JP4106079B2 - 光学活性エポキシアルコールの製造法 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、蛾類のフェロモンである光学活性エポキシ化合物を製造するうえで、有用な中間体となる光学活性エポキシアルコールの製造法に関し、詳細には、（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール及び（２Ｓ，３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールの合成方法についてはこれまでBrevetと森の方法（J.-L. Brevet, K. Mori, Synthesis (1992)1007-1012）が報告されている。
【０００３】
この方法では、ｃｉｓ−２−ブテン−１，４−ジオールから二段階で合成した１，４−ジアセトキシエポキシブタンを酵素の存在下加水分解して（２Ｓ，３Ｒ）−４−アセトキシエポキシブタン−１−オールを得た後、これを４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−ブチルクロロシランと処理し、ついで加水分解することにより（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを得ている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、高い光学純度のものを得るには、（２Ｓ，３Ｒ）−４−アセトキシエポキシブタン−１−オールを３，５−ジニトロベンゾエート誘導体へ導き再結晶操作を行わなければならず、しかもこの操作では容易に所望する光学純度が得られないという問題点がある。また、この方法では加水分解や再結晶を行うため製造工程数が多くなるうえに、（２Ｓ，３Ｒ）−４−アセトキシブタン−１−オールの加水分解後の溶液が乳化するため精製操作が煩雑になるなど実用的な製造方法とはいえない。さらに、１，４−ジアセトキシエポキシブタンの酵素による加水分解は一定の低温下で行なわないと光学純度が上がらないという欠点がある。
【０００５】
したがって、本発明の目的は高い光学純度の（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール及び（２Ｓ，３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを少ない製造工程で簡便に製造する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題を解決するための手段は、以下の通りである。
【０００７】
第一に、以下の式（式中、ＴＢＤＰＳはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表す。）で表される（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを、
【０００８】
【化学式１】

【０００９】
リパーゼの存在下ビニルエステルと処理することにより、
以下の式で表される（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール
【００１０】
【化学式２】

【００１１】
及び以下の式で表される（２Ｓ，３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを得ることを特徴とする、光学活性エポキシアルコールの製造方法。
【００１２】
【化学式３】

