JPH0362706B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0362706B2 JPH0362706B2 JP62007262A JP726287A JPH0362706B2 JP H0362706 B2 JPH0362706 B2 JP H0362706B2 JP 62007262 A JP62007262 A JP 62007262A JP 726287 A JP726287 A JP 726287A JP H0362706 B2 JPH0362706 B2 JP H0362706B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optically active
- reaction
- compound
- acid
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 alkali metal periodate salt Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- YURPXDJXGNHJIR-GSVOUGTGSA-N (3r)-4-azido-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](O)CN=[N+]=[N-] YURPXDJXGNHJIR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YQGDEPYYFWUPGO-GSVOUGTGSA-N (3r)-4-amino-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound NC[C@H](O)CC(O)=O YQGDEPYYFWUPGO-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical group [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYTRYIUQUDTGSX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=CC=C1 WYTRYIUQUDTGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VBZRCYGKCAOPJW-SECBINFHSA-N (2r)-1-chloro-3-phenylpropan-2-ol Chemical compound ClC[C@H](O)CC1=CC=CC=C1 VBZRCYGKCAOPJW-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YURPXDJXGNHJIR-UHFFFAOYSA-N 4-azido-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CN=[N+]=[N-] YURPXDJXGNHJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- BAPRUDZDYCKSOQ-RITPCOANSA-N (2s,4r)-1-acetyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O BAPRUDZDYCKSOQ-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNYKZKUBKIIAH-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CO1 ZVNYKZKUBKIIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJYFDKDWMBQCLM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(C(O)=O)C(O)=O BJYFDKDWMBQCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBYGWWJLVDBHM-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)OC(C)=O RVBYGWWJLVDBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVRIZGVVPBNJCQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)OCC1=CC=CC=C1 RVRIZGVVPBNJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSJSMGLWQBMPX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound NCC(O)CC#N AFSJSMGLWQBMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZATOFRITFRPYBT-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C([Li])=CC=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C([Li])=CC=CC2=C1 ZATOFRITFRPYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XQOZFAAKQVWOCE-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=CC=C1C Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1C XQOZFAAKQVWOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- PFCFKYSBIQBHAO-UHFFFAOYSA-N lithium;methoxybenzene Chemical compound [Li+].COC1=CC=CC=[C-]1 PFCFKYSBIQBHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QUTSKIWJUHDULC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)CC(O)CN QUTSKIWJUHDULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N propanoyl bromide Chemical compound CCC(Br)=O RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYBMRDFADFQHGU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (2-methylpropan-2-yl)oxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)OC(C)(C)C YYBMRDFADFQHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(産業上の利用分野)
