JP4196470B2 - 光学活性α−ヒドロキシラクトン類の製造方法 - Google Patents
光学活性α−ヒドロキシラクトン類の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4196470B2 JP4196470B2 JP06222299A JP6222299A JP4196470B2 JP 4196470 B2 JP4196470 B2 JP 4196470B2 JP 06222299 A JP06222299 A JP 06222299A JP 6222299 A JP6222299 A JP 6222299A JP 4196470 B2 JP4196470 B2 JP 4196470B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- butyrolactone
- optically active
- hydroxylactones
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C(*)(COC1=O)[C@]1O Chemical compound *C(*)(COC1=O)[C@]1O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/04—Oxygen as only ring hetero atoms containing a five-membered hetero ring, e.g. griseofulvin, vitamin C
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は光学活性な生理活性物質、機能性材料などの出発原料として有用な光学活性なα-ヒドロキシラクトン類の製造方法に関するものである。
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法によって製造することが可能な(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンは、2,3-エポキシスクアレンの出発物質として有用である(M. A. Adballah et al., J. Chem. soc. Perkin Trans., 1, 888(1975))。
また、(S)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンは容易に(R)-α-フルオロ-γ-ブチロラクトンに変換できる。これは、生理活性物質1α,25-ジヒドロキシ-24(R)-フルオロコレカルシフェロールの出発物質として有用である(S. J. Shiuey et al., J. Org. Chem., 53, 1040(1988))。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性化合物は、医薬、農薬などの生理活性物質、あるいは機能性材料の出発物質として有用である。しかしながら光学異性体が存在することから、実用に際してはそのどちらか一方の対掌体のみを用いることが必須条件となる。ここで、ラセミ体あるいは低い光学純度の物を用いたときには、目的物が十分な生理活性あるいは機能性を発現しない可能性が高いと考えられる。また、目的物ではない対掌体が、生理活性および機能性の発現を阻害することがあることも知られている。
よって、上記の出発物質として用いられる光学活性化合物の光学純度は、高ければ高いほどよい。
【０００３】
しかしながら、光学活性α-ヒドロキシラクトン類は、非常に有用であるにも関わらず、高い光学純度で(R)体を効果的に製造する方法は知られていない。
現在知られている(R)体のα-ヒドロキシラクトン類製造方法としては次のようなものが挙げられる。
(1)天然に産出されるリンゴ酸あるいはそのエステルより誘導する方法(K.Mori et al., Tetrahedron, 35, 393(1979)、H. Hayasi et al.,J. Am. Chem. Soc., 95, 8749(1973)、E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 100, 1942(1978)、S. J. Shiuey et al., J. Org. Chem., 53, 1040(1988))であるが、２つのカルボキシル基もしくはエステルを一方だけ還元する必要がある。しかし、効果的な還元方法は知られておらず、工業的に有利とはいえない。
【０００４】
(2)同様に天然物を原料として用いる手法としては、L-アスコルビン酸を原料とする方法(K. C. Luk et al., Synthesis., 3, 226(1988))も知られている。しかし、工程数が非常に多いため工業的に有利でないという欠点を有している。
(3)不斉還元を行ってα-ヒドロキシラクトン類を合成する方法としては次のようなものが知られている。パン酵母を用いて不斉還元を行い、(R)-3-ヒドロキシブチロラクトンを得る方法(D. Seebach, Synthesis., 1, 37(1986))が見いだされているが、この還元の段階の効率がきわめて悪いという問題点がある。すなわち、たとえば基質35gを処理するために、パン酵母1kg、サッカロース1kg及び8lもの水を必要としており、工業的に有利な方法ではない。
【０００５】
(4)光学活性な4-メチル-1,4-ジヒドロピリジンを用いてプロキラルなケトンを不斉還元することによって光学活性パントラクトンを得る方法(A. I. Meyers, Tetrahedoron Lett., 29, 5617(1988))も知られているが、光学純度が悪い(〜72% ee)ため実用的でないという欠点を有している。
(5)リパーゼを用いて光学分割を行うという方法が知られている。その内の一つとして、リパーゼにより不斉エステル交換を行い(R)-または(S)-パントラクトンを得るという方法(H. S. Bevinakatti, J. Org. Chem., 54, 2453(1989))が報告されている。この方法によれば両対掌体とも得ることが可能であり一見優れているようにみえる。しかし、(R)体の光学純度が70％eeと低いという問題点がある。
【０００６】
(6)本出願人は、特開平７−５１０９０号公報において、α-又はβ-ヒドロキシラクトン類を、リパーゼを用いてエステル化し光学分割することを開示している。しかし、この手法では、一度の反応で(R)体の光学純度が94％ee程度のものしか得られない。このため、さらに光学純度の高いアルコールが必要である場合には、該特許公報中の工程を複数回繰り返さなければならないという問題点を有していた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記のような従来技術の欠点を克服し、簡便な操作及び高収率下に高純度の光学活性α-ヒドロキシラクトン類を製造する方法を提供することである。
【０００８】
【発明を解決するための手段】
本発明は、上記問題点を解決すべく鋭意検討を行い、(R)体と(S)体の任意の比率の混合物であるヒドロキシラクトンのエステルにシュドモナス菌由来のリパーゼ存在下、一級アルコールを作用させてエステル交換を行うことにより光学活性(R)-α-ヒドロキシラクトン類のみが選択的に得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、一般式(1)で表されるラセミ体のα-ヒドロキシラクトン類に、シュドモナス フルオレッセンス菌由来のリパーゼ存在下、１級アルコールを作用させ、エステル交換反応を行うことにより、一般式(2)で表される(R)体のα-ヒドロキシラクトン類、及びその対掌体である一般式(3)で表される(S)体のα-ヒドロキシラクトン類エステルに分割させることを特徴とする光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造法である。
【０００９】
【化４】
【００１０】
(一般式(1)中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、もしくはアリール基を示し、Ｒ2とＲ3は、水素原子もしくはメチル基を示す。)
【００１１】
【化５】
【００１２】
(一般式(2)中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、もしくはアリール基を示し、Ｒ2とＲ3は、水素原子もしくはメチル基を示す。)
【００１３】
【化６】
【００１４】
(一般式(3)中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、またはアリール基を示し、Ｒ2とＲ3は、水素原子もしくはメチル基を示す。)
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法においては、積極的に水を添加しない。このため、原料エステルの加水分解、ラクトンの開環などの副反応をほとんど起こさない。また、水溶性である酵素の反応後の分離、再利用を容易に行える。さらに、水分含有量が少ない条件下で反応を行うため微生物が繁殖しないので、特別な装置、防腐剤、滅菌処理などを必要としない。この他に、本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法の基質濃度も通常の有機合成と同等かそれ以上の高い基質濃度で行える。
【００１６】
