JPS59148773A - γ−ラクトン化合物及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なγ−ラクトン化合物及びその用途に関し
、さらに詳しくは、下記式（１）式中、Ｒ１は水素原子
、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は低級
アルカノイル基を表わし、Ｒ２は水素原子又は低級アル
キル基を表わす、ただし　Ｒ２が低級アルキル基である
場合には、Ｒ１は低級アルキル基を表わすものとする、 のγ−ラクトン化合物及びその製造方法並びにγ−ラク
トン化合物を経由するコーアゼチジノン誘導体の製造方
法に関する。

本発明によシ提供される上記式（１）の化合物は、従来
の文献に未載の新規な化合物であシ、β−ラクタム系抗
生物質を合成する為の中間体として有角な化合物である
。すなわち、この式（１）の化合物を経由することによ
り有利に合成される弘−ヒドロキシメチル−λ−アゼチ
ジノン誘導体は、オリパニックアシッド等のβ−ラクタ
ム系抗生物質を合成する場合の中間体と、して極めて有
用な化合物である。

本明細書において、「低級」なる語は、この語が付され
た基又は化合物が６個以下の炭素原子、好ましくはＺ〜
≠個の炭素原子を有することを意味する。

しかして、前記式（１）においてＨｌ＜よって表わされ
る「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イングロビル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル基等が包含され、一方「低級アルカノイル基」には、
例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル基等が包含さ
れる。また、「ヒドロキシ低級アルキル基」としては好
才しくけ７個のヒドロキシ基により置換された低級アル
キル基、さらに好ましくは低級アルキル基の／−位が７
個のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル基、
例エバ／−ヒドロキシエチル、／−ヒドロキシ−７−メ
チルエチル、／−ヒドロキシ−／−メチルプロピル基等
を挙げることができる。

上記の基Ｒ１のうち、特に／−ヒト西キシ低級アルキル
基が適しておシ、中でも、／−ヒドロキシエチル、／−
ヒドロキシ−／−メチルエチル基が好適である。

一方、前記式（１）において　Ｒ２が低級アルキル基金
表わす場合はＲ１も低級アルキル基である場合に限られ
、しかも　Ｒ１及びＲ２が同一の低級アルキル基、好ま
しくはメチル、エチル基である場合が好適である。

本発明に従えば、前記式ＣＩ）の化合物は置換基Ｒ１及
びＲ２の種類によって、以下に述べるいずれかの方法に
より製造することができる。

方法Ａ：Ｒ１及びＲ２が共に水素原子を表わす場合の前
記式（１）の化合物すなわち下記式（Ｉ−ａ）の化合物
は、下記式（ｎ） の化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元後続いて無機
酸で処理するととによシ製造することができる。

水素化ホウ素ナトリウムによる還元は、一般には不活性
有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
エチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル等の中で行なうことができる◇反
応温度は臨界的ではないが、通常−３００〜♂０℃好ま
しくは０℃乃至室温の温度が適している。

上記還元反応において、式（］ＩＩの化合物に対する水
素化ホウ素す）　ＩＪウムの使用量は５通常式（ＩＩ）
の化合物と水素化ホウ素ナトリウムをほぼ等モルの割合
で用いるのが有利である。

かくして、反応系中Ｋ＜ｓ＞−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−≠−ヒドロキシ酪酸の塩が生成するが、
これは通常単離することなく、反応混合物の状態で無機
酸による処理に付される。無機酸による処理は、通常、
有機溶媒中例えばエタノール、メタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等の中で濃塩酸、濃硫酸等の無機
酸を反応させることにより行うことができ、得られる生
成物は加熱されることによりγ−ラクトンに変えられる
。反応は、一般に室温乃至反応混合物の還流温度、好ま
しくけ１００”Ｃ以下の温度で混合物を加熱することＫ
よシ達成することができる。

これによシ、目的とする前記式（Ｉ−ａ）の化合物が好
収率で得られる・ 方法Ｂ：、Ｒ１が低級アルキル基を表わし　Ｒｒａが水
素原子又は低級アルキル基を表わす場合の前記式（１）
の化合物、すなわち下記式（Ｉ−ｂ）、式中、Ｒ１１け
低級アルキル基を表わし　ＲＦは前記の意味を有する、 の化合物は、前記式（、Ｉ−ａ）の化合物をアルキル化
することにより製造することができる。