本発明は光学活性4−アミノ−3−ヒドロキシ
酪酸の製法に関する。 4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸は、その薬効
として脳代謝改善作用、脳血流量増加作用、血圧
降下作用、鎮静作用などがあり、生物活性を示す
のはその光学異性体のうち(R)体である。現在
4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸はラセミ体で使
用されており、従つて(R)体のみを高純度で得
ることは重要なことである。また(R)−4−ア
ミノ−3−ヒドロキシ酪酸から誘導される(R)
−カルニチンはビタミンBTとも称され、その優
れた生物活性より栄養剤、医薬品として注目され
ている。 (従来技術) 従来、(R)−4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸
の合成法としては下記の方法が知られている。 (1) L−アスコルビン酸を出発原料とし、(R)−
4−アミノ−3−ヒドロキシブチロニトリルを
経由する方法(J.Am.Chem.Soc.、第102巻、
6304頁(1980))。 (2) L−アラビノースを出発原料として、(R)−
4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸メチルを経由
する方法(Acta.Chem.Scand.B、第37巻、344
頁、(1983))。 (3) シヤープレス酸化により不斉合成して、(R)
−3,4−エポキシ酪酸を経由する方法(J.
Org.Chem.、第49巻、3707頁、(1984))。 (4) 酵素又は微生物を利用してβ−ケトエステル
の不斉還元やジエステルの不斉加水分解で不斉
炭素を導入する方法(Tetrahedron Lett.、第
25巻、5235頁(1984)、Tetrahedron Lett.、
第26巻、101頁(1985))。 (5) (2S,4R)−N−アセチル−4−ヒドロキシ
プロリンを出発原料とする方法(Synthesis、
424頁、(1986))。 (発明が解決しようとする問題点) 上記いずれの方法も本発明の原料である4−ア
ジド−3−ヒドロキシ酪酸を経由してはおらず、
上記方法のうち、(1),(2)は非常に工程数が多いと
いう不利があり、(3)は得られた(R)−4−アミ
ノ−3−ヒドロキシ酪酸の光学純度が低い、(4)は
反応濃度が低い、あるいは生成物の光学純度が低
い、また(5)は出発原料が高価である、というそれ
ぞれの問題点がある。 (問題点を解決するための手段) 本発明者らは、上記の如き問題がなく反応操作
が簡便でしかも光学純度の高い光学活性(R)−
4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸を高収率で製造
する方法として、本出願人の出願に係る特開昭61
−132196号公報及び特願昭60−147065号明細書記
載の光学活性(R)−エピクロルヒドリンを出願
原料とする方法を検討した。その結果、上記エピ
クロルヒドリンより光学活性アジド誘導体を合成
し、これを原料とする方法によつて光学純度の非
常に高い本発明目的物が得られることを見出した
ものである。 本発明は、下記()〜()工程により得ら
れることを特徴とする光学活性4−アミノ−3−
ヒドロキシ酪酸の製法である。 () 下記式Dで表わされる光学活性アジド誘導
体を過ヨウ素酸アルカリ金属塩と塩化ルテニウ
ムの共存下で酸化して下記式Eで表わされる光
学活性酪酸誘導体を得る工程 (但し、上記式D,Eにおいて、Rは−COR2
(但し、R2は低級アルキル基又はフエニル基)
又はt−ブトキシカルボニル基、R1は置換基
を有していてもよい芳香族炭化水素基、アルケ
ニル基及び置換基を有していてもよいシクロペ
ンタジエニル基から選ばれた基、*の符号はそ
の炭素原子が不斉炭素原子であることを表わ
す) () 上記式Eで表わされる光学活性酪酸誘導体
を酸分解又は加水分解して下記式Fで表わされ
る光学活性酪酸誘導体を得る工程 (但し、上記式Fにおいて、*の符号はその炭
素原子が不斉炭素原子であることを表わす) () 上記式Fで表わされる光学活性酪酸誘導体
を触媒の存在下で水素添加して光学活性4−ア
ミノ−3−ヒドロキシ酪酸を得る工程 本発明の方法は、光学活性エピクロルヒドリン
を用いて下記のような反応工程を経て得られた光
学純度の高い光学活性アジド誘導体(D)を原料とし
て用いれば目的物の光学純度が著しく高いものが
高収率で得られる。 上記反応工程において、C及びDの光学活性ア
ジド誘導体とヒドロキシ基が特定の保護基で保護
された光学活性酪酸誘導体Eは従来文献未記載の
新規化合物であり、本出願人において別途出願し
た。 本発明において原料となる上記D化合物(光学
活性アジド誘導体)は、光学活性エピクロルヒド
リンを原料とし、上記反応工程を経由する方法が
中間体の単離が容易にでき、しかも光学純度の高
いものが高収率で得られるので有利である。 上記反応工程による原料化合物D(光学活性ア
ジド誘導体)の製法を前記先願の発明によつて得
られた光学純度の高い光学活性(R)−エピクロ
ルヒドリンを原料として用いた例で以下説明する
が、(S)体のエピクロルヒドリンを用いた場合
も同様であり、この場合は(S)−アジド誘導体
が得られ、このものは更に最終化合物である
(S)−4−アミノ−3ヒドロキシ酪酸に変換され
る。 (イ) AからBを得る反応 この反応は、(R)−エピクロルヒドリン(A)に
一価銅化合物、例えばシアン化第一銅、ヨウ化
第一銅の存在下でBのR1に相当する有機アル
カリ金属化物R1Mを作用させることによつて
行われる。 R1MのMは、好ましくはリチウム、ナトリ
ウムであり、R1の有機基、例えば芳香環の炭
素に直結あるいは二重結合の炭素に結合したア
ルカリ金属化合物が用いられる。R1は置換基
を有していてもよい芳香族炭化水素基、アルケ
ニル基あるいは置換基を有していてもよいシク
ロペンタジエニル基の如き容易にカルボン酸に
変換しうる疎水性置換基であり、通常下記
R1Mに示されるような有機基が用いられる。 即ち、R1Mの具体例としては、芳香族化合
物アルカリ金属誘導体として、フエニルリチウ
ム、2−メチルフエニルリチウム、2,3−ジ
メチルフエニルリチウム、2−メトキシフエニ
ルリチウム等のメチル基、メトキシル基を1〜