なお、上記一般式（１）のα-ヒドロキシラクトン類の具体例としては、α-メトキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-アセトキシ-γ-ブチロラクトン、α-プロポキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ブトキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ペントキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ヘキソキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ヘプトキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-オクトキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ノナキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-デカキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ウンデカキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ドデカキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-フェニロキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-メトキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-アセトキシ-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-プロポキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ブトキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ペントキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ヘキソキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ヘプトキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-オクトキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ノナキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-デカキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ウンデカキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ドデカキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-フェニロキシカルボニル-γ-ブチロラクトンなどが挙げられ、α-メトキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-アセトキシ-γ-ブチロラクトン、α-プロポキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-メトキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-アセトキシ-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-プロポキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトンを挙げることができる。
また、本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法のエステル交換に使用する一級アルコールも容易に入手できる市販品であればよく、具体的には、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール、イソブチルアルコール、n-アミルアルコール、1-ヘキサノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、グリセリン、2-メトキシ-エタノール、1-ヒドロキシ-2-メトキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-2-メトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-3-メトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-4-メトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-2-メトキシペンタン、1-ヒドロキシ-3-メトキシペンタン、1-ヒドロキシ-4-メトキシ-ペンタン、1-ヒドロキシ-5-メトキシペンタン、1-ヒドロキシ-2-メトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-3-メトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-4-メトキシ-ヘキサン、1-ヒドロキシ-5-メトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-6-メトキシヘキサン、2-エトキシ-エタノール、1-ヒドロキシ-2-エトキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-3-エトキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-2-エトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-3-エトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-4-エトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-2-エトキシペンタン、1-ヒドロキシ-3-エトキシペンタン、1-ヒドロキシ-4-エトキシ-ペンタン、1-ヒドロキシ-5-エトキシペンタン、1-ヒドロキシ-2-エトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-3-エトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-4-エトキシ-ヘキサン、1-ヒドロキシ-5-エトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-6-エトキシヘキサン、2-プロポキシ-エタノール、1-ヒドロキシ-2-プロポキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-3-プロポキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-2-プロポキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-3-プロポキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-4-プロポキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-2-プロポキシペンタン、1-ヒドロキシ-3-プロポキシペンタン、1-ヒドロキシ-4-プロポキシ-ペンタン、1-ヒドロキシ-5-プロポキシペンタン、1-ヒドロキシ-2-プロポキシヘキサン、1-ヒドロキシ-3-プロポキシヘキサン、1-ヒドロキシ-4-プロポキシ-ヘキサン、1-ヒドロキシ-5-プロポキシヘキサン、1-ヒドロキシ-6-プロポキシヘキサン、2-ブトキシ-エタノール、1-ヒドロキシ-2-ブトキシプロパン、1-ヒドロキシ-3-ブトキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-2-ブトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-3-ブトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-4-ブトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-2-ブトキシペンタン、1-ヒドロキシ-3-ブトキシペンタン、1-ヒドロキシ-4-ブトキシ-ペンタン、1-ヒドロキシ-5-ブトキシペンタン、1-ヒドロキシ-2-ブトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-3-ブトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-4-ブトキシ-ヘキサン、1-ヒドロキシ-5-ブトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-6-ブトキシヘキサン、2-ペントキシ-エタノール、1-ヒドロキシ-2-ペントキシプロパン、1-ヒドロキシ-3-ペントキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-2-ペントキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-3-ペントキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-4-ペントキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-2-ペントキシペンタン、1-ヒドロキシ-3-ペントキシペンタン、1-ヒドロキシ-4-ペントキシ-ペンタン、1-ヒドロキシ-5-ペントキシペンタン、1-ヒドロキシ-2-ペントキシヘキサン、1-ヒドロキシ-3-ペントキシヘキサン、1-ヒドロキシ-4-ペントキシ-ヘキサン、1-ヒドロキシ-5-ペントキシヘキサン、1-ヒドロキシ-6-ペントキシヘキサンなどが挙げられるが、中でも一般式(4)においてＲ3＝Ｈであるメタノール、Ｒ3＝ＣＨ3であるエタノール、Ｒ3＝Ｃ2Ｈ5であるn-プロパノール、Ｒ3＝ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2であるn-ブタノール、Ｒ3＝ＣＨ2ＯＨであるエチレングリコールが好ましい。
