JPH05331128A - (R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステル及びその製造方法 - Google Patents
(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステル及びその製造方法Info
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- JPH05331128A JPH05331128A JP4165496A JP16549692A JPH05331128A JP H05331128 A JPH05331128 A JP H05331128A JP 4165496 A JP4165496 A JP 4165496A JP 16549692 A JP16549692 A JP 16549692A JP H05331128 A JPH05331128 A JP H05331128A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
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- Organic Chemistry (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 光学純度99%ee以上の(R)−(−)−
4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルを
提供する。 【構成】 4−ハロゲノアセト酢酸t−ブチルエステル
に不斉水素化反応を行い、生成した(S)−(−)−4
−ハロゲノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルに
シアノ化反応を行い再結晶して高光学純度の光学活性体
として分離することにより前記目的化合物を得る。
4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルを
提供する。 【構成】 4−ハロゲノアセト酢酸t−ブチルエステル
に不斉水素化反応を行い、生成した(S)−(−)−4
−ハロゲノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルに
シアノ化反応を行い再結晶して高光学純度の光学活性体
として分離することにより前記目的化合物を得る。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬中間体として有用
な、(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸
t−ブチルエステルに関し、この化合物は種々の医薬品
中間体として多くの化合物へと導くことができる。例え
ば、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A
(以下HMG−CoAと略記する。)還元酵素の阻害剤
の活性部位と考えられているラクトン部位である4−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−2−オンへと導くことができる。
な、(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸
t−ブチルエステルに関し、この化合物は種々の医薬品
中間体として多くの化合物へと導くことができる。例え
ば、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A
(以下HMG−CoAと略記する。)還元酵素の阻害剤
の活性部位と考えられているラクトン部位である4−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−2−オンへと導くことができる。
【0002】
【従来の技術】(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒド
ロキシ酪酸エステル類は、コレステロール低下剤、HM
G−CoA還元酵素の阻害剤として注目されているコン
パクチン、メバロチンならびにプラバスタチンの活性部
位であるラクトン部分に容易に変換できることが知られ
ている。例えば、米国特許第4611067号明細書に
記載されているように、(R)−4−シアノ−3−ヒド
ロキシ酪酸エステルの水酸基をトリアルキルシリル基、
テトラヒドロピラニル基などで保護した化合物を加水分
解してアミドとし、酸処理することによって4−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オンへと導いている例がある。
ロキシ酪酸エステル類は、コレステロール低下剤、HM
G−CoA還元酵素の阻害剤として注目されているコン
パクチン、メバロチンならびにプラバスタチンの活性部
位であるラクトン部分に容易に変換できることが知られ
ている。例えば、米国特許第4611067号明細書に
記載されているように、(R)−4−シアノ−3−ヒド
ロキシ酪酸エステルの水酸基をトリアルキルシリル基、
テトラヒドロピラニル基などで保護した化合物を加水分
解してアミドとし、酸処理することによって4−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オンへと導いている例がある。
【0003】あるいは、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー(J.Med. Chem.),33巻,295
2頁(1990年)に記載のようにイソアスコルビン酸
より調製した(S)−4−ブロモ−3−ヒドロキシ酪酸
メチルエステルを出発原料として水酸基を保護した後に
ハロゲン交換を行ないヨウ化物とし、ウイッティヒ−ホ
ーナー( Wittig−Hornor )試薬とした後、数工程を経て