5個有するフエニルリチウム、1−ナフチルリ
チウム、2−ナフチルリチウム等が挙げられ、
オレフインアルカリ金属誘導体として、CH2=
CHLi、CH3−CH=C(CH3)Li、n−C7
H15CH=CHLiであり、シクロペンタジエン又
は置換シクロペンタジエンアルカリ金属誘導体
として
酪酸の製法に関する。 4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸は、その薬効
として脳代謝改善作用、脳血流量増加作用、血圧
降下作用、鎮静作用などがあり、生物活性を示す
のはその光学異性体のうち(R)体である。現在
4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸はラセミ体で使
用されており、従つて(R)体のみを高純度で得
ることは重要なことである。また(R)−4−ア
ミノ−3−ヒドロキシ酪酸から誘導される(R)
−カルニチンはビタミンBTとも称され、その優
れた生物活性より栄養剤、医薬品として注目され
ている。 (従来技術) 従来、(R)−4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸
の合成法としては下記の方法が知られている。 (1) L−アスコルビン酸を出発原料とし、(R)−
4−アミノ−3−ヒドロキシブチロニトリルを
経由する方法(J.Am.Chem.Soc.、第102巻、
6304頁(1980))。 (2) L−アラビノースを出発原料として、(R)−
4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸メチルを経由
する方法(Acta.Chem.Scand.B、第37巻、344
頁、(1983))。 (3) シヤープレス酸化により不斉合成して、(R)
−3,4−エポキシ酪酸を経由する方法(J.
Org.Chem.、第49巻、3707頁、(1984))。 (4) 酵素又は微生物を利用してβ−ケトエステル
の不斉還元やジエステルの不斉加水分解で不斉
炭素を導入する方法(Tetrahedron Lett.、第
25巻、5235頁(1984)、Tetrahedron Lett.、
第26巻、101頁(1985))。 (5) (2S,4R)−N−アセチル−4−ヒドロキシ
プロリンを出発原料とする方法(Synthesis、
424頁、(1986))。 (発明が解決しようとする問題点) 上記いずれの方法も本発明の原料である4−ア
ジド−3−ヒドロキシ酪酸を経由してはおらず、
上記方法のうち、(1),(2)は非常に工程数が多いと
いう不利があり、(3)は得られた(R)−4−アミ
ノ−3−ヒドロキシ酪酸の光学純度が低い、(4)は
反応濃度が低い、あるいは生成物の光学純度が低
い、また(5)は出発原料が高価である、というそれ
ぞれの問題点がある。 (問題点を解決するための手段) 本発明者らは、上記の如き問題がなく反応操作
が簡便でしかも光学純度の高い光学活性(R)−
4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸を高収率で製造
する方法として、本出願人の出願に係る特開昭61
−132196号公報及び特願昭60−147065号明細書記
載の光学活性(R)−エピクロルヒドリンを出願
原料とする方法を検討した。その結果、上記エピ
クロルヒドリンより光学活性アジド誘導体を合成
し、これを原料とする方法によつて光学純度の非
常に高い本発明目的物が得られることを見出した
ものである。 本発明は、下記()〜()工程により得ら
れることを特徴とする光学活性4−アミノ−3−
ヒドロキシ酪酸の製法である。 () 下記式Dで表わされる光学活性アジド誘導
体を過ヨウ素酸アルカリ金属塩と塩化ルテニウ
ムの共存下で酸化して下記式Eで表わされる光
学活性酪酸誘導体を得る工程 (但し、上記式D,Eにおいて、Rは−COR2
(但し、R2は低級アルキル基又はフエニル基)
又はt−ブトキシカルボニル基、R1は置換基
を有していてもよい芳香族炭化水素基、アルケ
ニル基及び置換基を有していてもよいシクロペ
ンタジエニル基から選ばれた基、*の符号はそ
の炭素原子が不斉炭素原子であることを表わ
す) () 上記式Eで表わされる光学活性酪酸誘導体
を酸分解又は加水分解して下記式Fで表わされ
る光学活性酪酸誘導体を得る工程 (但し、上記式Fにおいて、*の符号はその炭
素原子が不斉炭素原子であることを表わす) () 上記式Fで表わされる光学活性酪酸誘導体
を触媒の存在下で水素添加して光学活性4−ア
ミノ−3−ヒドロキシ酪酸を得る工程 本発明の方法は、光学活性エピクロルヒドリン
を用いて下記のような反応工程を経て得られた光
学純度の高い光学活性アジド誘導体(D)を原料とし
て用いれば目的物の光学純度が著しく高いものが
高収率で得られる。 上記反応工程において、C及びDの光学活性ア
ジド誘導体とヒドロキシ基が特定の保護基で保護
された光学活性酪酸誘導体Eは従来文献未記載の
新規化合物であり、本出願人において別途出願し
た。 本発明において原料となる上記D化合物(光学
活性アジド誘導体)は、光学活性エピクロルヒド
リンを原料とし、上記反応工程を経由する方法が
中間体の単離が容易にでき、しかも光学純度の高
いものが高収率で得られるので有利である。 上記反応工程による原料化合物D(光学活性ア
ジド誘導体)の製法を前記先願の発明によつて得
られた光学純度の高い光学活性(R)−エピクロ
ルヒドリンを原料として用いた例で以下説明する
が、(S)体のエピクロルヒドリンを用いた場合
も同様であり、この場合は(S)−アジド誘導体
が得られ、このものは更に最終化合物である
(S)−4−アミノ−3ヒドロキシ酪酸に変換され
る。 (イ) AからBを得る反応 この反応は、(R)−エピクロルヒドリン(A)に
一価銅化合物、例えばシアン化第一銅、ヨウ化
第一銅の存在下でBのR1に相当する有機アル
カリ金属化物R1Mを作用させることによつて
行われる。 R1MのMは、好ましくはリチウム、ナトリ
ウムであり、R1の有機基、例えば芳香環の炭
素に直結あるいは二重結合の炭素に結合したア
ルカリ金属化合物が用いられる。R1は置換基
を有していてもよい芳香族炭化水素基、アルケ
ニル基あるいは置換基を有していてもよいシク
ロペンタジエニル基の如き容易にカルボン酸に
変換しうる疎水性置換基であり、通常下記
R1Mに示されるような有機基が用いられる。 即ち、R1Mの具体例としては、芳香族化合
物アルカリ金属誘導体として、フエニルリチウ
ム、2−メチルフエニルリチウム、2,3−ジ
メチルフエニルリチウム、2−メトキシフエニ
ルリチウム等のメチル基、メトキシル基を1〜
5個有するフエニルリチウム、1−ナフチルリ
チウム、2−ナフチルリチウム等が挙げられ、
オレフインアルカリ金属誘導体として、CH2=
CHLi、CH3−CH=C(CH3)Li、n−C7
H15CH=CHLiであり、シクロペンタジエン又
は置換シクロペンタジエンアルカリ金属誘導体
として
【式】
【式】
