TW200426149A - Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide - Google Patents

Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide Download PDF

Info

Publication number
TW200426149A
TW200426149A TW093110141A TW93110141A TW200426149A TW 200426149 A TW200426149 A TW 200426149A TW 093110141 A TW093110141 A TW 093110141A TW 93110141 A TW93110141 A TW 93110141A TW 200426149 A TW200426149 A TW 200426149A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
doc
allyl
preparing
Prior art date
Application number
TW093110141A
Other languages
English (en)
Inventor
Jade Douglas Nelson
Michael Gerard Pamment
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33159855&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200426149(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of TW200426149A publication Critical patent/TW200426149A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200426149 玖、發明說明： 本案請求美國臨時申請案60/462,613號，2003年4月14曰 申請之利益。 【發明所屬之技術領域】 本發明說明一種製備5-(4-氟苯基）-i-[2-((2R，4R)-4-羥基 -6-氧-四氫-吡喃-2-基）-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-竣酸本基醯胺（一種在合成亞特伐斯>'丁（at〇rvastatin)#5時之 主要中間體）之方法。 【先前技術】 5-(4-氣苯基）-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧-四氫^比喃-2-基） -乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯基醯胺⑴為在 合成亞特伐斯汀鈣（Lipitor®)時之主要中間體，已知其化學 名稱為[R-(R*，R*)]-2-(‘氟苯基）-β，δ_二羥基巧_(1_曱基乙 基）-3 -本基-4-[(本基胺基）幾基]-iH-P比洛-1-庚酸妈鹽（2:1)
三水合物。亞特伐斯汀鈣顯示3_羥基曱基戊二基-輔酶A 還原酶（HMG-CoA還原酶），因而可用作低脂血及/或低膽固 醇血劑。
O:\92\92U2.DOC -6- 200426149 許多專利案揭示藉由中間體如化合物（I)製備亞特伐斯江 鈣以及各種類似物。此等專利案包括美國專利4,681，893 ; 5,273,995 ; 5,003,080 ; 5,097,045 ; 5，103,024 ; 5，124,482 ; 5，149,837，5，155,251，5,216，174，5,245,047 ; 5,248 793 ; 5,280,126，5,397,792，5,342,952 ’· 5,298,627 ; 5，446 054 ; 5,470,981，5,489,690 ; 5,489,691 ; 5,510,488 ; 5,998,633 ; 和 6,087,51 1 ; 5,969，156 ; 6，121，461 ; 5,273,995 ; 6,476,23 5 ; 美國專利申請案序號60/401，707(2002年8月6曰申請）。 目前製備主要中間體⑴之方法出現一些缺點。例如，一 種方法需要使用昂貴對掌性原料（(R)-‘氰基羥基_丁酸 乙S旨）及低溫非對映選擇性硼烷還原。 圖式1概述揭示於美國專利6,476,235號之替代方法。β，δ_ 二職2在對掌性㈣媒存在下，在酸性條件下之氫化進行 、得低產率一醇3及對C-3及C-5對掌性中心1:1順：反非對映 選擇率。·
O:\92\92U2.DOC 200426149 圖式1
關於初步物質，上述對轉變2至3之酮之非對稱氫化為已 知。然而，反應之複雜性在1，3,5-三羰基系統如2之情況下 會增加而時常造成不良立體選擇率。事實上，
Saburi(Tetrahedron，1997, 1993; 49)及 Carpentier(Eu _
Chem· 1999 ; 3421)之研究報告證實對二酮酯非對稱性氫化 之低至中非對映性_及/或對映性_選擇率。此外，文件揭示 =方法需要高壓氫化及延長反應時間之事實使程序通常不 貫際且無法補救安全性、 … 效羊及成本為重要考慮之大規模 製造方法。 再參照圖式1 許多附加轉變需 要再設定二醇3内之C-3
O:\92\92112.DOC 200426149 中。之立體化學性以提供主要中間體⑴。此等步驟包括 (a)3之分子内環化以提供内㈣；⑻使用酸自㈣4除水以 提供α，β不飽和内酿5; (e)稀丙基或节基醇對α，β不飽和内酷 5之面向性麥可（Mlchael)加成以提供飽和内醋6 ;及藉由氯 解私除内酉曰6内之烯丙基或苄基部分以提供主要中間體⑴。 因此，仍需要一種製備主要中間體⑴之方法，其為有效、 便且、以取低之轉變進行，及在良好產率及高準位非對映 選擇率中發生。 【發明内容】 本务明可配合此等及其他需求，其係關於一種式⑴之化 合物之製備方法
F
包括： (a)視需要在劉易士酸存在下於溶劑中使式（π)之化合物與 接觸，其中 Μ為 SiCl3、SiMe3、B(〇H)2、CuLi、
MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中r^(Ci_c6)烷基，以得 式（III)之化合物：
O:\92\921I2.DOC -9- 200426149 F c：
