CN101892276B - 一种阿托伐他汀钙化合物及其新方法 - Google Patents

一种阿托伐他汀钙化合物及其新方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种阿托伐他汀钙化合物及其新方法，以2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺为起始原料，与3-氨基丙醛乙二醇缩醛反应得到中间体(II)，然后酸化得到中间体(III)，中间体(III)和乙醛再选用了手性催化剂2-脱氧-D-核糖5-磷酸醛缩酶进行催化得到中间体(V)，中间体(V)和醋酸钙在氢氧化钠作用下生成阿托伐他汀钙化合物。本发明阿托伐他汀钙化合物的新方法克服了现有技术存在的不足，反应步骤简单，得到的产物纯度高，生产成本低，可工业化生产。

Description

一种阿托伐他汀钙化合物及其新方法
技术领域
本发明涉及一种阿托伐他汀钙化合物及其新方法，属于医药技术领域。
背景技术
阿托伐他汀钙，化学名为[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-b，d-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙盐三水合物，分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量为1209.42，结构式为：
Figure BSA00000157169000011
阿托伐他汀钙由美国华纳公司首先上市销售，属于他汀类药物，是目前最为有效的可用于降低面临心血管疾病风险的患者血流中低密度脂蛋白离子浓度的药物。阿托伐他汀钙通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，冠心病和脑中风的防治。
US5273995公开了一种制备阿托伐他汀钙的方法，由内酯水解得到钠盐再得到钙盐，采用这种方式得到的钙盐或只得到内酯的专利包括：US5003080、US5097045、US5103024、US5124482、US5149387、US5216124、US5245047、US5280126等。另有专利US5298627应用的侧链酸的酰胺保护基，这种情况下，酸性水解时需要较长时间，室温12小时，钠盐水解时在70℃需要反应4小时，得到钠盐加入醋酸钙析出阿托伐他汀钙盐。
美国华纳公司申请的专利US5929156公开了阿托伐他汀钙水合物晶型I的制备方法，在其方法中是以阿托伐他汀内酯为起始原料制备得到阿托伐他汀钙的I型结晶。这种方法需要先合成阿托伐他汀内酯，再水解制备得到钙盐。这种途径存在一定的缺点，从内酯制备阿托伐他汀钙，相当于增加了反应步骤，增加了生产成本。
专利文献WO01/72706中采用叔丁酯保护侧链酸，水解得到钠盐，再酸化生成阿托伐他汀酸，再成铵盐析出，阿托伐他汀铵在异丙醚/异丙醇中加入醋酸钙得到阿托伐他汀钙，过程比较复杂。
中国专利CN1561341中采用氢氧化钙直接水解阿托伐他汀酯得到钙盐，该反应的缺点是反应混合物中没有提纯步骤，水解时直接得到产品沉淀，产物纯度不高，同时由于氢氧化钙水溶液极易与空气中的二氧化碳反应生成碳酸钙而变浑浊，并且生成的碳酸钙过滤时会与最终产品难于分离。
发明内容
为了克服现有技术中的缺点，我们发现，阿托伐他汀钙的合成关键是手性中间体的合成，其光学纯度和收率直接影响阿托伐他汀钙的收率和产品的光学纯度，为了改善阿托伐他汀钙的合成，经过大量试验研究，我们选用了一种新的手性催化剂2-脱氧-D-核糖5-磷酸醛缩酶，在提高反应温度在40℃的条件下，在5小时内就可以反应完全，大大缩短了反应时间，且直接可以得到所要的手性中间体，大大减少了反应步骤，提高了总体收率，而且得到的产物纯度较高，为工业化生产奠定了基础。
因此，本发明的目的在于提供一种阿托伐他汀钙化合物的合成方法，以2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(中间体I)为起始原料，与3-氨基丙醛乙二醇缩醛反应得到2-(4-氟苯基)-5(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-丙醛乙二醇缩醛(中间体II)，然后酸化得到2-(4-氟苯基)-5(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-(3-丙醛)(中间体III)，中间体(III)和乙醛再选用了手性催化剂2-脱氧-D-核糖5-磷酸醛缩酶进行催化得到2-(4-氟苯基)-5(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-((3S，5S)-3，5-二羟基-3-乙基四氢吡喃)(中间体IV)，将中间体(IV)滴加液溴氧化生成2-(4-氟苯基)-5(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-((3R，5R)-3-羟基-3-乙基环戊内酯)(中间体V)，最后将中间体(V)和醋酸钙在氢氧化钠作用下生成阿托伐他汀钙。本发明阿托伐他汀钙化合物的合成方法克服了现有技术存在的不足，反应步骤简单，得到的产物纯度高，生产成本低，可工业化生产。
本发明提供的技术方案如下：
一种式(I)所示的阿托伐他汀钙化合物的合成方法，
Figure BSA00000157169000031
其合成步骤为：