が挙げられる。これらR1Mのうち入手の容易
さや収率からみて最も好ましいのはフエニルリ
チウムである。 本反応において、原料エピクロルヒドリンに
対する一価銅化合物の使用量は1〜1.1当量が
よく、R1Mの使用量は2〜2.2当量が最適であ
る。反応は溶媒として通常無水のエーテル類、
例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
を用いて反応温度−90〜−45℃の範囲で2〜3
時間反応させることによつて達成される。 (ロ) BからCを得る反応 この反応はB化合物にアルカリ金属アジド
塩、例えばナトリウムアジドあるいはカリウム
アジドを作用させる方法によつて行われる。溶
媒はジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセ
トニトリル−水(混合系)が用いられ、60〜
100℃、5〜20時間で達成される。アルカリ金
属アジド塩としてナトリウムアジドあるいはカ
リウムアジドをB化合物に対して2〜10当量用
いて行われる。特にナトリウムアジド2当量を
用い、溶媒としてジメチルホルムアミド、80
℃、14時間の反応条件が最適である。 (ハ) CからDを得る反応 この反応は上記光学活性(R)−アジド誘導
体(C)に酸無水物類もしくは酸ハロゲン化物類と
塩基類を作用させて通常アシル化を行う反応で
ある。DにおけるRとしてはアシル基(−
COR2、但し、R2は低級アルキル基又はフエニ
ル基)のほか、t−ブトキシカルボニル基が選
ばれる。アシル基の場合、アシル化剤としては
酸無水物類、例えば無水酢酸、無水プロピオン
酸、無水安息香酸など、もしくは酸ハロゲン化
物類、例えば塩化アセチル、臭化アセチル、塩
化プロピオニル、臭化プロピオニル、塩化ベン
ゾイル、臭化ベンゾイルなどが用いられる。t
−ブトキシカルボニル基の導入にはt−ブトキ
シカルボン酸無水物の使用がよい。塩基類とし
てはピリジン、トリエチルアミンなどが用いら
れる。 上記酸無水物類又は酸ハロゲン化物類の使用量
は、アジド誘導体(C)に対して1〜6当量の範囲が
よく、塩基類の使用量は2〜20当量の範囲が適当
である。反応は室温(20〜25℃)下で24〜100時
間行うことによつて達成される。溶媒は、ピリジ
ンあるいは塩基としてトリエチルアミンを用いる
場合は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素の使用がよい。 以上のようにして本発明の原料化合物Dの光学
活性(R)−アジド誘導体は合成される。次いで、
本発明の目的物はこの原料を用いて下記()〜
()工程を経て合成される。 () DからEを得る反応 この反応は光学活性性(R)−アジド誘導体
(D化合物)の酸化反応であり、通常過ヨウ素
酸アリカリ金属塩と塩化ルテニウムの共存下で
行われる。これらの反応剤はD化合物に対して
過ヨウ素酸アルカリ金属塩2〜18当量、塩化ル
テニウム0.022当量が好ましい。反応条件はシ
ヤープレスの条件(J.Org.Chem.、第46巻、
3936頁、(1981))によるが、通常溶媒として四
塩化炭素:アセトニトリル:水=2:2:3
(容量)を用いて室温(25℃)で0.5〜120時間
行うことによつて達成される。 () EからFを得る反応 この反応は(R)−酪酸誘導体(E化合物)
を酸分解又は加水分解してF化合物((R)−4
−アジド−3−ヒドロキシ酪酸)を得る反応で
ある。E化合物のRがt−ブトキシカルボニル
基の場合は、酸類、例えば塩酸、蟻酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸などを作用させることによつ
て行われる。また上記EのRがアシル基の場合
には、塩基類、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムな
どを作用させることによつて行われる。酸類を
用いる場合にはトリフルオロ酢酸の使用が反応
後の減圧留去の容易さ及び収率の点で好まし
い。 () FからGを得る反応 本発明の目的物は上記F化合物の末端アジド
を触媒の存在下で水素添加することによつて得
られる。 触媒としてはこの種の反応に使用されるもの
なら何でも適用できるが、特に金属系触媒、例
えばパラジウム、白金等がよく、収率及び経済
性の点でパラジウムが好ましい。殊にパラジウ
ムの含有量が100%程度のパラジウム−カーボ
ン粉末が優れている。触媒の使用量は原料化合
物に対して0.5〜50重量%の範囲が適当である。
反応は、通常室温(20〜25℃)、常圧で3〜15
時間行うことによつて達成される。 反応に際して用いられる溶媒としては、アル
コール類、例えばメタノール、エタノール、n
−プロパノール、イソプロパノール、t−ブタ
ノール等、あるいはこれらと水との混合物、エ
ーテル類、例えばエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等があるが、通常メタノ
ールが好ましく用いられる。 (実施例) 合成例 1 (B化合物、(R)−1−クロロ−2−ヒドロキ
シ−3−フエニルプロパンの合成) 200ml容量の反応器にシアン化第一銅5.32g
(59.40mmol)を含む乾燥テトラヒドロフラン溶
液50mlを加え、アルゴン気流下、−90℃でフエニ
ルリチウム溶液45.73ml(シクロヘキサン:エー
テル=70:30(容量)の2.60モル溶液、フエニル
リチウム0.1189mol)を滴下し、同温度で30分間
撹拌した。次いで−45℃で光学純度99%以上の
(R)−エピクロルヒドリン4.23ml(54.05mmol)
を滴下し同温度で1.5時間撹拌した。反応後反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後エー
テルで抽出した。このエーテル層を飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下で留去し淡黄色油状物10.40g
を得た。これをシリカゲル300gを充填したカラ
ムクロマトグラフイに付し、エーテル:ヘキサン
=1:9(容量)流分から無色油状の(R)−1−
クロロ−2−ヒドロキシ−3−フエニルプロパン
(B)8.39g(収率93%)を得た。 上記B化合物の性状は以下のとおりである。 沸点94℃(18mmHg、クーゲルロール、
(Kugelrohr)装置による) [α]D−3.72゜(C=1.02、CHCl3) IRνmaxcm-13400(OH) NMR(CDCl3) δ:2.22(1H、d、J=5.2Hz、exchangeable
with D2O、OH) 2.90(2H、d、J=6.6Hz、aromatic−CH 2
−) 3.47〜3.62(2H、m、−CH 2−Cl) 3.90〜4.20(1H、m、−CH(OH)−) 7.29(5H、m、aromatic H) MS(m/e)、170(M+)、91(100%) 元素分析 C9H11OCl 理論値C:63.35、H:6.50、Cl:20.78 測定値C:63.04、H:6.54、Cl:20.28 合成例 2 (C化合物、(R)−1−アジド−2−ヒドロキ
シ−3−フエニルプロパンの合成) 200ml容量の反応器に上記合成例1で得られた
(R)−1−クロロ−2−ヒドロキシ−3−フエニ
ルプロパン(B)5.00g(29.30mmol)を含むジメチ
ルホルムアミド溶液70mlを加え、0℃でナトリウ
ムアジド3.81g(58.60mmol)を加えてアルゴン
気流下同温度で30分間、次いで80℃で14時間撹拌
反応せしめた。反応後水を加えてエーテルで抽出
し、エーテル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留
去し褐色油状物6.24gを得た。これをシリカゲル
200gを充填したカラムクロマトグラフイに付し、
エーチル:ヘキサン=1:7(容量)流分より
(R)−1−アジド−2−ヒドロキシ−3−フエニ
ルプロパン(C)4.84g(収率93%)を得た。 上記C化合物の性状は以下のとおりである。 沸点145℃(18mmHg、クーゲルロール装置) [α]D+2.76゜(C=2.10、CHCl3) IRνmaxcm-13420(OH)、2120(N3) NMR(CDCl3) δ:2.02(1H、d、J=5.2Hz、exchangeable
with D20、OH) 2.80(2H、d、J=6.6Hz、aromatic−CH 2
−) 3.28〜3.37(2H、m、−CH 2−N3) 3.86〜4.08(1H、m、−CH(OH)−) 7.26(5H、m、aromatic H) MS(m/e)、149(M+−N2)、91(100%) 実施例 1 (D−(イ)化合物、(R)−1−アジド−2−t−
ブトキシカルボキシ−3−フエニルプロパンの
合成) 合成例2により得られた(R)−1−アジド−
2−ヒドロキシ−3−フエニルプロパン(C)101mg
(0.56mmol)を含むジクロロメタン溶液1mlを
容量10mlの反応器に入れ、ジ−t−ブトキシカル
ボン酸無水物739mg(3.38mmol)及びトリエチ
ルアミン1.41ml(10.15mmol)を加えてアルゴン
気流下室温で90時間撹拌し反応せしめた。反応後
ジクロロメタンを加え、有機層を5%塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して褐色油状の
残留物を得た。これをシリカゲル5gを充填した
カラムクロマトグラフイに付し、エーテル:ヘキ
サン=1:20(容量)流分より無色油状の(R)−
1−アジド−2−t−ブトキシカルボキシ−3−
フエニルプロパン(D−(イ))137mg(収率88%)
を得た。 上記D−(イ)化合物の性状は以下のとおりであ
る。 沸点125℃(1.0mmHg、クーゲルロール装置) [α]D+18.28゜(C=2.22、CHCl3) IRνmaxcm-12120(N3) NMR(CDCl3) δ:1.46(9H、S、OCO2−C(CH 3)3) 2.89〜3.03(2H、dd、aromatic−CH 2−) 3.32〜3.43(2H、m、−CH 2−N3) 4.82〜5.10(1H、m、−CH−OCO2t−Bu) 7.25(5H、m、aromatic H) MS(m/e)、160(M+−OCO−t−Bu)、103
(100%) 元素分析 C14H19O3N3 理論値C:60.63、H:6.91、N:15.15 測定値C:61.00、H:6.65、N:15.15 実施例 2 (D−(ロ)化合物、(R)−1−アジド−2−アセ
トキシ−3−フエニルプロパンの合成) 合成例2により得られた(R)−1−アジド−
2−ヒドロキシ−3−フエニルプロパン(C)1.23g
(6.94mmol)を含むピリジン溶液1.23ml(ピリジ
ン15.27mmol)を容量10mlの反応器に入れ、ア
ルゴン気流下室温で無水酢酸0.72ml(7.63mmol)
を滴下し同温度で24時間撹拌しながら反応せしめ
た。反応後溶媒を減圧下で留去した後エーテルを
加え、有機層を5%塩酸、飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下で留去して得られる残留物1.493gの一
部0.1815gを蒸留に付し、無色油状の(R)−1
−アジド−2−アセトキシ−3−フエニルプロパ
ン(D−(ロ))0.1710g(収率93%)を得た。 上記D−(ロ)化合物の性状は以下の通りである。 沸点84℃(0.85mmHg、クーゲルロール装置) [α]D+7.12゜(C=2.13、CHCl3) IRνmaxcm-12120(N3)、1740(C=0) NMR(CDCl3) δ:2.10(3H、S、OCOCH3) 2.88〜2.99(2H、m、aromatic −CH 2−) 3.27〜3.38(2H、m、−CH 2−N3) 5.50〜5.30(1H、m、−CH(OAC)−) 7.21(5H、m、aromatic H) MS(m/e)、219(M+)、91(100%) 元素分析 C11H13O2N3 理論値C:60.26、H:5.98、N:19.15 測定値C:59.98、H:5.82、N:19.28 実施例 3 (D−(ハ)化合物、(R)−1−アジド−2−ベン
ゾキシ−3−フエニルプロパンの合成) 合成例2により得られた(R)−1−アジド−
2−ヒドロキシ−3−フエニルプロパン(C)291.7
mg(1.646mmol)を含むジクロロメタン3ml溶
液を容量10mlの反応器に入れ、ピリジン0.29ml
(3.61mmol)及び塩化ベンゾイル0.21ml(1.811
mmol)を加えてアルゴン気流下室温で46時間撹
拌しながら反応せしめた。反応後溶媒を減圧下で
留去した後エーテルを加え、有機層を5%塩酸、
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して淡黄色
油状の残留物を得た。これをシリカゲル100gを
充填したカラムクロマトグラフイに付し、エーテ
ル:ヘキサン=1:30(容量)流分より無色油状
の(R)−1−アジド−2−ベンゾキシ−3−フ
エニルプロパン(D−(ハ))0.4052g(収率87.6
%)を得た。 上記D−(ハ)化合物の性状は以下のとおりであ
る。 IRνmaxcm-12120(N3)、1720(C=0) NMR(CDCl3) δ:3.04〜3.16(2H、m、aromatic−CH 2−) 3.40〜3.52(2H、m、−CH 2−N3) 5.29〜5.56(1H、m、−CH(OCOPh)−) 7.27(5H、m、aromatic H) 7.43〜7.60(3H、m、aromatic H) 8.00〜8.13(2H、m、aromatic H) 実施例 4 (E−(イ)化合物、(R)−4−アジド−3−t−
ブトキシカルボキシ酪酸の合成) 上記実施例1によつて得られた(R)−1−ア
ジド−2−t−ブトキシカルボキシ−3−フエニ
ルプロパン(D−(イ))123.5mg(0.445mmol)を
含むCCl4:CH3CN:H2O=2:2:3(容量)
