CN1774421A - 制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2r,4r)－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法 - Google Patents

制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2r,4r)－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明说明一种制备 5－(4－氟苯基)－1－[2－((2R，4R)－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)－乙基]－2－异丙基－4－苯基－1H－吡咯－3－羧酸苯基酰胺(I)(一种在合成阿托伐他汀钙时的主要中间体)的方法。

Description

制备5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基 -6-氧代-四氢-吡喃-2-基)乙基]-2-异丙基-4-苯基 -1H-吡咯-3-羧酸苯基酰胺的方法
本发明要求2003年4月14日提交的美国临时申请60/462,613号的权益。
【发明领域】
本发明说明一种制备5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯基酰胺(一种在合成阿托伐他汀(atorvastatin)钙时的主要中间体)的方法。
【背景技术】
5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯基酰胺(I)为在合成阿托伐他汀钙(Lipitor)时之主要中间体，已知其化学名称为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物。阿托伐他汀钙抑制3-羟基-3-甲基戊二基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)，因而可用作降血脂和/或降血胆固醇剂。
Figure A20048001007500151
许多专利揭示通过中间体例如化合物(I)制备阿托伐他汀钙以及各种类似物的方法。这些专利包括美国专利4,681,893；5,273,995；5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；5,342,952；5,298,627；5,446,054；5,470,981；5,489,690；5,489,691；5,510,488；5,998,633；和6,087,511；5,969,156；6,121,461；5,273,995；6,476,235；美国专利申请序号60/401,707(2002年8月6日提交)。
目前制备主要中间体(I)的现有方法存在一些缺点。例如，一种方法需要使用昂贵手性原料((R)-4-氰基-3-羟基-丁酸乙酯)及低温非对映选择性硼烷还原。
反应流程1概述公开于美国专利6,476,235的替代方法。β，δ-二酮酯2在手性钌催化剂存在下，在酸性条件下进行氢化以得到低产率及对C-3及C-5手性中心1∶1顺∶反非对映选择性二醇3。
                     反应流程1
Figure A20048001007500171
作为初步物质，上述对转变2至3的酮的非对称氢化为已知。然而，该反应的复杂性在1，3，5-三羰基系统如2的情况下会增加而时常造成低产率和不良立体选择性。事实上，Saburi(Tetrahedron，1997，1993；49)及Carpentier(Eur.J.Org.Chem.1999；3421)的研究报告独立地证实对二酮酯非对称性氢化的低至中度非对映性-和/或对映性-选择性。此外，文献公开之方法需要高压氢化及延长反应时间之事实使操作通常不实际且不适于安全性、效率及成本为重要考虑之大规模制造方法。
再参照反应流程1，许多附加转变需要再设定二醇3内的C-3中心的立体化学以提供主要中间体(I)。这些步骤包括(a)3的分子内环化以提供内酯4；(b)使用酸自内酯4除水以提供α，β不饱和内酯5；(c)烯丙基或苄基醇对α，β不饱和内酯5之面式选择性迈克尔(Michael)加成以提供饱和内酯6；和通过氢解除去内酯6内之烯丙基或苄基部分以提供主要中间体(I)。
因此，仍需要一种制备主要中间体(I)之方法，其为有效、便宜、以最低之转变进行，并产生良好产率及高准位非对映选择性。
【发明概述】
本发明可满足这些及其它需求，其涉及一种式(I)的化合物的制备方法
包括：
(a)任选在路易斯酸存在下于溶剂中使式(II)之化合物与
Figure A20048001007500182
接触，其中M为SiCl3、SiMe3、B(OH)2、CuLi、MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中R3为(C1-C6)烷基，以得到式(III)之化合物：
(b)式(III)之化合物在碱存在下使用
Figure A20048001007500184
其中X为Cl、Br、I或
Figure A20048001007500191
而R为H、(C1-C6)烷基或苯基，或丙烯酰基活化酯等同物，转化成式(IV)之丙烯酰酯；
Figure A20048001007500192
(c)在溶剂内使丙烯酰酯(IV)与催化剂接触以得到5，6-二氢吡喃-2-酮V；
