JPH04360884A - ホモセリンラクトンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉ

【０００２】

【化５】 〔式中Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル（
前記３つの基は鎖中にヘテロ原子を有することができる
）、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アル
キルスルホニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル
、アリールカルボニルまたはアリールスルホニル（最後
に挙げた４つの基はアリール部分において場合により置
換されることができる）である。〕で表されるホモセリ
ンラクトン、およびそれと無機または有機の酸または塩
基との塩の製造方法に関する。

【０００３】

【従来の技術】α−アミノ−γ−ブチロラクトン（ホモ
セリンラクトン）は、多くの生物学的活性化合物におけ
る中心的構造要素である。従って、例えば、それらは、
レニン阻害剤（特許協力条約に基づく国際出願第８７０
５９０９号）、ＡＣＥ阻害剤（ヨーロッパ特許出願第２
６６５６８号）中のそして防カビ剤（ヨーロッパ特許出
願第５１７４２号または西ドイツ特許出願公開第２８０
４２９９号）中の重要な構造成分として存在する。それ
らは、鎮静剤としておよびアルコール中毒症の治療のた
めにも使用される。さらに、光学的に活性なホモセリン
ラクトンは、鏡像異性体的に純粋な誘導体の製造のため
の高価なシントンである。従って、例えば、それらは、
対応するホモセリン誘導体に変換されることもでき、当
該誘導体は、引き続いて、更にまた、生物学的に活性な
化合物の重要な構造要素でもある（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔ．　１９７８　（２６）２２４３−２２
４６）　。

【０００４】光学的に活性なホモセリンラクトンの製造
について従来開示された合成は、欠点と関連している。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、光学的に活性
なメチオニン誘導体から出発する方法は、Ｄ−およびＬ
−メチオニンが比較的費用のかかるまたは入手するのが
困難であるという欠点を有している。付加的なファクタ
ーは、これらの方法において使用されるヨードメタンの
高価格および極めて高い毒性である（日本国特許出願第
４８０７６８５７号（Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｖ　４８１６　
（１９７４））、日本国特許出願第４８０１８２２９号
（ＤｅｒｗｅｎｔＶ　１４０６３　（１９７４））　、
Ｂｕｌｌ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　４６，６６９　（
１９７３））。

【０００６】さらに、文献中に、Ｄ−またはＬ−アスパ
ラギン酸誘導体から出発して、金属水素化物を用いた還
元を介して、光学的に活性なホモセリンラクトンに導く
方法の記載がある（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９８８
，　６３７；　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　１９９０
，　５５，　４７６３）　。これらの方法は、使用され
る錯塩水素化物の高価格およびその廃棄物の処分が困難
であるため、経済的観点からふさわしくない。

【０００７】それ故、ホモセリンラクトンを、低価格の
そして容易に入手できる出発原料から合成することを可
能にする方法が要求されておりそしてかなり有利である
。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、式ＩＩ

【００
０９】

【化６】 〔式中Ｒは式Ｉ中と同一の意味を有する。〕で表される
ラセミ体のまたは光学的に活性なアルデヒドを、水素添
加に適当な触媒の存在下に水素添加することを特徴とす
る、上記式Ｉで表されるラセミ体のまたは光学的に活性
なホモセリンラクトンの製造方法に関する。

【００１０】本発明による方法は、アルデヒド基をアル
コールに触媒により水素添加することそして、オキサリ
ジン環の開環およびホルムアルデヒドの除去を伴う、ラ
クトン化に相当する。

【００１１】式中のアルキル、アルケニルおよびアルキ
ニルは、直鎖であるかまたは枝分かれしている。同じこ
とが複合基、例えば、アルキルカルボニル、アルコキシ
カルボニル、アルキルスルホニルなどに当てはまる；ア
ルキルの意味の例は、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−
プロピル、ｎ−，ｉ−，ｔ−および２−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、例えばｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシルおよ
び１，３−ジメチルブチル、ヘプチル、例えばｎ−ヘプ
チル、ｉ−メチルヘキシルおよび１，４−ジメチルペン
チルである；アルケニルの意味の例は、アリル、１−メ
チル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
１−メチル−３−ブテニルおよび１−メチル−２−ブテ
ニルである；アルキニルの意味の例は、プロパルギル、
２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニ
ルである；アリールの意味の例は、フェニル、ナフチル
、チエニルおよび別のヘテロアリールである；場合によ
り置換されているアリールは、例えば、置換されていな
いかまたは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲ
ノアルキル、ハロゲノアルコキシおよびニトロからなる
群からの基によって１回またはそれ以上置換されている
アリールである。