アルキル化は、予め前記式（Ｉ−ａ）の化合物を強塩基
で処理しておいて、次いでアルキル化剤を反応させるこ
とによシ行うことができる。強塩基による処理は、一般
には、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、エチル
エーテル、ヘキサメチルホスホラミド等の不活性有機溶
媒中で、約−１００〜−２０℃の温度において、強塩基
、例えばリチウムジイノプロピルアミド、リチウムへヤ
サメチルジシラジド、リチウム　、２，２．ｉｓ、乙−
テトラメチルピペリジド、水素化カリウム等を前記式　
（Ｉ−ａ）の化合物と接触させるととくよシ行うことが
できる。続くアルキル化剤との反応は、上記反応混合物
にアルキル化剤、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
ヨウ化イングロビル等を加えることによシ達成すること
ができ、その際反応温度としては一７００〜５０℃が好
適である。

上記反応において、前記式（Ｉ−ａ）の化合物に対する
強塩基の使用量は、一般には前記式（Ｉ−ａ）の化合物
１モル当シ強塩基を７〜５モル、好ましくは、２〜３モ
ルの割合で用いるのが適しておシ、アルキル化剤の使用
量は、前記式（Ｉ−ａ）の化合物１モル当り少なくとも
１モル（ジアルキル化する場合は少なくとも２モル）好
適−は７〜５モルの範囲内で使用することができる。

本アルキル化反応において、本発明者は、溶媒としてテ
トラヒドロフラン−ヘキサメチルホスホラミドを用い、
その際へキサメチルホスホラミドの量を多くするとジア
ルキル化が優先的に起こることを見出した。しかして、
前記式（Ｉ−１））の化合物においてＲ２がアルキル基
を表わす場合の化合物を得る為には、溶媒系にヘキサメ
チルホスホラミドを大過剰量加え、アルキル化を行えば
よい。

かくして、目的とする前記式（Ｉ−１））の化合物が好
収率で得られる。

方法Ｃ：　Ｒ１がヒドロキシ低級アルキル基に表わす場
合の前記式（Ｉ）の化合物、すなわち下記式（Ｉ−０） 式中　Ｒ３及びＲ′は水素原子又は低級アルキル基を表
わす、 の化合物は、前記式（Ｉ−ａ）の化合物を下記式式中、
Ｒｒ５及びＲ′は前記の意味を有する、の化合物と反応
させることＫよシ製造することができる。

上記反応は、いわゆるアルドール縮合反応であシ、予め
前記式（Ｉ−ａ）の化合物を強塩基で処理しておいて、
次いで上記式（Ｉ）のケトン又はアルデヒドを反応させ
ることによシ行うことができるＯ 式（１−ａ）の化合物の強塩基による処理は、前記方法
Ｂにおいて述べたと同様にして行うことができる。続く
式（ＩＩ［）のケトン又はアルデヒドとの反応は５強塩
基処理により得られる反応混合物に式（Ｉ）のケトン又
はアルデヒド、例えばアセトン、メチルエチルケトン、
アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド等を、約−１
０００〜−，２０℃の温度において加えることによシ達
成することができる。

上記反応において、前記式（Ｉ−ａ）の化合物に対する
式（ｆｆｌ）のケトン又はアルデヒドの使用量は、前記
式（Ｉ−ａ）の化合物７モル当シ式（ＩＩＩ）のケトン
又はアルデヒドを少なくとも１モル、好ましくは７〜タ
モルの範囲内で使用することができる。

かくして、前記式（Ｉ−１）の化合物が好収率で得られ
る。

方法Ｄ：Ｒ’が低級アルカノイル基を表わす場゛合の前
記式（Ｉ）の化合物、すなわち下記式（１−ｄ） 式中　Ｒ１２は低級アルカノイル基を表わす、の化合物
は、前記式（Ｉ−ａ）の化合物をアシル化することによ
シ製造することができる。

アシル化は、予め前記式（Ｉ−１１）の化合物を強塩基
で処理しておいて、次いでアシル化剤を反応させること
Ｋよシ行うことができる。

式（１−ａ）の化合物の強塩基による処理は、前記方法
Ｂにおいて述べたと同様にして行うことができ、続くア
シル化剤との反応は、強塩基処理によシ得られる反応混
合物にアシル化剤例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、
無水酪酸、Ｎ−アセチルイミダゾール、アセチルクロリ
ド等を、強塩基処理におけると同じ温度、例えば約−／
θθ’−−２０℃の温度において加えることにより達成
することができる。この際、アシル化剤は、前記強塩基
処理の場合に挙げた溶媒と同じ溶媒に予め溶解しておい
てから反応混合物に加えてもよい。

上記反応において、式（Ｉ−ａ）の化合物に対するアシ
ル化剤の使用量は、式（Ｉ−ａ）の化合物１モル当ジア
シル化剤を少なくとも１モル、好適には７〜３モルの範
囲内で用いることができる。