溶液3.5mlを容量10mlの反応器に入れ、RuCl3・
3H2O 2.56mg(0.0098mmol)及びNaIO4 2.28g
(10.68mmol)を加えてアルゴン気流下室温で
120時間撹拌しながら反応させた。反応後10%塩
酸を加えてからジクロロメタンで油出し硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去さ
せた残留物にエーテルを加えてセライト濾過し
た。濾液のエーテル層を飽和重曹水で抽出し、次
いで水層を濃塩酸で酸性にして再びエーテルで抽
出し硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧
下留去して得られる褐色油状物をメタノールで洗
浄したシリカゲル4.4gを充填したカラムクロマ
トグラフイに付し、クロロホルム:メタノール=
3:1(容量)流分より(R)−4−アジド−3−
t−ブトキシカルボキシ酢酸(E−(イ))63.5mg
(収率58%)とこれの脱アシル化によつて(R)−
4−アジド−3−ヒドロキシ酪酸(F)14.9mg(収率
23%)をそれぞれ得た(E−(イ)及びF全収率81
%)。 得られた(R)−4−アジド−3−t−ブトキ
シカルボキシ酪酸(E−(イ))の性状は以下のとお
りである。また該E−(イ)化合物の赤外線吸収スペ
クトルを第1図に示した。 [α]D+13.12゜(C=0.442、CHCl3) IRνmaxcm-13400〜2800(OH)、2110(N3)、1730
(C=0) NMR(CDCl3) δ:1.50(9H、S、OCOC(CH 3)3) 2.76(2H、d、J=6.4Hz、−CH 2−COOH) 3.52〜3.57(2H、m、−CH 2−N3) 5.07〜5.26(1H、m、−CH(OCOOt−Bu)) 8.09(1H、br.S、exchangeable with D2O、
−COOH) MS(m/e)、217(M+−N2)、83(100%) 実施例 5 (E−(ロ)化合物、(R)−4−アジド−3−アセ
トキシ酪酸の合成) 上記実施例2によつて得られた蒸留による精製
前の粗製物(R)−1−アジド−2−アセトキシ
−3−フエニルプロパン(D−(ロ))1.3093g
(5.56mmol)を含むCCl4:CH3CN:H2O=2:
2:3(容量)溶液18mlを容量50mlの反応器に入
れ、これにRuCl3・3H2O 3.20mg(0.122mmol)
とNaIO4 34.5g(0.61mol)を加えアルゴン気流
下室温で120時間撹拌しながら反応させた。反応
後の精製処理は実施例4と同様にして油状物の
(R)−4−アジド−3−アセトキシ酪酸(E−
(ロ))0.9071gを得た。この一部0.2115gをメタノ
ールで洗浄したシリカゲル10gを充填したカラム
クロマトグラフイに対し、クロロホルム:メタノ
ール=99:1(容量)流分より精製(R)−4−ア
ジド−3−アセトキシ酪酸(E−(ロ))0.2007g
(収率83%)を得た。 精製されたE−(ロ)化合物の性状は以下のとおり
である。またこのE−(ロ)の赤外線吸収スペクトル
を第2図に示した。 [α]D+4.69゜(C=0.940、CHCl3) IRνmaxcm-13500〜2800(OH)、2120(N3)、1740
(C=0) NMR(CDCl3) δ:2.10(3H、S、OCOCH 3) 2.74(2H、d、J=6.7Hz、−CH 2COOH) 3.47〜3.55(2H、m、−CH 2−N3) 5.20〜5.45(1H、m、−CH(OCOCH3)−) 9.89(1H、br.s、exchangeable with D2O、
−COOH) MS(m/e)、170(M+−1)、109(100%) 実施例 6 (E−(ハ)化合物、(R)−4−アジド3−ベンゾ
キシ酪酸の合成) 上記実施例3によつて得られた(R)−1−ア
ジド−2−ベンゾキシ−3−フエニルプロパン
(D−(ハ))232.2mg(0.826mmol)を含むCCl4:
CH3CN:H2O=12:2:3(容量)溶液10.5mlを
容量30mlの反応器に入れ、これにRuCl3・3H2O
4.75mg(0.0182mmol)とNaIO4 4.59g(21.48m
mol)を加えてアルゴン気流下室温で34時間撹拌
しながら反応させた。反応後の処理は実施例4と
同様にして淡黄色油状物の(R)−4−アジド−
3−ベンゾキシ酪酸(E−(ハ))176.3mg(収率
85.6%)を得た。このものはカラムクロマトグラ
フイによる精製を要しない程純度の高いものであ
つた。 得られた(R)−4−アジド−3−ベンゾキシ
酪酸(E−(ハ))の性状は以下のとおりである。ま
たこの化合物E−(ハ)の赤外線スペクトルを第3図
に示した。 IRνmaxcm-1 3500〜2800(OH)、2120(N3)、
1720(C=0) NMR(CDCl3) δ:2.90(2H、dd、J=6.7Hz、−CH 2、−
COOH) 3.60〜3.72(2H、m、−CH 2−N3) 5.50〜5.65(1H、m、−CH(OCOph)−) 6.61(1H、br.S、exchangeable with D2O、
COOH) 7.45〜7.60(3H、m、aromatic H) 7.98〜8.11(2H、m、aromatic H) 実施例 7 (F化合物、(R)−4−アジド−3−ヒドロキ
シ酪酸の合成) 実施例4によつて得られた(R)−4−アジド
−3−t−ブトキシカルボキシ酪酸(E−(イ))
798mg(3.26mmol)を含むジクロロメタン溶液
6mlを実施例4と同様な反応器に入れ、アルゴン
気流下0℃でCF3COOH 2.57mlを滴下し同温度
で17時間撹拌しながら反応させた。反応後溶媒を
減圧下に留去し残留物として油状の(R)−4−
アジド−3−ヒドロキシ酪酸(F)472mg(収率100
%)を得た。 上記(R)−4−アジド−3−ヒドロキシ酪酸
(F)の性状は以下のとおりである。またこの化合物
(F)の赤外線吸収スペクトルを第4図に示した。 [α]D+19.93゜(C=2.408、CHCl3) IRνmaxcm-13500〜2800(OH)、2120(N3)、1740
(C=0) NMR(CDCl3) δ:2.60(2H、d、J=6.4Hz、−CH 2−
COOH) 3.40(2H、m、−CH 2−N3) 4.10〜4.38(1H、m、−CH(OH)−) 6.90(2H、br、s、exchangeable with
D2O、−OH and −COOH) MS(m/e)、128(M+−OH)、42(100%) 実施例 8 (F化合物、4−アジド−3−ヒドロキシ酪酸
の合成) 実施例5によつて得られたカラムクロマトグラ
フイによる精製前の粗製物(R)−4−アジド−
3−アセトキシ酪酸(E−(ロ))0.6010g(3.05m
mol)を含む水:メタノール=1:9(容量)溶
液10mlを実施例4と同様な反応器に入れ、これに
NaOH 0.244g(6.10mol)を加えてアルゴン気
