KR100765555B1 - 5-(4-플루오로페닐)-1-[2-((2ｒ,4ｒ)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란-2-일)에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1ｈ-피롤-3-카르복실산 페닐아미드의 제조 방법 - Google Patents

5-(4-플루오로페닐)-1-[2-((2ｒ,4ｒ)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란-2-일)에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1ｈ-피롤-3-카르복실산 페닐아미드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

아토르바스타틴 칼슘의 합성에서 중요 중간체인 5-(4-플루오로페닐)-1-[2-((2R,4R)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 페닐아미드 (I)를 제조하는 방법을 기재한다.
<화학식 I>
Figure 112005006691551-pct00026
아토르바스타틴, 중간체

Description

5-(4-플루오로페닐)-1-[2-((2Ｒ,4Ｒ)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란-2-일)에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1Ｈ-피롤-3-카르복실산 페닐아미드의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING 5-(4-FLUOROPHENYL)-1-[2-((2R,4R)-4-HYDROXY-6-OXO-TETRAHYDRO-PYRAN-2-YL)ETHYL]-2-ISOPROPYL-4-PHENYL-1H-PYRROLE-3-CARBOXYLIC ACID PHENYLAMIDE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2002년 8월 6일자로 출원된 미국 가출원 제60/401,707호를 우선권으로 주장한다.
아토르바스타틴 칼슘의 합성에서 중요 중간체인 5-(4-플루오로페닐)-1-[2-( (2R,4R)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 페닐아미드의 제조 방법을 기재한다.
5-(4-플루오로페닐)-1-[2-((2R,4R)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란- 2-일)-에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 페닐아미드 (I)는 화학명 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐 아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염 (2:1) 삼수화물로도 알려져 있는 아토르바스타틴 칼슘 (리피토(Lipitor) (등록상표))의 합성에서 중요 중간체이다. 아토르바스타틴 칼슘은 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 리덕타제 (HMG-CoA 리덕타제)를 억제하므로, 지질저하제 및(또는) 콜레스테롤저하제로서 유용하다.
Figure 112005006691551-pct00001
아토르바스타틴 뿐만 아니라 아토르바스타틴의 제조를 위한 방법 및 중요 중간체를 개시하고 있는 다수의 특허들이 발행되어 있다. 여기에는 미국 특허 제4,681,893호, 동 제5,273,995호, 동 제5,003,080호, 동 제5,097,045호, 동 제5,103,024호, 동 제5,124,482호, 동 제5,149,837호, 동 제5,155,251호, 동 제5,216,174호, 동 제5,245,047호, 동 제5,248,793호, 동 제5,280,126호, 동 제5,397,792호, 동 제5,342,952호, 동 제5,298,627호, 동 제5,446,054호, 동 제5,470,981호, 동 제5,489,690호, 동 제5,489,691호, 동 제5,510,488호, 동 제5,998,633호, 동 제6,087,511호, 동 제5,969,156호, 동 제6,121,461호, 동 제5,273,995호, 동 제6,476,235호, 동 제5,969,156호 및 동 제6,121,461호가 포함된다.
중요 중간체 (I)의 제조를 위한 현재의 접근법에는 몇몇 단점들이 드러났다. 예를 들어, 한 접근법은 값비싼 키랄 원료 ((R)-4-시아노-3-히드록시-부티르산 에틸 에스테르)의 사용 및 저온 부분입체이성질체-선택적인 보란 환원에 의존한다.