かくして、前記式（’Ｉ−（１）の化合物が好収率で得
られる。

反応混合物からの目的とする式（Ｉ）の化合物の単離、
精製は、それ自体公知の方法、例えば、抽出、ｒ過、再
結晶、クロマトグラフィー等によシ行うことができる。

以上に述べた方法Ａ−Ｄのいずれかにより得られる前記
式（Ｉ）の化合物は、前述した如く、β−ラクタム系抗
生物質を合成する際の有用な中間体であるグーヒドロキ
シメチル−２−アゼチジノン誘導体に導びくことかでき
る０ すなわち、下記式（Ｖ） ２ 式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有し　Ｒ５は有機シ
リル基を表わす、 の≠−ヒドロキシメチルー２−アゼチジノン誘導体は、
前記式（Ｉ）のγ−ラクトン化合物を加水分解後シリル
化し下記式（ＩＶ） ２ 式中、Ｒ”、Ｒ２及びＲ５は前記の意味を有する、の化
合物に変え５次いでアミノ保護基（ベンジルオキシカル
ボニル基）を離脱後閉環することによシ有利に製造する
ことができる０ 上記反応において、本発明者は、原料として前記式（１
）のγ−ラクトンの３−及び弘−位の置換基の立体配置
がトランスの関係にある化合物を用いた場合、３−及び
グー位の置換基の立体配置がシスの関係例ある弐（Ｖ）
の≠−ヒドロキシメチルーλ−アゼチジノン誘導体が選
択的に得られることを見出した〇一般に、λ−アゼチジ
ノン環の３位に置換基を導入（例えばアルキル化等によ
シ）シようとすると、導入される３位の置換基はすでに
あるμ位の置換基とトランスの関係の立体配置をとる（
例えば特開昭夕ｊ　−２７７１，９号公報参照）。従っ
て、３位と弘位の置換基がシスの関係にある立体配置を
もつ２−アゼチジノン誘導体を得ようとする場合、本方
法は特に優れた方法といえる０ 上記反応によれば、先ず、前記式（Ｉ）のγ−ラクトン
化合物が加水分解される。加水分解は、一般に水混和性
有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エチレングリコール等の中で希
アルカリ水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸
化カリウム水溶液等で処理することにより行うことがで
きる０反応塩度は、通常−，２０°〜ＩｒＯ′Ｃ好まし
くは０°Ｃ乃至室温の範囲内の温度を挙げることができ
る。

加水分解により　１＜４られる、ｄ−置換−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−≠−ヒドロキシ酪酸は、通
常、精製されることなくシリル化反応に付される。シリ
ル化は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド、テトラヒドロフラン等の中でシリル化剤、例えばｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルクロリド、トリフェニルシリルクロリド等を作
用させることによシ行うことができる０反応塩度は、通
常−２０℃乃至ｓｏ℃、好ましくは０　”Ｃ乃至室温の
温度範囲であり、また反応の際、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、イミダゾール等の塩基を加
えることが好適である。シリル化剤及び塩基の使用量は
、通常、コー竜換−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−グーヒドロキシ酪酸１モル当り２〜μモルが適当で
あるＯかくして、反応混合物中にヒドロキシ基とカルボ
キシ基の両方がシリル化された化合物が一旦生成するが
、このジシリル化合物は次いで弱酸で処理することによ
シ前記式（ＩＶ）の化合物に変えられる。弱酸による処
理は、ジシリル化合物のカルボキシ基のシリルエステル
のみが加水分解されるような温和な条件下に行われる。

例えば、ジシリル化合物をメタノール、エタノール等の
水混和性有機溶媒に溶解した後Ｏｏ乃至室温において数
分乃至数十分希塩酸と接触させるだけでよ、い。これに
より、前記式（■）の化合物が高収率で得られる。

得られる式（■）の化合物からの保設基の離脱（ベンジ
ルオキシカルボニル基の除去）は、それ自体公知の方法
、例えばメタノール９１０％パラジウム炭素を触媒とし
て水素ガスで処理することによシ容易に行うことができ
る。

かくして得られる２−置換−３−アミノ−≠−有機シリ
ルオキシ酪酸は、閉環反応に付されることによ９式（Ｖ
）の化合物に変えられる。

閉環反応は、好ましくは、トリフェニルホスフィン及び
複素環ジスルフィド、例えばジピリジルジスルフィドを
縮合剤として用い、アルキル、ニトリル、例えばアセト
ニトリル中２−置換−３−アミノ−≠−有機シリルオキ
シ酪酸を室温乃至反応混合物の還流温度で処理すること
によシ行うことができる。