【００１２】式Ｉ中のＲは、好ましくは、水素、Ｃ１　
〜Ｃ６　−アルキル、Ｃ２　〜Ｃ６　−アルケニル、Ｃ
２　〜Ｃ６　−アルキニルであり、その際、最後に挙げ
た３つの基は鎖中にヘテロ原子を、例えば１つまたはそ
れ以上の二価基、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−お
よび−Ｎ（ＣＨ３　）−の形で、含むことができ、ある
いは、（Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル）−カルボニル、（
Ｃ１　〜Ｃ６　−アルコキシ）−カルボニル、ベンジル
、ベンジルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニ
ルまたはフェニルスルホニルであり、但し、最後に挙げ
た４つの基は、置換されていないかまたは、フェニル部
分において、ハロゲン、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ
１　〜Ｃ４　−アルコキシ、Ｃ１　〜Ｃ４　−ハロゲノ
アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　−ハロゲノアルコキシおよび
ニトロからなる群からの１つまたはそれ以上の基によっ
て、置換されている。

【００１３】Ｒは、特に、水素、Ｃ１　〜Ｃ４　−アル
キル、Ｃ２　〜Ｃ４　−アルケニル、Ｃ２　〜Ｃ４　−
アルキニル、（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）−カルボニ
ル、（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシ）−カルボニル、ベ
ンジル、ベンジルオキシカルボニル、フェニルオキシカ
ルボニル、フェニルスルホニルであり、但し、最後に挙
げた４つの基は、置換されていないかまたは、メチル、
エチル、メトキシ、エトキシおよびニトロからなる群か
らの１つまたはそれ以上の基によって置換されている。

【００１４】式ＩＩで表される出発原料は、文献から公
知の方法によって、例えば、ローゼムント（Ｒｏｓｅｎ
ｍｕｎｄ）　反応によって、式ＩＩＩ

【００１５】

【化７】 〔式中Ｒは式Ｉ中と同一の意味を有する。〕で表される
、対応するラセミ体のまたは光学的に活性なカルボニル
クロリドから容易に入手できる　（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ
　Ｃｈｉｍ．　Ａｃｔａ　７３，　４０５　（１９９０
）；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４２　（１９８６）　
６５５１）。

【００１６】式ＩＩＩで表される酸クロリドは、開示さ
れているものもありまたは、文献から公知の方法によっ
て、式ＩＶ

【００１７】

【化８】 〔式中Ｒは式Ｉ中と同一の意味を有する。〕で表される
対応するカルボン酸から製造され得る（Ｏｒｇａｎｉｋ
ｕｍ，　ＶＥＢ　Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　
ｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ，　Ｂｅｒｌｉ
ｎ　１９７６，　　　第５２６　頁；　Ｈｅｌｖｅｔｉ
ｃａ　Ｃｈｉｍ．　Ａｃｔａ　７３　（１９９０）　４
０５）　。

【００１８】式ＩＶで表されるカルボン酸は文献から公
知のものもありまたはそれ自体公知の方法によって、式
Ｖ

【００１９】

【化９】 〔式中Ｒは式Ｉ中と同一の意味を有する。〕で表される
（Ｓ）−または（Ｒ）−アスパラギン酸誘導体あるいは
それらの混合物から製造され得る（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
　１９８９，　５４２；　Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．　９５
，　１００９　（１９６２）；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　４２　（１９８６）　６５５１）　。

【００２０】式ＩＩで表されるものと構造的に異なるア
ルデヒドを、触媒の存在下に水素添加することは知られ
ている（Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．　１９６７，　９
２３；　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔ．　１９８８，
１９６５；　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔ．　１９７
７，　１０８５；　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８８，　
９６６）。