(d)通过烯丙基或苄基醇的面选择性1，4-加成转化式(V)之化合物成为式(VI)之化合物；
Figure A20048001007500194
及
(e)通过氢解除去式(VI)之化合物内的烯丙基或苄基部分以得到式I之化合物。
Figure A20048001007500201
还公开一种式(I)之化合物的制备方法
Figure A20048001007500202
包括：
(a)任选在路易斯酸存在下于溶剂中使式(II)之化合物与
Figure A20048001007500203
接触，其中M为SiCl3、SiMe3、B(OH)2、CuLi、MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中R3为(C1-C6)烷基，以得到式(VII)之化合物：
Figure A20048001007500204
(b)通过Mitsunobu反应在丙烯酸或丙烯酸类似物
Figure A20048001007500205
，其中R为H、(C1-C6)烷基或苯基存在下，在碱存在下将具有高烯丙基醇中心之相伴立体化学反转的式(VII)化合物转化成式(IV)之丙烯酰酯；
Figure A20048001007500211
(c)在溶剂内使丙烯酰酯(IV)与催化剂接触以得到5，6-二氢吡喃-2-酮V；
(d)通过烯丙基或苄基醇的面选择性1，4-加成转化式(V)之化合物成为式(VI)之化合物；
Figure A20048001007500213
及
(e)通过氢解除去式(VI)之化合物内的烯丙基或苄基部分以得到式I之化合物，
Figure A20048001007500221
进一步公开一种式(I)之化合物的制备方法
Figure A20048001007500222
包括：
(a)任选在路易斯酸存在下于溶剂中使式(II)之化合物与
Figure A20048001007500223
接触，其中M为SiCl3、SiMe3、B(OH)2、CuLi、MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中R3为(C1-C6)烷基，以得到式(VIII)之化合物：
Figure A20048001007500224
(b)从对映体混合物分离所需对映体(III)：
Figure A20048001007500231
(c)式(III)之化合物在碱存在下使用
Figure A20048001007500232
其中X为Cl、Br、I或 而R为H、(C1-C6)烷基或苯基，或丙烯酰基活化酯等同物，转化成式(IV)之丙烯酰酯；
Figure A20048001007500234
(d)在溶剂内使丙烯酰酯(IV)与催化剂接触以得到5，6-二氢吡喃-2-酮V；
Figure A20048001007500235
(e)通过烯丙基或苄基醇的面选择性1，4-加成转化式(V)之化合物成为式(VI)之化合物；
Figure A20048001007500241
及
(f)通过氢解除去式(VI)之化合物内的烯丙基或苄基部分以得到式I之化合物，
Figure A20048001007500242
还提供一种式III化合物之制备方法
Figure A20048001007500243
包括：
(a)将式(II)之化合物与丙二烯硼酸酯接触以得到式(XI)之化合物：
及
(b)氢化式(XI)化合物以提供式III之化合物，
还提供一种式VII化合物的制备方法，
包括：
(a)将式(II)之化合物与丙二烯硼酸酯接触以得到式(XII)之化合物：
及
(b)氢化式(XII)化合物以提供式(VII)之化合物，
还提供一种式VIII化合物的制备方法，
Figure A20048001007500263
包括：
(a)将式(II)之化合物与丙二烯硼酸或丙二烯硼酸酯接触以得到式(XIII)之化合物：
及
(b)氢化式(XIII)化合物以提供式VII之化合物，
Figure A20048001007500272
还提供一种式III之化合物，
还提供一种式VIII之化合物，
Figure A20048001007500281
还提供一种式VII之化合物，
还提供一种式IX之化合物，
还提供一种式IV之化合物，
还提供一种式X之化合物，
还提供一种式XI之化合物，
Figure A20048001007500293
还提供一种式XII之化合物，
还提供一种式XIII之化合物，
Figure A20048001007500302
如本文所公开，我们令人吃惊且意外地发现5，6-二氢吡喃-2-酮(V)可在均相催化剂存在下通过温和有效单步骤环闭置换反应自丙烯酰酯(IV)便利地获得。此反应在温度为低于约60℃及大气压力下以良好产率进行。因此，本发明方法较以前方法大规模上更安全及更有效，因为其可避免对特定高压设备的需求。此外，需要最少转变数目以并入C-3羟基，而转化式(II)化合物至主要中间体(I)所需之步骤总数成为最少。此外，本发明方法可避免使用如制备主要中间体(I)之先前方法所需的昂贵的手性原料((R)-4-氰基-3-羟基-丁酸乙酯)，及低温非对映选择性硼烷还原。
发明详述
定义
(C1-C6)烷基意指直链与支链基团；但意指单个基团如″丙基″仅涵盖直链基，支链异构物如″异丙基″被特别指出。因此，(C1-C6)烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基。
本文所用之术语″约″意指品质、条件或量，意指与品质、条件或量相关注明之值几乎精确，或几乎或多或少如注明者。
若对本文公开之特定值(例如，涉及反应温度、时间、浓度或化学计量)提供由二个端点界定之范围时，希望该范围涵盖端点及所有真实值，端点之间的分数与整数。
本发明方法
作为初步物质，本文公开的由本发明方法制备之化合物可具有一个或多个手性中心并可存在于光学活性和外消旋形式中及以光学活性与外消旋形式使用或分离。因此，须知本发明方法可产生任何外消旋或光学活性形式，或其混合物，如本文所述。亦须知本发明产物可作为外消旋、对映性或非对映性形式或其混合物分离。该产物之纯化与特性化程序为本领域技术人员已知，并包括重结晶技术以及手性色谱分离程序及其它方法。
本文公开的本发明方法概述于反应流程2。虽然其叙述所需手性系列的合成，但反应流程2所公开的反应顺序必要时可改正(即，使用手性对非手性辅助物、路易斯酸或配位体，根据反应类型而定)以提供手性与非手性产物。
                         反应流程2
Figure A20048001007500321
本发明方法开始用步骤(a)或步骤(a-1)/(a-2)。在步骤(a)中，醛(II)之烯丙化提供高烯丙醇III。在步骤(a-1)/(a-2)中，向丙二烯硼酸酯加入醛(II)可提供高炔丙醇XI。步骤(a-2)中的高炔丙醇(XI)的氢化可提供高烯丙醇III。
在步骤(b)中，使化合物(III)内之羟基与丙烯酰氯反应以提供丙烯酰酯IV。在步骤(c)中，环闭置换反应可提供主要中间体V。在步骤(d)中，作为对应苄基或烯丙醚被保护之C-3羟基被立体选择性附加至化合物V。除去保护基及氢解可提供化合物I。
反应流程2公开的合成顺序详述于下段。
步骤(a)
在本发明方法之步骤(a)中，醛(II)使用
Figure A20048001007500331
其中M为SiCl3、SiMe3、B(OH)2、CuLi、MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中R3为(C1-C6)烷基，实施烯丙化，以提供高烯丙醇III。进行醛之烯丙化之方法对本领域技术人员为已知并可广泛取得，通常使用格氏(Grignard)试剂(例如，溴化烯丙基镁)或格氏试剂等价物如烯丙基锌、烯丙基硼烷(如烯丙基二氢硼烷)、烯丙基硼酸酯、烯丙基铜酸盐、烯丙基锡(烯丙基三正丁基锡烷)、烯丙基硅烷(如烯丙基三氯硅烷或烯丙基三甲基硅烷)或烯丙基铟试剂。根据化学文献的记载，制备与使用此等试剂之方法是本领域技术人员熟知的。许多亦为商业上可得。
路易斯酸任选可用以调节非对称诱导和/或调节烯丙化反应。使用路易斯酸为有机合成中已知。参照Hisashi Yamamoto，有机合成中的路易斯酸(2002)。在本发明方法的非手性具体实施方式中，非手性路易斯酸可用以催化烯丙化方法，如反应流程3所述，以提供高烯丙醇(VIII)作为外消旋混合物。在此系列中，所需对映体(III)可使用本领域技术人员可行之程序，例如，通过使用手性固定相之色谱分离或通过建立的重结晶技术之消旋形式的拆分来分离。
                      反应流程3
在反应流程2步骤(a)之另一具体实施方式中，手性路易斯酸可用以控制对映选择性以及调节所述方法。在本发明方法的一个具体实施方式中，使用于原处产生自三溴化硼及(S，S)-1，2-二氨基-1，2-二苯基乙烷双甲苯磺酰胺衍生之路易斯酸，以提供94.4％所需的S异构物之对映过量，如反应流程2所示。
在反应流程2步骤(a)之另一具体实施方式中，如反应流程4所述，反向对映体(VII)亦可通过选择适当手性路易斯酸合成。在此反应变体中，化合物(VII)容易在本领域技术人员可行之条件下转化成优选对映体(III)。例如，在三苯膦、叔丁基膦等、偶氮二羧酸乙酯或等价试剂如偶氮二羧酸二-异丙酯或1，1′(偶氮二羰基)二哌啶，以及羧酸如苯甲酸、甲酸或醋酸存在下，(VII)之Mitsunobu型反应可提供酯IIIa。酯IIIa可在本领域技术人员可行之还原或水解条件下容易地转化成高烯丙醇(III)。或者，丙烯酸可用作Mitsunobu试剂系统之酸成分以提供高烯丙醇(III)于一罐中。
                           反应流程4
Figure A20048001007500351
一种将化合物(VII)转化成化合物(III)之替代方法亦叙述于反应流程4中并需要，例如，通过甲磺酰化或甲苯磺酰化等将化合物(VII)内之醇部分转化成离去基团如甲磺酸盐或甲苯磺酸盐，接着用适当氧亲核物如醋酸所述酯之亲核移位以提供酯。所述酯之还原或水解提供化合物III。本领域技术人员可容易实施进行此转变顺序之方法。
须知路易斯酸在有些情况下，如当烯丙基三氯硅烷在氨基醇或二胺存在下使用时，其不是必需的反应成分。参照Kinnaird等人，J.Am.Chem.Soc.2002，124，7920。亦须知当使用烯丙基三氯硅烷时，反应在路易斯碱存在下进行。参照Denmark等人，J.Am.Chem.Soc.2001，123，9488。
在本发明方法步骤(a)的一个具体实施方式中，烯丙化反应成分之化学计量通常大约为：
1.0当量醛；
1.05-1.5当量路易斯酸；及
1.05-1.5当量烯丙基格氏试剂或烯丙基格氏等效试剂。
在本发明方法之另一个具体实施方式中，烯丙化反应之化学计量通常大约为：
1.0当量醛；
1.05-1.3当量路易斯酸；及
1.05-1.3当量烯丙基格氏试剂或烯丙基格氏等效试剂。
在本发明方法之另一个具体实施方式中，烯丙化反应之化学计量通常大约为：
1.0当量醛；
1.05-1.2当量路易斯酸；及
1.05-1.2当量烯丙基格氏试剂或烯丙基格氏等效试剂。
在本发明方法的一个具体实施方式中，二氯甲烷中醛的浓度通常大约为0.05至0.125mM。
在本发明方法之另一个具体实施方式中，二氯甲烷中醛的浓度通常大约为0.075至0.10mM。
在本发明方法之另一个具体实施方式中，二氯甲烷中醛的浓度通常大约为0.08至0.09mM。
烯丙化反应之温度通常范围为约-78℃至约室温或25℃。
烯丙化反应所需之时间通常范围为约12至约24小时，或直到传统分析技术如TLC或HPLC显示反应已经完成。
通常，烯丙化反应之时间与温度参数将根据反应浓度及化学计量改变。本领域技术人员可容易调整所需反应参数以使以逐次操作为基础的反应产率最优化。
在使用于原处产生之手性路易斯酸之典型程序中，(S，S)-1，2-二氨基-1，2-二苯基乙烷双甲苯磺酰胺溶解于极性非质子性溶剂内。可用于本发明方法第一步骤之极性非质子性溶剂包括，例如，二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷等。通常，使用二氯甲烷。然后，手性辅助物于溶剂中的混合物冷却至0℃并在足以保持反应温度在0℃之速率下滴入BBr3。所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加温至室温，搅拌另外40分钟，然后在真空中浓缩。残余物溶解于溶剂如二氯甲烷中，再次在真空中浓缩以除去过量三溴化硼。然后，残余物溶解于二氯甲烷内，所得混合物冷却至0℃。将烯丙基金属试剂如三丁基锡烷加入此冷却过反应混合物内，其后，所得混合物加温至周围温度并搅拌约1至约4小时。混合物冷却至-78℃，滴入溶解于二氯甲烷中的醛(II)。然后，搅拌混合物另外12至24小时。传统作业及纯化可得所需产物。
步骤(a)替代：步骤(a-1)及(a-2)
步骤(a)之替代叙述于步骤(a-1)及步骤(a-2)并涉及丙二烯硼酸酯加入到醛(II)以提供高炔丙醇XI，接着氢化。
步骤(a-1)
丙二烯硼酸酯与醛之反应，明确而言，于对映选择性合成中使用手性丙二烯硼酸酯为本领域技术人员熟知。参照R.Haruta，M.Ishiguro，N.Ikeda及H.Yamamoto.J.Am.Chem.Soc.1982，104，7667；N.Ikeda及H.Yamamoto.J.Am.Chem.Soc.1986，108，483；E.J.Corey，C.-M.Yu及D.-H.Lee.J.Am.Chem.Soc.1990，112，878。
在非手性上下文中，醛(II)用丙二烯硼酸的处理，如N.Ikeda及H.Yamamoto.J.Am.Chem.Soc.1986，108所述制备，产生高炔丙醇XIII，如反应流程5所述。
                       反应流程5
Figure A20048001007500371
在手性上下文中，根据所用之手性辅助剂而定，可制备高炔丙酸(XI)或(XII)，如反应流程6所述。例如，如R.Haruta，M.Ishiguro，N.Ikeda及H.Yamamoto.J.Am.Chem.Soc.1982，104，7667或N.Ikeda及H.Yamamoto.J.Am.Chem.Soc.1986，108，483所述，加入使用(+)-酒石酸二烷酯如酒石酸二乙酯、二-异丙酯、二环戊酯、二薄荷酯、二环十二烷基酯或二-2，4-二甲基-3-戊酯自丙二烯硼酸产生的手性丙二烯硼酸酯可产生高炔丙酸XI。使用(-)-酒石酸二烷酯将提供高炔丙酸XII。其它方法之变化为本领域技术人员已知并包括，例如，叙述于E.J.Corey，C.-M.Yu及D.-H.Lee.J.Am.Chem.Soc.1990，112，878之程序。
                         反应流程6
在典型程序中，丙二烯硼酸可与(+)-酒石酸二乙酯于四氢呋喃内结合，如N.Ikeda及H.Yamamoto.J.Am.Chem.Soc.1986，108所述。四氢呋喃可在真空中除去，留下丙二烯硼酸酯，其可使用而不用进一步纯化。醛(II)可在约-80℃至约-10℃下加入丙二烯硼酸酯于甲苯等内之溶液内。传统作业(萃取于二乙醚内、经硫酸镁干燥及在真空中浓缩)及纯化(硅胶柱色谱)会产生高炔丙醇XI。除了使用(-)-酒石酸二乙酯以外，相同程序产生高炔丙醇XII。
步骤(a-2)
高炔丙醇(XI)之氢化提供高烯丙醇III。实施氢化之条件为本领域技术人员熟知并可在杂相条件或均相条件下实施。已知作为Lindlar′s催化剂的杂相催化剂，其为铅改性钯-CaCO3催化剂，通常用于此转变(参照H.Lindlar and R.Dubuis.Org.Synth.1973，V，880)。
步骤(b)
在本发明方法之步骤(b)中，高烯丙醇(III)当与 其中X为Cl、Br、I或
Figure A20048001007500383
而R为H、(C1-C6)烷基或苯基反应时，或当与丙烯酰基活化酯等同物反应时，在碱存在下，转化成丙烯酰酯(IV)。″丙烯酰基活化酯等同物″意指丙烯酰基混合酐，其中X为位阻部分如
Figure A20048001007500391
其亦意指自氯甲酸盐或自羰基二-咪唑产生的丙烯酰基混合酐。醇与酸性氯、酐或混合酐之反应为本领域技术人员熟知(参照，例如，Junzo Otera，酯化：方法、反应及应用，Wiley-VCH，Weinheim，2003)。通常，反应需要在催化量之4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)存在下，使用胺碱如三乙胺、二-异丙基乙胺、DBU或DBN等。转变顺利进行而不用保护酰胺氮。替代程序亦可使用，如依靠使用碳二亚胺偶合试剂。