반응식 1에는 미국 특허 제6,476,235호에 개시된 다른 접근법이 요약되어 있다. 산성 조건하에서 키랄 루테늄 촉매의 존재하에 β,δ 디케토에스테르 2의 수소화를 진행시켜 디올 3을 보통 내지 양호한 수율로 제공하고, C-3 및 C-5 키랄 중심에 대한 1:1 신:안티 부분입체이성질체 선택성을 제공한다. 그 다음, 중요 중간체 (I)을 제공하기 위해서는 디올 3에서의 C-3 중심의 입체화학을 재설정하는 다수의 추가 변형이 필요하다. 상기 단계는 (a) 3의 분자내 고리화로 락톤 4를 제공하는 것; (b) 락톤 4로부터 물을 제거하여 α,β 불포화 락톤 5를 제공하는 것; (c) 알릴 또는 벤질 알콜의 α,β 불포화 락톤 5로의 표면(facial) 선택적 마이클 부가로 포화 락톤 6을 제공하는 것; 및 가수소분해를 통해 락톤 6에서 알릴 또는 벤질 잔기를 제거하여 중요 중간체 (I)을 제공하는 것을 포함한다.
Figure 112005006691551-pct00002
전제로서, 케톤의 비대칭 수소화는 유기 합성에서 공지된 변형법이다. 그러나, 1,3,5-트리카르보닐 시스템의 경우에 반응의 복잡성이 증가되고, 종종 불량한 효율 및 불량한 입체선택성이 초래된다. 사실상, 문헌 [Saburi, Tetrahedron, 1997, 1993; 49] 및 [Carpentier, Eur. J. Org. Chem. 1999; 3421]의 연구에 의해 디케토에스테르 비대칭 수소화에 대한 낮은 내지 보통의 부분입체이성질체- 및(또는) 거울상이성질체-선택성이 입증되었다.
또한, 상기 문헌에 개시된 방법이 고압 수소화 및 반응 횟수 연장을 필요로 한다는 사실은 안전성, 효율 및 비용이 결정적 고려사항인 대규모 제조 방법에서 상기 절차를 일반적으로 비실용적이고 받아들일 수 없게 한다.
그 결과, 효율적이고 저렴하며, 최소한의 변형만이 진행되고, 양호한 수율 및 고수준의 부분입체이성질체-선택성으로 생성되는 중요 중간체 (I)의 제조에 대한 접근법이 여전히 필요하다.
발명의 요약
상기 요구 및 다른 요구는
(a) 용매 중에서 하기 화학식 (II)의 화합물을 전이 금속 촉매, 수소 공급원 및 염기와 접촉시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 염기를 이용하여 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물로 전환하는 단계; 및
(c) 용매 중에서 화학식 (IV)의 화합물을 산과 접촉시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 본 발명에 의해서 충족된다:
Figure 112005006691551-pct00003
Figure 112005006691551-pct00004
Figure 112005006691551-pct00005
상기 식에서, R1은 -XR로서 정의되고, 여기서 X는 O, S, 또는 Se이거나,
R1은
Figure 112005006691551-pct00006
이고, 여기서 R2 및 R3은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 또는 아릴이거나,
R2 및 R3이 합쳐져 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R4)-CH2)3-, -(CH(R4)-CH2)4-, -(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-, -(CH(R4)-(CH2 )3-CH(R4))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R 4)-이고,
R4는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬이고, A는 O, S, 또는 NH 또는 NR이고,
R은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴로서 정의된다.
또한, 본 발명은
(a) 용매 중에서 하기 화학식 (V)의 화합물을 전이 금속 촉매, 수소 공급원 및 염기와 접촉시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 염기를 이용하여 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물로 전환하는 단계; 및
(c) 용매 중에서 화학식 (IV)의 화합물을 산과 접촉시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112005006691551-pct00007
Figure 112005006691551-pct00008
Figure 112005006691551-pct00009
상기 식에서, R"는 Me, Et, 또는 t-Bu로서 정의된다.