【００２１】しかしながら、本発明による方法は、例え
ば、α−アミノ酸基を含む式ＩＩで表されるアルデヒド
の還元を、広汎な種類の基Ｒの存在下に化学選択的に行
なうことができるということは驚くべきことである。さ
らに、オキサゾリジン環の開環を伴う、式Ｉで表される
ホモセリンラクトンへのアルコール再配列が、この反応
において起こり、そしてラセミ化が起こらないというこ
とは同様に驚くべきことである。

【００２２】従って、本発明による方法は、特に、光学
的に活性なホモセリンラクトンを、容易に入手できる光
学的に活性なアスパラギン酸誘導体からエナンチオ選択
方法で製造できるようにする。光学的に活性な出発原料
を使用することおよび式（Ｉ）で表される光学的に活性
な化合物を得ることが好ましく、当該化合物は、５０％
より高い、好ましくは８０％より高い、特に３０％より
高い（Ｓ）形または（Ｒ）形の光学的純度を有する。

【００２３】本発明による方法は、例えば、式ＩＩで表
されるアルデヒドを適当な無機または有機溶剤中で適当
な触媒と混合し、そして水素添加を３０〜２００℃、好
ましく５０〜１５０℃の温度で、そして１ｂａｒ〜１０
０ｂａｒ、好ましくは１ｂａｒ〜２０ｂａｒの水素圧下
で行うような方法で行われることができる。

【００２４】適当な溶剤は、アルコール群、例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−およびｉ−プロパノール、
ｎ−およびｉ−ブタノールから、脂肪族および芳香族炭
化水素群、例えば、シクロヘキサンおよび石油エーテル
またはベンゼン、トルエンおよびキシレンから、エーテ
ル群、例えば、（ポリ）グリコールモノアルキルエーテ
ルまたはジアルキルエーテル、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランおよびジオキサンから、およびエステル
群、例えば、酢酸エチルから選択される有機溶剤である
。ベンゼン、トルエンおよびテトラヒドロフランのよう
な有機溶剤が好ましい。有機溶剤の混合物を使用するこ
ともできる。

【００２５】適当な触媒は、当該反応条件下に、水素に
よってアルデヒド官能価をヒドロキシメチル基に還元す
ることを触媒できる水素添加触媒である。

【００２６】適当な触媒の例は、パラジウム、ルテニウ
ム、イリジウムおよび白金ならびにこれらの、無機およ
び有機配位子との錯体または錯塩である。ルテニウムの
二価塩およびイリジウムの三価塩が特に適当でありそし
てそれらのトリフェニルホスフィン錯体を使用するのが
好ましい。これらの例は、例えば、ＲｕＣｌ２　（ＰＰ
ｈ３　）３　およびＩｒＨ３　（ＰＰｈ３　）３　であ
る。

【００２７】基質と触媒との重量比は、広い範囲内で変
動することができそして、例えば、個々の触媒および変
換速度によって決まる。必要な変換速度および使用され
る触媒量に関して最適である比は、予備テストで容易に
決定できる。一般に、良好な変換速度は、１：１０，０
００〜１：２０（重量による）の触媒：基質比で可能で
ある。ＲｕＣｌ２　（ＰＰｈ３　）３　のような触媒錯
体の場合、例えば、１：５００〜１：５０（重量による
）の触媒：基質比が好ましい。

【００２８】生成物は、慣用の方法で単離されることが
できる。一般に、溶剤を蒸留により減圧下に除去する。 一般に、固体または油状物である粗生成物を、次いで、
例えば、（再）結晶化するかまたはクロマトグラフィー
で分離する。

【００２９】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて説明するが
、本発明はこれに限定されるものでない。

