JPH09191892A - 含硫黄光学活性アルコールの製造法 - Google Patents
含硫黄光学活性アルコールの製造法Info
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- JPH09191892A JPH09191892A JP2307796A JP2307796A JPH09191892A JP H09191892 A JPH09191892 A JP H09191892A JP 2307796 A JP2307796 A JP 2307796A JP 2307796 A JP2307796 A JP 2307796A JP H09191892 A JPH09191892 A JP H09191892A
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 農医薬の中間原料として有用である 4-（ア
リールチオ）-2-ブタノールの光学対掌体を効率よく簡
便に製造する工業的にも優れた製造方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、４−（アリールチオ）−２−
ブタノンを原料として光学活性な４−（アリールチオ）
−２−ブタノールを特定の微生物を用いて製造する方法
及び製造される４−置換−２−ブタノールの光学純度向
上化方法である。
リールチオ）-2-ブタノールの光学対掌体を効率よく簡
便に製造する工業的にも優れた製造方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、４−（アリールチオ）−２−
ブタノンを原料として光学活性な４−（アリールチオ）
−２−ブタノールを特定の微生物を用いて製造する方法
及び製造される４−置換−２−ブタノールの光学純度向
上化方法である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な４−置
換−２−ブタノールの製造方法に関するものである。光
学活性な４−置換−２−ブタノール、とりわけ４−（ア
リールチオ）−２−ブタノールおよびそれから容易に誘
導される４−アリールスルホニル−２−ブタノールは、
医薬・農薬に利用される光学活性な生理活性化合物の合
成中間体として重要な化合物である。
換−２−ブタノールの製造方法に関するものである。光
学活性な４−置換−２−ブタノール、とりわけ４−（ア
リールチオ）−２−ブタノールおよびそれから容易に誘
導される４−アリールスルホニル−２−ブタノールは、
医薬・農薬に利用される光学活性な生理活性化合物の合
成中間体として重要な化合物である。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】4-（アリールチオ）-2
-ブタノールは分子内に不斉炭素を一つ有している。本
発明の目的は、光学活性な 4-（アリールチオ）-2-ブタ
ノールを工業的に有利に製造する方法を提供することで
ある。不斉還元法では一方の対掌体のみを得ることが可
能であるが、酵母類によるケトンの還元では、プレロー
グ則に従ってＳ−立体配置のアルコールが得られ、Ｒ−
体は得られにくかった。そこで、Ｒ−体生成の反応のみ
を触媒する微生物を見出し、光学活性体を高純度で収率
よく得る方法を確立することにした。更に、生産効率、
経済性の向上のため、残存する対掌体の有効利用が可能
な方法の確立も課題とした。
-ブタノールは分子内に不斉炭素を一つ有している。本
発明の目的は、光学活性な 4-（アリールチオ）-2-ブタ
ノールを工業的に有利に製造する方法を提供することで
ある。不斉還元法では一方の対掌体のみを得ることが可
能であるが、酵母類によるケトンの還元では、プレロー
グ則に従ってＳ−立体配置のアルコールが得られ、Ｒ−
体は得られにくかった。そこで、Ｒ−体生成の反応のみ
を触媒する微生物を見出し、光学活性体を高純度で収率
よく得る方法を確立することにした。更に、生産効率、
経済性の向上のため、残存する対掌体の有効利用が可能
な方法の確立も課題とした。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、４−（アリー
ルチオ）−２−ブタノンを原料として光学活性な４−
（アリールチオ）−２−ブタノールを特定の微生物を用
いて製造する方法及び製造される４−置換−２−ブタノ
ールの光学純度向上化方法である
ルチオ）−２−ブタノンを原料として光学活性な４−
（アリールチオ）−２−ブタノールを特定の微生物を用
いて製造する方法及び製造される４−置換−２−ブタノ
ールの光学純度向上化方法である
【０００４】
【従来の技術】光学活性な 4-（フェニチオ）-2-ブタノ
ールの合成は Chem. Lett., 2227頁 (1987), 及び J.
Chem. Soc. Chem. Commun., 662頁(1991)に報告されて
いる。この化合物はカルバペネム系抗生物質等の光学活
性の医薬品合成の中間体としての利用が検討され（特開
昭 61-207373）、そのため経済的に高純度の該化合物お
よびその誘導体を製造する方法の確立が望まれており、
最近、微生物酵素を用いる光学分割法の特許が公開され
た。（EP 472336(1991)、特開平 5-111329、特開平 7-1
15992）
ールの合成は Chem. Lett., 2227頁 (1987), 及び J.