【００１７】
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法において用いられる酵素としては、シュドモナス菌由来のリパーゼが好ましく、特に、シュドモナス フルオレッセンス菌由来のリパーゼが望ましい。フルオレッセンス菌由来のリパーゼとして市販されている酵素としては、天野製薬製 Lipase PS、天野製薬製 Lipase PS CＩ、もしくは、天野製薬製 Lipase PS CII等が挙げられる。
【００１８】
次に、本発明について詳しく説明する。
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法において、原料となる一般式(1)の(R)体と(S)体の混合物は、一般的な有機化学的手法によって容易に製造できる。例えば、市販品であるα-ブロモ-γ-ブチロラクトンの臭素を求核置換反応によりアセトキシ基と交換するという方法、市販品であるα-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンをエステル化する方法などが挙げられるが、本発明はこれに限定されるものではない。
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法においては、ラセミ化合物を一級アルコールと混合し、酵素と効率よく接触することによって反応が行われる。ここで使用するラセミ化合物及び一級アルコールはいずれも特別の処理をせずに使用することができる。
【００１９】
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法において、ラセミ化合物をアルコールと混合し、エステル交換反応を行う反応は、無溶媒でもよいが、ラセミ化合物をアルコールと混合し、酵素と効率よく接触させるために、望ましくは、エステル、炭素数５〜１２の直鎖、分岐または環状アルカン、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素、もしくはエーテル中で行うのが望ましい。溶媒の具体例としては、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、ギ酸ペンチル、ギ酸へキシル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、酢酸へキシル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸ペンチル、プロピオン酸へキシル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロペンタン、エチルシクロペンタン、プロピルシクロペンタン、ブチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ブチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ピリジン、フラン、ピロール、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジへキシルエーテル、メチルエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、メチルペンチルエーテル、メチルへキシルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、エチルペンチルエーテル、エチルへキシルエーテル、プロピルブチルエーテル、プロピルペンチルエーテル、プロピルへキシルエーテル、ペンチルへキシルエーテル、テトラヒドロフランなどが挙げられ、酢酸エチル、イソプロピルエーテルが好ましい。
【００２０】
溶媒の量としては、一般式(1)のラセミ化合物の体積に対して0.5倍から50倍程度が好ましく、ラセミ化合物の体積に対して1倍から10倍の量の溶媒を使用するのが特に好ましい。
エステル交換反応は、0℃から80℃の温度の範囲で行うのが好ましく、15℃から50℃の範囲が特に好ましい。
エステル交換反応は、空気雰囲気中でも行うことができるが、窒素、アルゴン、ヘリウム、キセノンなどの不活性ガス雰囲気中で行うのが望ましい。
【００２１】
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法において、不斉エステル交換を行った後、酵素は通常の操作により系内から除去することができる。また、酵素を適当な担体に固定することにより、除去した後、再利用することも容易にできる。酵素を除去した後の反応液は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、抽出などの一般的な手法によって、光学活性なアルコールとその対掌体であるエステルに分離することができる。さらに、得られた光学活性なエステルは、ルイス塩基もしくはブレンステッド塩基を含まない穏和な条件下で脱カルボン酸反応を行うことにより対掌体の光学活性なアルコールとすることができる。
【００２２】
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法において、酵素を固定する担体には、シリカ、表面をメチル化したシリカ、アルミナ、マグネシアなどが使用でき、酵素が固定されるものなら何でもよい。この固定は、一般に担体表面に存在する極性を持つ部位と、タンパク質表面上に存在する極性アミノ酸残基との静電的相互作用、もしくは、担体上に存在する、もしくは導入された疎水的部位とタンパク質表面の疎水基との疎水的相互作用等により行われているものである。
【００２３】
【実施例】
以下、本発明を代表的な実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、本実施例においては、光学純度は液体クロマトグラフ装置にダイセル社製キラルセルODを取り付けて測定した。
【００２４】
［実施例１］
α-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(一般式(1)において、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ)を次のように光学分割した。
ラセミ体であるα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン1.0g、n-プロパノール1.0g、溶媒として酢酸エチル2.0g、酵素として天野製薬社製 Lipase PS 0.5gを混合し、25℃、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌した。吸引濾過により酵素を除去した後、水-クロロホルム中で抽出操作を行った。これにより、(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン及びその対掌体のエステルを得た。
(R)-α-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率88％。
、(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100％ee。
【００２５】
［実施例２］
溶媒を酢酸エチル2.0gからイソプロピルエーテル2.0gに代えた以外は、実施例１に準じて光学分割を行った。
(R)-α-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率93％。
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100％ee。
【００２６】
［実施例３］
溶媒を酢酸エチル2.0gからn-ヘキサン2.0gに代えた以外は、実施例１に準じて光学分割を行った。
(R)-α-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率87％。
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100％ee。
【００２７】
［実施例４］
酵素を天野製薬社製Lipase PS 0.5gから天野製薬社製 Lipase PS CＩ0.5gに代えた以外は、実施例１に準じて光学分割を行った。
(R)-α-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率97％。
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100％ee。
【００２８】
［実施例５］
酵素を天野製薬社製Lipase PS 0.5gから天野製薬社製 Lipase PS CII 0.5gに代えた以外は、実施例１に準じて光学分割を行った。
(R)-α-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率94％。
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100％ee。
【００２９】
［実施例６］
(R)体リッチα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(一般式(1)においてＲ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ)を、次のように光学分割した。
(R)体リッチα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(85％ee)1.0g、n-プロパノール1.0g、酢酸エチル2.0g、天野製薬社製 Lipase PS 0.5gを混合し、25℃、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌した。吸引濾過により酵素を除去した後、シリカゲルカラムを用いて単離操作を行った。これにより、(R)-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン及びその対掌体のエステルを得た。