これによシ、目的とする式（’ｌの化合物を好収率で得
ることができる。

以下、実施例により本発明を更に説明するＯ実施例／ 水冷下、水素化ホウ素ナトリウム／３ｒ／ｍｙのテトラ
ヒドロ７ラン００ｒ−懸濁液にＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物タタを呼のテトラヒ
ドロフラン３．２πｇ溶液を滴下し、更に室温で７時間
反応させる。反応混合物に濃塩酸０．１．７ｍｌのエタ
ノール０．Ｉｍｅ溶液を徐々に加えた後ハｊ時間加熱還
流する。反応後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去後残渣をエチルエーテル
−ヘキサンで結晶化して、（Ｓ）−ジヒドロ−弘−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２Ｃ３Ｈ）　　−フラノ
ン４１３３ｍｇを得た。

融点タター１０！；℃。〔α〕１−タ０，１０（Ｃ！＝
／　、　ＣＨＯ１３’）実施例コ （Ｓ）−ジヒドロ−ｔ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−，２（ＪＨ）　−’７ラノン／／２．０■をテトラ
ヒドロフラフ２．０−に溶解し、アルゴン雰囲気下、−
７０℃にて、予め調整したリチウムジイソプロピルアミ
ド（／’、　ＯＩＡ　ｍｍｏｌ　、テトラヒドロ７ラン
β、ＯＴｎ／中）へ滴下する□−７０℃にて３０分間攪
拌を続けた後、−７０℃にてヨウ化メチル３ｚ超を加え
、徐々に昇温させ、５０分後−ｔＯ℃にて飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え反応を終了させる。反応混合物を
飽和食塩水にあけ、塩化メチレンで抽出し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで一乾燥後溶媒を留去する。得られる
残渣／２３．７ｒ４をカラムクロマトグラフィー（ワフ
ーゲルＣ−２ＱＯ、溶出溶媒：塩化メチレン：エチルエ
ーテル＝、ｒ　：　／）を用い精製して（ｐｓ）−ジヒ
ドロ−３−メチル−クーベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−，２（ＪＨ）−フラノン７ｇ、Ａｍｃｔを白色結晶
として得だ。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　／、／！ｒ（３Ｈ、ｄ
　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　。

／、３Ｑ　（３Ｈ、（１、、Ｔ＝７Ｈ２）　　、　２．
３；０　（ｊＨ、ＣＬ型。

Ｊ＝Ｊ’Ｈｚ）　　、、２．７乙　（ｊＨ，ｑ型、’　
、ｒ　＝　７　Ｈｚ）、３．１０〜’Ａ、６’／−（３
Ｈ、１１１）　、　’Ａ、ＩＯ〜３．２０　（ｊＨ，ｂ
ｒｏａｄｓ）　、！、／、２　（ＪＨ、ｓ）　、　７．
３６　（ｊＨ，ｓ）　、　！、０１（ｊｎ　、　ｓ）　
、　ｓ、、ｚ　〜ｊ、乙（／　Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｓ　）
、　７．３２（ｊＨ，ｓ） 工Ｒ（ＣＨＣｌｚ　）　　：　／７７ｊ　、　／７．２
０ｃｍ−’同様にして以下の化合物が得られる。

（１）（≠Ｓ）−ジヒドロ−３，３−ジメチルーダーペ
ンジルオキシ力ルポニルアミノー、２（３Ｈ）−フラノ
ン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　　：／、／３（３Ｈ、ｓ
）　　、　　／、、２５；’（３Ｈ、８）、３．りＯ（
ｊＨ，ｄｄ、、Ｔ：に、　タＨ２）。

Ｋ、／　〜４’、乙　（２Ｈ、ｍ）、！ｒ、１０　　（
２，Ｈ，ｓ）、７．３２（ｊＨ，θ） ＩＲ（ＣＨＣ１３）　　：　／７７タ、　／７２０ｒｙ
ｎ−’Ｍａｓｓ　　　（ｍ／ｅ）　　：　　２乙３　　
（Ｍ＋）　　、　　１０７．　９／（Ｉｔ）　　（＋ｓ
）−ジヒドロ−３−エチル−グーベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２（３Ｂ（）−フラノンＮＭＲ（ＯＤＣ！
１３．δ）　：／、０３　（ｊＨ，ｔ　、　Ｊ＝ｆＨｚ
）　。