Chem. Soc. Chem. Commun., 662頁(1991)に報告されて
いる。この化合物はカルバペネム系抗生物質等の光学活
性の医薬品合成の中間体としての利用が検討され（特開
昭 61-207373）、そのため経済的に高純度の該化合物お
よびその誘導体を製造する方法の確立が望まれており、
最近、微生物酵素を用いる光学分割法の特許が公開され
た。（EP 472336(1991)、特開平 5-111329、特開平 7-1
15992）
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明は、一般式［Ｉ］ ＣＨ3ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＳＲ1 ［Ｉ］ （式中Ｒ1は、置換基を有してもよいフェニル基を示
す）で表される４−置換−２−ブタノンを、微生物の存
在下に還元することを特徴とする、一般式［ＩＩ］ ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ2 ＳＲ1 ［ＩＩ］ （式中Ｒ1は前記と同じ意味を示す）で表される光学活
性な４−置換−２−ブタノールの製造方法であり、光学
活性体がＲ体であり、微生物がピキア（Ｐｉｃｈｉａ）
属に属する菌類である製造方法、および４−置換−２−
ブタノールの対掌体混合物を微生物と接触させ、ー方の
みを４−置換−２−ブタノンに酸化させて除くことを特
徴とする光学純度の向上法であり、対掌体が（Ｓ）体で
ある方法であり、微生物がロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃ
ｏｃｃｕｓ）属に属する菌である光学純度の向上法であ
る。
す）で表される４−置換−２−ブタノンを、微生物の存
在下に還元することを特徴とする、一般式［ＩＩ］ ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ2 ＳＲ1 ［ＩＩ］ （式中Ｒ1は前記と同じ意味を示す）で表される光学活
性な４−置換−２−ブタノールの製造方法であり、光学
活性体がＲ体であり、微生物がピキア（Ｐｉｃｈｉａ）
属に属する菌類である製造方法、および４−置換−２−
ブタノールの対掌体混合物を微生物と接触させ、ー方の
みを４−置換−２−ブタノンに酸化させて除くことを特
徴とする光学純度の向上法であり、対掌体が（Ｓ）体で
ある方法であり、微生物がロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃ
ｏｃｃｕｓ）属に属する菌である光学純度の向上法であ
る。
【０００６】式〔Ｉ〕および〔ＩＩ〕におけるＲ1のフ
ェニル置換基としては、例えばアルキル基、アルコキシ
基、ハロゲン原子などが挙げられ、置換位置は o-、 m
-、p-のいずれでもまた複数置換されていてもよい。原
料となる４−（アリールチオ）−２−ブタノン類は文献
記載の方法（J. Org. Chem., 60巻 2023頁(1995)）に
より容易に合成できる。
ェニル置換基としては、例えばアルキル基、アルコキシ
基、ハロゲン原子などが挙げられ、置換位置は o-、 m
-、p-のいずれでもまた複数置換されていてもよい。原
料となる４−（アリールチオ）−２−ブタノン類は文献
記載の方法（J. Org. Chem., 60巻 2023頁(1995)）に
より容易に合成できる。
【０００７】還元により光学活性な４−（アリールチ
オ）−２−ブタノールを製造する際の微生物反応を行な
う場合、通常は有機溶媒を含んでもよい栄養培地水溶液
中で行う。有機溶媒としては、微生物酵素を失活させな
いものであれば特に限定されない。培地成分としては、
窒素源、および炭素源となる化合物とその他の栄養素を
含むものであればよい。基質となる４−（アリールチ
オ）−２−ブタノンの濃度は通常は０．１〜７０％であ
り、好ましくは１〜５０％である。
オ）−２−ブタノールを製造する際の微生物反応を行な
う場合、通常は有機溶媒を含んでもよい栄養培地水溶液
中で行う。有機溶媒としては、微生物酵素を失活させな