(R)-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率89％、
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100％ee。
【００３０】
［実施例７］
(S)体リッチα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(一般式(1)においてＲ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ)を、次のように光学分割をした。
(S)体リッチα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(70％ee)1.0g、n-プロパノール1.0g、イソプロピルエーテル1.4g、天野製薬社製 Lipase PS 0.5gを混合し、25℃、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌した。吸引濾過により酵素を除去した後、シリカゲルカラムを用いて単離操作を行った。これにより、(R)-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン及びその対掌体のエステルを得た。
(R)-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率94％、
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度99％ee。
【００３１】
［実施例８］
α-プロポキシカルボニル-γ-ブチロラクトン(一般式(1)においてＲ1＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ)を、次のように光学分割した。
基質をα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン1.0gからα-プロポキシカルボニル-γ-ブチロラクトン(一般式(1)においてＲ1＝Ｃ2Ｈ5,Ｒ2＝Ｈ)1.1gに変えた以外は、実施例1に準じて光学分割を行った。
(R)-プロポキシカルボニル-γ-ブチロラクトンの転化率95%
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度99%ee
【００３２】
［実施例９］
一級アルコールをn-プロパノールからn-ブタノールに変えた以外は実施例1に準じて光学分割を行った。
(R)-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率87%
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100%ee
【００３３】
［比較例１］
(R)体リッチα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(一般式(1)において、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ)を、次のように加水分解した。
(R)体リッチα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(98％ee）1.0g、pH7.2、1Mリン酸バッファー15ml、天野製薬社製 Lipase PS0.1gを混合し、25℃、アルゴン雰囲気下で28時間撹拌した。吸引濾過により酵素を除去した後、α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンへの転化率、及びα-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度を測定した。
(R)-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率94％
(R)-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度16.5％ee
【００３４】
［比較例２］
α-アセトキシ-β,β'-ジメチル-γブチロラクトン(一般式(1)において、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ3)を、次のようにイースト菌由来のリパーゼを用いて光学分割した。
α-アセトキシ-β,β'-ジメチル-γブチロラクトン 2.34g、イソプロピルエーテル45ml、n-ブタノール4.4g、イースト菌由来のリパーゼ3.0gを混合し、１４日間混合した。
α-アセトキシ-β,β'-ジメチル-γブチロラクトン転化率34％、
α-ヒドロキシ-β,β'-ジメチル-γブチロラクトン光学純度70％ee
【００３５】
［比較例３］
α-アセトキシ-γブチロラクトン(一般式(1)において、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ2＝ＣＨ3)をイースト菌由来のリパーゼを用いて、次のように光学分割した。
α-アセトキシ-γ-ブチロラクトン 1.84g、イソプロピルエーテル 45ml、n-プロパノール 3.6g、イースト菌由来のリパーゼ 3.0gを混合し、７日間撹拌した。撹拌終了後、精製は行わずにガスクロマトグラフ法、及び液体クロマトグラフ法を用いて反応率、及び光学純度を測定した。
α-アセトキシ-γブチロラクトン転化率25％、
α-ヒドロキシ-γブチロラクトン光学純度60％ee
【００３６】
【発明の効果】
本発明の効果を列挙すると、以下の通りである。
(1)積極的に反応系に水分を添加しないため、反応系内に存在する水分量は少ない。そのため、エステルの不必要な加水分解の進行による目的アルコールのラセミ化速度、及び副反応であるラクトンの開裂反応の速度は無視できるほど小さい。
(2)系内に遊離の水分がほとんど存在しないため、水溶性である酵素の回収、再利用が容易である。
(3)反応が比較的低温で行えるため、特別の装置を必要としない。
(4)一段階の反応で、光学的にほぼ純粋な対掌体を得ることができる。
(5)緩衝溶液等を必要としないため、塩強度が反応液の濃度を規定する因子とはならない。よって、生化学的反応にも関わらず基質濃度を高くすることができる。このため、基質に対して極端な大容量の反応容器を必要としない。また、反応生成物の精製の濃縮の能率を大幅に高めることができる。
以上のように、本発明は簡便な操作及び高収率下に高純度の光学活性α-ヒドロキシラクトン類を製造する方法であり、製造される光学活性化合物は各種有用化合物の出発原料として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は光学活性な生理活性物質、機能性材料などの出発原料として有用な光学活性なα-ヒドロキシラクトン類の製造方法に関するものである。
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法によって製造することが可能な(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンは、2,3-エポキシスクアレンの出発物質として有用である(M. A. Adballah et al., J. Chem. soc. Perkin Trans., 1, 888(1975))。
また、(S)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンは容易に(R)-α-フルオロ-γ-ブチロラクトンに変換できる。これは、生理活性物質1α,25-ジヒドロキシ-24(R)-フルオロコレカルシフェロールの出発物質として有用である(S. J. Shiuey et al., J. Org. Chem., 53, 1040(1988))。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性化合物は、医薬、農薬などの生理活性物質、あるいは機能性材料の出発物質として有用である。しかしながら光学異性体が存在することから、実用に際してはそのどちらか一方の対掌体のみを用いることが必須条件となる。ここで、ラセミ体あるいは低い光学純度の物を用いたときには、目的物が十分な生理活性あるいは機能性を発現しない可能性が高いと考えられる。また、目的物ではない対掌体が、生理活性および機能性の発現を阻害することがあることも知られている。
よって、上記の出発物質として用いられる光学活性化合物の光学純度は、高ければ高いほどよい。
【０００３】
しかしながら、光学活性α-ヒドロキシラクトン類は、非常に有用であるにも関わらず、高い光学純度で(R)体を効果的に製造する方法は知られていない。
現在知られている(R)体のα-ヒドロキシラクトン類製造方法としては次のようなものが挙げられる。
(1)天然に産出されるリンゴ酸あるいはそのエステルより誘導する方法(K.Mori et al., Tetrahedron, 35, 393(1979)、H. Hayasi et al.,J. Am. Chem. Soc., 95, 8749(1973)、E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 100, 1942(1978)、S. J. Shiuey et al., J. Org. Chem., 53, 1040(1988))であるが、２つのカルボキシル基もしくはエステルを一方だけ還元する必要がある。しかし、効果的な還元方法は知られておらず、工業的に有利とはいえない。
【０００４】
(2)同様に天然物を原料として用いる手法としては、L-アスコルビン酸を原料とする方法(K. C. Luk et al., Synthesis., 3, 226(1988))も知られている。しかし、工程数が非常に多いため工業的に有利でないという欠点を有している。