본원에 개시된 바와 같이, 본 출원인은 놀랍게도 예상치 못하게 본 발명의 디올 에스테르인 (R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 에스테르를 키랄 비-라세미체 리간드를 가진 전이 금속 촉매를 이용하여 온화하고 효율적인 루테늄-촉매화된 비대칭 이동 수소화 반응을 통해 고도로 입체선택적인 방식으로 상응하는 1,3,5-트리카르보닐 전구체로부터 직접 수득할 수 있음을 발견하였다. 상기 반응은 주변 온도 및 대기압에서 양호한 수율로 진행된다. 본 발명의 방법은 특화된 고압 장치 및 수소 기체의 사용이 필요하지 않으므로, 대규모에서 이전의 접근법보다 더욱 안전하고 더욱 효율적이다. 이동 수소화 반응이 고수준의 신 부분입체선택성으로 일어나므로, 이전의 접근법에서와 같이 C-3 중심의 입체화학을 교정하기 위한 추가의 변형은 필요하지 않으며, 화학식 (II)의 화합물을 중요 중간체 (I)로 전환하기 위해 필요한 전체적인 단계의 수가 최소화된다. 또한, 본 발명의 방법은 중요 중간체 (I)의 제조를 위한 이전의 접근법에서 필수적이었던 값비싼 키랄 원료 물질 ((R)-4-시아노-3-히드록시-부티르산 에틸 에스테르)의 사용 및 저온 부분입체이성질체-선택적인 보란 환원을 회피한다.
용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리를 의미하고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
"알콕시" 및 "티오알콕시"는 상기 "알킬"에 대해 정의한 바와 같은 1 내지 6개 탄소 원자의 0-알킬 또는 S-알킬이다.
용어 "아릴"은 페닐기, 페닐알킬기, 상기 정의한 바와 같은 알킬, 상기 정의한 바와 같은 알콕시, 상기 정의한 바와 같은 티오알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬에 대해 상기 정의한 바와 같은 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 알킬에 대해 상기 정의한 바와 같은
Figure 112005006691551-pct00010
, -(CH2)n2-N(알킬)2 (여기서, n2는 1 내지 5의 정수이고, 알킬은 상기 정의한 바와 같음) 및 알킬 및 n2에 대해 상기 정의한 바와 같은
Figure 112005006691551-pct00011
로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기인 방향족 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함 유하는 벤젠 고리에 임의로 융합될 수 있는 5- 및 6-원 헤테로방향족 라디칼을 의미하고, 예를 들어 상기 정의한 바와 같은 알킬, 상기 정의한 바와 같은 알콕시, 상기 정의한 바와 같은 티오알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬에 대해 상기 정의한 바와 같은 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 알킬에 대해 상기 정의한 바와 같은
Figure 112005006691551-pct00012
, -(CH2)n2-N(알킬)2 (여기서, n2는 1 내지 5의 정수이고, 알킬은 상기 정의한 바와 같음) 및 알킬 및 n2에 대해 상기 정의한 바와 같은
Figure 112005006691551-pct00013
로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3-, 또는 4-피리디닐, 2-피라지닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 또는 2- 또는 5-티아디아졸릴 등인 헤테로방향족 라디칼을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴 및 알킬이 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼에 부착된 방향족 라디칼, 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필, (4-클로로페닐)메틸 등을 의미한다.
본 발명의 방법에 대한 설명
본원에 개시된 본 발명의 방법을 반응식 2에 도시하며, 이는 화학식 (III)의 화합물을 형성하기 위한 화학식 (II)의 화합물의 이동 수소화로 단계 (a)에서 시작 된다. 단계 (b)에서, 화학식 (III)의 화합물에서의
Figure 112005006691551-pct00014
잔기 (전형적으로, 에스테르 또는 아미드)는 가수분해되어 산 (IV)을 형성한다. 마지막으로, 단계 (c)에서는 산 (IV)의 락톤화로 중요 중간체 (I)가 제공된다.
Figure 112005006691551-pct00015
예고한 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물에서의 카르보닐기는 반응식 2에서 케토 형태로 나타난다. 그러나, 화학식 (II)의 화합물은 "케토-에놀" 호변이성현상을 경험할 수 있으므로, 하기 나타낸 여러 호변이성질체 형태 (II, II-a, II-b, II-c 및 II-d)로 존재할 수 있으며, 이러한 형태 모두가 본 발명에 포함된다:
Figure 112005006691551-pct00016
단계 (a)
본 발명의 방법은 화학식 (III)의 화합물을 제공하기 위한 화학식 (II)의 화합물의 이동 수소화로 시작된다. 한 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에서 R1은 -XR로서 정의되고, 여기서 X는 O, S, 또는 Se이거나,
R1은
Figure 112005006691551-pct00017
이고, 여기서 R2 및 R3은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 또는 아릴이거나,
R2 및 R3이 합쳐져 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R4)-CH2)3-, -(CH(R4)-CH2)4-, -(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-, -(CH(R4)-(CH2 )3-CH(R4))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R 4)-이고,
R4는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬이고, A는 O, S, 또는 NH 또는 NR이고, R은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴로서 정의된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에서의 R1은 OMe, OEt, 또는 OtBu이다.
반응식 2의 단계 (a)에서, 화학식 (II)의 화합물을 수소 공급원 및 염기의 존재하에 촉매, 예를 들어 키랄 비-라세미체 리간드를 갖는 전이 금속 촉매와 접촉시킨다. 단계 (a)에서의 "접촉"은 용매 중에서 화학식 (II)의 화합물, 포름산, 염기 및 전이 금속 촉매를 혼합하여 균질 또는 불균질 혼합물을 형성하는 것을 포함한다.
단계 (a)에서의 용매는 전형적으로 무수 또는 수성 극성 비양성자성, 극성 양성자성, 또는 비극성 용매, 케톤, 또는 헥산이다. 따라서, 단계 (a)에서의 용매는 공용매로서 물의 존재 또는 부재하에 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디메틸 포름아미드, 디에틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔 등 또는 이들의 혼합물 또는 조합물이다.
단계 (a)에서, 용매 중 화학식 (II)의 화합물의 농도는 일반적으로 약 0.2 몰농도 내지 약 0.6 몰농도이다. 전형적으로, 상기 농도는 약 0.3 몰농도 내지 약 0.5 몰농도, 바람직하게는 약 0.35 몰농도 내지 약 0.45 몰농도이다.
단계 (a)에서 전이 금속 촉매는 전형적으로 키랄 비-라세미체 전이 금속 촉매이다. "전이 금속 촉매"는 원소 주기율표의 열 1B 내지 8B에 제시된 바와 같은 전이 금속 원소 중 하나로부터 유도된 촉매를 의미한다. 본 발명의 방법에 사용하기 위해 고려되는 키랄 비-라세미체 전이 금속 촉매로는 원소 루테늄, 로듐, 이리듐 등으로부터 유도된 촉매가 포함된다.
키랄 비-라세미체 전이 금속 촉매는 당업자에게 이용가능한 방법에 따라, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 용매 중에서, 임의로는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등과 같은 공용매 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 촉매 전구체를 키랄 비-라세미체 리간드와 반응시켜 제조한다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해 고려되는 촉매 전구체로는 [디클로로-(1,5-시클로옥타-디엔)] 루테늄 (II) 올리고머, [RuCl2벤젠]2, [RuCl2p-시멘] 2, [RuCl2메시틸렌]2, [디브로모-(1,5-시클로옥타디엔)] 루테늄 (II) 이량체, [비스-(2-메트알릴)시클로옥타-1,5-디엔] 루테늄 (II) 착체, 펜타메틸시클로펜타-디에닐 이리듐 (III) 클로라이드 이량체 및 펜타메틸시클로펜타디에닐 로듐 (III) 클로라이드 이량체가 포함된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해 고려되는 키랄 비라세미체 리간드로는 키랄 비-라세미체 디포스핀 리간드 뿐만 아니라 키랄 디아민 리간드가 포함된다. 이러한 리간드는 예를 들어 문헌 [Noyori, Ryoji; Hashiguchi, and Shohei in Acc. Chem. Res. (1997), 30 (2), 97-102]; 또는 [Palmer, Matthew J. and Wills, Martin in Tetrahedron: Asymmetry (1999), 10 (11), 2045-2061]에 개시되어 있다. 예를 들면, 키랄 디아민 리간드, 키랄 아미노 알콜 리간드를 사용하여 키랄 비-라세미체 전이 금속 촉매를 제조할 수 있다. 키랄 디아민 리간드로는 하기 화합물 7 및 8이 포함된다. 키랄 알콜 아민 리간드로는 노르에페드린 등이 포함된다.
Figure 112005006691551-pct00018
그러나, 임의의 로듐, 이리듐, 또는 루테늄 (II) 전구체/디포스핀 또는 /디아민 리간드 조합물을 단계 (a)의 이동 수소화 반응에 사용할 수 있다.
키랄 비-라세미체 전이 금속 촉매는 일단 제조되면 화학식 (II)의 화합물, 수소 공급원, 염기 및 용매를 포함하는 혼합물에 첨가된다. 본 발명의 방법에 사용하기 위해 고려되는 수소 공급원은 이소프로판올, 포름산, 또는 포름산암모늄으로부터 선택된다. 수소 공급원으로서 이소프로판올을 선택하는 경우, 이는 전형적으로 매우 과량으로 존재하고, 염기로서 NaOH와 함께 사용한다. 수소 공급원으로서 포름산을 선택하는 경우, 염기로서 아민을 선택한다. 수소 이동제로서 포름산암모늄을 선택하는 경우, 과량의 암모니아를 사용할 수 있거나, 본원에 기재된 바와 같은 염기 2 당량만을 사용할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 방법 중 단계 (a)에서 사용하는 수소 공급원은 포름산이다.
상기 지적한 바와 같이, 수소 공급원으로서 포름산을 선택하는 경우, 전형적 으로는 아민을 단계 (a)의 이동 수소화 반응에 대한 염기로서 선택한다. 아민 염기는 전형적으로 트리에틸아민, 트리메틸아민, 에틸디메틸아민, 트리-n-프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0.]운데스-7-엔 (DBU), 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸 아미노메틸 피리딘, 디이소프로필 아민, 피페리딘, 피롤리딘, 트리-n-부틸 아민, 4-메틸모르폴린 등으로부터 선택된다. 그러나, 전형적으로 아민 염기는 트리에틸아민이다.
본 발명의 방법의 단계 (a)에서, 화학식 (II)의 화합물, 수소 공급원, 염기 및 전이 금속 촉매의 몰당량은 각각 일반적으로 화학식 (II)의 화합물 약 1 당량; 수소 공급원 약 2.0 내지 약 2.5 당량; 아민 염기 약 4 내지 약 5 당량; 및 전이 금속 촉매 약 0.05 내지 약 2 mol％이다.
전형적으로, 본 발명의 방법의 단계 (a)에서, 화학식 (II)의 화합물, 수소 공급원, 염기 및 전이 금속 촉매의 몰당량은 각각 화학식 (II)의 화합물 약 1 당량; 수소 공급원 약 2.1 당량; 아민 염기 약 4.1 당량; 및 전이 금속 촉매 약 1 mol％이다.
화학식 (II)의 화합물, 키랄 비-라세미체 전이 금속 촉매, 수소 공급원, 염기 및 용매를 포함하는 단계 (a) 혼합물은 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 예를 들어 기계 교반기, 자기 교반기, 또는 당업자가 이용가능한 다른 교란 수단을 이용하여 교란된다. 전형적으로, 상기 온도는 약 10 내지 약 40℃이다. 바람직하게는, 상기 온도는 약 20 내지 약 30℃이다.
단계 (a)에서의 압력은 일반적으로 대기압, 또는 약 0.9 내지 약 1.1 기압이 다. 전형적으로, 상기 압력은 약 0.95 내지 약 1.05 기압이다. 바람직하게는, 상기 압력은 약 0.99 내지 약 1.02 기압이다.