いものであれば特に限定されない。培地成分としては、
窒素源、および炭素源となる化合物とその他の栄養素を
含むものであればよい。基質となる４−（アリールチ
オ）−２−ブタノンの濃度は通常は０．１〜７０％であ
り、好ましくは１〜５０％である。
【０００８】還元に使用する微生物としては、バクテリ
ア、糸状菌、酵母があり、バチルス属、シュードモナス
属、コリネバクテリア属、ハンセヌラ属、ゲオトリカム
属、キャンディダ属、ピキア属等に属し、該ケトン類の
還元能を有する微生物が使用できるが、ピキア属に属す
る微生物が高い収率で（Ｒ）−体を生成するため好まし
い。反応温度は、使用微生物によって決まるが、通常０
〜６０℃、好ましくは５〜５５℃である。微生物の使用
量は、基質のケトン類に対して湿菌体で通常０．１〜２
００ｗｔ％でよい。この反応は、攪拌下または振盪下に
行なうことが好ましいが、静置状態で行なってもよい。
また、流通式の連続反応系を利用することも可能であ
る。
ア、糸状菌、酵母があり、バチルス属、シュードモナス
属、コリネバクテリア属、ハンセヌラ属、ゲオトリカム
属、キャンディダ属、ピキア属等に属し、該ケトン類の
還元能を有する微生物が使用できるが、ピキア属に属す
る微生物が高い収率で（Ｒ）−体を生成するため好まし
い。反応温度は、使用微生物によって決まるが、通常０
〜６０℃、好ましくは５〜５５℃である。微生物の使用
量は、基質のケトン類に対して湿菌体で通常０．１〜２
００ｗｔ％でよい。この反応は、攪拌下または振盪下に
行なうことが好ましいが、静置状態で行なってもよい。
また、流通式の連続反応系を利用することも可能であ
る。
【０００９】反応終了後、不溶物を遠心分離または濾過
等の操作によって除いた後、抽出、蒸留あるいはカラム
クロマトグラフィー等の通常の精製法を適用して生成物
を分離精製し、光学活性体を取得する事ができる。上記
の反応で不溶物として除かれたものは大部分が微生物菌
体であり、これは再利用も可能である。
等の操作によって除いた後、抽出、蒸留あるいはカラム
クロマトグラフィー等の通常の精製法を適用して生成物
を分離精製し、光学活性体を取得する事ができる。上記
の反応で不溶物として除かれたものは大部分が微生物菌
体であり、これは再利用も可能である。
【００１０】酸化により光学純度を向上させる方法は、
還元反応と同様に通常は有機溶媒を含んでもよい栄養培
地水溶液中で行う。培地成分としては、窒素源および炭
素源となる化合物とその他の栄養素を含むものであれば
よい。基質となる４−（アリールチオ）−２−ブタノー
ル対掌体混合物の濃度は通常は０．１〜７０％であり、
好ましくは１〜５０％である。
還元反応と同様に通常は有機溶媒を含んでもよい栄養培
地水溶液中で行う。培地成分としては、窒素源および炭
素源となる化合物とその他の栄養素を含むものであれば
よい。基質となる４−（アリールチオ）−２−ブタノー
ル対掌体混合物の濃度は通常は０．１〜７０％であり、
好ましくは１〜５０％である。
【００１１】この酸化の際に使用する微生物はバクテリ
ア、糸状菌、酵母があり、ブレビバクテリア属、ロドコ
ッカス属、アースロバクテリウム属、ゲオトリカム属、
キャンディダ属等に属し、該対掌体アルコール類の選択
的な酸化能を有する微生物が使用できるが、ロドコッカ
ス属に属する微生物が高い選択収率で（Ｓ）−体を酸化
するため好ましい。反応に際しては、攪拌、通気等で酸
素と接触する機会を多くすることが望ましい。
ア、糸状菌、酵母があり、ブレビバクテリア属、ロドコ
ッカス属、アースロバクテリウム属、ゲオトリカム属、
キャンディダ属等に属し、該対掌体アルコール類の選択
的な酸化能を有する微生物が使用できるが、ロドコッカ
ス属に属する微生物が高い選択収率で（Ｓ）−体を酸化
するため好ましい。反応に際しては、攪拌、通気等で酸
素と接触する機会を多くすることが望ましい。
【００１２】反応終了後、常法により不溶物を遠心分離
または濾過等の操作によって除いた後、有機溶媒での抽
出、蒸留あるいはカラムクロマトグラフィー等の通常の