(3)不斉還元を行ってα-ヒドロキシラクトン類を合成する方法としては次のようなものが知られている。パン酵母を用いて不斉還元を行い、(R)-3-ヒドロキシブチロラクトンを得る方法(D. Seebach, Synthesis., 1, 37(1986))が見いだされているが、この還元の段階の効率がきわめて悪いという問題点がある。すなわち、たとえば基質35gを処理するために、パン酵母1kg、サッカロース1kg及び8lもの水を必要としており、工業的に有利な方法ではない。
【０００５】
(4)光学活性な4-メチル-1,4-ジヒドロピリジンを用いてプロキラルなケトンを不斉還元することによって光学活性パントラクトンを得る方法(A. I. Meyers, Tetrahedoron Lett., 29, 5617(1988))も知られているが、光学純度が悪い(〜72% ee)ため実用的でないという欠点を有している。
(5)リパーゼを用いて光学分割を行うという方法が知られている。その内の一つとして、リパーゼにより不斉エステル交換を行い(R)-または(S)-パントラクトンを得るという方法(H. S. Bevinakatti, J. Org. Chem., 54, 2453(1989))が報告されている。この方法によれば両対掌体とも得ることが可能であり一見優れているようにみえる。しかし、(R)体の光学純度が70％eeと低いという問題点がある。
【０００６】
(6)本出願人は、特開平７−５１０９０号公報において、α-又はβ-ヒドロキシラクトン類を、リパーゼを用いてエステル化し光学分割することを開示している。しかし、この手法では、一度の反応で(R)体の光学純度が94％ee程度のものしか得られない。このため、さらに光学純度の高いアルコールが必要である場合には、該特許公報中の工程を複数回繰り返さなければならないという問題点を有していた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記のような従来技術の欠点を克服し、簡便な操作及び高収率下に高純度の光学活性α-ヒドロキシラクトン類を製造する方法を提供することである。
【０００８】
【発明を解決するための手段】
本発明は、上記問題点を解決すべく鋭意検討を行い、(R)体と(S)体の任意の比率の混合物であるヒドロキシラクトンのエステルにシュドモナス菌由来のリパーゼ存在下、一級アルコールを作用させてエステル交換を行うことにより光学活性(R)-α-ヒドロキシラクトン類のみが選択的に得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、一般式(1)で表されるラセミ体のα-ヒドロキシラクトン類に、シュドモナス フルオレッセンス菌由来のリパーゼ存在下、１級アルコールを作用させ、エステル交換反応を行うことにより、一般式(2)で表される(R)体のα-ヒドロキシラクトン類、及びその対掌体である一般式(3)で表される(S)体のα-ヒドロキシラクトン類エステルに分割させることを特徴とする光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造法である。
【０００９】
【化４】
(一般式(1)中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、もしくはアリール基を示し、Ｒ2とＲ3は、水素原子もしくはメチル基を示す。)
【００１１】
【化５】
(一般式(2)中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、もしくはアリール基を示し、Ｒ2とＲ3は、水素原子もしくはメチル基を示す。)
【００１３】
【化６】
(一般式(3)中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、またはアリール基を示し、Ｒ2とＲ3は、水素原子もしくはメチル基を示す。)
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法においては、積極的に水を添加しない。このため、原料エステルの加水分解、ラクトンの開環などの副反応をほとんど起こさない。また、水溶性である酵素の反応後の分離、再利用を容易に行える。さらに、水分含有量が少ない条件下で反応を行うため微生物が繁殖しないので、特別な装置、防腐剤、滅菌処理などを必要としない。この他に、本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法の基質濃度も通常の有機合成と同等かそれ以上の高い基質濃度で行える。
【００１６】
なお、上記一般式（１）のα-ヒドロキシラクトン類の具体例としては、α-メトキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-アセトキシ-γ-ブチロラクトン、α-プロポキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ブトキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ペントキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ヘキソキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ヘプトキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-オクトキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ノナキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-デカキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ウンデカキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-ドデカキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-フェニロキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-メトキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-アセトキシ-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-プロポキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ブトキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ペントキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ヘキソキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ヘプトキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-オクトキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ノナキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-デカキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ウンデカキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-ドデカキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-フェニロキシカルボニル-γ-ブチロラクトンなどが挙げられ、α-メトキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-アセトキシ-γ-ブチロラクトン、α-プロポキシカルボニル-γ-ブチロラクトン、α-メトキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-アセトキシ-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトン、α-プロポキシカルボニル-β,β'-ジメチル-γ-ブチロラクトンを挙げることができる。
また、本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法のエステル交換に使用する一級アルコールも容易に入手できる市販品であればよく、具体的には、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール、イソブチルアルコール、n-アミルアルコール、1-ヘキサノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、グリセリン、2-メトキシ-エタノール、1-ヒドロキシ-2-メトキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-2-メトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-3-メトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-4-メトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-2-メトキシペンタン、1-ヒドロキシ-3-メトキシペンタン、1-ヒドロキシ-4-メトキシ-ペンタン、1-ヒドロキシ-5-メトキシペンタン、1-ヒドロキシ-2-メトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-3-メトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-4-メトキシ-ヘキサン、1-ヒドロキシ-5-メトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-6-メトキシヘキサン、2-エトキシ-エタノール、1-ヒドロキシ-2-エトキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-3-エトキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-2-エトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-3-エトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-4-エトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-2-エトキシペンタン、1-ヒドロキシ-3-エトキシペンタン、1-ヒドロキシ-4-エトキシ-ペンタン、1-ヒドロキシ-5-エトキシペンタン、1-ヒドロキシ-2-エトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-3-エトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-4-エトキシ-ヘキサン、1-ヒドロキシ-5-エトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-6-エトキシヘキサン、2-プロポキシ-エタノール、1-ヒドロキシ-2-プロポキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-3-プロポキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-2-プロポキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-3-プロポキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-4-プロポキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-2-プロポキシペンタン、1-ヒドロキシ-3-プロポキシペンタン、1-ヒドロキシ-4-プロポキシ-ペンタン、1-ヒドロキシ-5-プロポキシペンタン、1-ヒドロキシ-2-プロポキシヘキサン、1-ヒドロキシ-3-プロポキシヘキサン、1-ヒドロキシ-4-プロポキシ-ヘキサン、1-ヒドロキシ-5-プロポキシヘキサン、1-ヒドロキシ-6-プロポキシヘキサン、2-ブトキシ-エタノール、1-ヒドロキシ-2-ブトキシプロパン、1-ヒドロキシ-3-ブトキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-2-ブトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-3-ブトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-4-ブトキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-2-ブトキシペンタン、1-ヒドロキシ-3-ブトキシペンタン、1-ヒドロキシ-4-ブトキシ-ペンタン、1-ヒドロキシ-5-ブトキシペンタン、1-ヒドロキシ-2-ブトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-3-ブトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-4-ブトキシ-ヘキサン、1-ヒドロキシ-5-ブトキシヘキサン、1-ヒドロキシ-6-ブトキシヘキサン、2-ペントキシ-エタノール、1-ヒドロキシ-2-ペントキシプロパン、1-ヒドロキシ-3-ペントキシ-プロパン、1-ヒドロキシ-2-ペントキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-3-ペントキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-4-ペントキシ-ブタン、1-ヒドロキシ-2-ペントキシペンタン、1-ヒドロキシ-3-ペントキシペンタン、1-ヒドロキシ-4-ペントキシ-ペンタン、1-ヒドロキシ-5-ペントキシペンタン、1-ヒドロキシ-2-ペントキシヘキサン、1-ヒドロキシ-3-ペントキシヘキサン、1-ヒドロキシ-4-ペントキシ-ヘキサン、1-ヒドロキシ-5-ペントキシヘキサン、1-ヒドロキシ-6-ペントキシヘキサンなどが挙げられるが、中でも一般式(4)においてＲ3＝Ｈであるメタノール、Ｒ3＝ＣＨ3であるエタノール、Ｒ3＝Ｃ2Ｈ5であるn-プロパノール、Ｒ3＝ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2であるn-ブタノール、Ｒ3＝ＣＨ2ＯＨであるエチレングリコールが好ましい。
【００１７】
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法において用いられる酵素としては、シュドモナス菌由来のリパーゼが好ましく、特に、シュドモナス フルオレッセンス菌由来のリパーゼが望ましい。フルオレッセンス菌由来のリパーゼとして市販されている酵素としては、天野製薬製 Lipase PS、天野製薬製 Lipase PS CＩ、もしくは、天野製薬製 Lipase PS CII等が挙げられる。
【００１８】
次に、本発明について詳しく説明する。
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法において、原料となる一般式(1)の(R)体と(S)体の混合物は、一般的な有機化学的手法によって容易に製造できる。例えば、市販品であるα-ブロモ-γ-ブチロラクトンの臭素を求核置換反応によりアセトキシ基と交換するという方法、市販品であるα-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンをエステル化する方法などが挙げられるが、本発明はこれに限定されるものではない。
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法においては、ラセミ化合物を一級アルコールと混合し、酵素と効率よく接触することによって反応が行われる。ここで使用するラセミ化合物及び一級アルコールはいずれも特別の処理をせずに使用することができる。
【００１９】
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法において、ラセミ化合物をアルコールと混合し、エステル交換反応を行う反応は、無溶媒でもよいが、ラセミ化合物をアルコールと混合し、酵素と効率よく接触させるために、望ましくは、エステル、炭素数５〜１２の直鎖、分岐または環状アルカン、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素、もしくはエーテル中で行うのが望ましい。溶媒の具体例としては、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、ギ酸ペンチル、ギ酸へキシル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、酢酸へキシル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸ペンチル、プロピオン酸へキシル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロペンタン、エチルシクロペンタン、プロピルシクロペンタン、ブチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ブチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ピリジン、フラン、ピロール、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジへキシルエーテル、メチルエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、メチルペンチルエーテル、メチルへキシルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、エチルペンチルエーテル、エチルへキシルエーテル、プロピルブチルエーテル、プロピルペンチルエーテル、プロピルへキシルエーテル、ペンチルへキシルエーテル、テトラヒドロフランなどが挙げられ、酢酸エチル、イソプロピルエーテルが好ましい。
【００２０】
溶媒の量としては、一般式(1)のラセミ化合物の体積に対して0.5倍から50倍程度が好ましく、ラセミ化合物の体積に対して1倍から10倍の量の溶媒を使用するのが特に好ましい。
エステル交換反応は、0℃から80℃の温度の範囲で行うのが好ましく、15℃から50℃の範囲が特に好ましい。
エステル交換反応は、空気雰囲気中でも行うことができるが、窒素、アルゴン、ヘリウム、キセノンなどの不活性ガス雰囲気中で行うのが望ましい。
【００２１】
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法において、不斉エステル交換を行った後、酵素は通常の操作により系内から除去することができる。また、酵素を適当な担体に固定することにより、除去した後、再利用することも容易にできる。酵素を除去した後の反応液は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、抽出などの一般的な手法によって、光学活性なアルコールとその対掌体であるエステルに分離することができる。さらに、得られた光学活性なエステルは、ルイス塩基もしくはブレンステッド塩基を含まない穏和な条件下で脱カルボン酸反応を行うことにより対掌体の光学活性なアルコールとすることができる。