／、４’　〜／、り（２Ｈ、ｍ）　、　２．．２０〜コ
、乙Ｏ（／Ｈ２ｍ）　、　３．ｌｏ−１１，０’ｌ　（
ｊＨ、ｍ）　、　　１１．１０−’ｌ−、７０（２Ｈ、
ｍ）　、　Ａｒ、０り（，２Ｈ、ｓ）　、　　！、３０
−ｊ、ＡＯ（／　Ｈ、ｂｒｏａｃｌ　Ｓ）　、　７．３
０　（ｊＨ、８）工Ｒ（ｃａａ１５）　：　／７７３　
、　／７．２０ｒｘ−”（ＩＩ＋　）　　（４ｔＳ　）
−ジヒドロ−３，３−ジエチル−弘−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２（３Ｈ）、−フラノン ＮＭＲ（ＯＤＣ！１３．δ）：ハタｊ（ＡＨ，を型、Ｊ
＝７Ｈ２）。

７．３０〜ハタθ（！Ｈ、ｍ）　、　３．７０〜３．り
乙（／Ｈ２ｍ）、４Ｌ、、２０−１１．７０　　（２Ｈ
、ｍ）、ｊｌＯ（，２Ｊ　ｓ）。

ｇ、９’０〜ｊ、／乙　（／　Ｈ、ｂｒｏａｄ　Ｂ）、
７．３２　（ｊＨ，ｓ）工Ｒ（ＣＨＯ１３）　　：　／
７７０　、　／７２０ｃｒＩＬ−’Ｍａｓｓ　　（ｍ／
ｅ）　　：　、ｌり／　　（Ｍ＋）　　、　／り７（ｌ
ｖ）　　（３ｓ、ｌｌ−５）−ジヒドロ−３−イソプロ
ピル−クーベンジルオキシカルボニルアミノ−２（３Ｈ
）−フラノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．　δ）：　／、００　　（３Ｈ、
（１、、Ｔ＝７Ｈ２）。

／　、　０２　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝７　Ｈ２）　＋
　／　−７〜、２．４ｔ３（，２Ｈ２ｍ）、３．１０”
−１１，０！　　（／　Ｈ、ｉｎ）、ｌ＋、／　〜＃、
乙θ（，２Ｈ、ｍ）、　夕、０７　　（，２Ｈ、ｓ）、
！ｒ、２０〜よ、乙０（ｊＨ。

’ｂｒｏａａ　ｓ）、７．３θ　（夕Ｈ，ｓ）工Ｒ（０
１（Ｃ１３）　　：　、’７７ｔｔ　、　／７／釦イ１
〔α〕２：　−３３，ｙ乙’　（ｃ−）、　１０　、　
ｆ：！ＨＯＩ３）実施例３ （Ｓ）−ジヒドロ−弘−ペンジルオキシカルポニルアミ
ン−２（３Ｈ）−フラノンｊｆｊｆ１．７■をテトラヒ
ドロ７ラン／ｊｍｌＶｃ溶解し、予め調整したリチウム
ジイソプロピルアミド（乙、１１．Ｑ　ｍ　ｍｏｌ、テ
トラヒドロ７ラン／ｊ、Ｏｍｌ中）に−７０°Ｃにて、
アルゴン雰囲気下部下する。−７０℃にて３０分間攪拌
した後アセトンどｏｏ　ｐｅを加え一７０℃にて７時間
攪拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え反応を終結させた後飽和食塩水にあけ酢酸エチルで
抽出する。有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後溶
媒を留去し、得られる残渣９りｇ、２　ｍｇをカラムク
ロマトグラフィー（ワコーケルａ−，，ｚｏｏ。

溶出溶媒；塩化メチレン：エチルエーテル＝ｇ：／）を
用い精製して、　（３Ｒ，グＳ）−ジヒドロ−３−（／
−ヒドロキシ−／−メチルエチル）−クーベンジルオキ
シカルボニルアミノ−λ（３Ｈ）−；ｙラノン！；’１
７．７〜を無色透明な油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＯＩ！５．δ）　：　／、３０　（３Ｈ、
８）　、　／、３ｔ　（３Ｈ，θ）　、　、２．ｊ７　
（ｊＨ、ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、３．０．−３．６（
／　Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｓ　）　、　３．７０〜’１．０
６（／”　＋　ｍ）　＋＋１．１０−’１．６’ｌ　　
（２Ｈ、ｍ）　　、　！、０乙　（，２Ｈ，Ｂ）、ｔ、
’Ｘ（／　Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｄ　、　Ｊ＝ｌＨｚ）　、
　７，２ｆ（ＪＨ、ｓ）工Ｒ：３乙θ０〜３／３０．／
７乙！ｒ、／７１０Ｍａｓｓ　　（ｍ／ｅ）　　：　２
７！ｒ　　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ）　　＋　−２３３＋　＃り
、　　／！Ｊ−ＯＣａ〕”−＃、、２３°（０＝＝７，
９ｆ　、　ＣＨＯｌａ）同様にして以下の化合物が得ら
れる。