分子内にリン化合物を含むHMG−CoA還元酵素の阻
害剤へと導いている例がある。
ル・ケミストリー(J.Med. Chem.),33巻,295
2頁(1990年)に記載のようにイソアスコルビン酸
より調製した(S)−4−ブロモ−3−ヒドロキシ酪酸
メチルエステルを出発原料として水酸基を保護した後に
ハロゲン交換を行ないヨウ化物とし、ウイッティヒ−ホ
ーナー( Wittig−Hornor )試薬とした後、数工程を経て
分子内にリン化合物を含むHMG−CoA還元酵素の阻
害剤へと導いている例がある。
【0004】更には、特許公表公報平3−502798
号に記載のように水酸基を保護した4−シアノ酪酸誘導
体にマロン酸誘導体を反応させることにより6−シアノ
−3−オキソヘキサン酸誘導体へと導き、コレステロー
ル生合成阻害剤へと導いている。
号に記載のように水酸基を保護した4−シアノ酪酸誘導
体にマロン酸誘導体を反応させることにより6−シアノ
−3−オキソヘキサン酸誘導体へと導き、コレステロー
ル生合成阻害剤へと導いている。
【0005】また、光学活性4−シアノ−3−ヒドロキ
シ酪酸エステル類の合成は、アクタ・ケミカ・スカンジ
ナビア( Acta Chem. Scand.B37巻,341頁(19
83年)に記載されている方法で、アラビノースやアス
コルビン酸を不斉源として(S)−4−ブロモ−3−ヒ
ドロキシ酪酸メチルエステルに導いた後、あるいはカル
ボハイドレート・リサーチ( Carbohydrate, Res. ) ,
72巻,301頁(1979年)に記載のごとく、L−
アスコルビン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応さ
せることによって得られるスレオニンカルシウム塩1水
和物に臭化水素を作用させジブロモ体を得てブロムヒド
リンへと導いた後に、米国特許第4611067号明細
書記載のごとく、水酸基を保護基(テトラヒドロピラニ
ル、トリアルキルシリル、アルキルなど)で保護し、青
酸ソーダを反応せしめる方法が知られている。
シ酪酸エステル類の合成は、アクタ・ケミカ・スカンジ
ナビア( Acta Chem. Scand.B37巻,341頁(19
83年)に記載されている方法で、アラビノースやアス
コルビン酸を不斉源として(S)−4−ブロモ−3−ヒ
ドロキシ酪酸メチルエステルに導いた後、あるいはカル
ボハイドレート・リサーチ( Carbohydrate, Res. ) ,
72巻,301頁(1979年)に記載のごとく、L−
アスコルビン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応さ
せることによって得られるスレオニンカルシウム塩1水
和物に臭化水素を作用させジブロモ体を得てブロムヒド
リンへと導いた後に、米国特許第4611067号明細
書記載のごとく、水酸基を保護基(テトラヒドロピラニ
ル、トリアルキルシリル、アルキルなど)で保護し、青
酸ソーダを反応せしめる方法が知られている。
【0006】また、ブルテン・オブ・ケミカル・ソサイ
アティ・フランス( Bull. Chem. Soc. Fr. ) ,33
巻,732頁(1923年)には4−クロロ−3−ヒド
ロキシブチロニトリルを加水分解してカルボン酸とした
後に、このものをエチルエステル化したものにシアン化
カリウムを作用させて4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸
エチルエステルを得る方法が記載されている。しかし、
この文献の方法で収率が低く、光学活性についても全く
触れられていない。
アティ・フランス( Bull. Chem. Soc. Fr. ) ,33
巻,732頁(1923年)には4−クロロ−3−ヒド
ロキシブチロニトリルを加水分解してカルボン酸とした
後に、このものをエチルエステル化したものにシアン化
カリウムを作用させて4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸
エチルエステルを得る方法が記載されている。しかし、
この文献の方法で収率が低く、光学活性についても全く
触れられていない。
【0007】ところで、このHMG−CoA還元酵素の
阻害剤の活性はラクトン部分の水酸基の立体が重要な役
割を果たすことが知られている。例えば、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med. Chem.,
30巻,1863頁(1987年))あるいはジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org. Che
m.)51巻,4931頁,(1986年)などには水酸
基の位置による阻害活性の低下が記載されている。ま
た、特開昭56−45470号公報および特開昭61−
129178号公報には阻害活性を示すためにはコンパ
クチンやメビノリンなどのラクトン環において4位の水
酸基の立体が(R)配置でなければならない旨の記載が
あり、従来の合成法においては光学活性体の分離をしな
ければならず、不要な異性体の生成を伴い工程も非常に
長いとの記載がある。また、特開昭61−282342
号公報にも同様の記載があり、有用な阻害活性を示すた
めには、ラクトン環の前駆体であるジヒドロキシカルボ
ン酸の水酸基の立体がやはり(3R)と(5S)又は
(3S)と(5R)でなければならない旨の記載があ
る。
阻害剤の活性はラクトン部分の水酸基の立体が重要な役
割を果たすことが知られている。例えば、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med. Chem.,
30巻,1863頁(1987年))あるいはジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org. Che
m.)51巻,4931頁,(1986年)などには水酸