【００２２】
本発明の光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造方法において、酵素を固定する担体には、シリカ、表面をメチル化したシリカ、アルミナ、マグネシアなどが使用でき、酵素が固定されるものなら何でもよい。この固定は、一般に担体表面に存在する極性を持つ部位と、タンパク質表面上に存在する極性アミノ酸残基との静電的相互作用、もしくは、担体上に存在する、もしくは導入された疎水的部位とタンパク質表面の疎水基との疎水的相互作用等により行われているものである。
【００２３】
【実施例】
以下、本発明を代表的な実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、本実施例においては、光学純度は液体クロマトグラフ装置にダイセル社製キラルセルODを取り付けて測定した。
【００２４】
［実施例１］
α-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(一般式(1)において、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ)を次のように光学分割した。
ラセミ体であるα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン1.0g、n-プロパノール1.0g、溶媒として酢酸エチル2.0g、酵素として天野製薬社製 Lipase PS 0.5gを混合し、25℃、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌した。吸引濾過により酵素を除去した後、水-クロロホルム中で抽出操作を行った。これにより、(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン及びその対掌体のエステルを得た。
(R)-α-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率88％。
、(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100％ee。
【００２５】
［実施例２］
溶媒を酢酸エチル2.0gからイソプロピルエーテル2.0gに代えた以外は、実施例１に準じて光学分割を行った。
(R)-α-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率93％。
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100％ee。
【００２６】
［実施例３］
溶媒を酢酸エチル2.0gからn-ヘキサン2.0gに代えた以外は、実施例１に準じて光学分割を行った。
(R)-α-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率87％。
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100％ee。
【００２７】
［実施例４］
酵素を天野製薬社製Lipase PS 0.5gから天野製薬社製 Lipase PS CＩ0.5gに代えた以外は、実施例１に準じて光学分割を行った。
(R)-α-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率97％。
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100％ee。
【００２８】
［実施例５］
酵素を天野製薬社製Lipase PS 0.5gから天野製薬社製 Lipase PS CII 0.5gに代えた以外は、実施例１に準じて光学分割を行った。
(R)-α-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率94％。
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100％ee。
【００２９】
［実施例６］
(R)体リッチα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(一般式(1)においてＲ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ)を、次のように光学分割した。
(R)体リッチα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(85％ee)1.0g、n-プロパノール1.0g、酢酸エチル2.0g、天野製薬社製 Lipase PS 0.5gを混合し、25℃、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌した。吸引濾過により酵素を除去した後、シリカゲルカラムを用いて単離操作を行った。これにより、(R)-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン及びその対掌体のエステルを得た。
(R)-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率89％、
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100％ee。
【００３０】
［実施例７］
(S)体リッチα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(一般式(1)においてＲ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ)を、次のように光学分割をした。
(S)体リッチα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(70％ee)1.0g、n-プロパノール1.0g、イソプロピルエーテル1.4g、天野製薬社製 Lipase PS 0.5gを混合し、25℃、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌した。吸引濾過により酵素を除去した後、シリカゲルカラムを用いて単離操作を行った。これにより、(R)-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン及びその対掌体のエステルを得た。
(R)-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率94％、
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度99％ee。
【００３１】
［実施例８］
α-プロポキシカルボニル-γ-ブチロラクトン(一般式(1)においてＲ1＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ)を、次のように光学分割した。
基質をα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン1.0gからα-プロポキシカルボニル-γ-ブチロラクトン(一般式(1)においてＲ1＝Ｃ2Ｈ5,Ｒ2＝Ｈ)1.1gに変えた以外は、実施例1に準じて光学分割を行った。
(R)-プロポキシカルボニル-γ-ブチロラクトンの転化率95%
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度99%ee
【００３２】
［実施例９］
一級アルコールをn-プロパノールからn-ブタノールに変えた以外は実施例1に準じて光学分割を行った。
(R)-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率87%
(R)-α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度100%ee
【００３３】
［比較例１］
(R)体リッチα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(一般式(1)において、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ)を、次のように加水分解した。
(R)体リッチα-アセトキシ-γ-ブチロラクトン(98％ee）1.0g、pH7.2、1Mリン酸バッファー15ml、天野製薬社製 Lipase PS0.1gを混合し、25℃、アルゴン雰囲気下で28時間撹拌した。吸引濾過により酵素を除去した後、α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンへの転化率、及びα-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度を測定した。
(R)-アセトキシ-γ-ブチロラクトンの転化率94％
(R)-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度16.5％ee
【００３４】
［比較例２］
α-アセトキシ-β,β'-ジメチル-γブチロラクトン(一般式(1)において、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ3)を、次のようにイースト菌由来のリパーゼを用いて光学分割した。
α-アセトキシ-β,β'-ジメチル-γブチロラクトン 2.34g、イソプロピルエーテル45ml、n-ブタノール4.4g、イースト菌由来のリパーゼ3.0gを混合し、１４日間混合した。
α-アセトキシ-β,β'-ジメチル-γブチロラクトン転化率34％、
α-ヒドロキシ-β,β'-ジメチル-γブチロラクトン光学純度70％ee
【００３５】
［比較例３］
α-アセトキシ-γブチロラクトン(一般式(1)において、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ2＝ＣＨ3)をイースト菌由来のリパーゼを用いて、次のように光学分割した。
