CN104447487A - 一种阿托伐他汀半钙的制备方法 - Google Patents

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段玉强
王利叶
贾玉香
罗明
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明公开了一种阿托伐他汀半钙的制备方法，它由六个步骤得到阿托伐他汀半钙的纯品，其特别之处一方面在于将阿托伐他汀酯的水解反应与转化为钙盐反应合为一步一锅同时反应，另一方面在于得到的阿托伐他汀半钙粗品可以用乙酸乙酯或乙酸丙酯或乙酸丁酯加热回流、冷却结晶的方法进行提纯，本发明简化了工艺操作步骤、缩短了反应时间，使反应更彻底，本发明较其他工艺大大缩短了反应周期，不但大幅提高反应收率，还提高了产品质量，降低了生产成本，易于工业化生产。

Description

一种阿托伐他汀半钙的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种阿托伐他汀半钙的制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙，商品名为立普妥，化学名：R-(R*,R*)-2-(4-氟基苯)-β, δ-二羟基-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-〔(苯胺)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐三水化合物，是一种全合成、高纯化、高选择性抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酯的药物。该药物由美国Warner-Lambert公司的Parke-Davis药厂和Pfizer公司共同开发，1996年12月17日获得FDA的批准，1997年第一季度在美国上市。此药物对原发性高胆固醇血症、混合性高脂血症(1la、llb型)、纯合子家族性高胆固醇血症有很好的疗效。此外，它还可用于防治脑中风和冠心病。
目前，国内很多制药企业采用将(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(缩合物)用盐酸脱去缩酮，氢氧化钠溶液脱去叔丁酷成钠盐，再用醋酸钙将钠盐转成钙盐的合成方法制备阿托伐他汀钙。此工艺过程、操作较复杂、反应不完全而且收率也不高。
中国专利文献CN1561341曾报道过利用氢氧化钙直接水解阿托伐他汀酯得到钙盐的合成方法。该反应存在以下缺陷：1、第二步碱水解脱叔丁基时间太长，而且反应难以完全进行；2、制备方法中没有提纯步骤，水解后直接沉淀得到产品，产物纯度不高；3、氢氧化钙水溶液极易与空气中的CO2 反应成碳酸钙而变浑浊，并且生成的碳酸钙过滤时会与最终产品难以分离。
本发明的发明人在研究该合成方法时发现很多工艺都存在碱水解脱叔丁基时间长，而且反应难以完全进行，粗产品需要复杂的后处理的问题。因此，迫切需要一种新制备方法的出现来满足市场需要。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，从而提供一种操作简单、反应时间短、收率高、纯度高的阿托伐他汀半钙的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：一种阿托伐他汀半钙的制备方法，其采用的是一步一锅反应法，具体包括以下步骤：
步骤一：向混合溶剂中加入阿托伐他汀酯以及过量的Ca(OH)2搅拌均匀；
步骤二：加热上述混合物至30～80℃，继续搅拌并向混合物中滴加过量的CH3COOH；
步骤三：真空条件下过滤混合物收集滤液，除去过量的Ca(OH)2；
步骤四：向上述滤液中加水沉淀出阿托伐他汀半钙；
步骤五：过滤上述水和阿托伐他汀半钙的混合物得到阿托伐他汀半钙粗品；
步骤六：向阿托伐他汀半钙粗品中加入酯加热回流，冷却结晶、过滤得到阿托伐他汀半钙纯品。
所述的混合溶剂为甲醇与水的混合物或者是乙醇与水的混合物。
所述的醇与水的体积比为0.1～0.3。
所述的阿托伐他汀酯为R-(R*,R*)-2-(4-氟基苯)-β, δ-二羟基-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-〔(苯胺)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯。
所述的Ca(OH)2与阿托伐他汀酯的摩尔比为1.5:1～8:1。
所述的Ca(OH)2与CH3COOH的摩尔比为1.2:1～3:1。
步骤六所述的酯为乙酸乙酯或乙酸丙酯或乙酸丁酯。
本发明所提供的技术方案的有益效果为：本发明将阿托伐他汀酯的水解反应与转化为钙盐反应合为一步一锅同时反应，简化了工艺操作步骤、缩短了反应时间。醋酸的加入降低了Ca(OH)2与空气中CO2反应的概率，避免了相转移催化剂的使用，提高了反应的程度。另外，将得到的阿托伐他汀半钙粗品用乙酸乙酯或乙酸丙酯或乙酸丁酯加热回流、冷却结晶的方法进行提纯，提高了产品的纯度和质量。本发明较其他工艺大大缩短了反应周期，不但大幅提高反应收率，还提高了产品质量，降低了生产成本，易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明，而不是限定本发明的保护范围。
本发明的合成路线如下：
实施例1
向反应瓶中加入100 ml水、15ml乙醇、20 g R-(R*,R*)-2-(4-氟基苯)-β, δ-二羟基-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-〔(苯胺)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯（0.03mol）以及4 g氢氧化钙（0.10mol），将混合物搅拌并加热混合物至45℃，然后继续搅拌并向混合物中滴加5g（0.08mol）醋酸，用HPLC跟踪反应，7小时左右反应即可进行完毕。反应结束后，真空条件下过滤混合物收集滤液，除去过量的Ca(OH)2，向滤液中加水沉淀出阿托伐他汀半钙，过滤并收集滤饼得到阿托伐他汀半钙粗品。最后用100ml乙酸乙酯作溶剂加热回流、冷却结晶、过滤得到白色晶体，60 ℃真空干燥得阿托伐他汀半钙（收率为91%）。
实施例2
向反应瓶中加入100 ml水、20ml乙醇、20 g R-(R*,R*)-2-(4-氟基苯)-β, δ-二羟基-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-〔(苯胺)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯（0.03mol）以及6 g氢氧化钙（0.15mol），将混合物搅拌并加热混合物至50℃，然后继续搅拌并向混合物中滴加5g（0.08mol）醋酸，用HPLC跟踪反应，6.5小时左右反应即可进行完毕。反应结束后，真空条件下过滤混合物收集滤液，除去过量的Ca(OH)2，向滤液中加水沉淀出阿托伐他汀半钙，过滤并收集滤饼得到阿托伐他汀半钙粗品。最后用100ml乙酸丙酯作溶剂加热回流、冷却结晶、过滤得到白色晶体，60 ℃真空干燥得阿托伐他汀半钙（收率为92%）。
实施例3
向反应瓶中加入100 ml水、30ml乙醇、20 g R-(R*,R*)-2-(4-氟基苯)-β, δ-二羟基-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-〔(苯胺)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯（0.03mol）以及8 g氢氧化钙（0.20mol），将混合物搅拌并加热混合物至60℃，然后继续搅拌并向混合物中滴加6.25g（0.1mol）醋酸，用HPLC跟踪反应，5小时左右反应即可进行完毕。反应结束后，真空条件下过滤混合物收集滤液，除去过量的Ca(OH)2，向滤液中加水沉淀出阿托伐他汀半钙，过滤并收集滤饼得到阿托伐他汀半钙粗品。最后用100ml乙酸丁酯作溶剂加热回流、冷却结晶、过滤得到白色晶体，60 ℃真空干燥得阿托伐他汀半钙（收率为92.5%）。
实施例4
向反应瓶中加入100 ml水、30ml甲醇、20 g R-(R*,R*)-2-(4-氟基苯)-β, δ-二羟基-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-〔(苯胺)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯（0.03mol）以及8 g氢氧化钙（0.20mol），将混合物搅拌并加热混合物至70℃，然后继续搅拌并向混合物中滴加6.25g（0.1mol）醋酸，用HPLC跟踪反应，4小时左右反应即可进行完毕。反应结束后，真空条件下过滤混合物收集滤液，除去过量的Ca(OH)2，向滤液中加水沉淀出阿托伐他汀半钙，过滤并收集滤饼得到阿托伐他汀半钙粗品。最后用100ml乙酸乙酯作溶剂加热回流、冷却结晶、过滤得到白色晶体，60 ℃真空干燥得阿托伐他汀半钙（收率为90%）。