在本发明方法之一个具体实施方式中，酯化反应中反应成分之化学计量通常大约为：
1.0当量高烯丙醇；
1.05-1.5当量丙烯酰氯；
1.05-1.5当量胺碱；及
0.1-0.5当量DMAP。
在本发明方法之另一个具体实施方式中，反应之化学计量通常大约为：
1.0当量高烯丙醇；
1.1-1.4当量丙烯酰氯；
1.1-1.4当量胺碱；及
0.15-0.4当量DMAP。
在本发明方法之另一个具体实施方式中，反应之化学计量通常大约为：
1.0当量高烯丙醇；
1.15-1.3当量丙烯酰氯；
1.15-1.3当量胺碱；及
0.2-0.3当量DMAP。
在本发明方法之一个具体实施方式中，二氯甲烷中丙烯酸酯之浓度通常为大约0.01至0.05mM。
在本发明方法之另一个具体实施方式中，二氯甲烷中丙烯酸酯之浓度通常为大约0.015至0.045mM。
在本发明方法之另一个具体实施方式中，二氯甲烷中醛之浓度通常为大约0.02至0.04mM。
酯化反应之温度通常范围为约室温，或约-5℃至约20℃。
反应所需之时间通常范围为约4至约24小时，或直到传统分析技术如TLC或HPLC显示反应已经完成为止。
通常，反应之时间与温度参数将根据反应浓度及化学计量而变化。本领域技术人员可容易调整所需反应参数以使以逐次操作为基础之反应产率最优化。
在典型程序中，5-(4-氟-苯基)-1-(3-羟基-己-5-烯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯基酰胺(III)溶解于极性非质子性溶剂如二氯甲烷内。反应冷却至-5℃，加入胺碱如三乙胺，连同催化量之4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)。溶解于二氯甲烷内之丙烯酰氯缓慢加入此冷却的反应混合物内。必要时，可加入附加三乙胺及/或DMAP以驱动反应完成。在传统条件下将反应混合物淬灭、作业及纯化以提供IV。
步骤(c)
在本发明方法步骤(c)中，丙烯酰酯(IV)在均相有机金属催化剂存在下进行环闭置换以提供5，6-二氢吡喃-2-酮IV。为了进行环闭置换反应，许多金属催化剂皆可行，包括，例如，商业上可得双(三环己基膦)亚苄基钌(IV)二氯化物A(″Grubbs″催化剂)，在Ti(O-iPr)4存在或不存在下(G.C.Fu and R.H.Grubbs，J.Am.Chem.Soc.，1992，114，5426；亦参考A.K.Ghosh and H.Lei，J.Org.Chem.，2000，65，4779及本文引述之参考物；Grubbs，R.H.and Chang，S.，Tetrahedron Lett.，1998，54，4413；Cossy，J.，Pradaux，F.及BouzBouz，S.，Org.Lett.，2001，3，2233；Held，C.，Frohlich，R.及Metz，P.，Ang.Chem.Int.Ed.Eng.，2001，40，1058；Reddy，M.V.，Rearick，J.P.，Hoch，N.及Ramachandran，P.V.，Org.Lett.，2001，3，19；P.V.Ramachandran，M.V.Reddy，及H.C.Brown，J.Indian.Chem.Soc.，1999，76，739；Greer，P.B.及Donaldson，W.A.，Tetrahedron Lett.，2000，41，3801；Ghosh，A.及Wang，Y.Tetrahedron Lett.，2000，41，2319；Ghosh，A.及Bilcer，G.，Tetrahedron Lett.，2000，41，1003；Ramachandran，P.V.，Reddy，M.V.，及Brown，H.C.，Ghosh，A.及Wang，Y.Tetrahedron Lett.，2000，41，583；Ghosh，A.，及Liu，C.，Chem.Commun.，1999，1743；Ghosh，A.K.，Capiello，J.，及Shin，D.Ghosh，A.及Wang，Y.Tetrahedron Lett.，1998，39，4651；Reddy，M.V.，Yucel，A.，Ramachandran，P.V.，J.Org.Chem.，2001，66，2512)。
Figure A20048001007500411
用于本发明方法之置换反应之替代性催化剂为B，
Figure A20048001007500412
参考，例如，Schrock，R.R.，Murdzek，J.S.，Bazan，G.C.，Robbins，J.，DiMare，M.，及O′Regan，M.B.，J.Am.Chem.Soc.1990，112，3875；Bazan，C.，Khosravi，E.，Schrock R.R.，Feast，W.J.，Gibson，V.C.，O′Regan，M.B.，Thomas，J.K.，Davis，W.M.，J.Am.Chem.Soc.，1990，112，8378；Bazan，C.，Oskam，J.H.，Cho，H.N.，Park，L.Y.，Schrock，R.R.，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，6899.