α-アセトキシ-γ-ブチロラクトン 1.84g、イソプロピルエーテル 45ml、n-プロパノール 3.6g、イースト菌由来のリパーゼ 3.0gを混合し、７日間撹拌した。撹拌終了後、精製は行わずにガスクロマトグラフ法、及び液体クロマトグラフ法を用いて反応率、及び光学純度を測定した。
α-アセトキシ-γブチロラクトン転化率25％、
α-ヒドロキシ-γブチロラクトン光学純度60％ee
【００３６】
【発明の効果】
本発明の効果を列挙すると、以下の通りである。
(1)積極的に反応系に水分を添加しないため、反応系内に存在する水分量は少ない。そのため、エステルの不必要な加水分解の進行による目的アルコールのラセミ化速度、及び副反応であるラクトンの開裂反応の速度は無視できるほど小さい。
(2)系内に遊離の水分がほとんど存在しないため、水溶性である酵素の回収、再利用が容易である。
(3)反応が比較的低温で行えるため、特別の装置を必要としない。
(4)一段階の反応で、光学的にほぼ純粋な対掌体を得ることができる。
(5)緩衝溶液等を必要としないため、塩強度が反応液の濃度を規定する因子とはならない。よって、生化学的反応にも関わらず基質濃度を高くすることができる。このため、基質に対して極端な大容量の反応容器を必要としない。また、反応生成物の精製の濃縮の能率を大幅に高めることができる。
以上のように、本発明は簡便な操作及び高収率下に高純度の光学活性α-ヒドロキシラクトン類を製造する方法であり、製造される光学活性化合物は各種有用化合物の出発原料として有用である。
Claims (1)
- 一般式(1)で表される(R)体と(S)体の任意の比率の混合物のα-ヒドロキシラクトン類に、シュドウモナス菌由来のリパーゼの存在下、１級アルコールを作用させ、エステル交換反応を行うことにより、一般式(2)で表される(R)体のα-ヒドロキシラクトン類、及びその対掌体である一般式(3)で表される(S)体のα-ヒドロキシラクトン類のエステルに分割させることを特徴とする光学活性α-ヒドロキシラクトン類の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06222299A JP4196470B2 (ja) | 1999-03-09 | 1999-03-09 | 光学活性α−ヒドロキシラクトン類の製造方法 |
| GB0005346A GB2347674A (en) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | Producing optically active alpha-hydroxylactones |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06222299A JP4196470B2 (ja) | 1999-03-09 | 1999-03-09 | 光学活性α−ヒドロキシラクトン類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000253897A JP2000253897A (ja) | 2000-09-19 |
| JP4196470B2 true JP4196470B2 (ja) | 2008-12-17 |
Family
ID=13193921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06222299A Expired - Fee Related JP4196470B2 (ja) | 1999-03-09 | 1999-03-09 | 光学活性α−ヒドロキシラクトン類の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4196470B2 (ja) |
| GB (1) | GB2347674A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7418100A (en) * | 1999-09-08 | 2001-04-10 | Lonza A.G. | Method for producing (r) or (s)-hydroxy-gamma-butyrolactone |
-
1999
- 1999-03-09 JP JP06222299A patent/JP4196470B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-06 GB GB0005346A patent/GB2347674A/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2347674A (en) | 2000-09-13 |
| GB0005346D0 (en) | 2000-04-26 |
| JP2000253897A (ja) | 2000-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2707076B2 (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| JP2542941B2 (ja) | 光学活性ヒドロキシラクトン類の製造方法 | |
| JP2852545B2 (ja) | 複数の不斉点を持つ光学活性化合物および製造法 | |
| CN109161577B (zh) | 一种左旋Corey内酯二醇中间体、其制备方法及其药物应用 | |
| JP4196470B2 (ja) | 光学活性α−ヒドロキシラクトン類の製造方法 | |
| Kitazume et al. | Synthetic approach to stereoisomers of allylic alcohols possessing a trifluoromethyl group | |
| JP2578658B2 (ja) | 光学活性化合物及びその製造法 | |
| WO2006008170A1 (en) | Process for the preparation of (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionamide and (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionic acid alkyl ester | |
| Senda et al. | Synthesis of (–)-Invictolide, the Pheromone Component of the Red Imported Fire Ant | |
| CN114921507B (zh) | 前列腺素手性中间体2-氧杂双环-[3.3.0]辛-6-烯-3-酮的拆分方法 | |
| RU2381221C2 (ru) | Способ получения (+)- и (-)-3-оксабицикло[3.3.0]окт-6-ен-2-онов | |
| JPH0584094A (ja) | 光学活性アルコールの製造法 | |
| Hagiwara et al. | Enzymatic Kinetic Resolution of 2-Cyclohexen-1-ol Derivatives. | |
| WO2009142184A1 (ja) | 酵素を用いたビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造方法 | |
| KR100545472B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 시스-1-r아미노-2-인다놀 및 그의 에스테르 제조방법 | |
| KR101510637B1 (ko) | 신규한 ｌ-클로페라스틴의 중간체 및 그 제조 방법 | |
| JP2006052177A (ja) | 光学活性ジエポキシド、これを含有する医薬及びこの製造方法 | |
| JP2542838B2 (ja) | 光学活性な２級アルコ−ルとエステルの製造法 | |
| JPH08113550A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法 | |
| JPH09191892A (ja) | 含硫黄光学活性アルコールの製造法 | |
| JP2838527B2 (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| JP4106079B2 (ja) | 光学活性エポキシアルコールの製造法 | |
| KR101286716B1 (ko) | （ｄ）―알파 아미노산 거울상 선택적 제조방법 | |
| JPH04197197A (ja) | 光学活性ハロヒドリン誘導体の製造方法 | |
| JPH06125789A (ja) | 加水分解による光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051219 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080909 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080922 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111010 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111010 Year of fee payment: 3 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111010 Year of fee payment: 3 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121010 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131010 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |