CN102605034B - 一种制备光学纯（s）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分方法。该方法由对氟苯甲酰丁酸通过甲酯化、化学还原合成（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯，然后利用固定化脂肪酶对映选择性拆分得到对映纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯和（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯。本发明还同时提供了（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯通过水解、氧化，消旋为对氟苯甲酰丁酸的方法，使副产品得到循环利用。本发明提供的方法具有成本低廉、产品收率和光学纯度高，环境友好的特点，适合光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的工业生产。
Description
技术领域
一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法。
技术领域
本发明涉及生物催化制备手性药物中间体技术，特别是使用生物酶获得化合物旋光异构体的方法。
背景技术
依替米贝（Ezetimble，化学名：1-（4-氟苯基）-（3R）-[3-（4-氟苯基）-（3S）-羟丙基]-（4S）-（4-羟基苯基）-2-丙内酰胺），是Schering-Plough制药公司研发的新型胆固醇吸收抑制剂，2002年在美国首次上市，用于治疗高脂血症。在依替米贝众多合成路线中，（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮是其关键中间体。该中间体主要采用化学（生物）不对称还原法或酶催化动力学拆分制备。
化学不对称还原法在手性催化剂如（R）-1-甲基-3,3-二苯基四氢-3H-吡咯[1,2-c][1,3,2]存在下，以硼烷-二甲硫醚（US6207822），硼烷-THF（Tetrahedron Letters, 2003, 44, 801-804），硼烷-二乙基苯胺络合物（Tetrahedron Letters, 2007, 44, 2123-2125）等为还原剂，通过（4S）-4-苯基-3-[5-（4-氟苯基）-5-羰基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮还原合成（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮。该方法的缺点是手性催化剂和硼烷的成本高，硼烷具有很高的毒性，硼烷中的稳定剂硼氢化钠易导致酰胺羰基的还原形成过还原产物二醇增加分离难度。更重要的是，（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮对映纯度低于95%甚至更低，需要进一步纯化。
生物不对称还原利用微生物中的羰基还原酶为生物催化剂催化（4S）-4-苯基-3-[5-（4-氟苯基）-5-羰基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮还原为（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮（US 5618707， US20100062499），尽管具有很高的对映纯度，但转化效率很低，需要特殊的发酵设备，不适合（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮的规模化生产。
酶催化动力学拆分以脂肪酶为生物催化剂，在酰化剂醋酸乙烯酯存在下，催化（4S）-4-苯基-3-[（5R）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮对映选择性酰化，然后通过分离得到（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮（WO2010113184）。该方法可以得到手性纯的目标产物（ee 99%）,但（4S）-4-苯基-3-[（5R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮在5-乙酰氧基的水解、氧化过程中，母核部分水解，导致另一半不能通过循环拆分有效利用。
（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮除了采用上述方法制备外，还可以通过（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸的羟基保护、与特戊酰氯形成混合酸酐或直接与（S）-4-苯基-1,3-噁唑-2-酮缩合制备。在手性试剂如（R）-2-（二（4-甲氧苯基）羟甲基）吡咯烷为手性催化剂存在下，利用硼氢化钠还原对氟苯甲酰丁酸甲酯，得到（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯，ee仅为75%（US7956182）。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法。
为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法，包括以下步骤：
a）将原料对氟苯甲酰丁酸和无水甲醇混合后加入反应器中，向所述反应器中滴加二氯亚砜，反应温度控制在0～10℃，反应完成后，减压蒸馏以除去甲醇和二氯亚砜，获得对氟苯甲酰丁酸甲酯；
b）将步骤a）所获得的对氟苯甲酰丁酸甲酯溶解在无水甲醇中，加入还原剂进行反应，待反应结束后，调整pH值至中性，减压蒸出甲醇，萃取以获得（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯；
c）将酰化剂和步骤b）所获得的（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯溶解到有机溶剂中，加入固定化脂肪酶催化转酯化反应，拆分为对映纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯和（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯；反应完成后，过滤以去除固定化脂肪酶，从残余物中分离出（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯和（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯。
其生产路线是：
本发明的优点是毋庸置疑的，表现在：1）采用本发明所公开的方法进行工业生产，收率高，所获得产品光学纯度高；2）本发明所公开的生产工艺中，采用了具有高度对映选择性的固定化脂肪酶，通过（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯中（R）-对映体的酰化，分离得到对映纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯；3）可以通过过滤回收固定化脂肪酶，使其重复使用多次，生产成本低廉。
进一步，步骤c）所获得的（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯在四氢呋喃和无机碱溶液中水解，分离以获得（R）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸；将所述（R）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸与二甲基甲酰胺、重铬酸吡啶盐混合，发生氧化反应，经分离所获得的对氟苯甲酰丁酸作为步骤a）中的原料进行循环使用。更进一步地，步骤c）中，对所述残余物采用硅胶柱色谱法（正己烷：乙酸乙酯=1：1，V/V）进行分离，得到（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯和（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯。
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯与无机碱的摩尔比为1∶1～3；（R）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸与重铬酸吡啶盐的摩尔比为1∶1～2。
其生产路线是：
本发明的上述优选方法具有显著优点，通过（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯中（R）-对映体的酰化，分离得到对映纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯以及（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯。通过使（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯水解、氧化消旋，获得对氟苯甲酰丁酸。对氟苯甲酰丁酸又作为本发明的起始原料进行生产。上述优选方法使副产品得到循环，提高了原料利用率，有效提高拆分效率，非常适合（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的规模化生产。
步骤a）中，对氟苯甲酰丁酸与甲醇发生酯化反应，二氯亚砜是催化剂。作为一种优选，先将对氟苯甲酰丁酸与无水甲醇混合，可以采用冰浴的方式使其温度降低到0℃；再缓慢加入二氯亚砜，加入时使反应温度低于10℃。对氟苯甲酰丁酸、二氯亚砜和甲醇的摩尔比为1∶2～3∶50～100。进一步地，步骤a）中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾；所述对氟苯甲酰丁酸甲酯与化学还原剂的摩尔比为1∶1～2。
进一步地，步骤b）中，减压蒸出甲醇后，采用乙酸乙酯作为萃取剂进行萃取，以获得（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯。
步骤c）中，所述固定化脂肪酶选自市售的Novozyme 435、Lipozyme TL IM、Lipozyme RM IM；固定化脂肪酶与（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的质量比为1∶2～20。，优选Lipozyme TL IM。Lipozyme TL IM与（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的质量比为1：2～1：20。步骤c）中，所述酰化剂为醋酸乙烯酯或丙酸酐，酰化剂与（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的摩尔比为1：1～3。步骤c）中，所述有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、异辛烷、正己烷，所述酯化反应温度为25～50℃，反应时间24～72h。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，作出各种替换和变更，均应包括在本发明范围内。
实施例1 （RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯制备
对氟苯甲酰丁酸42g（0.2mol）加入400ml无水甲醇中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加二氯亚砜29ml(0.4mol)，滴加过程中保持温度10℃以下，滴加完毕，50℃下回流2-3h，减压蒸出甲醇和二氯亚砜，残余物用150ml乙酸乙酯溶解，依次用150ml饱和碳酸氢钠和150ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得40g 对氟苯甲酰基丁酸甲酯（淡黄色固体），收率89%。
对氟苯甲酰丁酸甲酯22.4g（0.1mol）加入300ml无水甲醇中，冰浴冷却至0℃，分批加入3.8g（0.1mol）硼氢化钠，室温反应20min，反应结束用1mol/L稀盐酸水解过量的硼氢化钠和烷氧基硼烷盐至pH7左右，减压蒸出甲醇，残余物用乙酸乙酯（2×100ml）萃取，150ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得21.3g（RS）-5-（对氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯（淡黄色液体），收率95%。
实施例2 （RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯拆分
在250 ml三角瓶中加入（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯11.3g（0.05mol），Lipozyme TL IM 5.65 g，醋酸乙烯酯8.6g（0.1mol），甲基叔丁基醚60ml，在40 ℃下摇床（160 r/min）反应72 h。反应完成后，过滤去除酶，滤液减压浓缩，残余物采用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯=1：1，V/V）分离得到（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯5.1g，收率45%，ee 99%，（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯6.16g，收率46%，ee 99%。
实施例3 （R）-5-（对氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯消旋化
在250 ml三角瓶中加入6.16g（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯（0.023mol），20ml四氢呋喃和2mol/L氢氧化钠溶液46ml（0.092mol），室温下反应1h，反应液用2mol/L盐酸调pH2-3，用乙酸乙酯（2×100ml）萃取，100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得4.63g （R）-5-（对氟苯基）-5-羟基戊酸，收率95%。