（４’Ｓ）−ジヒドロ−３−（／−ヒドロキンエチル）
−＜２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−，２（３Ｈ
）−フラノン ＮＭＲ（ＯＤＯ’ｌ、　、δ）：ハ２４ｔ（ｊＨ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ　）　。

、２．／Ｊ′〜２．乙ＩＩ　　（／　Ｈ、ｍ）　　、２
．ｇＯ〜３．乙０　　（／　　Ｈ。

ｂｒｏａｄ　ｓ）、３．７０−’Ａ、Ａθ　（４ｔＨ、
ｍ）、Ｌ０３　　（，２Ｈ、ｓ）、！、７０〜乙、０．
！ｌ　　（／Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｓ）、　７．ｊＪ’（Ｊ
Ｒ，ｓ） 実施例ｔ （Ｓ）−ジヒドロ−クーベンジルオキシカルボニルアミ
ノ”−，２（ＪＲ）−７ラノン／／７．１．ｔｒｇｙを
テトラヒドロ７ラン１．３−に溶解し、アルゴン雰囲気
下、予め調整したリチウ、ムシインプロピルアミド　（
ハ、２　ｍ　ｍｏｂ　、テトラヒドロンラン／、０’ｍ
ｌ中）に−７θ℃にて滴下する。同温度にて２０分間攪
拌した後テトラヒドロフラン７．０ゴに溶かした無水酢
酸ｒ超を加える。更に２時間２０分攪拌した後、反応混
合物に２Ｎ−塩酸／　ｍｅを加え反応を終了させる。

反応液ｆ２Ｎ−塩酸／ｍｅ　Ｋ：　ｈけ、酢酸エチル抽
出を繰返す。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去し、得られる残渣を薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒；塩化メチレン：エチルエーテル二グ：／）を用
い精製して、　　（ＪＲ，グＳ）−ジヒドロ−３−アセ
チル−グーベンジルオキ７カルボ＝＃７　ミ／　−２（
３Ｈ）　−７ラノン１３．．２ｍｇを得た。

実施”例！ （ａ）　　（３Ｒ，４８）−ジヒドロ−３−（／−ヒド
ロキシ−／−メチルエチル）−クーベンジルオキシカル
ボニルアミノ−，２（ｊＨ）　−７ラノンー乙２．Ｏｍ
ｇをメタノール弘、Ｏ−に溶解し、水冷下／Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液にり≠〆を加え／時間措拌し、更に室
温で３０分攪拌する。反応終了後、一旦３ｊ℃にて溶媒
を減圧留去し、次いで水−塩化メチレンを加えて未反応
の原料及び副生成物のベンジルアルコールを除く。更に
水層に／Ｎ−塩酸ｒ２グーを加え酢酸エチルで抽出を繰
返し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
して、（，２Ｒ，ＪＳ）−２−（／−ヒドロキシ−／−
メチルエチル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−グーヒドロキシ酪酸２ｔｏ、４ｔｍ９を無色油状物と
して得た。

ＩＲ（Ｃ！ＨＣ！１３）　：　３１００−２１１００　
、　／７１０ｒｙｒｔ’（ｂ）　　上で得たγ−ヒドロ
キシ酪酸ｉ３３．Ｉ　ｒｖ　ｋジメチルホルムアミドＩ
Ａ、、　Ｏｍｅ　ＰＣ溶解し、トリエチルアミン／１０
　ｐｅ及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド／り７．
ざ即を氷冷下加え、次すで室温で７時間３０分攪拌を続
ける。反応終了後エチルエーテルを加え水洗を繰返す。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、淡
黄色油状物、２λ３．！Ｉｎ９を得る。この油状物をメ
タノール！、０ηＩに溶解し／Ｎ−塩酸１ｉｏｏ　ｐｅ
を氷冷下に加える。ｇ分後反応液を中和させ、酢酸エチ
ルで抽出を繰返す。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去し、得られる残渣をラビッド−クロマトグ
ラフィー（ワコーゲルＣ！−２００、溶出液；塩化メチ
レン：エチルエーテル＝／　：　／）を用い精製してｂ
　　（”ｚＲ１３ｓ）−２−（／−ヒドロキシ−／−メ
チルエチル）−３−ベンジルオキ７カルポニルアミノー
≠−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸／ｇ０．７■
を無色透明な油状物として得た。