(1)在氮气保护下，中间体(I)和3-氨基丙醛乙二醇缩醛、新戊酸反应生成中间体(II)；
Figure BSA00000157169000041
(2)中间体(II)和浓盐酸发生酸化反应，制得中间体(III)；
Figure BSA00000157169000042
(3)中间体(III)和乙醛在2-脱氧-D-核糖5-磷酸醛缩酶催化下逐步反应制得中间体(IV)；
Figure BSA00000157169000043
(4)将中间体(IV)滴加液溴氧化，生成中间体(V)；
Figure BSA00000157169000051
(5)中间体(V)和醋酸钙在氢氧化钠作用下生成阿托伐他汀钙；
Figure BSA00000157169000052
作为本发明一优选实施方案，上述合成方法中步骤(1)为在氮气保护下，将中间体(I)和3-氨基丙醛乙二醇缩醛、新戊酸，在均匀搅拌下，溶解在正戊烷和甲基叔丁基醚中，加热到70℃回流，恒沸带水，反应8小时后，减压蒸出溶剂，用丙酮和乙酸乙酯(1∶1)的混合溶剂重结晶，抽滤，在40℃下真空干燥，得白色中间体(II)产品。
作为本发明一优选实施方案，上述合成方法中步骤(2)为将中间体(II)和甲醇、浓盐酸混合，在30℃搅拌反应3小时，然后用氢氧化钠溶液调节反应的pH＝6-7，再加入异丙醚，搅拌反应，有固体析出，抽滤，在40℃下真空干燥，得中间体(III)。
作为本发明一优选实施方案，上述合成方法中步骤(3)为将高纯度的2-脱氧-D-核糖5-磷酸醛缩酶加入到磷酸盐缓冲溶液中(pH＝7.3，0.05M)，然后将中间体(III)溶解于二甲亚砜溶液中，两溶液混合；再将乙醛溶解在磷酸盐缓冲溶液中(pH＝7.3，0.05M)，慢慢滴加到上述反应液中，控制滴速0.5ml/min，然后升温到40℃反应5小时，通过HPLC检测，反应完全，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到油状物的中间体(IV)。
作为本发明一优选实施方案，上述合成方法中步骤(4)为将中间体(IV)溶解在乙腈中，然后加入碳酸钡，滴加液溴，同时剧烈搅拌，使反应完全，室温反应5小时，过滤，除去固体物质，滤液减压蒸馏，得粗品中间体(V)。
作为本发明一优选实施方案，上述合成方法中步骤(5)为在氮气保护下，将中间体(V)、甲基叔丁基醚和甲醇混合，加入氢氧化钠的水溶液，将所得的混合液加热到55℃，加热1小时后反应混合物冷却到34℃，分层，弃去上层有机相，下层水相在约33℃下用甲基叔丁醚洗涤，用甲基叔丁醚稀释下层水相，并在氮气保护下加热至55℃，再加入醋酸钙(含一个结晶水)的水溶液，加完后，继续反应半小时，然后冷却到20℃，有固体析出，过滤，依次用60％的甲醇水溶液和纯化水洗涤，在70℃真空干燥，得白色固体阿托伐他汀钙。
具体实施方式
实施例1阿托伐他汀钙的合成
(1)中间体(II)的合成
在氮气保护下，将418g(1mol)的中间体(I)和140g(1.2mol)的3-氨基丙醛乙二醇缩醛、122g新戊酸，在均匀搅拌下，溶解在1000ml的正戊烷和1200ml的甲基叔丁基醚中，加热到70℃回流，恒沸带水，反应8小时后，减压蒸出溶剂，用丙酮和乙酸乙酯(1∶1)的混合溶剂重结晶，抽滤，在40℃下真空干燥，得白色中间体(II)固体444g，收率89％。
(2)中间体(III)的合成
将上步250g(0.5mol)的中间体(II)加入到反应瓶中，和1000ml甲醇、50ml浓盐酸，在30℃搅拌反应3小时，然后用20％的氢氧化钠溶液调节反应的pH＝6-7，然后加入2L的异丙醚，搅拌反应3小时，有固体析出，抽滤，在40℃下真空干燥，得中间体(III)193g，收率85％。
(3)中间体(IV)的合成
将70ml的高纯度的2-脱氧-D-核糖5-磷酸醛缩酶加入到300ml磷酸缓冲溶液中(PH＝7.3，0.05M)，然后将109g(0.24mol)的中间体(III)溶解在100ml的二甲亚砜溶液也加入到反应瓶中，将28ml的乙醛溶解在28ml磷酸缓冲溶液中(pH＝7.3，0.05M)，慢慢滴加到上述反应液中，控制滴速0.5ml/min，然后升温到40℃反应5小时，通过HPLC检测，反应完全，然后分别用1000ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到油状物的中间体(IV)119g，收率91％。
(4)中间体(V)的合成
将109g(0.2mol)的中间体(IV)溶解在500ml的乙腈中，然后加入59g(0.3mol)的碳酸钡，滴加48g(0.3mol)的液溴到反应瓶中，同时剧烈搅拌，使反应完全，在室温反应5小时，过滤，除去固体物质，滤液减压蒸馏得粗品中间体(V)90g，收率83％。
(5)阿托伐他汀钙的合成
在氮气保护下，在反应瓶中加入54g(0.1mol)的中间体(V)，310ml的甲基叔丁基醚和140ml甲醇，加入4.4g(0.11mol)氢氧化钠的水溶液700ml，将所得的混合液加热到55℃，加热1小时后反应混合物冷却到34℃，分层，弃去上层有机相，下层水相在约33℃下用甲基叔丁醚250ml洗涤，用14ml的甲基叔丁醚稀释下层水相，并在氮气保护下加热至55℃，用大约2小时加入8.8g(0.05mol)醋酸钙(含一个结晶水)的温水350ml的水溶液，加完之后，继续反应半小时，然后冷却到20℃，有固体析出，过滤，依次用60％的350ml甲醇水溶液和350ml的水洗涤，在70℃真空干燥，得白色固体阿托伐他汀钙49g，收率85％。