R^yx (b)式（in)之化合物在鹼存在下使用 ο ，其中XgCl 、Br·、I或 0 ，而R為H、（CVC6)烷基或苯基，或丙 烯酿基活化酯類似物，轉化成式（IV)之丙烯醯酯；
⑷在溶劑内使丙烯醯酯（iv)與觸媒接觸以得5,6-二氫吡喃
(d)藉由烯丙基或苄基
之面向性1,4-力口 &轉化式（V)之化 醇
O:\92\92112.DOC -10- 200426149 合物成為式（νι)之化合物；
F F
及 (e)藉由氫解移除式（VI)之化合物内之烯丙基或苄基部分以 得式I之化合物。
F
Vi R'=苄基，烯丙基 I R'= Η 亦揭示一種式（I)之化合物之製備方法
F
包括： O:\92\92112.DOC -11 - 200426149 (a)視需要在劉易士酸存在下於溶劑中使式（II)之化合物與 接觸，其中 Μ為 SiCl3、SiMe3、B(〇H)2、CuLi、 MgBr*、ZnBr、InBr、SnR3，其中 R3 為（CrCJ烧基，以得 式（VII)之化合物：
F F
(b)藉由Mitsunobu反應在丙烯酸或丙烯酸類似物 〇 ，其中R為H、（C^Cd烷基或苯基存在下，在鹼存在下將 具有南稀丙基酵中心之相伴立體化學反轉之式（V11)化 合物轉化成式（IV)之丙烯醯酯；
(c)在溶劑内使丙烯醯酯（IV)與觸媒接觸以得5,6-二氫吡喃 -2-酮 V ; O:\92\92112.DOC -12- 200426149
R 箱·由缚丙基或苄基醇之面向性l，4·力口 I物成為式（VI)之化合物；
成轉 化式（V)之化
及 (e)藉由氫解移除式（VI)之化合物内之烯丙基或苄基部分以 得式I之化合物，
F
VI R'=苄基，烯丙基 I R，= Η 另揭示一種式（I)之化合物之製備方法 O:\92\92112.DOC -13 - 200426149
包括： (a)視需要在劉易士酸存在下於溶劑中使式（II)之化合物與 接觸，其中 Μ為 SiCl3、SiMe3、B(〇H)2、CuLi、 MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中 R3為（CVC6)烷基，以得 式（VIII)之化合物：
F F
(b)自對映體混合物單離所欲對映體（VIII):
F
(c)式（III)之化合物在鹼存在下使用
，其中X為 0\92\92I12.DOC -14- 200426149 .0 R”
Cl、Br、I或 6 ，而R為H、（Ci-C6)烧基或本基’或 丙烯醯基活化酯類似物，轉化成式（IV)之丙烯醯酯；
内使丙烯醯酯（IV)與觸媒接觸以得5,6-二氫吡喃 (d)在溶劑 -2, v
F
(e)藉由烯丙基或苄基醇之面向 物成為式（VI)之化合物；
性丨，4、^成轉化式（V)之化合 及
〇^2\92ll2.D〇C ' 15- 200426149 (f)藉由氫解移除式（νι)之化合物内之烯丙基或苄基部分以 得式I之化合物，
F
VI R·=苄基，烯丙基 I R'= Η 亦提供一種式III化合物之製備方法
F
III 包括： (a)將式（II)之化合物與丙二烯硼酸酯接觸以得式（XI)之化 合物：
F F
及 O:\92\921I2.DOC -16 - 200426149 (b)式（XI)化合物之氫化以提供式III之化合物，
F
亦提供一種式VII化合物之製備方法，
F
VII 包括： (a)將式（II)之化合物與丙二烯硼酸酯接觸以得式（XII)之化 合物：
F F
及 (b)式（XII)化合物之氫化以提供式（VII)之化合物， O:\92W2112.DOC -17- 200426149
F
亦提供一種式VIII化合物之製備方法，
F
VIII 包括： (a)將式（II)之化合物與丙二烯硼酸或丙二烯硼酸酯接觸以 得式（XIII)之化合物：
F F
及 (b)式（XIII)化合物之氫化以提供式VII之化合物， 0\92\921I2.DOC -18 - 200426149
F
亦提供一種式in之化合物，
F
亦提供一種式VIII之化合物，
F
亦提供一種式VII之化合物， O:\92\92112.DOC -19- 200426149
F
亦提供一種式IX之化合物， 亦提供一種式IV之化合物，
亦提供一種式X之化合物， O:\92\92I12.DOC -20- 200426149
F
亦提供一種式XI之化合物，
F
亦提供一種式XII之化合物，
F
亦提供一種式XIII之化合物， O:\92\92112 DOC -21 - 200426149
F
如本文所揭不’頃發$ L S現5,6一虱吡喃_2-酮（v)可在均相觸 媒存在下藉由溫和有效軍步驟择 又早步驟缞閉置換反應自丙烯醯酯 (IV)便利地獲得。此反庫在、、四痄焱从μ μ r a v 人嫕隹/皿度為約低於60 C及大氣壓力 下以良好產率進行。…本發明方法較習知方法大規模 上更安全及更有效’因為其可避免特定高壓設備之需求。 此外，需要最少轉變數目以倂入。，基，而轉化式⑼化 合物至主要中間體(I)所需之步驟總數成為最少。此外，本 發明方法可避免❹昂貴對掌性原料（(R)_4m經基_ 丁酸曱輯），及低溫非對映選擇性硼烷還原，如製備主要中 間體（I)之先前方法所需。 定義 (q-C6)烷基意指直鏈與支鏈基；但意指各個基如"丙基" 僅涵蓋直鏈基，特指支鏈異構物如，，異丙基"。因此，（G_C6) 烧基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基、戊基、3-戊基或己基。 本文所用之術語”約”意指品質、條件或量，意指與品質、 條件或量相關註明之值幾乎正確，或幾乎或多或少如註明 者0
O:\92\92ll2.DOC -22- 、子本文揭不之特定值（例如，有關反應溫度、時間、、、曲 度或化學叶量）提供由二個端點界定之範圍時，希望該範= 涵蓋端點及所有真正值，端點間之分數與整數。 固 本發明方法 關於初步物質’本文揭示由本發明製備之化合物可據有 :個或多個對掌性中心並可存在於其中及以光學活性與消 旋I式使用或單離。因Λ，須知本發明方法可產生任何消 旋或光學m形式，或其混合物，如本文所述。亦須知本 ，明產物可作為消旋、對映性或非對映性形式或其混合物 單離。該產物之純化與特性化程序為熟習此技藝者已知， 亚包括再結晶技術以及對掌性層析分離程序及其他方法。 本文揭示之本發明方法概述於圖式2。雖然其敘述所欲對 掌性系列之合成’但圖式2所揭示之反應順序必要時可改正 (即，使用對掌性對非對掌性辅導劉易士酸或配位^ 端視反應類型而定）以提供對掌性與非對掌性產物。 O:\92\92112.DOC -23- 200426149 圖式2 步驟a
F
步驟a-1
步驟b
本發明方法開始用步驟（a)或步驟（a-l)/(a-2)。在步驟（a) 中，醛（II)之烯丙化提供高烯丙醇III。在步驟（a-l)/(a-2)中， O:\92\92112.DOC -24- 200426149 丙二烯硼酸酯之加入醛（η)可提供高丙炔醇XI。步驟（心2) 中之高丙炔醇（XI)之氫化可提供高烯丙醇m。 在步驟（b)中，使化合物（ΙΠ)内之羥基與丙烯醯氯反應以 提供丙烯醯酯ιν。在步驟（c)中，環閉置換反應可提供主要 中間體V。在步驟（d)中，保護作為對應苄基或烯丙醚之c_3 羥基被立體選擇性附加至化合物V。保護基之移除及氫解可 k供化合物I。 圖式2揭示之合成順序詳述於下段。 步驟（a) 在本發明方法之步驟（a)中，醛（Π)使用，其中μ為
SiCl3、SiMe3、B(〇H)2、CuLi、MgBr、ZnBr、InBr、SnR3， 其中R3為（C^C：6)烷基，實施烯丙化，以提供高烯丙醇h工。 進行搭之稀丙化之方法對熟習此技藝者為已知並可廣泛取 付’通常使用格里納德（Grignard)試劑（例如，漠化稀丙基 祭）或格里納德試劑類似物如稀丙基辞、稀丙基職（如稀丙 基二氫硼烷)、烯丙基硼酸酯、烯丙基銅酸鹽、烯丙基錫(烯 丙基三正丁基錫烧）、婦丙基料（如烤丙基三氯魏或稀丙 基二甲基石夕院）或稀丙基銦試劑。根據化學文件之記载，制 備與使用此等試劑之方法對熟習此技藝者為已知。許多亦 為商業上可得。 劉易士酸視需要可用以調節非對稱料及/或調節丙稀 化反應。使用劉易士酸為有機合成中已知。參照耶純
Yamamoto，有機，会忐夕热丨曰， 械。成之劍易士酸（2〇〇2)。在本發明方法之 非對掌性具體例中，非 子旱性劉易士酸可用以催化烯丙化
O:\92\92II2.DOC -25- 200426149 物士圖式3所述’以提供高烯丙醇（VIII)作為消旋混合 心，此糸列巾’所欲對映體(111)可使用熟習此技藝者可 立序例如’糟使用對掌性固定相之層析分離或藉成 的再結晶技術之消旋形式之解析來單離。 圖式3
圖式2步驟（a)之另一具體例中，對掌性劉易士酸可用以 &制對映選擇率以及調節方法。在本發明之-具體例中， 使用於原處產生自三演化職（S，S)-1，2_二胺基]，2_二苯基 乙烷雙甲笨磺醯胺衍生之劉易士酸，以提供94.4 構物之對映過量，如圖式2所示。 斤牧、 在圖式2步驟⑷之另一具體例中，如圖式*所述，反向對 ^體（VII)亦可藉選擇適當對掌性劉易士酸合成。在此反應 變體中Μ匕合物⑽）容易在熟習此技藝者可行之條件下轉 化成較佳對映體（111)。例如，在三苯膦、第三丁基膦等、
O:\92\921I2.DOC -26- 200426149 二乙基偶氮羧化物或等價試劑如二—異丙基二偶氮羧化物 或1，1 ’（偶氮二羰基）二六氫吡啶，以及羧酸如苯曱酸、甲酸 或酷酸存在下，（ΥΠ)之Mitsunobu型反應可提供酯Ilia。酯 Ilia可在熟習此技藝者可行之還原或水解條件下轉化成高 烤丙醇（III)。或者，丙烯酸可用作Mitsun〇bu試劑系統之酸 成分以提供南稀丙醇（hi)於一罐中。 圖式4
1. MsCl 或 TsCl 胺鹼 2. AcO- 3. 水解或[H] 一種將化合物（VII)轉化成化合物（111)之替代方法亦敘述 於圖式4中並需要，例如，藉曱磺醯化或甲苯磺醯化等將化 。物（VII)内之醇部分轉化成離基如甲磺醯化鹽或甲苯磺醯 化鹽’接著用適當氧親核物如醋酸酯之親核移位以提供 酯。酯之還原或水解提供化合物III。熟習此技藝者可容易 實施對進行此轉變順序之方法。 Ph, or CH=CH2 (III) 須知劉易士酸在在有些情況下，如當烯丙基三氯矽烷在
O:\92\92ll2DOC -27- 200426149 胺基醇或二胺存在下使用時，其不需要反應成分。參照 Kuinaird等人，j· Am· Chem s〇c 2〇〇2, 124, 792〇。亦須知 當使用烯丙基三氯矽烷時，反應在劉易士鹼存在下進行。 參照 Denmark等人，j. Am· Chem s〇c 2〇〇1，123, 9488。 在本發明方法步驟（a)之一具體例中，烯丙化反應成分之 化學計量通常大約為： 1 ·〇當量酸； 1·〇5-1·5當量劉易士酸；及 1 ·〇5-1.5當量烯丙基格里納德試劑或烯丙基格里納德等 夕文試劑。 在本發明方法之另一具體例中，烯丙化反應之化學計量 通常大約為： 1·〇當量酸：； 當量劉易士酸；及 當量烯丙基格里納德試劑或烯丙基格里納德等 效試劑。 在本發明方法之另一具體例中，烯丙化反應之化學計量 通常大約為： 1 ·〇當量駿； h()5_l2當量劉易士酸；及 1.2當量烯丙基格里納德試劑或烯丙基格里納德等 效試劑。 在本發明方法之一具體例中，二氯曱烷内醛之濃度通常 大約為0·〇5至0.125 mM。
O:\92\92112.DOC -28- 200426149 在本發明方法之另一具體例中，二氯甲烷内醛之濃度通 常大約為0.075至〇.1〇 。 在本發明方法之另一具體例中，二氣甲烷内醛之濃度通 常大約為0.08至0.09 mM。 烤丙化反應之溫度通常範圍為約至約室溫或25。〇。 缔丙化反應所需之時間通常範圍為約12至約24小時，或 直到傳統分析技術如TLC或HPLC顯示反應已經完成。 通常，烯丙化反應之時間與溫度參數端視反應濃度及化 予计置而定。熟習此技藝者可容易調整所需反應參數以使 以逐次操作為主之反應產率最適化。 在使用於原處產生之對掌性劉易士酸之典型程序中， (8,3)-1，2-二胺基_1，2_二苯基乙烷雙曱苯磺醯胺溶解於極性 非質子性溶劑内。可用於本發明方法第一步驟之極性非質 子性溶劑包括，例如，二氯甲烷、氣仿、^，丨三氣乙烷、 H2三氯乙烷等。通常，使用二氯甲烷。然後，對掌性輔 助物於溶劑内之混合物冷卻至〇。〇及在足以保持反應溫度 在〇 c之速率下滴入ΒΒΓ3。所得混合物在〇。〇下攪拌分 4里，然後加溫至室溫，攪拌另外4〇分鐘，然後在真空中濃 縮。殘餘物溶解於溶劑如二氣甲烷中，再次在真空中濃縮 以除去過量三溴化硼。然後，殘餘物溶解於二氣甲烷内， 所得混合物冷卻至Ot：。烯丙基金屬試劑如三丁基錫烷加入 此冷卻過反應混合物内，其後，所得混合物加溫至周圍溫 度並攪拌約1至約4小時。混合物冷卻至-78，滴入溶解於 二氯甲烷内之醛（π)。然後，攪拌混合物另外12至24小時。 〇 ^2\92i I2.doc -29- 200426149 傳統作業及純化可得所欲產物。 步驟（a)替代：步驟（a-l)及（a-2) 步驟（a)之替代敘述於步驟（a-丨）及步驟（a-2)並涉及丙二 稀，酸酯加入酸（II)以提供高丙炔醇X〗，接著氫化。 步称（a-1) 丙二烯硼酸酯與醛之反應，明確而言，使用對掌性丙二 烯硼酸酯於對映選擇性合成中為熟習此技藝者已知。參照 R· Haruta，M. Ishiguro，N· Ikeda&H.Yamamoto.J.Am.