精製法を適用して生成物を分離精製し、光学活性体を取
得する事ができる。
または濾過等の操作によって除いた後、有機溶媒での抽
出、蒸留あるいはカラムクロマトグラフィー等の通常の
精製法を適用して生成物を分離精製し、光学活性体を取
得する事ができる。
【００１３】
【実施例】以下、実施例によって本発明を更に具体的に
述べるが、これらの実施例に限定されるものではない。
述べるが、これらの実施例に限定されるものではない。
【００１４】実施例１ 前培養 ピキア・ファリノサの前培養は以下の通り行った。グル
コース 50g/l、ペプトン 7g/l、イーストエキス 5g/
l、 リン酸第１カリ 3g/l、及びリン酸第２カリ 2g/
l を100mlの脱イオン水に溶解させpH6.5に調整した。
突起の２つ付いた500mlエルレンマイヤーフラスコにこ
の培地を入れ、ピキア・ファリノサIAM 4682 を接種し
た。２日間30℃にて振盪培養し、培養液を遠心分離する
ことによって湿潤菌体 6g を得た。
コース 50g/l、ペプトン 7g/l、イーストエキス 5g/
l、 リン酸第１カリ 3g/l、及びリン酸第２カリ 2g/
l を100mlの脱イオン水に溶解させpH6.5に調整した。
突起の２つ付いた500mlエルレンマイヤーフラスコにこ
の培地を入れ、ピキア・ファリノサIAM 4682 を接種し
た。２日間30℃にて振盪培養し、培養液を遠心分離する
ことによって湿潤菌体 6g を得た。
【００１５】微生物反応 湿潤菌体20gをpH6.5の緩衝液100ml（グルコース 50g/
l、リン酸第１カリ6g/l、リン酸第２カリ4g/l、アンチ
フォーム（AF emulsion, 10%）4ml含む）に再懸濁し
た。坂口フラスコに菌体懸濁液と 4-（フェニチオ）-2-
ブタノン 500mg を加え、超音波をかけながらアスピレ
ータにて脱気し、アルゴン置換の後、30℃で振盪培養し
た。44時間後、TLCにより原料消失を確認した。培養液
に酢酸エチル50mlを加え、これをセライト濾過し、濾液
を酢酸エチル30mlにて抽出した。有機層を飽和食塩水30
mlにて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下溶媒を留去した。粗収量655mg。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（14g,ヘキサン：酢酸エチル＝8：1）
にて精製し、(R)-4-（フェニルチオ）-2-ブタノールを
淡黄色油状物として454mg得た。対応するMTPA（α−メ
トキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸）エステ
ルに導き 1H NMR （400MHz）により光学純度を91%e.e.
と決定した。［α］D 20−２５．９°（C=0.99, CHC
l3）
l、リン酸第１カリ6g/l、リン酸第２カリ4g/l、アンチ
フォーム（AF emulsion, 10%）4ml含む）に再懸濁し
た。坂口フラスコに菌体懸濁液と 4-（フェニチオ）-2-
ブタノン 500mg を加え、超音波をかけながらアスピレ
ータにて脱気し、アルゴン置換の後、30℃で振盪培養し
た。44時間後、TLCにより原料消失を確認した。培養液
に酢酸エチル50mlを加え、これをセライト濾過し、濾液
を酢酸エチル30mlにて抽出した。有機層を飽和食塩水30
mlにて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下溶媒を留去した。粗収量655mg。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（14g,ヘキサン：酢酸エチル＝8：1）
にて精製し、(R)-4-（フェニルチオ）-2-ブタノールを
淡黄色油状物として454mg得た。対応するMTPA（α−メ
トキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸）エステ
ルに導き 1H NMR （400MHz）により光学純度を91%e.e.