【００１３】
第二に、（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを、リパーゼの存在下ビニルエステルと処理することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール及び（２Ｓ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタンを得、次いで、（２Ｓ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタンから（２Ｓ，３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを得ることを特徴とする、光学活性エポキシアルコールの製造方法。
【００１４】
第三に、ビニルエステルが、酢酸ビニルであることを特徴とする、上記第一又は第二に記載の光学活性エポキシアルコールの製造方法。
【００１５】
本発明者らは、（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールの光学分割に着目した。そして、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、リパーゼの存在下（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールをビニルエステルと処理することにより、高い光学純度の（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール及び（２Ｓ，３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールが容易に得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１６】
これを詳細に説明すると、まず本発明で用いる（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールは、以下の方法で調製することができる。
【００１７】
市販のｃｉｓ−２−ブテン−１，４−ジオールに、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウム、次いでｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランを加え反応させ、４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−ブテン−１−オールを得る。これを、塩化メチレン中メタクロロ過安息香酸で酸化すると（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを得ることができる。
【００１８】
本発明は、上記方法で得た（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを、リパーゼの存在下酢酸ビニルあるいは酢酸イソプロペニル等のビニルエステルと有機溶媒中攪拌することにより行い、（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール及び（２Ｓ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタンをそれぞれ得る。（２Ｓ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタンは、メタノール溶媒中炭酸カリウムで処理し（２Ｓ，３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを得る。
【００１９】
本発明で用いるリパーゼは、リパーゼＡＫ（天野製薬（株）製）、リパーゼＰＳ（天野製薬（株）製）、リパーゼＰＳ−Ｃ（天野製薬（株）製）、リパーゼＰＳ−Ｄ（天野製薬（株）製）等があげられ、（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール１モルに対し、５ｇから５０ｇを使用すれば良い。また、一度使用したリパーゼは回収し再び使用することができる。
【００２０】
本発明で使用する有機溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられる。
【００２１】
攪拌の時間は、２から７時間で十分であり、温度は２０℃から３５℃が好ましい。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例において本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００２３】
まず、（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールの製造方法について説明する。
【００２４】
（１）４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−ブテン−１−オールの合成
【００２５】
シス−２−ブテン−１，４−ジオール（２．００ｇ、２２．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（９１２ｍｇ、２３．０ミリモル）をゆっくり加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（６．２５ｇ、２２．７ミリモル）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。１時間かけて室温まで温度を上げながら攪拌し、水（５０ｍｌ）を加えて反応を終了させ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−ブテン−１−オール（６．８１ｇ、収率９２％）を無色油状物質として単離した。
【００２６】
（２）（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールの合成
【００２７】
４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−ブテン−１−オール（１５．６ｇ、４７．６ミリモル）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に、０℃でメタクロロ過安息香酸（１７．０ｇ、６９．０ミリモル）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間攪拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加えて反応を終了した。ジエチルエーテル（１０００ｍｌ）で抽出し、有機層を水（２００ｍｌ）、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）の順に洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール（１５．３ｇ、収率９４％）を無色油状物質として単離した。
【００２８】
次に、（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール及び（２Ｓ，３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールの製造方法について説明する。
【００２９】
実施例１〜４においては、（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールの合成について説明する。
【００３０】
【実施例１】
（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール（２．００ｇ、５．８４ミリモル）と酢酸ビニル（１．０ｍｌ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液にリパーゼＰＳ−Ｃ（５０ｍｇ）を室温で加え、５時間攪拌した。反応溶液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール（９７１ｍｇ、収率４９％）と（２Ｓ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン（１．０７ｇ、収率４８％）を無色油状物質として単離した。
【００３１】
得られた（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールの光学純度は、以下の通りである。
【００３２】
高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣという。）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（登録商標），２５ｃｍ×４．６ｍｍ； 溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９：１； 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）： 保持時間＝１４．１ｍｉｎ（９９．７６％），２１．８ｍｉｎ（０．２４％） 光学純度９９．５％ｅｅ
【００３３】
【実施例２】
（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール（２．００ｇ、５．８４ミリモル）と酢酸ビニル（１．０ｍｌ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液にリパーゼＰＳ（５０ｍｇ）を室温で加え、５時間攪拌した。以下実施例１と同様に処理し、（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール（９６９ｍｇ、収率４８％）と（２Ｓ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン（１．０６ｇ、収率４７％）を無色油状物質として単離した。
【００３４】
得られた（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールの光学純度は、以下の通りである。
【００３５】
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（登録商標），２５ｃｍ×４．６ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９：１； 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）： 保持時間＝１２．５ｍｉｎ（９９．４３％），２０．０ｍｉｎ（０．５７％） 光学純度９８．９％ｅｅ
【００３６】
【実施例３】
（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール（２．００ｇ、５．８４ミリモル）と酢酸ビニル（１．０ｍｌ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液にリパーゼＰＳ−Ｄ（５０ｍｇ）を室温で加え、５時間攪拌した。以下実施例１と同様に処理し、（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール（９７２ｍｇ、収率４９％）と（２Ｓ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン（１．１１ｇ、収率４９％）を無色油状物質として単離した。
【００３７】
得られた（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールの光学純度は、以下の通りである。
【００３８】
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（登録商標），２５ｃｍ×４．６ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９：１； 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）： 保持時間＝１２．４ｍｉｎ（９９．４４％），１９．８ｍｉｎ（０．１９％） 光学純度９９．６％ｅｅ
【００３９】
【実施例４】
（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール（２．００ｇ、５．８４ミリモル）と酢酸ビニル（１．０ｍｌ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液にリパーゼＡＫ（５０ｍｇ）を室温で加え、５時間攪拌した。以下実施例１と同様に処理し、（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール（９６４ｍｇ、収率４８％）と（２Ｓ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン（１．０９ｇ、収率４９％）を無色油状物質として単離した。
【００４０】
得られた（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールの光学純度は、以下の通りである。
【００４１】
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（登録商標），２５ｃｍ×４．６ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９：１； 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）： 保持時間＝１２．６ｍｉｎ（９８．７３％），１９．９ｍｉｎ（１．２７％） 光学純度９７．５％ｅｅ
【００４２】
実施例５においては、（２Ｓ，３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールの合成について説明する。
【００４３】
【実施例５】
（２Ｓ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン（９．４５ｇ、２４．６ミリモル）のメタノール（９０ｍｌ）溶液に０℃で炭酸カリウム（４．８０ｇ、３４．７ミリモル）を加え、１時間攪拌した。反応溶液に水を加えて反応を終了させ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール（４．４２ｇ、収率９９％）を無色油状物質として単離した。
【００４４】
得られた（２Ｓ，３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールの光学純度は、以下の通りである。
【００４５】
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（登録商標），２５ｃｍ×４．６ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝２０：１； 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）： 保持時間＝１４．０ｍｉｎ（０．９４％），２２．２ｍｉｎ（９９．０６％） 光学純度９８．１％ｅｅ
【００４６】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、光学活性エポキシアルコールである、（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール及び（２Ｓ，３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを、再結晶等の煩雑な操作を必要とせず高い光学純度で製造することができる。また、本発明によると製造工程数を少なくすることができるので光学活性エポキシアルコールを工業的に有利に製造できる。

Claims (2)

1. （±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを、シュードモナス（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属由来のリパーゼの存在下酢酸ビニルと、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、酢酸エチルから選択される有機溶媒中で処理することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール及び（２Ｓ，３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを得ることを特徴とする、光学活性エポキシアルコールの製造方法。
2. （±）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを、シュードモナス（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属由来のリパーゼの存在下酢酸ビニルと、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、酢酸エチルから選択される有機溶媒中で処理することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール及び（２Ｓ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタンを得、次いで、（２Ｓ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタンから（２Ｓ，３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オールを得ることを特徴とする、光学活性エポキシアルコールの製造方法。