단계 (a) 혼합물은 박층 크로마토그래피, 또는 당업자가 이용가능한 다른 임의의 적절한 모니터링 방법에 의해 반응이 완료될 때까지, 상기 제공된 온도 및 압력에서 전형적으로 교반되거나 다르게 교란된다. 일반적으로 반응 시간은 약 6 내지 약 24시간의 범위이다. 전형적으로, 단계 (a)의 반응 시간은 약 12 내지 약 18시간이다.
단계 (a) 반응이 완료되면, 용매를 대기압 또는 감압에서 증류로 제거하여 화학식 (III)의 화합물을 잔류물로 남기는데, 이 잔류물은 다음 반응에서 추가의 정제 없이 사용할 수 있거나, 컬럼 크로마토그래피 또는 당업자에게 공지된 다른 적절한 수단에 의해 정제할 수 있다.
단계 (b)
본 발명의 방법의 단계 (b)는 미국 특허 제6,476,235호에 개시되어 있다. 단계 (b)에서, 화학식 (III)의 화합물 중의 에스테르 또는 아미드 잔기를 용매 중에서 염기성 조건하에 화합물 (IV)에서의 산 잔기로 전환시킨다. 따라서, 예를 들면, 에스테르를 수성 메탄올 테트라히드로푸란 등에 용해시키고 KOH로 처리한다. 별법으로, 에스테르를 수성 THF 또는 비-수혼화성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 및 상 이동 촉매에 용해시킬 수 있다. 이러한 방법 및 조건은 당업자에게 공지되어 있으며 쉽게 이용가능하다.
단계 (c)
본 발명의 방법의 단계 (c)는 미국 특허 제6,476,235호에 기재되어 있으며, 아토르바스타틴으로의 편리한 전구체인 1을 제공한다. 본 발명의 방법의 단계 (c)에서 화합물 (IV)의 락톤화를 수성 산의 존재하에 수행하여 중요 중간체 (I)을 제공한다. 따라서, 예를 들면, 산을 촉매량의 HCl의 존재하에 톨루엔 중에서 교반한다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시양태를 예시하기 위한 의도이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산, t-부틸 에스테르 (VI-A)의 제조
Figure 112005006691551-pct00019
아르곤 비활성화 반응기에 7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-피롤-1-일]-3,5-디옥소-헵탄산, t-부틸 에스테르 (V-A, 100.0 mmol, 미국 특허 제6,476,235호에 기재된 바와 같이 제조함) 및 톨루엔 (245 ml)을 충전하였다. 반응 혼합물에 트리에틸 아민 (55 ml)을 첨가한 후, 포름산 (7.5 ml)을 서서히 첨가하였다. 용기 및 그의 내용물을 3번의 진공/아르곤 퍼징을 통해 탈기 하였다. 아르곤의 정상 흐름(steady flow)하에서, 루테늄, [N-[(1R,2R)-2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠술폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η))-1,3,5-트리메틸벤젠]-의 착체 (1.25 g)를 첨가하고, 용기 및 그의 내용물을 1번의 진공/아르곤 퍼징을 통해 탈기하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 발포성 고체로 농축하였다. 조 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산, t-부틸 에스테르를 정제하지 않고 다음 단계를 통해 진행시킬 수 있거나, 임의로는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트-헵탄 혼합물로 용출시켜 단리할 수 있었다. HPLC 분석 (YMC ODS AQ S5; 1 ml/분; 30℃; 254 nm: CH3CN/H20 w/.1％ 포름산, 60:40 (0-5분) 내지 100:0 (15-22분) 내지 60:40 (25분))에서는 신:안티 비율이 6:1, tr (신) = 13.9분, tr (안티) = 13.5분인 것으로 나타났다.