附加替代性反应方法可于原处产生催化剂，如提供于Morgan，J.P.及Grubbs，R.H.，Org.Lett.，2000，2，3153；Huang，J.，Stevens，E.D.，Nolan，S.P.，Petersen，J.L.，J.Am.Chem.Soc.，1999，121，2674；Furstner，A.，Thiel，O.，Ackerman，L.，Schanz，H.-J.及Nolan，S.P.J.Org.Chem.，2000，65，2204)。该催化剂包括，例如，
或 等
在本发明方法之一个具体实施方式中，反应成分之化学计量通常大约为：
1.0当量丙烯酸酯；及
0.025-0.075当量催化剂。
在本发明方法之另一个具体实施方式中，反应之化学计量通常大约为：
1.0当量丙烯酸酯；及
0.04-0.06当量催化剂。
在本发明方法之另一个具体实施方式中，反应之化学计量通常大约为：
1.0当量丙烯酸酯；及
0.045-0.055当量催化剂。
在本发明方法之一个具体实施方式中，二氯甲烷中丙烯酸酯之浓度通常为大约0.05至0.125mM。
在本发明方法之另一个具体实施方式中，二氯甲烷中丙烯酸酯之浓度通常为大约0.08至0.11mM。
在本发明方法之另一个具体实施方式中，二氯甲烷中醛之浓度通常为大约0.09至0.10mM。
置换反应之温度通常范围为约25℃至约50℃。
反应所需之时间通常范围为约4至约24小时，或直到传统分析技术如TLC或GC显示反应已经完成为止。
通常，反应之时间与温度参数将根据反应浓度及化学计量而稍微改变。本领域技术人员可容易调整所需反应参数以使以逐次操作为基础之反应产率最优化。
在一典型程序中，(IV)溶解于二氯甲烷内。混合物在真空下脱气，然后用氮纯化。然后，混合物加温至回流，加入脱气的二氯甲烷中的Grubb′s催化剂A (CAS#1246047-72-3)。使混合物在回流下搅拌约12至约24小时。在传统程序下之作业及纯化可提供V。
特别是当使用均相催化剂时，通过此环闭反应对(V)的方法的优点包括：
·需要较小量催化剂，因为通常高转换数的均相催化剂增加效率及减少转变之总成本；
·以最低量溶剂进行生产规模反应之能力，因而降低浪费管理需求及环保关系；
·在室温及大气压力下进行反应之能力，因而减少使用特定加压生产规模装置，并简化作业程序；及
·整体降低立体选择性制造化合物所需合成步骤数目。
步骤(d)
本发明方法之步骤(d)公开于美国专利6,476,235号(对应于USSN10/015,558，2002年7月22日核准)。
步骤(e)
本发明方法之步骤(e)公开于美国专利6,476,235号(对应于USSN10/015,558，2002年7月22日核准)提供1，其为阿托伐他汀的母体。
【实施方式】
                        实施例
希望下列实施例例示本发明之各种具体实施方式，但不希望限制其范围。
                        实施例1
5-(4-氟-苯基)-1-(3-羟基-己-5-烯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯
                -3-羧酸苯基酰胺(III)的制备
Figure A20048001007500441
烧瓶装入1.25克(2.4毫摩尔，1.14当量)(S，S)-1，2-二氨基-1，2-二苯基乙烷双-甲苯磺酰胺，接着装入20毫升CH2Cl2。所得混合物冷却至0℃，滴入2.0毫升(2.33毫摩尔，1.1当量)BBr3。反应在0℃下搅拌10分钟，然后加温至周围温度并搅拌另外40分钟。反应混合物在真空中浓缩并溶解于8毫升CH2Cl2内并在真空中浓缩。20毫升CH2Cl2再加入反应混合物内，所得溶液冷却至0℃。0.75毫升(2.31毫摩尔，1.1当量)烯丙基三丁基锡烷加入冷却的反应混合物内，其后，混合物加温至周围温度并搅拌2小时。反应冷却至-78℃并滴入0.96克(2.1毫摩尔，1.0当量)溶解于2.5毫升CH2Cl2内的醛(II)。在3小时后，滴入另外0.5克溶解于2.5毫升CH2Cl2内的醛并搅拌过夜。反应通过加入10毫升pH6.2磷酸盐缓冲剂淬灭。有机层用10毫升饱和水性氯化钠洗涤，然后缩合。所得混合物溶解于10毫升CH2Cl2内并用40毫升庚烷稀释。手性二氨基辅助物以97％产率回收。过滤物用20毫升33％水性KF搅拌以除去锡盐。有机层经MgSO4干燥并缩合，接着溶解于50毫升EtOAc内，过滤并再缩合。此用附加12毫升EtOAc重复且最后缩合以得0.98克(95％产率)油。LC-MS API-ES负性离子化M496.3及M-1495.3；LC-MS API-ES正性离子化M496.3及M+1497.3。
                        实施例2
丙烯酸1-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基胺甲酰基-吡