Chem. Soc. 1982, l〇45 7667； N. Ikeda^H. Yamamoto. J. Am.
Chem· Soc· 1986，108，483 ; E· J. Corey，C,M· Yu及 D.-H· Lee. J. Am. Chem· Soc. 1990，1 12, 878 o 在非對莩性上下文中’駿（II)用丙二烯蝴酸之處理，如N.
Ikeda 及 Η· Yamamoto· J· Am. Chem· Soc· 1986, 108 所述般製 備，產生高丙炔醇XIII，如圖式5所述。 圖式5
F
在對掌性上下文中，端視所用之對掌性辅助物而定，可 製備高丙炔酸（XI)或（XII),如圖式6所述。例如，如R. Haruta， Μ· Ishiguro, Ν· Ikeda及 Η· Yamamoto· 乂 知 c/zem. Si
O:\92\921I2.DOC -30- 200426149 1982，104，7667 或 Ν· Ikeda及 Η· Yamamoto· J. dm. C/zem. 5W. 19 86，108, 483所述，加入使用（ + )-酒石酸二烧酯如二乙酯、 二-異丙基、二環戊基 '二薄荷基、二環十二烷或二-2,4-二 甲基-3-酒石酸戊酯自丙二稀棚酸產生之對掌性丙二稀獨酸 酯可產生高丙炔酸XI。使用（_)-酒石酸二烷酯提供高丙炔酸 XII。其他方法之變例為熟習此技藝者已知並包括，例如， 敘述於 E· J· Corey，C，M. Yu 及 D，H· Lee. /jm. 5W. 1990，1 12, 878之程序。 圖式6
F
在典型程序中，丙二浠棚酸可與（ + )__酒石酸二乙醋於四氫 呋喃内結合，如N. Ikeda 及 H. Yamamoto. c/z_ ^ 1986, 108所述。四氫呋喃可在真空中除去，留下丙二烯硼 酸酯，其可使用而不用進一步純化。醛（11)可在約_8〇。〇至 約-l〇°C下加入丙二烯硼酸酯於甲苯等内之溶液内。傳統作 業（卒取於二乙醚内、經硫酸鎂乾燥及在真空中濃縮）及純化 (矽膠柱式層析術）會產生高丙炔醇幻。除了使用（_)_酒石酸 二乙S旨以外，相同程序產生高丙炔醇XII。 步驟（a-2)
O:\92\92U2.DOC -31* 200426149 南丙炔醇（χι)之氫化提供高烯丙醇ΠΙ。實施氫化之條件 為熟習此技藝者已知並可在雜相條件或均相條件下實施。 已知為Undlar，s觸媒之雜相觸媒，其為鉛改質鈀_CaC〇3觸 媒，通常用於此轉變（參照H. Undlar and R. Dubuis.以g. 1973，V，880)。 步驟（b) 在本發明方法之步驟（b)中，高烯丙醇（ΠΙ)當與， 其中X為C卜Br、I或 〇 ，而R為H、（CVC6)烧基或苯 基反應時，或當與丙烯醯基活化酯類似物反應時，在鹼存 在下，轉化成丙烯醯酯（IV)。”丙烯醯基活化酯類似物,，
Me q 意指丙稀酿基混合酐，其中χ為位阻部分如 〇 。其亦 意指自氣曱酸鹽或自羰基二-咪唑產生之丙烯醯基混合 酐。醇與酸性氣、酐或混合酐之反應為熟習此技藝者已知 (參照’例如’ Junzo Otera，酯化：方法、反應及應用， Wiley-VCH，Weinheim，2003)。通常，反應需要在催化量 之4-(二甲基胺基）响啶（DMAp)存在下，使用胺如三乙胺、 二-異丙基乙胺、DBU或DBN等。轉變順利進行而不用保護 酸胺氮。替代程序亦可使用，如依靠使用碳二亞胺偶合試 劑。 在本發明方法之一具體例中，酯化反應中反應成分之化 學計量通常大約為： 1 .〇當量高烯丙醇； O:\92\92112.DOC -32- 200426149 1.05- 1.5當量丙烯醯氣； 1.05- 1.5當量胺驗；及 〇.1-0.5 當量 DMAP。 在本發明方法之另一具體例中，反應之化學計量通常大 約為： 1.0當量高烯丙醇； 1.1- 1.4當量丙烯醯氣； 1.1- 1.4當量胺鹼；及 0.15-0.4當量 DMAP。 在本發明方法之另一具體例中，反應之化學計量通常大 約為： 1·〇當量高烯丙醇； 1.15- 1.3當量丙烯醯氯； 1.15- 1.3當量胺驗；及 0.2-0.3 當量 DMAP。 在本發明方法之一具體例中，二氣甲烷内丙烯酸酯之濃 度通常大約為0.01至0.05 mM。 二氯曱烷内丙烯酸酯之 二氣曱烷内醛之濃度通 在本發明方法之另一具體例中， 濃度通常大約為〇.〇15至0〇451111^ 在本發明方法之另一具體例中， 常大約為0.02至〇.〇4 。 酯化反應之溫度通常範圍為約室溫，或約_5。〇至約2〇t：。 反應所而之時間通常範圍為約4至約24小時，或直到傳統 刀析技術如TLC或HPLC顯示反應已經完成為止。
O:\92\921I2.DOC -33 · 200426149 通#’反應之時間與溫度參數端視反應濃度及化學計量 而疋。熟習此技藝者可容易調整所需反應參數以使以逐次 才呆作為主之反應產率最適化。
在典型程序中，5_(4-氟-苯基）-1-(3-羥基-己-5-烯基）-2-異丙基-4-苯基-1吡咯-3-羧酸苯基醯胺（in)溶解於極性非 貝子|*生/谷劑如一氯曱烧内。反應冷卻至5。〇，加入胺驗如三 乙胺’連同催化量之4-(二甲基胺基风啶（DmaP)。溶解於 二氯甲燒内之丙烯醯氯緩慢加入此冷卻過反應混合物内。 必要時，可加入附加三乙胺及/或DMAP以驅動反應完成。 反應混合物猝熄、作業及在傳統條件下純化以提供Iv。 步驟（c)
在本發明方法步驟（C)中，丙烯醯酯在均相有機金屬 觸媒存在下進行環閉置換以提供5,6-二氫吡喃-2-酮IV。為 了進行環閉置換反應，許多金屬觸媒皆可行，包括，例如， 商業上可得雙（三環己基膦）苯亞甲基釕（IV)二氯化物 AfGrubbs"觸媒），在Ti(0-iPr)4存在或不存在下（G· C. Fu and R. Η· Grubbs，J. Zm. C/zew. Soc·, 1992，114，5426 ;亦參 考 A· K. Ghosh and Η· Lei，〇rg· C/2㈣·，2000, 65, 4779及 本文引述之參考物；Grubbs，R. H. and Chang，S.， TWrdWr⑽ Ze"·，1998，54，4413; Cossy，J·，Pradaux，F·及 BouzBouz, S., Org, Lett., 2001, 3, 2233; Held, C.5 Frohlich, R.及 Metz，P.，d叹· Chm. /w.