Claims (4)

1.一种式(I)所示的阿托伐他汀钙化合物的合成方法，
Figure FSB00000822276900011
其步骤为：
(1)在氮气保护下，将中间体(I)和3-氨基丙醛乙二醇缩醛、新戊酸，在均匀搅拌下，溶解在正戊烷和甲基叔丁基醚中，加热到70℃回流，恒沸带水，反应8小时后，减压蒸出溶剂，用丙酮和乙酸乙酯1∶1的混合溶剂重结晶，抽滤，在40℃下真空干燥，得白色中间体(II)产品；
Figure FSB00000822276900012
(2)中间体(II)和浓盐酸发生酸化反应，制得中间体(III)；
Figure FSB00000822276900013
(3)将高纯度的2-脱氧-D-核糖5-磷酸醛缩酶加入到PH＝7.3，0.05M的磷酸盐缓冲溶液中，然后将中间体(III)溶解于二甲亚砜溶液中，两溶液混合；再将乙醛溶解在PH＝7.3，0.05M的磷酸盐缓冲溶液中，慢慢滴加到上述反应液中，控制滴速0.5ml/min，然后升温到40℃反应5小时，通过HPLC检测，反应完全，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到油状物的中间体(IV)；
Figure FSB00000822276900021
(4)将中间体(IV)滴加液溴氧化，生成中间体(V)；
Figure FSB00000822276900022
(5)中间体(V)和醋酸钙在氢氧化钠作用下生成阿托伐他汀钙；
Figure FSB00000822276900023
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的合成方法，其特征在于步骤(2)为将中间体(II)和甲醇、浓盐酸混合，在30℃搅拌反应3小时，然后用氢氧化钠溶液调节反应的pH＝6-7，再加入异丙醚，搅拌反应，有固体析出，抽滤，在40℃下真空干燥，得中间体(III)。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的合成方法，其特征在于步骤(4)为将中间体(IV)溶解在乙腈中，然后加入碳酸钡，滴加液溴，同时剧烈搅拌，使反应完全，室温反应5小时，过滤，除去固体物质，滤液减压蒸馏，得粗品中间体(V)。
4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的合成方法，其特征在于步骤(5)为在氮气保护下，将中间体(V)、甲基叔丁基醚和甲醇混合，加入氢氧化钠的水溶液，将所得的混合液加热到55℃，加热1小时后反应混合物冷却到34℃，分层，弃去上层有机相，下层水相在33℃下用甲基叔丁醚洗涤，用甲基叔丁醚稀释下层水相，并在氮气保护下加热至55℃，再加入含一个结晶水的醋酸钙水溶液，加完之后，继续反应半小时，然后冷却到20℃，有固体析出，过滤，依次用60％的甲醇水溶液和纯化水洗涤，在70℃真空干燥，得白色固体阿托伐他汀钙。
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