Claims (7)

1.一种阿托伐他汀半钙的制备方法，其特征在于：其采用的是一步一锅反应法，具体包括以下步骤：
步骤一：向混合溶剂中加入阿托伐他汀酯以及过量的Ca(OH)2搅拌均匀；
步骤二：加热上述混合物至30～80℃，继续搅拌并向混合物中滴加过量的CH3COOH；
步骤三：真空条件下过滤混合物收集滤液，除去过量的Ca(OH)2；
步骤四：向上述滤液中加水沉淀出阿托伐他汀半钙；
步骤五：过滤上述水和阿托伐他汀半钙的混合物得到阿托伐他汀半钙粗品；
步骤六：向阿托伐他汀半钙粗品中加入酯加热回流，冷却结晶、过滤得到阿托伐他汀半钙纯品。
2.如权利要求1所述的一种阿托伐他汀半钙的制备方法，其特征在于：所述的混合溶剂为甲醇与水的混合物或者是乙醇与水的混合物。
3.如权利要求2所述的一种阿托伐他汀半钙的制备方法，其特征在于：所述的醇与水的体积比为0.1～0.3。
4.如权利要求1所述的一种阿托伐他汀半钙的制备方法，其特征在于：所述的阿托伐他汀酯为R-(R*,R*)-2-(4-氟基苯)-β, δ-二羟基-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-〔(苯胺)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯。
5.如权利要求1所述的一种阿托伐他汀半钙的制备方法，其特征在于：所述的Ca(OH)2与阿托伐他汀酯的摩尔比为1.5:1～8:1。
6.如权利要求1所述的一种阿托伐他汀半钙的制备方法，其特征在于：所述的Ca(OH)2与CH3COOH的摩尔比为1.2:1～3:1。
7.如权利要求1所述的一种阿托伐他汀半钙的制备方法，其特征在于：步骤六所述的酯为乙酸乙酯或乙酸丙酯或乙酸丁酯。
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