五i 五ng., 2001，40，1058; Reddy，Μ. V·，Rearick，J· P·，Hoch，N·及 Ramachandran，P. V·， Org. 2001，3，19; P. V. Ramachandran，Μ. V. Reddy，及 O:\92\92I12.DOC -34- 200426149 H. C. Brown, J. Indian. Chem. Soc.? 1999? 76, 739; Greer, P. B.及 Donaldson，W. A·，Tetrahedron Lett,, 2000，41，3 801; Ghosh, A. Wang, Y. Tetrahedron Lett., 2000， 41， 2319; Ghosh，A.及 Bilcer，G·，2000，41，1003; Ramachandran，P. V·，Reddy，Μ. V·，及 Brown，EL C·，Ghosh， A. A Wang, Y. Tetrahedron Lett·，2000，41，583; Ghosh，A.， 及 Liu，C·，Chem. Commun·，1999，1743; Ghosh, A. K·， Capiello, J.,AShin, D. Ghosh, A. A Wang, Y. Tetrahedron
Lett., 1998, 39, 4651; Reddy, M. V.? Yucel, A., Ramachandran, P. V·，J. Org. 2001，66, 2512)。
Cl/、 Cl^ PCy3 Ru —
A PCy3
用於本發明方法之置換反應之替代性觸媒為B i-Pr i-Pr
B N Mo (FsChMeCO//",。 (F3C)2MeC〇’
Me 參考，例如，Schrock，R· R·，Murdzek，J. S·，Bazan，G. C.， Robbins, J., DiMare, OfRegan? M. B.? J. Am. Chem. Soc. 1990，112，3875; Bazan，C·，Khosravi，E.，Schrock R. R.， O:\92\92I12.DOC -35 - 200426149
Feast，W. J.，Gibson，V. C.，O’Regan，Μ· B·，Thomas，J. Κ·， Davis, W. M.? J. Am. Chem. Soc., 1990, 1 12, 8378; Bazan, C.? Oskam, J. H.5 Cho, H. N.? Park, L. Y,5 Schrock, R. R.? J. Am. Chem. Soc.? 1991, 113? 6899. 附加替代性反應方法可於原處產生觸媒，如提供於 Morgan，J. P·及 Grubbs，R. H·，2000，2，3153; Huang, J.? Stevens, E. D.? Nolan, S. P.? Petersen, J. L.5 J. Am. Chem. Soc.} 1999, 121? 2674; Furstner, A.? Thiel, 0.,
Ackerman，L·，Schanz，H._J.及 Nolan，S. P. J. Org. Chem.， 2000, 65, 2204)。該觸媒包括，例如，
在本發明方法之一具體例中，反應成分之化學計量通常 大約為· 1 · 0當量丙稀酸S旨；及 0.025-0.075當量觸媒° 在本發明方法之另一具體例中，反應之化學計量通常大 約為： 1.0當量丙烯酸酯；及 0.04-0.06當量觸媒。 0\92\921I2.DOC -36- 200426149 在本發明方法之另一具體例中，反應之化學計量通常大 約為： 當量丙烯酸酯；及 〇_〇45-0·〇55當量觸媒。 在本發明方法之一具體例中，二氯甲烷内丙烯酸酯之濃 度通常大約為0.05至0.1 25 mM。 在本發明方法之另一具體例中，二氯甲烷内丙烯酸酯之 濃度通常大約為〇.〇8至o.ii mM。 在本發明方法之另一具體例中，二氯甲烷内醛之濃度通 常大約為0.09至0.10 mM。 置換反應之溫度通常範圍為約25°C至約50°C。 反應所需之時間通常範圍為約4至約24小時，或直到傳統 分析技術如TLC或GC顯示反應已經完成為止。 通常’反應之時間與溫度參數端視反應濃度及化學計量 而定。熟習此技藝者可容易調整所需反應參數以使以逐次 才呆作為主之反應產率最適化。 在一典型程序中，（IV)溶解於二氯甲烷内。混合物在真 空下脫氣，然後用氮純化。然後，混合物加溫至回流，加 PCy3 ci^Ru==\^ 入脫氣的一氯甲烧内之Grubb's觸媒A PCy3 Ph (CAS #1246047-72-3)。使混合物在回流下攪拌約12至約24 小時。在傳統程序下之作業及純化可提供V。 特別是當使用均相觸媒時，藉由此環閉反應對（v)之方法
O:\92\921I2.DOC -37- 200426149 之優點包括： •需要較小量觸媒，由於通常高轉換數之均相觸媒，增 加效率及減少轉變之總成本； •以最低量溶劑進行生產規模反應之能力，因而降低浪 費管理需求及環保關係； 在至’里及大氣壓力下進行反應之能力，因而減少使用 特定加壓生產規模裝置，並簡化作業程序；及 •整體降低立體選擇性製造化合物所需之合成步驟之數 目。 步驟（d) 本發明方法之步驟（d)揭示於美國專利6,476,235號（對應 於 USSN 10/015,558，2002年 7 月 22 日核准）。 步驟（e) 本發明方法之步驟（e)揭示於美國專利6,476,235號（對應 於USSN.10/015,558，2002年7月22日核准）提供1，其為對亞 特伐斯丁之先質。 【實施方式】 實例 希望下列實例例示本發明之各種具體例，但不希望限制 其範圍。 實例1 5-(4 -敗-苯基）-1-(3-經基-己-5-稀基）-2-異丙基-4 -苯基-ljj_ 吡咯-3-羧酸苯基醯胺（III)之製備 O:\92\921I2.DOC -38- 200426149
F F