              咯-1-基]-乙基}-丁-3-烯酯(IV)之制备
烧瓶装入0.98克(1.98毫摩尔，1当量)5-(4-氟-苯基)-1-(3-羟基-己-5-烯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯基酰胺(III)及10毫升CH2Cl2。反应冷却至-5℃，加入0.33毫升(2.38毫摩尔，1.2当量)三乙胺及0.048克(0.396毫摩尔，0.2当量)4-(二甲基氨基)吡啶。0.19毫升(2.38毫摩尔，1.2当量)溶解于10毫升CH2Cl2内之丙烯酰氯缓慢加入冷却的反应混合物内。附加0.33毫升三乙胺及0.048克4-(二甲基氨基)吡啶加入反应混合物内，接着加入0.19毫升溶解于3毫升CH2Cl2内之丙烯酰氯。反应用20毫升水性NaHCO3淬灭。有机层用20毫升水性NaHCO3、接着饱和水性NaCl洗涤、经MgSO4干燥并在真空中浓缩得到0.9克(88％产率)(IV)有机固体。
HPLC保持时间17.0分钟波长在254nm。乙腈∶水w/0.1％甲酸60∶40(0至5分钟)100∶0(15至22分钟)60∶40(25分钟)，YMC ODS-AQS5；120A；4.6×250毫米；流速在1毫升/分钟及柱温在30℃。
                        实施例3
5-(4-氟-苯基)-2-异丙基-1-[2-(6-氧代-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-
        乙基]-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯基酰胺(V)的制备
烧瓶加入0.9克(0.8毫摩尔，1当量)于45毫升CH2Cl2内之丙烯酸酯。混合物在真空下脱气一次，然后氮脱气。反应加温至回流。0.035克(0.04毫摩尔，0.05当量)于5毫升脱气溶剂内之Grubb′s催化剂(CAS#1246047-72-3)加入反应混合物内。反应在回流下搅拌19小时。缩合混合物并实施用10％EtOAc/庚烷，以梯次增至40％EtOAc/庚烷洗脱的硅胶闪式色谱。在缩合适当馏份后，分离0.3克白色固体(72％产率)。
HPLC保持时间13.3分钟波长在254nm。乙腈∶水w/0.1％甲酸60∶40(0至5分钟)100∶0(15至22分钟)60∶40(25分钟)，YMC ODS-AQS5；120A；4.6×250毫米；流速在1毫升/分钟及柱温在30℃。
手性HPLC分析己烷∶异丙醇90∶10 Chirapak AD；4.6×250毫米；流速在1毫升/分钟及柱温在30℃。
(S)保持时间16.6分钟
(R)保持时间19.1分钟
比率为97.22∶2.78
94.4％对映过量。
虽然以引例方式单独引入，本文以引例方式引入所有专利及专利文件。本发明通过各种特定及优选具体实施方式及技术描述。然而，须知在不脱离本发明之精神及范围时，可对其作各种改变及改良。

Claims (11)

1.一种式(I)之化合物的制备方法
包括：
(a)任选在路易斯酸存在下于溶剂中使式(II)之化合物与
Figure A2004800100750002C2
接触，其中M为SiCl3、SiMe3、B(OH)2、CuLi、MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中R3为(C1-C6)烷基，得到式(III)之化合物：
(b)式(III)之化合物在碱存在下使用
Figure A2004800100750002C4
其中X为Cl、Br、I或
Figure A2004800100750002C5
而R为H、(C1-C6)烷基或苯基，或丙烯酰基活化酯等同物，转化成式(IV)之丙烯酰酯；
(c)在溶剂内使丙烯酰酯(IV)与催化剂接触以得到5，6-二氢吡喃-2-酮V；
Figure A2004800100750003C2
(d)通过烯丙基或苄基醇的面选择性1，4-加成转化式(V)之化合物为式(VI)之化合物；
Figure A2004800100750003C3
                                                               R′＝苄基，烯丙基
及
(e)通过氢解除去式(VI)之化合物内的烯丙基或苄基部分以得到式I之化合物，
Figure A2004800100750004C1
2.如权利要求第1项之步骤(a)之方法，其中
Figure A2004800100750004C2
为烯丙基三-正丁基锡烷、烯丙基三甲基硅烷、烯丙基三氯硅烷、溴化烯丙基镁或溴化烯丙基锌，任选在氨基醇或二胺或路易斯碱存在下使用。
3.如权利要求第1项之步骤(a)之方法，在非手性或手性路易斯酸存在下进行，任选自三溴化硼及(S，S)-1，2-二氨基-1，2-二苯基乙烷双甲苯磺酰胺于原处产生。