基の位置による阻害活性の低下が記載されている。ま
た、特開昭56−45470号公報および特開昭61−
129178号公報には阻害活性を示すためにはコンパ
クチンやメビノリンなどのラクトン環において4位の水
酸基の立体が(R)配置でなければならない旨の記載が
あり、従来の合成法においては光学活性体の分離をしな
ければならず、不要な異性体の生成を伴い工程も非常に
長いとの記載がある。また、特開昭61−282342
号公報にも同様の記載があり、有用な阻害活性を示すた
めには、ラクトン環の前駆体であるジヒドロキシカルボ
ン酸の水酸基の立体がやはり(3R)と(5S)又は
(3S)と(5R)でなければならない旨の記載があ
る。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】以上のような報告例が
あるが、阻害活性の高いラクトン環部位を得るためには
従来の反応では水酸基の保護が必要であったり、光学活
性体の分離を行ったりしなければならず、工程も非常に
長いものであった。したがって反応工程も短く操作が簡
便な経済的な合成方法が望まれていた。
あるが、阻害活性の高いラクトン環部位を得るためには
従来の反応では水酸基の保護が必要であったり、光学活
性体の分離を行ったりしなければならず、工程も非常に
長いものであった。したがって反応工程も短く操作が簡
便な経済的な合成方法が望まれていた。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決すべく種々検討した結果、ジケテンから得られる4
−ハロゲノアセト酢酸t−ブチルエステルに不斉水素化
反応を行うことにより、容易に得られる(S)−(−)
−4−ハロゲノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステ
ルにシアノ化反応を行うことによって簡便に医薬中間体
として有用な(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロ
キシ酪酸t−ブチルエステルを得ることを見出し本発明
の完成に至った。
解決すべく種々検討した結果、ジケテンから得られる4
−ハロゲノアセト酢酸t−ブチルエステルに不斉水素化
反応を行うことにより、容易に得られる(S)−(−)
−4−ハロゲノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステ
ルにシアノ化反応を行うことによって簡便に医薬中間体
として有用な(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロ
キシ酪酸t−ブチルエステルを得ることを見出し本発明
の完成に至った。
【0010】すなわち、本発明は式(1)
【化4】 (式中Bu−tはt−ブチル基を示す。)で表される
(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−
ブチルエステルに関する。
(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−
ブチルエステルに関する。
【0011】又本発明は一般式(2)
【化5】 (式中Xは塩素原子又は臭素原子を示し、Bu−tはt
−ブチル基を示す。)で表される(S)−(−)−4−
ハロゲノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルに一
般式(3)
−ブチル基を示す。)で表される(S)−(−)−4−
ハロゲノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルに一
般式(3)
【化6】MCN (3) (式中Mはナトリウム原子あるいはカリウム原子を示
す。)で表されるシアン化物を反応せしめることにより
式(1)
す。)で表されるシアン化物を反応せしめることにより
式(1)
【化7】 で表される(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキ
シ酪酸t−ブチルエステルを製造する方法に関する。
シ酪酸t−ブチルエステルを製造する方法に関する。
【0012】本発明の原料である4−ハロゲノアセト酢
酸t−ブチルエステルは例えば特開昭61−14619
1号公報記載の方法により容易にジケテンから得られる
ものである。また、光学活性な(S)−(−)−4−ハ
ロゲノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルを得る
方法としては、特開平1−211551号公報記載の方
法により4−ハロゲノアセト酢酸エステル類をルテニウ
ム−光学活性ホスフィン錯体、例えばRu2 Cl4 (B
INAP)2 (C2 H5 )3 N〔BINAPは2,2′
−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチ
ルを示す〕を触媒として用い不斉水素化を行うことによ
って得られるものである。この反応において、ルテニウ
ム光学活性ホスフィンの配位子であるBINAPとして
は(R)−(+)−BINAPを用いることにより
(S)体の化合物が得られる。また、特開昭61−14
6191号公報記載のように4−ハロゲノアセト酢酸エ
ステルを微生物発酵により光学活性(S)−(−)−4
−ハロゲノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルを
得ることもできる。
酸t−ブチルエステルは例えば特開昭61−14619
1号公報記載の方法により容易にジケテンから得られる
ものである。また、光学活性な(S)−(−)−4−ハ
ロゲノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルを得る
方法としては、特開平1−211551号公報記載の方
法により4−ハロゲノアセト酢酸エステル類をルテニウ
ム−光学活性ホスフィン錯体、例えばRu2 Cl4 (B
INAP)2 (C2 H5 )3 N〔BINAPは2,2′
−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチ
ルを示す〕を触媒として用い不斉水素化を行うことによ
って得られるものである。この反応において、ルテニウ
ム光学活性ホスフィンの配位子であるBINAPとして
は(R)−(+)−BINAPを用いることにより
(S)体の化合物が得られる。また、特開昭61−14
6191号公報記載のように4−ハロゲノアセト酢酸エ
ステルを微生物発酵により光学活性(S)−(−)−4
−ハロゲノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルを
得ることもできる。
【0013】次にシアノ化の工程は、不斉水素化によっ
て得られた(S)−(−)−4−ハロゲノ−3−ヒドロ
キシ酪酸t−ブチルエステルをジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシドのような非プロ
トン性極性溶媒に溶かし、これに一般式(3)で表され
るシアン化物の水溶液を加え、反応温度15℃〜100
℃好ましくは40〜70℃の反応時間で2時間から5時
間、好ましくは2時間から3時間攪拌することによって
行なわれる。このようにして合成された化合物(1)は
反応液を酢酸エチル、トルエン、ジイソプロピルエーテ
ル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出した後に水洗
し、溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン、酢酸エチ
ル、エタノール、イソプロピルエーテルなどで再結晶す
ることによって得られる。
て得られた(S)−(−)−4−ハロゲノ−3−ヒドロ
キシ酪酸t−ブチルエステルをジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシドのような非プロ
トン性極性溶媒に溶かし、これに一般式(3)で表され
るシアン化物の水溶液を加え、反応温度15℃〜100
℃好ましくは40〜70℃の反応時間で2時間から5時
間、好ましくは2時間から3時間攪拌することによって
行なわれる。このようにして合成された化合物(1)は
反応液を酢酸エチル、トルエン、ジイソプロピルエーテ
ル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出した後に水洗
し、溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン、酢酸エチ
ル、エタノール、イソプロピルエーテルなどで再結晶す
ることによって得られる。
【0014】本発明の有利な点の一つに式(1)で表さ
れる本発明化合物の高い光学純度という点がある。例え
ば、他の低級エステル(エチル、プロピル、n−ブチル
などのエステル)はそのものが液状であるために光学純
度を上げる簡単な手段はないが、本発明化合物は結晶で
あるために他のエステルには適用できない再結晶によ
り、光学純度を上げる操作ができる。この事実は本発明
によって初めて知得されるものである。また、他の有利
な点はシアノ化反応の際に他の低級エステルでは、けん
化が起こり収率が低下するが、本化合物の場合はけん化
が起こりにくいため収率も余り低下しない。
れる本発明化合物の高い光学純度という点がある。例え
ば、他の低級エステル(エチル、プロピル、n−ブチル
などのエステル)はそのものが液状であるために光学純
度を上げる簡単な手段はないが、本発明化合物は結晶で
あるために他のエステルには適用できない再結晶によ
り、光学純度を上げる操作ができる。この事実は本発明
によって初めて知得されるものである。また、他の有利
な点はシアノ化反応の際に他の低級エステルでは、けん
化が起こり収率が低下するが、本化合物の場合はけん化
が起こりにくいため収率も余り低下しない。
【0015】
【実施例】次に実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例によって限定されるものでは
ない。なお、以下の測定には次の装置を用いた。1 H−NMR:AMX−400(400MHz)(ブル
ッカー社製) 内部標準物質:テトラメチルシラン 旋光度:DIP−360(日本分光工業(株)製) 光学純度および化学純度:高速液体クロマトグラフィー L−6000(日立製作所(株)製) 検出器:UV検出器L−4000UV(日立製作所
(株)製) 赤外吸収スペクトル:IR−810(日本分光工業
(株)製) 融点:ミクロ融点測定器(柳本製作所(株)製) 光学活性な両鏡像体( enantiomer ) の(R)と(S)
のどちらがどのくらい多く存在するかを%表示した光学
純度の表示法は次式による。 %ee={(〔R〕−〔S〕)/(〔R〕+〔S〕)}×100 ただし、〔R〕が多い場合の式。
が、本発明はこれら実施例によって限定されるものでは
ない。なお、以下の測定には次の装置を用いた。1 H−NMR:AMX−400(400MHz)(ブル
ッカー社製) 内部標準物質:テトラメチルシラン 旋光度:DIP−360(日本分光工業(株)製) 光学純度および化学純度:高速液体クロマトグラフィー L−6000(日立製作所(株)製) 検出器:UV検出器L−4000UV(日立製作所
(株)製) 赤外吸収スペクトル:IR−810(日本分光工業
(株)製) 融点:ミクロ融点測定器(柳本製作所(株)製) 光学活性な両鏡像体( enantiomer ) の(R)と(S)
のどちらがどのくらい多く存在するかを%表示した光学
純度の表示法は次式による。 %ee={(〔R〕−〔S〕)/(〔R〕+〔S〕)}×100 ただし、〔R〕が多い場合の式。
【0016】実施例1 (1)(S)−(−)−4−クロロ−3−ヒドロキシ酪
酸t−ブチルエステルの製造法 あらかじめ窒素置換した100mlオートクレーブ(ハス