ＮＭＲ（Ｃ！ＤＯＩ３　、　　δ）　　二〇、ＩＯ（Ｉ
、Ｈ，θ）　Ｉ　ＯｏりＯ（りＨ，ｓ）、／、３と（乙
Ｈ２θ）、２．７≠（／Ｈ，ｃｌ。

、Ｔ＝４．４　Ｈ２）　、　３．ｌｒ２　（／　Ｈ、’
ｄａ　、　：Ｊ＝７．３　、り、ｊＨｚ）　、　３．１
２　（／　Ｈ、ｄｄ　、　Ｊ＝１１．０　、り、ｊＨｚ
）。

１１．０３−’１．４１０　（／　Ｈ、ｍ）　、　！　
、１０　（，２Ｈ、Ｂ）、ｔ、７Ａ（／Ｈ，ｄ、、Ｔ＝
♂Ｈ）　、　７．３３　（ｊ　Ｈ、５）ＩＲ（ＣＨＯｌ
ａ　）　：　３ＡＯＯ−，２４ｔ００　、１７２０ｃｍ
−’Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　Ｌｉ３　（Ｍ”）　、
　３１ｒ９　（Ｍ”−０，Ｈ９）　、　３１１ｇ（Ｃ）
　　上で得たＮ−保護体１０４ｔ、Ｏｍｇをメタノール
３．０−に溶解し、１０ｓパラジウム炭素／り０．２即
を加えて水素雰囲気下扉水素分解を行う。室温で４ｔｊ
分間攪拌し原料の完全消失を薄層クロマトグラフィーで
確認した後反応液をセライ）濾過し、ｒ液を減圧ｍｇシ
Ｃ１Ｃ２ｘ、３Ｓ＞−２−（／Ｂドロキシー／−メチル
エチル）−３−アミノ−≠−１−ブチルジメチルシリル
オキシ酪酸Ａ！、３ｒｎｇをガラス状の固体として得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：０．／／　（乙”　＃　
”＞　ｔ　”り３（！’　Ｈ＋”）＋ハｌ乙（Ｊ、Ｈ’
、　ｓ）　、ハ３３　（３Ｈ，ｓ）　。

２＃／〜３．０　　（／　Ｈ、ｂｒｏａｄ　　ｓ）　　
、　、！、りＪ−（／Ｈ，ｄ。

Ｊ＝−ｊＨ２）　、　３−２６−４ｔ、００　（２Ｈ、
ｍ）　、　ｌＡ、０１１〜弘、！；Ａ　　（／　Ｈ、ｍ
）　　、　１ｘ３０〜７．２／　　（３Ｈ、ｂｒｏａｄ
ｅ） 工Ｒ（ＫＢｒ）　：　３７００〜．２．２θ０　、　／
ｌｒ１０ｃｍ−１（ｄ）　　上で得たβ−アミノ酸乙夕
、３叩にアセトニ）　リル１１．ｊ、Ｏｍｌ　ヲ加え、
更にトリフェニルホスフィン８’１１．Ｏｍｇ及びジピ
リジルジスルフィドｔｇ、。

即を加えてｇｏ℃にて≠時間攪拌する。反応終了後、一
旦溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン３．０−を加え水
冷下トリエチルアミン１００ｐｅ及びヨウ化メチル弘ｏ
ｏｐｅを加え、同温度で２０分間攪拌を続ける。反応終
了後溶媒を留去し、得られる残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ワコーゲルｃ−ａｏｏ。

溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝、２０：／）を
用い精製して、（３Ｒ９≠１３）−３−（／−ヒドロキ
シ−／−メチルエチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−２−アゼチジノンを白色固体として得
る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　”、ｏ、ｉ、ｘ　（乙’　
＋　”）　　＋　（’−２０（りＨ、ｓ）　、　／、３
２　Ｃ３Ｈ，ｓ）　＋へ’ＩＩ　（３Ｈ、ｓ）　。

３．３ｔ（／Ｅ、ｄｄ、Ｊ二／、ｏ、ｊ、ｏＨ２）、３
．ざ３〜１１．２０　（３’Ｈ，ｍ）　、　！；、り０
−乙。２３ｒ　（／　Ｈ、ｂｒｏａｄＳ） 工Ｒ（Ｃ！ＨＣ！１３　）　：　３乙ＱＯ〜、２ｔＯθ
、　１７５３ｃｍ−１Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　３３
０　（Ｍ＋−０４Ｈ，ｏ）　、　２７／　、　２３０〔
α斥＋／、！ｒ、０！０（Ｃ！　＝　７．０１Ａ　、　
Ｃ！ＨＯＩ３）実施例６ （ａ）（≠Ｓ）−ジヒドロ−３−エチル−ｔ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−，２（３Ｈ）−ンラノン／ｊ
グ、タクを実施例オの（ａ）工程と同様に処理して。