4.如权利要求第1项之步骤(b)之方法，其中所述碱为胺碱，选自三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶、DBU及DBN所组成的组，任选在催化量之DMAP存在下，且极性非质子性溶剂为二氯甲烷。
5.如权利要求第1项之步骤(c)之方法，其中催化剂为
Figure A2004800100750004C3
或
亚苄基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(三环己基膦)钌。
6．一种式(I)之化合物的制备方法，
Figure A2004800100750005C1
包括：
(a)任选在路易斯酸存在下于溶剂中式(II)之化合物与
Figure A2004800100750005C2
接触，其中M为SiCl3、SiMe3、B(OH)2、CuLi、MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中R3为(C1-C6)烷基，以得到式(VII)之化合物：
(b)通过Mitsunobu反应在丙烯酸或丙烯酸类似物
Figure A2004800100750005C4
其中R为H、(C1-C6)烷基或苯基存在下，在碱存在下将具有高烯丙基醇中心的相伴立体化学反转的式(VII)化合物转化成式(IV)之丙烯酰酯；
Figure A2004800100750006C1
(c)在溶剂内使丙烯酰酯(IV)与催化剂接触以得到5，6-二氢吡喃-2-酮V；
Figure A2004800100750006C2
(d)通过烯丙基或苄基醇的面选择性1，4-加成转化式(V)之化合物成为式(VI)之化合物；
                                                                R′＝苄基，烯丙基
及
(e)通过氢解除去式(VI)之化合物内的烯丙基或苄基部分以得到式I之化合物，
Figure A2004800100750007C1
7.一种式(I)之化合物的制备方法，
Figure A2004800100750007C2
包括：
(a)任选在路易斯酸存在下于溶剂中使式(II)之化合物与 接触，其中M为SiCl3、SiMe3、B(OH)2、CuLi、MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中R3为(C1-C6)烷基，以得到式(VIII)之化合物：
Figure A2004800100750007C4
(b)自对映体混合物分离所需对映体(VIII)：
(c)式(III)之化合物在碱存在下使用
Figure A2004800100750008C2
其中X为Cl、Br、I或
Figure A2004800100750008C3
而R为H、(C1-C6)烷基或苯基，或丙烯酰基活化酯等同物，转化成式(IV)之丙烯酰酯；
Figure A2004800100750008C4
(d)在溶剂内使丙烯酰酯(IV)与催化剂接触以得到5，6-二氢吡喃-2-酮V；
Figure A2004800100750008C5
(e)通过烯丙基或苄基醇的面选择性1，4-加成转化式(V)之化合物成为式(VI)之化合物；
Figure A2004800100750009C1
                                                               R′＝苄基，烯丙基
及
(f)通过氢解除去式(VI)之化合物内的烯丙基或苄基部分以得到式I之化合物，
8.一种式III化合物的制备方法，
Figure A2004800100750009C3
包括：
(a)将式(II)之化合物与丙二烯硼酸酯接触以得到式(XI)之化合物：
Figure A2004800100750010C1
及
(b)氢化式(XI)化合物以提供式III之化合物，
Figure A2004800100750010C2
9.一种式VII化合物的制备方法，
包括：
(a)将式(II)之化合物与丙二烯硼酸酯接触以得式(XII)之化合物：
及
(b)氢化式(XII)化合物以提供VII，
10.一种式VIII化合物的制备方法，
Figure A2004800100750011C3
包括：
(a)将式(II)之化合物与丙二烯硼酸或丙二烯硼酸酯接触以得到式(XIII)之化合物：
及
(b)氢化式(XII)化合物以提供VII，
Figure A2004800100750012C2
11.下式的化合物：
Figure A2004800100750013C1
其中R为H、(C1-C6)烷基或苯基。
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