テロイ製)に、4−クロロアセト酢酸t−ブチルエステ
ル58.35g(0.3mol ) とt−ブチルアルコール
120mlを加え、ここにRu2 Cl4 〔(R)−(+)
−BINAP〕2 Et3 N 250mg(0.00015
mol ) の塩化メチレン2ml溶液を加え、水素圧10〜1
5kg/cm2 、反応温度100℃で2時間攪拌して水素化
を行った。溶媒を留去して残渣を減圧蒸留して、無色透
明液状の(S)−(−)−4−クロロ−3−ヒドロキシ
酪酸t−ブチルエステル53.0gを得た。収率90
%。光学純度92%ee。
酸t−ブチルエステルの製造法 あらかじめ窒素置換した100mlオートクレーブ(ハス
テロイ製)に、4−クロロアセト酢酸t−ブチルエステ
ル58.35g(0.3mol ) とt−ブチルアルコール
120mlを加え、ここにRu2 Cl4 〔(R)−(+)
−BINAP〕2 Et3 N 250mg(0.00015
mol ) の塩化メチレン2ml溶液を加え、水素圧10〜1
5kg/cm2 、反応温度100℃で2時間攪拌して水素化
を行った。溶媒を留去して残渣を減圧蒸留して、無色透
明液状の(S)−(−)−4−クロロ−3−ヒドロキシ
酪酸t−ブチルエステル53.0gを得た。収率90
%。光学純度92%ee。
【0017】融点:113〜116℃/mmHg 旋光度〔α〕D 25 −94.7°(メタノール,C=
1.88) IR (neat) νmax ( cm-1 ):3450,2950,1
730,16301 H−NMR δ:1.47(9H,s),2.55
(4H,m),3.42(1H,brs ),3.58(2
H,m),4.22(1H,m)
1.88) IR (neat) νmax ( cm-1 ):3450,2950,1
730,16301 H−NMR δ:1.47(9H,s),2.55
(4H,m),3.42(1H,brs ),3.58(2
H,m),4.22(1H,m)
【0018】(2)(R)−(−)−4−シアノ−3−
ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルの製造法 (1)で得られた(S)−(−)−4−クロロ−3−ヒ
ドロキシ酪酸t−ブチルエステル36.7g(0.22
mol ) をジメチルスルホキシド120mlに溶かし、この
溶液に青酸ソーダ12.7g(0.25mol ) を含む水
溶液45mlを加え、65℃で3時間攪拌した。転化率は
100%であった。続いて反応液を酢酸エチル120ml
で抽出し、得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、蒸留し、(R)−
(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエ
ステルの粗生成物22.6gを得た。収率65%、光学
純度92%。 沸点:130〜135℃/0.2mmHg 続いてこの粗生成物を80mlのトルエンにより再結晶し
て(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t
−ブチルエステル15.8gを得た。粗生成物からの収
率70%。光学純度99%ee以上。
ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルの製造法 (1)で得られた(S)−(−)−4−クロロ−3−ヒ
ドロキシ酪酸t−ブチルエステル36.7g(0.22
mol ) をジメチルスルホキシド120mlに溶かし、この
溶液に青酸ソーダ12.7g(0.25mol ) を含む水
溶液45mlを加え、65℃で3時間攪拌した。転化率は
100%であった。続いて反応液を酢酸エチル120ml
で抽出し、得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、蒸留し、(R)−
(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエ
ステルの粗生成物22.6gを得た。収率65%、光学
純度92%。 沸点:130〜135℃/0.2mmHg 続いてこの粗生成物を80mlのトルエンにより再結晶し
て(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t
−ブチルエステル15.8gを得た。粗生成物からの収
率70%。光学純度99%ee以上。
【0019】融点:63〜64℃ 旋光度〔α〕D 25 −2.09°(メタノール,C=
1.05) IR (KBr)νmax ( cm-1 ):3450,2950,22
60,1730,1630,11901 H−NMR(CDCl3 ) δ:1.46(9H,
s),2.55(2H,m),3.45(1H,brs
),3.59(2H,dd,J=1.2Hz,5.6H
z),4.21(1H,m)
1.05) IR (KBr)νmax ( cm-1 ):3450,2950,22
60,1730,1630,11901 H−NMR(CDCl3 ) δ:1.46(9H,
s),2.55(2H,m),3.45(1H,brs
),3.59(2H,dd,J=1.2Hz,5.6H
z),4.21(1H,m)
【0020】比較例1 (R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸n−
ブチルエステルの製造方法 あらかじめ窒素置換した100mlオートクレーブ(ハス
テロイ製)に、4−クロロ−アセト酢酸n−ブチルエス
テル38.8g(0.2mol ) とn−ブチルアルコール
50mlを加え、ここにRu2 Cl2 〔(R)−(+)−
BINAP〕2Et3 N 73mgの塩化メチレン2ml溶
液を加え、水素圧11〜12kg/cm2 、反応温度100
℃で2時間攪拌して水素化を行った。溶媒を留去した
後、残渣を減圧蒸留して(S)−(−)−4−クロロ−
3−ヒドロキシ酪酸n−ブチルエステル35.0gを得
た。 収率90%。 光学純度94%ee.
ブチルエステルの製造方法 あらかじめ窒素置換した100mlオートクレーブ(ハス
テロイ製)に、4−クロロ−アセト酢酸n−ブチルエス
テル38.8g(0.2mol ) とn−ブチルアルコール
50mlを加え、ここにRu2 Cl2 〔(R)−(+)−
BINAP〕2Et3 N 73mgの塩化メチレン2ml溶
液を加え、水素圧11〜12kg/cm2 、反応温度100
℃で2時間攪拌して水素化を行った。溶媒を留去した
後、残渣を減圧蒸留して(S)−(−)−4−クロロ−
3−ヒドロキシ酪酸n−ブチルエステル35.0gを得
た。 収率90%。 光学純度94%ee.
【0021】融点:118〜120℃/2mmHg 旋光度〔α〕D 25 −14.1°(クロロホルム,C=
1) IR (neat) νmax ( cm-1 ):3450,2950,1
730,16301 H−NMR δ:0.94(3H,t,J=7.3H
z),1.39(2H,m),1.62(2H,m),
2.63(4H,m),4.14(2H,t,J=6.
7Hz),4.35(1H,m)
1) IR (neat) νmax ( cm-1 ):3450,2950,1
730,16301 H−NMR δ:0.94(3H,t,J=7.3H
z),1.39(2H,m),1.62(2H,m),
2.63(4H,m),4.14(2H,t,J=6.
7Hz),4.35(1H,m)
【0022】引き続き、得られた(S)−(−)−4−
クロロ−3−ヒドロキシ酪酸n−ブチルエステルを実施
例1と同様の方法により(R)−(−)−4−シアノ−
3−ヒドロキシ酪酸n−ブチルエステルへと導いた。す
なわち、(S)−(−)−4−クロロ−3−ヒドロキシ
酪酸n−ブチルエステル58.5g(0.3mol ) をジ
メチルスルホキシド180mlに溶かしこの溶液に青酸ソ
ーダ16.7g(0.34mol ) を含む水溶液67.5
ml中に加え、65℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで抽出し、得られた有機層を水洗した後に、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、蒸留し
(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸n−
ブチルエステルを得た。 収率58%。 光学純度94
%ee.
クロロ−3−ヒドロキシ酪酸n−ブチルエステルを実施
例1と同様の方法により(R)−(−)−4−シアノ−
3−ヒドロキシ酪酸n−ブチルエステルへと導いた。す
なわち、(S)−(−)−4−クロロ−3−ヒドロキシ
酪酸n−ブチルエステル58.5g(0.3mol ) をジ
メチルスルホキシド180mlに溶かしこの溶液に青酸ソ
ーダ16.7g(0.34mol ) を含む水溶液67.5
ml中に加え、65℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで抽出し、得られた有機層を水洗した後に、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、蒸留し
(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸n−
ブチルエステルを得た。 収率58%。 光学純度94
%ee.
【0023】沸点:125℃/0.5mmHg 旋光度〔α〕D 25 −23.5°(クロロホルム,C=
1.48) IR (neat) νmax ( cm-1 ):3450,2950,2
260,1730,1630,11901 H−NMR(CDCl3 ) δ:0.94(3H,
t,J=7.3Hz),1.39(2H,m),1.62
(2H,m),2.63(4H,m)、4.14(2
H,t,J=6.7Hz),4.35(1H,m)
1.48) IR (neat) νmax ( cm-1 ):3450,2950,2
260,1730,1630,11901 H−NMR(CDCl3 ) δ:0.94(3H,
t,J=7.3Hz),1.39(2H,m),1.62
(2H,m),2.63(4H,m)、4.14(2
H,t,J=6.7Hz),4.35(1H,m)
【0024】比較例2 (R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸エチ
ルエステルの製造法 実施例1および比較例1と同様にして得られた(S)−
(−)−4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ル(36.7g,0.22mol )をジメチルスルホキシ
ド120mlに溶かし、ここへ青酸ソーダ(12.7g,
0.25mol )の水溶液45mlを加える。続いて65℃
に加熱し、2時間攪拌し反応を終了した。転化率90
%。反応溶液を酢酸エチル120mlで抽出し、有機層を
水400mlで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。水層は酢酸エチル60mlで2回抽出し、有機層と合
わせて乾燥する。溶媒留去した後、蒸留して(R)−
(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ルを20g得た。 収率57.5%。 光学純度95.
6%ee.
ルエステルの製造法 実施例1および比較例1と同様にして得られた(S)−
(−)−4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ル(36.7g,0.22mol )をジメチルスルホキシ
ド120mlに溶かし、ここへ青酸ソーダ(12.7g,
0.25mol )の水溶液45mlを加える。続いて65℃
に加熱し、2時間攪拌し反応を終了した。転化率90
%。反応溶液を酢酸エチル120mlで抽出し、有機層を
水400mlで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。水層は酢酸エチル60mlで2回抽出し、有機層と合
わせて乾燥する。溶媒留去した後、蒸留して(R)−
(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ルを20g得た。 収率57.5%。 光学純度95.
6%ee.
【0025】沸点:115℃/2mmHg 旋光度〔α〕D 20 −27.0°(CHCl3 ,C=
1.1) IR (neat) νmax ( cm-1 ):3450,2970,2
260,1730,16301 H−NMR δ(CDCl3 ):1.29(3H,
t,J=7.2Hz),2.63(4H,brs ),3.4
2(1H,brs ),4.20(2H,q,J=7.2H
z),4.34(1H,m)
1.1) IR (neat) νmax ( cm-1 ):3450,2970,2
260,1730,16301 H−NMR δ(CDCl3 ):1.29(3H,
t,J=7.2Hz),2.63(4H,brs ),3.4
2(1H,brs ),4.20(2H,q,J=7.2H
z),4.34(1H,m)
【0026】比較例3 (R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸プロ
ピルエステルの製造法比較例2と同様にして(S)−
(−)−4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸プロピルエス
テルを原料として(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒ
ドロキシ酪酸プロピルエステルを得た。 収率56.5%。 光学純度 95%ee.
ピルエステルの製造法比較例2と同様にして(S)−
(−)−4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸プロピルエス
テルを原料として(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒ
ドロキシ酪酸プロピルエステルを得た。 収率56.5%。 光学純度 95%ee.
【0027】沸点:110℃/0.3mmHg 旋光度〔α〕D 25 −23.6°(CHCl3 ,C=
1.1) IR (neat) νmax ( cm-1 ):3450,2950,2
260,1730,1630,11901 H−NMR δ(CDCl3 ):0.96(3H,
t,J=7.2Hz),1.68(2H,d,d,q,J
=0.2,6.7,7.4Hz),2.62(4H,
m),4.10(2H,t,J=6.7Hz),4.34
(1H,m)
1.1) IR (neat) νmax ( cm-1 ):3450,2950,2
260,1730,1630,11901 H−NMR δ(CDCl3 ):0.96(3H,
t,J=7.2Hz),1.68(2H,d,d,q,J
=0.2,6.7,7.4Hz),2.62(4H,
m),4.10(2H,t,J=6.7Hz),4.34
(1H,m)
【0028】
【発明の効果】本発明においてはジケテンより容易に得
られる4−ハロゲノアセト酢酸t−ブチルエステルを不
斉水素化して得られる(S)−(−)−4−ハロゲノ−
3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルをシアン化物に
よりシアノ化することにより、高い光学純度の(R)−
(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエ
ステルを得ることができる。本発明により経済的かつ工
業的規模で光学活性な4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸
t−ブチルエステルを製造することが可能である。
られる4−ハロゲノアセト酢酸t−ブチルエステルを不
斉水素化して得られる(S)−(−)−4−ハロゲノ−
3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステルをシアン化物に
よりシアノ化することにより、高い光学純度の(R)−
(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエ
ステルを得ることができる。本発明により経済的かつ工
業的規模で光学活性な4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸
t−ブチルエステルを製造することが可能である。
Claims (2)
- 【請求項1】 式(1) 【化1】 (式中Bu−tはt−ブチル基を示す。)で表される
(R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−
ブチルエステル。 - 【請求項2】 一般式(2) 【化2】 (式中Xは塩素原子又は臭素原子を示し、Bu−tはt
−ブチル基を示す。)で表される化合物に一般式(3) 【化3】MCN (3) (式中Mはナトリウム原子又はカリウム原子を示す。)
で表されるシアン化物を反応せしめることを特徴とする
請求項1記載の化合物の製造方法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16549692A JP3171931B2 (ja) | 1992-06-02 | 1992-06-02 | (R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステル及びその製造方法 |
EP93303947A EP0573184B1 (en) | 1992-06-02 | 1993-05-20 | t-Butyl (R)-(-)-4-Cyano-3-hydroxybutyrate and process for its preparation |
DE69301771T DE69301771T2 (de) | 1992-06-02 | 1993-05-20 | T-Butyl-R-(-)-4-cyano-3-hydroxybutyrat und Verfahren zu seiner Herstellung |
US08/272,623 US5430171A (en) | 1992-06-02 | 1994-07-11 | T-butyl (R)-(-)-4-cyano-3-hydroxybutyrate and process for preparing the same |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16549692A JP3171931B2 (ja) | 1992-06-02 | 1992-06-02 | (R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステル及びその製造方法 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05331128A true JPH05331128A (ja) | 1993-12-14 |
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Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0573184B1 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999031050A1 (fr) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Kaneka Corporation | Procede de production de derives d'ester butyrique |
JP2003038193A (ja) * | 2001-07-30 | 2003-02-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | (r)−4−シアノ−3−ヒドロキシブタン酸エステルの製造法 |
CN115286504A (zh) * | 2022-08-18 | 2022-11-04 | 上海博氏医药科技有限公司 | 一种合成(r)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸的方法 |
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---|---|---|---|---|
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KR100313668B1 (ko) * | 1999-02-03 | 2001-11-26 | 박영구 | (r)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법 |
US6781009B2 (en) | 2000-10-31 | 2004-08-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing 4-cyano-3-oxobutanoate and 4-ctano-3-hydroxybutanoate |
US7932064B2 (en) * | 2002-06-13 | 2011-04-26 | Verenium Corporation | Processes for making (R)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid |
CA2493941A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Codexis, Inc. | Enzymatic processes for the production of 4-substituted 3-hydroxybutyric acid derivatives |
US7541171B2 (en) * | 2003-08-11 | 2009-06-02 | Codexis, Inc. | Halohydrin dehalogenases and related polynucleotides |
AU2004265693A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Codexis, Inc. | Improved halohydrin dehalogenases and related polynucleotides |
WO2005018579A2 (en) * | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Codexis, Inc. | Enzymatic processes for the production of 4-substituted 3-hydroxybutyric acid derivatives and vicinal cyano, hydroxy substituted carboxylic acid esters |
US7588928B2 (en) * | 2003-08-11 | 2009-09-15 | Codexis, Inc. | Halohydrin dehalogenases and related polynucleotides |
US8187856B2 (en) * | 2008-12-18 | 2012-05-29 | Codexis, Inc. | Recombinant halohydrin dehalogenase polypeptides |
JP6126185B2 (ja) | 2015-10-22 | 2017-05-10 | 株式会社バンダイ | 人形体の関節構造 |
US10975016B2 (en) | 2017-10-02 | 2021-04-13 | Tbf Environmental Technology Inc. | Solvent compounds for use as glycol ether replacements |
WO2019069209A1 (en) | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Tbf Environmental Technology Inc. | SOLVENT COMPOUNDS FOR USE AS AGENTS OF COALESCENCE |
CN115267003B (zh) * | 2022-08-09 | 2023-08-08 | 宣城菁科生物科技有限公司 | 一种s(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯异构体含量的检测方法 |
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US3386827A (en) * | 1964-08-17 | 1968-06-04 | Ibm | Thermo-developable light-sensitive diazo compositions and elements |
NZ194557A (en) * | 1979-08-17 | 1984-09-28 | Merck & Co Inc | Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions |
US4611068A (en) * | 1984-11-19 | 1986-09-09 | Merck Frosst Canada, Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein |
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JPS61146191A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | (S)−γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
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-
1992
- 1992-06-02 JP JP16549692A patent/JP3171931B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-20 EP EP93303947A patent/EP0573184B1/en not_active Revoked
- 1993-05-20 DE DE69301771T patent/DE69301771T2/de not_active Revoked
-
1994
- 1994-07-11 US US08/272,623 patent/US5430171A/en not_active Expired - Fee Related
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CN115286504B (zh) * | 2022-08-18 | 2024-01-26 | 上海博氏医药科技有限公司 | 一种合成(r)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸的方法 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
EP0573184A1 (en) | 1993-12-08 |
DE69301771T2 (de) | 1996-10-02 |
US5430171A (en) | 1995-07-04 |
JP3171931B2 (ja) | 2001-06-04 |
DE69301771D1 (de) | 1996-04-18 |
EP0573184B1 (en) | 1996-03-13 |
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