【００３０】実施例１ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−ホモセリ
ンラクトン

【００３１】

【化１０】 ベンゼン１８０ｍｌ、ベンジル（Ｓ）−４−（ホルミル
メチル）−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−
カルボキシラート１５．５ｇ（５８．９ミリモル）およ
びＲｕＣｌ２　（ＰＰｈ３　）３　０．２７ｇを連続的
に、５００ｍｌの鋼オートクレーブ（ステンレス鋼）に
投入し、１０ｂａｒの水素圧を圧入し、そしてこの混合
物を８０℃で２０時間攪拌する。次いで濾過し、そして
濾液を水ポンプ減圧下に濃縮する。このようにして得ら
れる粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルから再結晶化す
る；最初に同定される生成物６．８ｇ（理論量の５１％
）は無色の結晶として得られる。融点：１２４〜１２６
℃［α］Ｄ　２５＝−３０．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
；文献データ（Ｂｕｌｌ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　４
６，　６６９　（１９７３））：　融点：１２６℃； ［α］Ｄ　２５＝−３０．５°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。

【００３２】実施例２ Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−（Ｓ）−ホモセリン
ラクトン

【００３３】

【化１１】 ベンゼン１００ｍｌ、（Ｓ）−４−（ホルミルメチル）
−３−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−オキソ−１，
３−オキサゾリジン９．６ｇ（３３．９ミリモル）およ
びＲｕＣｌ２　（ＰＰｈ３　）３　０．１７ｇを連続的
に、２５０ｍｌの鋼オートクレーブ（ステンレス鋼）に
投入し、１０ｂａｒの水素圧を圧入し、そしてこの混合
物を８０℃で２０時間攪拌する。次いで濾過し、そして
濾液を水ポンプ減圧下に濃縮する。このようにして得ら
れる粗生成物をヘプタン／酢酸エチルから再結晶する；
Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−（Ｓ）−ホモセリン
ラクトン６ｇ（理論量の７０％）が無色の結晶として得
られる。融点：１３１〜１３３℃； ［α］Ｄ　２５＝＋８．５°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；文
献（Ｂｕｌｌ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　４６，　６６
９　（１９７３））からの比較データ：融点１３０〜１
３３℃、 ［α］Ｄ　２５＝＋８．０°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。