と決定した。［α］D 20−２５．９°（C=0.99, CHC
l3）
【００１６】実施例２ 前培養 ロドコッカス・ロドクロウスの前培養は以下の通り行っ
た。グルコース 15g/l、ペプトン 5g/l、イーストエ
キス 1g/l、 リン酸第１カリ 0.4g/l、リン酸第２カ
リ 1.2g/l 及び硫酸マグネシウム（７水和物）0.5g/l
を100mlの脱イオン水に溶解させpH7.2に調整して滅菌
した培地を、突起の２つ付いた500mlエルレンマイヤー
フラスコに入れ、ロドコッカス・ロドクロウス IFO 155
64 を接種した。２日間30Cにて振盪培養し、培養液を遠
心分離することによって湿潤菌体 12g を得た。
た。グルコース 15g/l、ペプトン 5g/l、イーストエ
キス 1g/l、 リン酸第１カリ 0.4g/l、リン酸第２カ
リ 1.2g/l 及び硫酸マグネシウム（７水和物）0.5g/l
を100mlの脱イオン水に溶解させpH7.2に調整して滅菌
した培地を、突起の２つ付いた500mlエルレンマイヤー
フラスコに入れ、ロドコッカス・ロドクロウス IFO 155
64 を接種した。２日間30Cにて振盪培養し、培養液を遠
心分離することによって湿潤菌体 12g を得た。
【００１７】微生物反応 湿潤菌体12gを0.01M燐酸緩衝液100ml（pH 8.0）に再懸
濁し、(R)-4-（フェニルチオ）-2-ブタノール（光学純
度91%e.e.）300mgを加えた。消泡剤（10%アンチフォー
ムＡＦ、Nakarai Tesque）1mlを加え通気しながら（70m
l/min）pHコントローラでpHを8.0に保ち、30Cで26時間
反応させた。反応液から229mgの(R)-4-（フェニルチ
オ）-2-ブタノール（収率 87%、光学純度＞99%e.e.）を
得た。
濁し、(R)-4-（フェニルチオ）-2-ブタノール（光学純
度91%e.e.）300mgを加えた。消泡剤（10%アンチフォー
ムＡＦ、Nakarai Tesque）1mlを加え通気しながら（70m
l/min）pHコントローラでpHを8.0に保ち、30Cで26時間
反応させた。反応液から229mgの(R)-4-（フェニルチ
オ）-2-ブタノール（収率 87%、光学純度＞99%e.e.）を
得た。
【００１８】
【発明の効果】本発明は、農医薬の中間原料として有用
である 4-（アリールチオ）-2-ブタノールの光学活性体
を、効率よく簡便に製造する工業的にも優れた製造方法
を提供する。
である 4-（アリールチオ）-2-ブタノールの光学活性体
を、効率よく簡便に製造する工業的にも優れた製造方法
を提供する。
Claims (6)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ ＣＨ3ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＳＲ1 ［Ｉ］ （式中Ｒ1は、置換基を有してもよいフェニル基を示
す）で表される４−置換−２−ブタノンを、微生物の存
在下に還元することを特徴とする、一般式［ＩＩ］ ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ2 ＳＲ1 ［ＩＩ］ （式中Ｒ1は前記と同じ意味を示す）で表される光学活
性な４−置換−２−ブタノールの製造方法。 - 【請求項２】光学活性体がＲ体である請求項１記載の製
造方法。 - 【請求項３】微生物がピキア（Ｐｉｃｈｉａ）属に属す
る菌類である、請求項１および２記載の製造方法。 - 【請求項４】４−置換−２−ブタノールの対掌体混合物
を微生物と接触させ、ー方のみを４−置換−２−ブタノ
ンに酸化させて除くことを特徴とする光学純度の向上法 - 【請求項５】（Ｓ）体を酸化して除く請求項４記載の光
学純度を向上させる方法 - 【請求項６】微生物がロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃ
ｃｕｓ）属に属する菌類である、請求項４および５記載
の方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2307796A JPH09191892A (ja) | 1996-01-16 | 1996-01-16 | 含硫黄光学活性アルコールの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2307796A JPH09191892A (ja) | 1996-01-16 | 1996-01-16 | 含硫黄光学活性アルコールの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09191892A true JPH09191892A (ja) | 1997-07-29 |
Family
ID=12100356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2307796A Pending JPH09191892A (ja) | 1996-01-16 | 1996-01-16 | 含硫黄光学活性アルコールの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09191892A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006094828A (ja) * | 2004-09-30 | 2006-04-13 | Asahi Denka Kogyo Kk | アウレオバシジウム培養物 |
| DE10292304B4 (de) * | 2001-05-28 | 2015-09-10 | Excellims Corp. | Separation von Komponenten einer Analysenprobe in einem Ionenmobilitätsspektrometer durch Zuführung selektiv wechselwirkender gasförmiger Partikel |
-
1996
- 1996-01-16 JP JP2307796A patent/JPH09191892A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10292304B4 (de) * | 2001-05-28 | 2015-09-10 | Excellims Corp. | Separation von Komponenten einer Analysenprobe in einem Ionenmobilitätsspektrometer durch Zuführung selektiv wechselwirkender gasförmiger Partikel |
| JP2006094828A (ja) * | 2004-09-30 | 2006-04-13 | Asahi Denka Kogyo Kk | アウレオバシジウム培養物 |
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