燒瓶裝入1.25克（2·4毫莫耳，L14當量）（S，S)-1，2-二胺基 1，2-—本基乙烧雙_甲苯石黃酿胺，接著裝入20毫升CHbCb。 所得混合物冷卻至〇。〇，滴入2·〇毫升（2.33毫莫耳，^當 i )ΒΒι*3。反應在〇°〇下搜拌1〇分鐘，然後加溫至周圍溫度 並攪拌另外40分鐘。反應混合物在真空中濃縮並溶解於8毫 升CH^Cl2内及在真空中濃縮。2〇毫升CH2Cl2再加入反應混 合物内，所得溶液冷卻至〇°c。〇·75毫升（2.31毫莫耳，Μ 當量）烯丙基三丁基錫烷加入冷卻過反應混合物内，其後， 混合物加溫至周圍溫度並攪拌2小時。反應冷卻至_78<t並 滴入0.96.克（2.1毫莫耳，ι·〇當量）溶解於2.5毫升CH2C12内之 駿（II)。在3小時後，滴入另外〇·5克溶解於2·5毫升ch2C12 内之駿並攪拌隔夜。反應係藉加入1〇毫升pIi 6·2磷酸鹽猝 熄。有機層係用1 〇毫升飽和水性氯化鈉洗務，然後縮合。 所得混合物溶解於丨〇毫升CH2C12内並用40毫升庚烷稀釋。 對掌性二胺基辅助物以97%產率回收。過濾物用2〇毫升33〇/〇 水性KF攪拌以除去錫鹽。有機層經MgS〇4乾燥並縮合，接 著溶解於50毫升EtOAc内，過濾並再縮合。此重複用附加12 毫升EtOAc且最後縮合以得〇·98克（95%產率）油。LC-MS API-ES 負性離子化 Μ 496·3 及 Μ-1 495.3 ; LC-MS API-ES 正 O:\92\92I12.DOC -39 - 200426149 性 Μ 496.3及 M+l 497.3。 實例2 丙稀酸1-{2-[2-(4·氟-苯基）-5-異丙基-3-苯基-4-苯基胺甲醯 基-吡咯-1-基】·乙基}-丁-3-烯酯（IV)之製備
F F
燒瓶裝入0.98克（1.98毫莫耳，1當量）5-(4-氟-苯基）-卜(3-羥基-己-5-烯基）-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯基醯 胺（III)及10毫升CH2C12。反應冷卻至-5t：，加入0.33毫升 (2.38毫莫耳，1.2當量）三乙胺及0.048克（0·396毫莫耳，0.2 當量）4-(二甲基胺基）吡啶。〇·ΐ9毫升（2.38毫莫耳，1.2當量） 溶解於1 0毫升CH2C12内之丙烯醯氯緩慢加入冷卻過反應混 合物内。附加0.33毫升三乙胺及〇·〇48克4-(二甲基胺基）吡啶 加入反應混合物内，接著加入〇·19毫升溶解於3毫升CH2C12 内之丙烯醯氣。反應係用20毫升水性NaHC03猝熄。有機層 用20毫升水性NaHC〇3、接著飽和水性NaC丨洗滌、經MgS〇4 乾燥及在真空中濃縮以得〇·9克（88%產率）(IV)作為有機固 體。 HPLC保持時間17.〇分鐘波長在254 nm。乙腈··水w/〇i% 甲酸6〇:4〇(〇至5分鐘）100:0(15至22分鐘）6〇:4〇(25分鐘），
O:\92\92II2.DOC -40- 200426149 YMC ODS-AQ S5 ； 鐘及柱溫在30°C。 12〇 A; 4.6x250毫米；流速在i毫升/分 實例3 5*氟-苯基）-2•異丙基+[2_(6_氧_3,6_二氫暮比味 基）-乙基】-4-苯基-1H-哺洛_3_叛酸苯基酿胺⑺之製備
燒瓶加入0.9克（0_8毫莫耳，i當量）於45毫升CH2Ci2内之 丙烯酸S旨。混合物在真空下脫氣—次，然後氮脫氣。反應 加溫至回流。0.035克(〇.〇4毫莫耳，〇 〇5當量)於5毫升脫氣 溶劑内之Grubb's觸媒（CAS #1246〇47_72_3)加入反應混合 物内反應在回流下授拌19小時。縮合混合物並實施用丨〇0/〇 EtOAc/庚烷，以梯次增至4〇% Et〇Ac/庚烷洗提之矽膠閃蒸 層析術。在縮合適當餾份後，單離0.3克白色固體（72%產 率）。 HPLC保持時間13.3分鐘波長在254 nm。乙腈：水w/0.1% 甲酸60:40(0至5分鐘）ι〇〇:〇(ΐ5至22分鐘）60:40(25分鐘）， YMC ODS-AQ S5 ; 120 A ; 4.6x250毫米；流速在 1 毫升/分 4里及柱溫在3 〇。〇。 對革性HPLC分析己烧：異丙醇90:10 Chirapak AD ;
O:\92\92112.DOC -41 - 200426149 4-6x250毫米；流速在丨毫升/分鐘及柱溫在。 (S)保持時間16 6分鐘 (R)保持時間19.1分鐘 比率為 97.22:2.78 94·4%對映過量。 利雖然以引例方式單獨倂入，本文以引例方式倂入所有專 十及專利文件。本發明參照各種特定及較佳具體例及技術 °兄明。然而，須知在不脫離本發明之精神及範圍以外，可 對其作各種改變及改良。
O:\92\921I2.DOC 42-

Claims (1)

  1. 200426149 拾、申請專利範園： 1. 一種式（I)之化合物之製備方法
    包括： (a)視需要在劉易士酸存在下於溶劑中使式（II)之化合 物與^^接觸，其 中 Μ為 SiCl3、SiMe3、 B(〇H)2、CuLi、MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中 R3 為（Ci-Cd烷基，以得式（III)之化合物：
    F F
    (b)式（III)之化合物在鹼存在下使用 ο 其中X為Cl、Βι*、I或 0 ，而R為Η、 O:\92\92112.DOC 200426149 丨c 1 - c 6)炫基或苯基，或丙歸醯基活化酯類似物，轉 化成式（IV)之丙烯醯酯；
    (d)藉由烯丙基 土次卞暴知之面向性丨，4-加成轉化式（v)之 化a物為式（VI)之化合物；
    O:\92\92I12.DOC 200426149 及 (e)藉由氫解移除式（νι)之化合物内之烯丙基或苄基部 分以得式I之化合物，
    VI FT =苄基，烯丙基 I R'= Η Ο 2·如申請專利範圍第1項之步驟（a )之方法，其中 為細丙基三-正丁基錫烧、稀丙基三甲基 夕、元稀丙基二氣碎烧、〉臭化稀丙基鎮或漠化婦丙基 辞’視需要在胺基醇或二胺或劉易士酸存在下使用。 3 .如申睛專利範圍第1項之步驟（a)之方法，在非對掌性或 對琴性劉易士酸存在下進行，視需要自三溴化硼及 (S，S)-1，2-二胺基β1，2-二苯基乙烷雙甲笨磺醯胺於原處 產生。 4·如申請專利範圍第1項之步驟（b)之方法，其中驗為胺 鹼’選自三乙胺、N，N二甲基胺基吡啶、DBU及DBN所 組成之群，視需要在催化量之DMAP存在下，而極性非 貝子性/谷劑為二氯甲烧。 5·如申請專利範圍第1項之步驟（c)之方法，其中觸媒為 O:\92\921I2.DOC 200426149 Cl CM PCy3
    B PCy3
    PCy3 , PCy3
    或 苯亞甲基[1，3-雙（2,4,6-三曱基苯基）-2-咪唑啶烯基]二 氯（三環己基膦）釕。 6· —種式（I)之化合物之製備方法，
    包括： (a)視需要在劉易士酸存在下於溶劑中式（II)之化合物 與^^^ 接觸，其中Μ為SiCl3、SiMe3、 B(OH)2、CuLi、MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中 R] O:\92\921I2 DOC -4- 200426149 為（C「c6)烷基，以得式（VII)之化合物：