실시예 2
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 (IV)
조 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산, t-부틸 에스테르 (VI-A)를 과량의 KOH/MeOH/물을 이용하여 산으로 전환한 후, 촉매량의 HCl을 이용하여 톨루엔 중에서 락톤화하였다. 키랄 HPLC 분석 ((키랄셀(ChiralCel) OF; 1 ml/분; 60℃; 254 nm; 20％ IPA:헥산) tR (3R,5R) = 26.97분 / tR (3S,5S) = 33.8분. tR (3R,5S) = 38.1분 / tR (3S,5R) = 61.0분)에서는 (R,R) 형상이 우세한 신 이성질체의 거울상이성질체 과량이 85％인 것으로 나타났다.
모든 출판물, 특허 및 특허 문헌은 이들이 개별적으로 참고로 혼입된 것처럼 본원에 참고로 혼입된다. 본 발명은 다양한 특별하고 바람직한 실시양태 및 기술을 참고로 기재되었다. 그러나, 본 발명의 정신 및 범위 내에서 많은 변형 및 변경이 일어날 수 있음을 이해해야 한다.













Claims (13)

  1. (a) 용매 중에서 하기 화학식 (II)의 화합물을 전이 금속 촉매, 수소 공급원 및 염기와 접촉시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 수성 메탄올 중에서 염기를 이용하여 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물로 전환하는 단계; 및
    (c) 용매 중에서 화학식 (IV)의 화합물을 산과 접촉시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112007019858226-pct00020
    <화학식 II 및 III>
    Figure 112007019858226-pct00021
    <화학식 III 및 IV>
    Figure 112007019858226-pct00022
    상기 식에서, R1은 -XR로서 정의되고, 여기서 X는 O, S, 또는 Se이거나,
    R1은
    Figure 112007019858226-pct00023
    이고, 여기서 R2 및 R3은 독립적으로 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; 아릴; 또는 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 라디칼에 부착된 방향족 라디칼인 아릴알킬이거나,
    R2 및 R3이 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R4)-CH2)3-, -(CH(R4)-CH2)4-, -(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-, -(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-이고,
    R4는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬이고,
    A는 O, S, 또는 NH 또는 NR이고,
    R은 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬; 아릴; 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 라디칼에 부착된 방향족 라디칼인 아릴알킬; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 벤젠 고리에 융합될 수 있는 5- 및 6-원 헤테로방향족 라디칼인 헤테로아릴이고,
    상기 아릴 및 아릴알킬에서의 아릴은 비치환된 페닐이거나, 또는 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디C1-C8알킬아미노, 니트로, 시아노,
    Figure 112007019858226-pct00027
    , -(CH2)n2-N(C1-C8알킬)2 (여기서, n2는 1 내지 5의 정수임) 및
    Figure 112007019858226-pct00028
    (여기서, n2는 1 내지 5의 정수임)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서의 접촉이 화학식 (II)의 화합물, 포름산, 염기 및 전이 금속 촉매를 용매 중에서 혼합하여 균질 또는 불균질 혼합물을 형성하는 것을 포함하며, 여기서 용매는 아세톤, 펜탄, 헥산, 메틸에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 디메틸 포름아미드, 디에틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 물 또는 이들의 혼합물 또는 조합물로부터 선택되는 수성 또는 무수 극성 비양성자성, 극성 양성자성, 또는 비극성 용매인 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 (II) 또는 (III)의 화합물에서 R1은 -XR로서 정의되고,
    여기서 X는 O이고, R은 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; 아릴; 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 라디칼에 부착된 방향족 라디칼인 아릴알킬; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 벤젠 고리에 융합될 수 있는 5- 및 6-원 헤테로방향족 라디칼인 헤테로아릴이고,
    상기 아릴 및 아릴알킬에서의 아릴은 비치환된 페닐이거나, 또는 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디C1-C8알킬아미노, 니트로, 시아노,
