem vápenatým

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6528661B2 (cs)
EP (1) EP1341785B1 (cs)
JP (1) JP4234429B2 (cs)
KR (1) KR100877165B1 (cs)
CN (1) CN1330644C (cs)
AT (1) ATE410413T1 (cs)
AU (2) AU2002232891B2 (cs)
CA (1) CA2427255A1 (cs)
CZ (1) CZ20031595A3 (cs)
DE (1) DE60136095D1 (cs)
DK (1) DK1341785T3 (cs)
ES (1) ES2313999T3 (cs)
HR (1) HRP20030454A2 (cs)
HU (1) HUP0303555A3 (cs)
IL (1) IL155890A0 (cs)
IS (1) IS6814A (cs)
MX (1) MXPA03004276A (cs)
NO (1) NO20032200L (cs)
NZ (1) NZ526022A (cs)
PL (1) PL362981A1 (cs)
PT (1) PT1341785E (cs)
SK (1) SK7212003A3 (cs)
WO (1) WO2002043667A2 (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) * 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
WO2003004470A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-16 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
MXPA04000889A (es) * 2001-07-30 2004-06-03 Reddys Lab Ltd Dr Formas cristalinas vi y vii de atorvastatina calcica.
US7074818B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
TR200302281T2 (tr) * 2001-08-16 2004-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Statinlerin kalsiyum tuzu formlarını hazırlamak için işlemler
US7361772B2 (en) * 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
AU2001284385A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-10 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
EP1472228B1 (en) * 2002-01-31 2009-03-25 Novartis AG Process for the manufacture of hmg-coa reductase inhibitors
AU2002247944B2 (en) 2002-03-18 2009-05-21 Biocon Limited Amorphous Hmg-CoA reductase inhibitors of desired particle size
US7179942B2 (en) 2002-07-05 2007-02-20 Bicon Limited Halo-substituted active methylene compounds
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004072040A1 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of pitavastatin calcium
AU2003231926A1 (en) 2003-04-22 2004-11-19 Biocon Limited NOVEL PROCESS FOR STEREOSELECTIVE REDUCTION OF ss-KETOESTERS
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
US20070276027A1 (en) * 2003-09-17 2007-11-29 Warner-Lambert Company Llc Crystalline Forms of [R-(R* ,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-Beta, -Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-[(Phenylamino)Carbonyl]-1H-Pyrrole-1-Heptanoic Acid
AU2003272080A1 (en) 2003-09-18 2005-04-06 Biocon Limited Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
CN1902194B (zh) * 2003-12-29 2011-04-20 力奇制药公司 制备非晶态(4r-顺)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2,2-二甲基-[1,3]-二噁烷-4-基-乙酸的方法
SI21745A (sl) * 2004-04-09 2005-10-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Polimorfi derivata 1-pirol-1-heptanojske kisline, intermediata za pripravo atorvastatina
BRPI0510713A (pt) 2004-05-05 2007-11-20 Pfizer Prod Inc formas de sal de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)ca rbonil]-1h-pirrol-1- heptanóico
CA2573969C (en) * 2004-07-16 2014-02-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
BRPI0513422A (pt) 2004-07-20 2008-05-06 Warner Lambert Co formas de sais cálcio do ácido (r-(r*))-2-(4- fluorfenil)-(beta), (sigma)-diidróxi-5-(1-metiletil) -3-fenil-4-((fenilamino) carbonil)-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1)
NZ554541A (en) 2004-10-28 2011-01-28 Warner Lambert Co Process for forming amorphous atorvastatin
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
EP1861364B1 (en) * 2005-03-14 2011-05-11 C.P. Pharmaceuticals International C.V. Preparation of an atorvastatin intermediate using a paal-knorr condensation
DE602005014686D1 (de) * 2005-09-09 2009-07-09 Pfizer Science & Tech Ltd Herstellung eines atorvastatin-zwischenprodukts
US20090221852A1 (en) * 2005-09-09 2009-09-03 Pfizer Inc. Preparation of an Atorvastatin Intermediate
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
PT1957452E (pt) 2005-11-21 2010-05-25 Warner Lambert Co Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico
CA2633268A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