（ＪＳ）−，２−エチル−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−グーヒドロキシ酪酸／４ｔ２．１１　＃　ｅ
得た。

（ｂ）　　上で得たグーヒドロキシ酪酸を実施例よの（
１））工程と同様に処理して％　　（３ｓ）　−ｘ−エ
チル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−≠−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ酪酸／７＆、Ｊ”即を無色
透明な油状物として得た。

ＮＭＲ（ＯＤＣ！１３　、　　δ）　　：　０．０．２
　　（＆Ｈ，８）　　、０．１／ｙ　　（ｙＨ，ｓ）、
ｏｌｇ　〜／、ｏ＜　（３Ｈ，ｍ）、八４を弘〜へり０
（３Ｈ、ｍ）　、　３．１６（２Ｈ２ｍ）　、　３．１
０−１１．１０（／　Ｈ、ｍ）　、　！、１０　（，２
Ｈ、ｓ）　、　１．１０−！ｉ−，’ＩＯ（／　Ｈ、ｂ
ｒｏａａ　ｓ　） ＩＲ（ＯＨＣ！１３）　：３乙００−２１７００　、　
／７２０　、１７０３ｃｍ−’（Ｃ）上で得たＮ−保護
体ど３．３１ｎ９を実施例オの（Ｃ）工程と同様に処理
してｓ　　（３ｓ）　−、：ｚ−エチル−３−アミノ−
≠−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸ｊＯ，１ｍｇ
を白色粉末として得た。

（（１）　　上で得たβ−アミノ酸ｊＯ，／ｒｔｙを実
施例ｊの（ａ）工程と同様に処理してｓ　　Ｃｔｔｓ＞
−３−エチル−＜２−１−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル−２−アゼチジノン！弘、ｏｍｇを無色透明の油
状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ａ）　　：　０．０６　、０．０
♂　（ＪＨ，Ｓ）　　。

ＯｏりＯ（りＨ，ｅ）　、／、０１ｓ、／、０／　（ｊ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　／、４７　、ハＡｔ　
（ＪＲ，ｑ　、　Ｊ＝７０．２Ｈｚ）　。

、２．７０．３．／、２　　（／、Ｈ、を型）、３．．
２≠〜３．ＩＩＡ（３Ｈ。

ｍ）、Ａ、Ｉ　〜７．．２　　（／　Ｈ、ｂｒｏａｄ　
ｓ）工Ｒ（ＣＨＣ！１．）　　：　／７！ｒＯｃｒｎ−
’Ｍａ６ｓ　　（ｍ／ｅ）　　：　２１Ａ’ｌ　　（Ｍ
”　＋／）　　、’２００　　、／Ｊ’ｌｒ特許出願人
　帝国臓器製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ７０式 式中　Ｈｌは水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低
   級アルキル基又は低級アルカノイル基を表わし　Ｒ２は
   水素原子又は低級アルキル基を表わす、ただし、Ｒ２が
   低級アルキル基である場合には　Ｒ１は低級アルキル基
   を表わすものとする、 の化合物。 ２式 の化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元後無機酸で処
   理することを特徴とする式 の化合物の製造方法。 ３、式 の化合物をアルキル化することを特徴とする弐式中、Ｒ
   １１は低級アルキル基を表わし　Ｒ２は水素原子又は低
   級アルキル基を表わす、の化合物の製造方法。 り０式 の化合物を式 式中　Ｒ５及びＲ′は水素原子又は低級アルキル基を表
   わす、 の化合物と反応させることを特徴とする弐式中　Ｒ３及
   びＲ′は前記の意味を有する。 の化合物の製造方法。 夕。式 の化合物をアンル化することを特命とする式式中、Ｒ″
   ２は低級アルカノイル基を表わす、の化合物の製造方法
   。 乙、　　式 式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低
   級アルキル基又は低級アルカノイル基を表わし　Ｒ２は
   水素原子又は低級アルキル基を表わす、ただし　Ｒ２が
   低級アルギル基である場合には　Ｒ１は低級アルキル基
   を表わすものとする、 の化合物を加水分解後シリル化し、得られる式式中　Ｈ
   ｌ及びＲ２は前記の意味を有し　Ｒ５は有機シリル基を
   表わす、 の化合物からアミノ保獲基を離脱せしめ、次いで閉環す
   ることを特徴とする式 式中　Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は前記の意味を有する。。