    Figure 112007019858226-pct00029
    , -(CH2)n2-N(C1-C8알킬)2 (여기서, n2는 1 내지 5의 정수임) 및
    Figure 112007019858226-pct00030
    (여기서, n2는 1 내지 5의 정수임)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물에서 R1은 -XR로서 정의되고, 여기서 X는 O이고 R은 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물에서 R1은 OMe, OEt, 또는 Ot-Bu인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서의 전이 금속 촉매가 Ir, Ru, 또는 Rh로부터 유도되고, [디클로로-(1,5-시클로옥타-디엔)] 루테늄 (II) 올리고머, [RuCl2벤젠]2, [RuCl2p-시멘]2, [RuCl2메시틸렌]2, [디브로모-(1,5-시클로옥타디엔)] 루테늄 (II) 이량체, [비스-(2-메트알릴)시클로옥타-1,5-디엔] 루테늄 (II) 착체, 펜타메틸시클로펜타-디에닐 이리듐 (III) 클로라이드 이량체 및 펜타메틸시클로펜타디에닐 로듐 (III) 클로라이드 이량체로부터 선택된 전이 금속 촉매 전구체, 및 노르에페드린 또는 하기 화합물 7 또는 8로부터 선택된 키랄 디아민 리간드 또는 키랄 알콜 아민 리간드인 키랄 비라세미체 리간드로부터 제조된 것인 방법:
    Figure 112005006691551-pct00024
    .
  7. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 전이 금속 촉매가 루테늄, [N-[(1R,2R)-2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠술폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η))-1,3,5-트리메틸벤젠]-인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서의 수소 공급원이 포름산, 포름산암모늄 및 이소프로판올로부터 선택되고, 단계 (a)에서의 염기가 트리에틸아민, 트리메틸아민, 에틸디메틸아민, 트리-n-프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0.]운데스-7-엔 (DBU), 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노메틸 피리딘, 디이소프로필 아민, 트리-n-부틸 아민, 4-메틸모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘으로부터 선택된 아민 염기인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 화학식 (II)의 화합물의 용매 중의 농도가 0.2 몰농도 내지 0.6 몰농도이고, 사용된 화학식 (II)의 화합물의 몰당량이 1이고, 수소 공급원, 염기 및 전이 금속 촉매의 몰당량이:
    화학식 (II)의 화합물 1 당량;
    수소 공급원 2.0 내지 2.5 당량;
    아민 염기 4.0 내지 5.0 당량; 및
    전이 금속 촉매 0.05 내지 2 mol％인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 화학식 (II)의 화합물의 용매 중의 농도가 0.35 몰농도 내지 0.45 몰농도이고, 사용된 화학식 (II)의 화합물의 몰당량이 1이고, 수소 공급원, 염기 및 전이 금속 촉매의 몰당량이:
    화학식 (II)의 화합물 1 당량;
    수소 공급원 2.1 내지 2.4 당량;
    아민 염기 4.1 내지 4.8 당량; 및
    전이 금속 촉매 1 mol％인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서의 반응 온도가 0 내지 50℃이고, 단계 (a)의 반응 압력이 0.9 내지 1.1 기압이고, 단계 (a)의 반응 시간이 6 내지 24시간인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서의 반응 온도가 20 내지 30℃이고, 단계 (a)의 반응 압력이 0.95 내지 1.05 기압이고, 단계 (a)의 반응 시간이 12 내지 18시간인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 (a)가 용매 중에서 하기 화학식 (V)의 화합물을 전이 금속 촉매, 수소 공급원 및 염기와 접촉시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    <화학식 V 및 VI>
    Figure 112005006691551-pct00025
    상기 식에서, R"는 Me, Et, 또는 t-Bu로서 정의된다.
KR1020057002034A 2002-08-06 2003-07-25 5-(4-플루오로페닐)-1-[2-((2ｒ,4ｒ)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란-2-일)에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1ｈ-피롤-3-카르복실산 페닐아미드의 제조 방법 KR100765555B1 (ko)

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WO2002055519A2 (en) * 2001-01-09 2002-07-18 Warner Lambert Co Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r, 4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide

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