【００３４】実施例３ Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｓ）−ホモセリンラクトン

【００３５】

【化１２】 ベンゼン４４０ｍｌ、メチル（Ｓ）−４−（ホルミルメ
チル）−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カ
ルボキシラート２８ｇ（１５０ミリモル）およびＲｕＣ
ｌ２　（ＰＰｈ３　）３　０．７ｇを連続的に、１ｌの
鋼オートクレーブ（ステンレス鋼）に投入し、１０ｂａ
ｒの水素圧を圧入し、そしてこの混合物を８０℃で２０
時間攪拌する。次いで濾過し、そして濾液を水ポンプ減
圧下に濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー
によりシリカゲル上で精製する（移動相：ヘプタン／酢
酸エチル＝３／７）；生成物１７．９ｇ（理論量の７５
％）が無色の結晶として得られる。融点：８３〜８５℃
；［α］Ｄ　２５＝−６．５°（ｃ＝１，ＣＨ２　Ｃｌ
２　）；文献データ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔ．　３０　（１９９０）　２０３７）；［α］Ｄ　２
５＝−６．８°（ｃ＝１，ＣＨ２　Ｃｌ２　）。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 〔式中Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル（
   前記３つの基は鎖中にヘテロ原子を有することができる
   ）、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アル
   キルスルホニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル
   、アリールカルボニルまたはアリールスルホニル（最後
   に挙げた４つの基はアリール部分において場合により置
   換されることができる）である。〕で表されるラセミ体
   のまたは光学的に活性なホモセリンラクトン、およびそ
   れと無機または有機の酸または塩基との塩の製造方法で
   あって、式ＩＩ 【化２】 〔式中Ｒは式Ｉ中と同一の意味を有する。〕で表される
   ラセミ体のまたは光学的に活性なアルデヒドを、水素添
   加に適当な触媒の存在下に水素添加することを特徴とす
   る、上記方法。
2. 【請求項２】　　Ｒが、水素、Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキ
   ル、Ｃ２　〜Ｃ６　−アルケニル、Ｃ２　〜Ｃ６　−ア
   ルキニルであり、その際、最後に挙げた３つの基は鎖中
   にヘテロ原子を含むことができ、あるいは（Ｃ１　〜Ｃ
   ６　−アルキル）−カルボニル、（Ｃ１　〜Ｃ６　−ア
   ルコキシ）−カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカ
   ルボニル、フェニルオキシカルボニルまたはフェニルス
   ルホニルであり、但し、最後に挙げた４つの基は、置換
   されていないかまたは、フェニル部分において、ハロゲ
   ン、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　−アル
   コキシ、Ｃ１　〜Ｃ４　−ハロゲノアルキル、Ｃ１　〜
   Ｃ４　−ハロゲノアルコキシおよびニトロからなる群か
   らの１またはそれ以上の基によって置換されている、請
   求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　Ｒが、水素、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキ
   ル、Ｃ２　〜Ｃ４　−アルケニル、Ｃ２　〜Ｃ４　−ア
   ルキニル、（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）−カルボニル
   、（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシ）−カルボニル、ベン
   ジル、ベンジルオキシカルボニル、フェニルオキシカル
   ボニル、フェニルスルホニルであり、但し、最後に挙げ
   た４つの基は置換されていないかまたは、メチル、エチ
   ル、メトキシ、エトキシおよびニトロからなる群からの
   １またはそれ以上の基によって置換されている、請求項
   １または２記載の方法。
4. 【請求項４】　　式Ｉで表される化合物が、５０％より
   高い（Ｓ）または（Ｒ）形の光学的純度を有する（Ｓ）
   −ホモセリンラクトまたは（Ｒ）−ホモセリンラクトン
   である、請求項１〜３のいずれか１項またはそれ以上に
   記載の方法。
5. 【請求項５】　　水素添加が有機溶剤の存在下に行われ
   る、請求項１〜４のいずれか１項またはそれ以上に記載
   の方法。
6. 【請求項６】　　溶剤が、アルコール、脂肪族および芳
   香族炭化水素、エーテルならびにエステルならびにそれ
   らの混合物からなる群から選択される、請求項５記載の
   方法。
7. 【請求項７】　　溶剤が、ベンゼン、トルエン、キシレ
   ンまたはテトラヒドロフランである、請求項６記載の方
   法。
8. 【請求項８】　　水素添加が３０〜２００℃で行われる
   、請求項１〜７のいずれか１項またはそれ以上に記載の
   方法。
9. 【請求項９】　　温度が５０〜１５０℃である、請求項
   １〜８のいずれか１項またはそれ以上に記載の方法。
10. 【請求項１０】　　水素圧が１〜１００ｂａｒである、
    請求項１〜９のいずれか１項またはそれ以上に記載の方
    法。
11. 【請求項１１】　　水素圧が１〜２０ｂａｒである、請
    求項１〜１０のいずれか１項またはそれ以上に記載の方
    法。
12. 【請求項１２】　　触媒が、パラジウム、ルテニウム、
    イリジウムおよび白金ならびにそれらの、無機または有
    機配位子との錯体ならびに錯塩からなる群からの、請求
    項１〜１１のいずれか１項またはそれ以上に記載の方法
    。
13. 【請求項１３】　　触媒が、ルテニルムの二価塩または
    イリジウムの三価塩である、請求項１〜１２のいずれか
    １項またはそれ以上に記載の方法。
14. 【請求項１４】　　触媒が、ＲｕＣｌ２　（ＰＰｈ３　
    ）３である、請求項１〜１３のいずれか１項またはそれ
    以上に記載の方法。
15. 【請求項１５】　　前記式ＩＩで表される化合物が、式
    Ｖ【化３】 〔式中Ｒは式（Ｉ）中と同様に定義される。〕で表され
    るアスパラギン酸誘導体から、オキサゾリジン環の形成
    、続く酸クロリドの形成およびアルデヒドへの還元を介
    して製造される、請求項１〜１４のいずれか１項または
    それ以上に記載の方法。
16. 【請求項１６】　　式ＩＩ 【化４】 〔式中Ｒは請求項１、２または３中の意味を有する。〕
    で表される化合物を、ホモセリンラクトンの製造のため
    に使用する方法。