    F F
    (b)藉由Mitsunobu反應在丙烯酸或丙烯酸類似物 〇 ，其中R為Η、（CVC6)烷基或苯基 存在下，在鹼存在下將具有高烯丙基醇中心之相伴 立體化學反轉之式（VII)化合物轉化成式（IV)之丙烯 醯酯；
    (c)在溶劑内使丙烯醯酯（IV)與觸媒接觸以得5,6-二氫吡 喃-2-酮V ; O:\92\92I12.DOC
    ，丨' /土、π〜田问性〗4化合物成為式⑽之化合物；力成轉化式⑺ 之
    ()藉由氫解移除式（VI)之化合物内之烯丙基或苄基部 分以得式I之化合物，
    Ί· 一種式⑴之化合物之製備方法， 0\92\92H2.DOC 200426149 F
    包括： (a)視需要在劉易士酸存在下於溶劑中使式（II)之化合 物與^接觸， 其中 Μ 為 SiCl3、SiMe3、 B(〇H)2、CuLi、MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中 R3 為（CVC6)烷基，以得式（VIII)之化合物：
    F F
    (b)自對映體混合物單離所欲對映體（VIII): F
    O:\92\92112.DOC 200426149 (c)式（III)之化合物在鹼存在下使用 〇 其中X為Cl、Br、I或 〇 ，而R為H、 (Ci-CO烷基或苯基，或丙烯醯基活化酯類似物，轉 化成式（IV)之丙烯酸酯；
    (d)在溶劑内使丙烯醯酯（IV)與觸媒接觸以得之心二氫 外匕喃-2-酮V ; F
    (e)藉由烯丙基或爷美臨 土次卞暴知之面向性丨，4_加成轉化式（v)之 化合物成為式（VI)之化合物； O:\92\92U2.DOC 200426149
    F F
    及 (f)藉由氫解移除式（VI)之化合物内之烯丙基或苄基部 分以得式I之化合物， F
    VI R·=苄基，烯丙基 I R·: Η Ο 8. —種式III化合物之製備方法， F
    包括： (a)將式（II)之化合物與丙二烯硼酸酯接觸以得式（XI)之 化合物： O:\92\92112.DOC 200426149
    F F
    及 (b)式（XI)化合物之氫化以提供式III之化合物， F
    9. 一種式VII化合物之製備方法， F
    包括： (a)將式（II)之化合物與丙二烯硼酸酯接觸以得式（XII) 之化合物： O:\92\92112.DOC -10- 200426149
    F F
    及 (b)式（XII)化合物之氫化以提供VII， F
    10· —種式VIII化合物之製備方法， F
    VIII 包括： (a)將式（II)之化合物與丙二烯硼酸或丙二烯硼酸酯接 觸以得式（XIII)之化合物： O:\92\92112.DOC -11 - 200426149
    F F
    及 (b)式（XIII)化合物之氫化以提供VII， F
    11 · 一種下式之化合物： F
    F
    O:\92\92112.DOC -12- 200426149 F
    F
    VIII，
    O:\92\92112.DOC -13 - 200426149 F
    其中R為Η、（CVC6)烷基或苯基。 O:\92\921I2 DOC -14- 200426149 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： F
    O:\92\92112.DOC
TW093110141A 2003-04-14 2004-04-12 Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide TW200426149A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46261303P 2003-04-14 2003-04-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200426149A true TW200426149A (en) 2004-12-01

Family

ID=33159855

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097134271A TW200920745A (en) 2003-04-14 2004-04-12 Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
TW093110141A TW200426149A (en) 2003-04-14 2004-04-12 Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097134271A TW200920745A (en) 2003-04-14 2004-04-12 Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20060205804A1 (zh)
EP (1) EP1615883A1 (zh)
JP (1) JP2006523670A (zh)
KR (1) KR100780984B1 (zh)
CN (1) CN1774421A (zh)
AR (1) AR043848A1 (zh)
AU (1) AU2004228463A1 (zh)
BR (1) BRPI0409333A (zh)
CA (1) CA2521903A1 (zh)
CL (1) CL2004000777A1 (zh)
MX (1) MXPA05011013A (zh)
RS (1) RS20050760A (zh)
RU (1) RU2337905C2 (zh)
TW (2) TW200920745A (zh)
WO (1) WO2004089894A1 (zh)
ZA (1) ZA200507174B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012246A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Avecia Pharmaceuticals Limited Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin
GB0514612D0 (en) * 2005-07-15 2005-08-24 Sasol Technology Uk Ltd The use of a phosphorus containing ligand and a cyclic organic ligand in a metathesis catalyst
WO2011028309A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 University Of Toledo PROCESSES FOR PRODUCING OPTICALLY PURE β-LACTONES FROM ALDEHYDES AND COMPOSITIONS PRODUCED THEREBY
JP5184565B2 (ja) * 2010-03-10 2013-04-17 独立行政法人科学技術振興機構 水系溶媒中での含窒素化合物の製造方法
CN101892276B (zh) * 2010-06-12 2012-11-21 郝志艳 一种阿托伐他汀钙化合物及其新方法
CN104356118B (zh) * 2014-10-17 2017-03-22 上海应用技术学院 多取代吡咯类他汀内酯脱水化合物及其用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
CZ294108B6 (cs) * 1995-07-17 2004-10-13 Warner@Lambertácompany Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
IL127058A (en) * 1996-07-29 2001-07-24 Warner Lambert Co Process for the synthesis of protected esters of acid (S) - 4,3 dehydroxybutyric
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
CA2494269A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050110042A (ko) 2005-11-22
RS20050760A (sr) 2008-04-04
AR043848A1 (es) 2005-08-17
WO2004089894A1 (en) 2004-10-21
RU2337905C2 (ru) 2008-11-10
ZA200507174B (en) 2006-10-25
AU2004228463A1 (en) 2004-10-21
TW200920745A (en) 2009-05-16
KR100780984B1 (ko) 2007-11-29
US20060205804A1 (en) 2006-09-14
CN1774421A (zh) 2006-05-17
CL2004000777A1 (es) 2005-03-04
RU2005131853A (ru) 2006-03-10
WO2004089894A8 (en) 2005-12-01
BRPI0409333A (pt) 2006-04-25
EP1615883A1 (en) 2006-01-18
JP2006523670A (ja) 2006-10-19
MXPA05011013A (es) 2005-12-12
CA2521903A1 (en) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Uozumi et al. Catalytic asymmetric construction of morpholines and piperazines by palladium-catalyzed tandem allylic substitution reactions
US7902376B2 (en) Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitor intermediates
US20060106228A1 (en) Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl) ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US6492545B2 (en) Process for producing optically active alcohol
TW200426149A (en) Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
CN1047173C (zh) 旋光性β－氨烷氧基甲硼烷配合物
Wattanasereekul et al. Synthesis of the 8‐Hydroxy Acid of Jasplakinolide
Harding et al. The preparation and alkylation of a butanedione-derived chiral glycine equivalent and its use for the synthesis of α-amino acids and α, α-disubstituted amino acids
JPH0665226A (ja) （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
KR100765555B1 (ko) 5-(4-플루오로페닐)-1-[2-((2ｒ,4ｒ)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란-2-일)에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1ｈ-피롤-3-카르복실산 페닐아미드의 제조 방법
WO2020194337A2 (en) A process for the asymmetric synthesis of sitagliptin intermediate
JP3348401B2 (ja) ビンドリン合成中間体およびビンドリン合成中間体の合成方法
JP2000226362A (ja) アミノエステル誘導体およびその製造方法
JPH1160527A (ja) 光学活性α−アルキル含フッ素ベンジルアルコール類の製造方法
JPWO2010119848A1 (ja) 光学活性ピロリジン化合物の新規製造法