CA2640573A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Michael Pinchasov Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
WO2009082362A1 (en) * 2007-11-05 2009-07-02 Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. A method for producing statins in pure form
KR100850850B1 (ko) * 2008-01-25 2008-08-06 주식회사종근당 아토르바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
US11473032B2 (en) 2010-02-02 2022-10-18 Fuchs Petrolub Se Constant velocity joint having a boot
US20130041162A1 (en) * 2010-04-19 2013-02-14 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Production of atorvastatin low in ether impurities
US20130041163A1 (en) * 2010-04-19 2013-02-14 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Production of atorvastatin low in lactone impurities
JP5843406B2 (ja) 2014-02-19 2016-01-13 株式会社オートネットワーク技術研究所 金属表面コーティング用組成物およびこれを用いた端子付き被覆電線
CN104447487A (zh) * 2014-12-07 2015-03-25 河南豫辰药业股份有限公司 一种阿托伐他汀半钙的制备方法
JP6830051B2 (ja) * 2017-10-11 2021-02-17 東レ・ファインケミカル株式会社 高純度トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2748825C2 (de) * 1976-11-02 1986-11-27 Sankyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
TR200302281T2 (tr) * 2001-08-16 2004-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Statinlerin kalsiyum tuzu formlarını hazırlamak için işlemler

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032200D0 (no) 2003-05-15
HUP0303555A3 (en) 2005-08-29
ATE410413T1 (de) 2008-10-15
KR100877165B1 (ko) 2009-01-07
DK1341785T3 (da) 2009-01-26
JP4234429B2 (ja) 2009-03-04
CN1330644C (zh) 2007-08-08
PT1341785E (pt) 2009-01-16
MXPA03004276A (es) 2005-04-29
HRP20030454A2 (en) 2005-10-31
WO2002043667A2 (en) 2002-06-06
JP2004514687A (ja) 2004-05-20
DE60136095D1 (de) 2008-11-20
US6528661B2 (en) 2003-03-04
CN1561341A (zh) 2005-01-05
WO2002043667A3 (en) 2002-10-10
ES2313999T3 (es) 2009-03-16
EP1341785A4 (en) 2004-05-12
CA2427255A1 (en) 2002-06-06
HUP0303555A2 (hu) 2004-03-01
AU2002232891B2 (en) 2006-12-14
NO20032200L (no) 2003-06-24
EP1341785A2 (en) 2003-09-10
IL155890A0 (en) 2003-12-23
PL362981A1 (en) 2004-11-02
KR20030059253A (ko) 2003-07-07
NZ526022A (en) 2005-04-29
IS6814A (is) 2003-05-14
US20020099224A1 (en) 2002-07-25
EP1341785B1 (en) 2008-10-08
SK7212003A3 (en) 2004-03-02
AU3289102A (en) 2002-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031595A3 (cs) Hydrolýza esterů kyseliny [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-ß,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbony]-1 H-pyrrol-1-heptanové hydroxidem vápenatým
AU2002232891A1 (en) Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
FI94339B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
KR100790766B1 (ko) 아토르바스타틴의 결정 형태, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US5385929A (en) [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
JP3510253B2 (ja) コレステロール合成のトランス−６−〔２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル〕ピラン−２−オン阻害剤の新規な製法
SK391091A3 (en) Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use
IE83835B1 (en) (R-(R*R*))-2-(4-fluorophenyl)-BETA,DELTA-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof
CZ2004337A3 (cs) Způsob přípravy vápenatých solí statinů
SK20262000A3 (sk) Metánsulfonát paroxetínu v kryštalickej forme, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
JP2006503024A (ja) Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物
KR100933172B1 (ko) 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법
WO2006048894A1 (en) Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
US7259263B2 (en) Method of synthesis of azole-containing amino acids
LU84773A1 (fr) Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels,leur preparation leurs application comme medicaments,les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
WO2005014541A1 (en) Novel antihypercholesterolemic compound
CZ2005573A3 (cs) Zpusob výroby krystalické formy hemivápenaté soli(3R, 5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorofenyl)-5-isopropylpyrrol-1-y-1]-3,5 dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)