在250 ml三角瓶中加入（R）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸4.63g（0.022mol），40ml二甲基甲酰胺和16.8g 重铬酸吡啶盐（0.022mol），反应3h，加入100ml 乙酸乙酯，有机层用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得3.7g 对氟苯甲酰丁酸，收率80%。
Claims (8)
1.一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的固定化脂肪酶拆分法，其特征在于：包括以下步骤：
a）将原料对氟苯甲酰丁酸和无水甲醇混合后加入反应器中，向所述反应器中滴加二氯亚砜，反应温度控制在0～10℃，反应完成后，减压蒸馏以除去甲醇和二氯亚砜，获得对氟苯甲酰丁酸甲酯；
b）将步骤a）所获得的对氟苯甲酰丁酸甲酯溶解在无水甲醇中，加入硼氢化钠进行反应，待反应结束后，调整pH值至中性，减压蒸出甲醇，萃取以获得（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯；
c）将酰化剂和步骤b）所获得的（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯溶解到有机溶剂中，加入固定化脂肪酶催化转酯化反应，拆分为对映纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯和（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯；反应完成后，采用硅胶柱色谱过滤以去除固定化脂肪酶，从残余物中分离出（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯和（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯；
d）（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯消旋，步骤c）中获得的（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯在四氢呋喃和氢氧化钠溶液中水解，分离以获得（R）-5-（对氟苯基）-5-羟基戊酸；将所述（R）-5-（对氟苯基）-5-羟基戊酸与二甲基甲酰胺、重铬酸钾吡啶盐混合，发生氧化反应，经分离所获得的对氟苯甲酰丁酸作为步骤a）中的原料进行循环使用。
2.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的固定化脂肪酶拆分法，其特征在于：步骤a）中，对氟苯甲酰丁酸、二氯亚砜和无水甲醇的摩尔比为1∶2～3∶50～100。
3.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的固定化脂肪酶拆分法，其特征在于：步骤b）中所述对氟苯甲酰丁酸甲酯与自硼氢化钠的摩尔比为1∶1～2。
4.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的固定化脂肪酶拆分法，其特征在于：步骤b）中，减压蒸出甲醇后，采用乙酸乙酯作为萃取剂进行萃取，以获得（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯。
5.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的固定化脂肪酶拆分法，其特征在于：步骤c）中，所述固定化脂肪酶选自Novozyme435、Lipozyme TL IM、Lipozyme RM IM；固定化脂肪酶与（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的质量比为1∶2～20。
6.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的固定化脂肪酶拆分法，其特征在于：步骤c）中，所述酰化剂为醋酸乙烯酯或丙酸酐，酯化剂与（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的摩尔比为1：1～3。
7.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的固定化脂肪酶拆分法，其特征在于：步骤c）中，所述有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、异辛烷、正己烷，所述酯化反应温度为25～50℃，反应时间24～72h。
8.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的固定化脂肪酶拆分法，其特征在于：步骤d）中（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯与二甲基甲酰胺的摩尔比为1∶1～3；（R）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸与重铬酸吡啶盐的摩尔比为1∶1～2。
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| Dynamic Kinetic Resolution of r-Hydroxy Acid Esters.;Fernando F et al.;《organic letters》;20001231;第2卷(第8期);1037-1040 * |
| Fernando F et al..Dynamic Kinetic Resolution of r-Hydroxy Acid Esters..《organic letters》.2000,第2卷(第8期),1037-1040. |
| -Hydroxy Esters. An Efficient Route to Chiral & * |
| -Hydroxy Esters. An Efficient Route to Chiral ä |
| -Lactones..《J. Org. Chem.》.2002,1261-1265. * |
| Oscar Pa`mies and Jan-E. Ba¨ckvall.Enzymatic Kinetic Resolution and Chemoenzymatic Dynamic Kinetic Resolution of & * |
| Oscar Pa`mies and Jan-E. Ba¨ckvall.Enzymatic Kinetic Resolution and Chemoenzymatic Dynamic Kinetic Resolution of ä |
| 内酯类化合物的合成;田红玉 等;《精细化工》;20070831;第24卷(第8期);797-799 * |
| 田红玉 等.内酯类化合物的合成.《精细化工》.2007,第24卷(第8期),797-799. |
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