流下室温で1時間撹拌しながら反応させた。反応
後メタノールを留去させ、濃塩酸で酸性とした後
エーテルで抽出した。溶媒を減圧下留去し淡黄色
油状物484.4mgを得た。これをメタノールで洗浄
したシリカゲル15gを充填したカラムクロマトグ
ラフイに付し、クロロホルム流分より油状の
(R)−4−アジド−3−ヒドロキシ酪酸(F)427mg
(収率96.5%)を得た。このものの性状は実施例
7によつて得られたF化合物と一致した。 実施例 9 (F化合物、(R)−4−アジド−3−ヒドロキ
シ酪酸の合成) 実施例6によつて得られた(R)−4−アジド
−3−ベンゾキシ酪酸(E−(ハ))56.0mg(0.22m
mol)を含むメタノール溶液2mlを実施例4と同
様な反応容器に入れ、これにK2CO348.5mg(0.35
mmol)を加えてアルゴン気流下室温で144時間
撹拌しながら反応させた。反応後溶媒を減圧下で
留去しエーテルを加えて飽和重曹水で抽出し、水
層を濃塩酸で酸性にし再びエーテルで抽出した後
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留
去し残留物をメタノールで洗浄したシリカゲル
1.0gを充填したカラムクロマトグラフイに付し、
ジクロロメタン流分より油状の(R)−4−アジ
ド−3−ヒドロキシ酪酸(F)32.8mg実施例6を含め
た全収率86%)を得た。このものの性状は実施例
7によつて得られたF化合物と一致した。 実施例 10 実施例7〜9によつて得られたF化合物、 (R)−4−アジド−3−ヒドロキシ酪酸を用い
て本発明の目的物であるG化合物、(R)−4−ア
ミノ−3−ヒドロキシ酪酸を合成した。 上記F化合物101.8mg(0.702mol)を含むメタ
ノール溶液2.0mlを容量10mlの反応器に入れ、こ
れにパラジウム−炭素粉末(パラジウム含量10重
量%)10.2mgを加え水素気流下室温で14時間撹拌
しながら反応させた。反応後、水:メタノール=
3:7(容量)溶液を加えセライト濾過した。濾
液の溶媒を減圧下で留去させ、残留結晶物を含水
エタノールから再結晶させて無色針状の目的物、
(R)−4−アミノ−3ヒドロキシ酪酸(G)77mg(収
率92%)を得た。 このものの性状は以下のとおりである。 融点212℃(既知化合物212℃) [α]D −23.17゜(C=0.492、水)、(既知化合物
[α]D−21.06゜) IRνmaxcm-1 3430,3200〜2500(OH)、2110,
1620,1580〜1500 NMR(CDCl3) δ:2.33(2H、J=6.6Hz、−CH 2−COOH) 2.85〜3.04(2H、m、−CH 2−NH3) 3.85〜4.30(1H、m、−CH(OH)−) MS(m/e)、119(M+)、29(100%) C4H9N 理論値C:40.33、H:7.62、N:11.76 測定値C:40.03、H:7.80、N:11.81 上記NMRは既知のラセミ体標品のNMRの帰
属と一致した。またセルロース薄層クロマトグラ
フイ上での挙動も既知のラセミ体標品と一致し
た。 (発明の効果) 本発明の方法は、光学純度が非常に高い原料化
合物を用いているので生物活性を示す(R)体の
4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸を高純度、高収
率で得ることができ、またこの原料化合物も簡便
な反応工程を経て収率よく取得できるので経済性
にも優れている。
さや収率からみて最も好ましいのはフエニルリ
チウムである。 本反応において、原料エピクロルヒドリンに
対する一価銅化合物の使用量は1〜1.1当量が
よく、R1Mの使用量は2〜2.2当量が最適であ
る。反応は溶媒として通常無水のエーテル類、
例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
を用いて反応温度−90〜−45℃の範囲で2〜3
時間反応させることによつて達成される。 (ロ) BからCを得る反応 この反応はB化合物にアルカリ金属アジド
塩、例えばナトリウムアジドあるいはカリウム
アジドを作用させる方法によつて行われる。溶
媒はジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセ
トニトリル−水(混合系)が用いられ、60〜
100℃、5〜20時間で達成される。アルカリ金
属アジド塩としてナトリウムアジドあるいはカ
リウムアジドをB化合物に対して2〜10当量用
いて行われる。特にナトリウムアジド2当量を
用い、溶媒としてジメチルホルムアミド、80
℃、14時間の反応条件が最適である。 (ハ) CからDを得る反応 この反応は上記光学活性(R)−アジド誘導
体(C)に酸無水物類もしくは酸ハロゲン化物類と
塩基類を作用させて通常アシル化を行う反応で
ある。DにおけるRとしてはアシル基(−
COR2、但し、R2は低級アルキル基又はフエニ
ル基)のほか、t−ブトキシカルボニル基が選
ばれる。アシル基の場合、アシル化剤としては
酸無水物類、例えば無水酢酸、無水プロピオン
酸、無水安息香酸など、もしくは酸ハロゲン化
物類、例えば塩化アセチル、臭化アセチル、塩
化プロピオニル、臭化プロピオニル、塩化ベン
ゾイル、臭化ベンゾイルなどが用いられる。t
−ブトキシカルボニル基の導入にはt−ブトキ
シカルボン酸無水物の使用がよい。塩基類とし
てはピリジン、トリエチルアミンなどが用いら
れる。 上記酸無水物類又は酸ハロゲン化物類の使用量
は、アジド誘導体(C)に対して1〜6当量の範囲が
よく、塩基類の使用量は2〜20当量の範囲が適当
である。反応は室温(20〜25℃)下で24〜100時
間行うことによつて達成される。溶媒は、ピリジ
ンあるいは塩基としてトリエチルアミンを用いる
場合は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素の使用がよい。 以上のようにして本発明の原料化合物Dの光学
活性(R)−アジド誘導体は合成される。次いで、
本発明の目的物はこの原料を用いて下記()〜
()工程を経て合成される。 () DからEを得る反応 この反応は光学活性性(R)−アジド誘導体
(D化合物)の酸化反応であり、通常過ヨウ素
酸アリカリ金属塩と塩化ルテニウムの共存下で
行われる。これらの反応剤はD化合物に対して
過ヨウ素酸アルカリ金属塩2〜18当量、塩化ル
テニウム0.022当量が好ましい。反応条件はシ
ヤープレスの条件(J.Org.Chem.、第46巻、
3936頁、(1981))によるが、通常溶媒として四
塩化炭素:アセトニトリル:水=2:2:3
(容量)を用いて室温(25℃)で0.5〜120時間
行うことによつて達成される。 () EからFを得る反応 この反応は(R)−酪酸誘導体(E化合物)
を酸分解又は加水分解してF化合物((R)−4
−アジド−3−ヒドロキシ酪酸)を得る反応で
ある。E化合物のRがt−ブトキシカルボニル
基の場合は、酸類、例えば塩酸、蟻酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸などを作用させることによつ
て行われる。また上記EのRがアシル基の場合
には、塩基類、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムな
どを作用させることによつて行われる。酸類を
用いる場合にはトリフルオロ酢酸の使用が反応
後の減圧留去の容易さ及び収率の点で好まし
い。 () FからGを得る反応 本発明の目的物は上記F化合物の末端アジド
を触媒の存在下で水素添加することによつて得
られる。 触媒としてはこの種の反応に使用されるもの
なら何でも適用できるが、特に金属系触媒、例
えばパラジウム、白金等がよく、収率及び経済
性の点でパラジウムが好ましい。殊にパラジウ
ムの含有量が100%程度のパラジウム−カーボ
ン粉末が優れている。触媒の使用量は原料化合
物に対して0.5〜50重量%の範囲が適当である。
反応は、通常室温(20〜25℃)、常圧で3〜15
時間行うことによつて達成される。 反応に際して用いられる溶媒としては、アル
コール類、例えばメタノール、エタノール、n
−プロパノール、イソプロパノール、t−ブタ
ノール等、あるいはこれらと水との混合物、エ
ーテル類、例えばエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等があるが、通常メタノ
ールが好ましく用いられる。 (実施例) 合成例 1 (B化合物、(R)−1−クロロ−2−ヒドロキ
シ−3−フエニルプロパンの合成) 200ml容量の反応器にシアン化第一銅5.32g
(59.40mmol)を含む乾燥テトラヒドロフラン溶
液50mlを加え、アルゴン気流下、−90℃でフエニ
ルリチウム溶液45.73ml(シクロヘキサン:エー
テル=70:30(容量)の2.60モル溶液、フエニル
リチウム0.1189mol)を滴下し、同温度で30分間
撹拌した。次いで−45℃で光学純度99%以上の
(R)−エピクロルヒドリン4.23ml(54.05mmol)
を滴下し同温度で1.5時間撹拌した。反応後反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後エー
テルで抽出した。このエーテル層を飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下で留去し淡黄色油状物10.40g
を得た。これをシリカゲル300gを充填したカラ
ムクロマトグラフイに付し、エーテル:ヘキサン
=1:9(容量)流分から無色油状の(R)−1−
クロロ−2−ヒドロキシ−3−フエニルプロパン
(B)8.39g(収率93%)を得た。 上記B化合物の性状は以下のとおりである。 沸点94℃(18mmHg、クーゲルロール、
(Kugelrohr)装置による) [α]D−3.72゜(C=1.02、CHCl3) IRνmaxcm-13400(OH) NMR(CDCl3) δ:2.22(1H、d、J=5.2Hz、exchangeable
with D2O、OH) 2.90(2H、d、J=6.6Hz、aromatic−CH 2
−) 3.47〜3.62(2H、m、−CH 2−Cl) 3.90〜4.20(1H、m、−CH(OH)−) 7.29(5H、m、aromatic H) MS(m/e)、170(M+)、91(100%) 元素分析 C9H11OCl 理論値C:63.35、H:6.50、Cl:20.78 測定値C:63.04、H:6.54、Cl:20.28 合成例 2 (C化合物、(R)−1−アジド−2−ヒドロキ
シ−3−フエニルプロパンの合成) 200ml容量の反応器に上記合成例1で得られた
(R)−1−クロロ−2−ヒドロキシ−3−フエニ
ルプロパン(B)5.00g(29.30mmol)を含むジメチ
ルホルムアミド溶液70mlを加え、0℃でナトリウ
ムアジド3.81g(58.60mmol)を加えてアルゴン
気流下同温度で30分間、次いで80℃で14時間撹拌
反応せしめた。反応後水を加えてエーテルで抽出
し、エーテル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留
去し褐色油状物6.24gを得た。これをシリカゲル
200gを充填したカラムクロマトグラフイに付し、
エーチル:ヘキサン=1:7(容量)流分より
(R)−1−アジド−2−ヒドロキシ−3−フエニ
ルプロパン(C)4.84g(収率93%)を得た。 上記C化合物の性状は以下のとおりである。 沸点145℃(18mmHg、クーゲルロール装置) [α]D+2.76゜(C=2.10、CHCl3) IRνmaxcm-13420(OH)、2120(N3) NMR(CDCl3) δ:2.02(1H、d、J=5.2Hz、exchangeable
with D20、OH) 2.80(2H、d、J=6.6Hz、aromatic−CH 2
−) 3.28〜3.37(2H、m、−CH 2−N3) 3.86〜4.08(1H、m、−CH(OH)−) 7.26(5H、m、aromatic H) MS(m/e)、149(M+−N2)、91(100%) 実施例 1 (D−(イ)化合物、(R)−1−アジド−2−t−
ブトキシカルボキシ−3−フエニルプロパンの
合成) 合成例2により得られた(R)−1−アジド−
2−ヒドロキシ−3−フエニルプロパン(C)101mg
(0.56mmol)を含むジクロロメタン溶液1mlを
容量10mlの反応器に入れ、ジ−t−ブトキシカル
ボン酸無水物739mg(3.38mmol)及びトリエチ
ルアミン1.41ml(10.15mmol)を加えてアルゴン
気流下室温で90時間撹拌し反応せしめた。反応後
ジクロロメタンを加え、有機層を5%塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して褐色油状の
残留物を得た。これをシリカゲル5gを充填した
カラムクロマトグラフイに付し、エーテル:ヘキ
サン=1:20(容量)流分より無色油状の(R)−
1−アジド−2−t−ブトキシカルボキシ−3−
フエニルプロパン(D−(イ))137mg(収率88%)
を得た。 上記D−(イ)化合物の性状は以下のとおりであ
る。 沸点125℃(1.0mmHg、クーゲルロール装置) [α]D+18.28゜(C=2.22、CHCl3) IRνmaxcm-12120(N3) NMR(CDCl3) δ:1.46(9H、S、OCO2−C(CH 3)3) 2.89〜3.03(2H、dd、aromatic−CH 2−) 3.32〜3.43(2H、m、−CH 2−N3) 4.82〜5.10(1H、m、−CH−OCO2t−Bu) 7.25(5H、m、aromatic H) MS(m/e)、160(M+−OCO−t−Bu)、103
(100%) 元素分析 C14H19O3N3 理論値C:60.63、H:6.91、N:15.15 測定値C:61.00、H:6.65、N:15.15 実施例 2 (D−(ロ)化合物、(R)−1−アジド−2−アセ
トキシ−3−フエニルプロパンの合成) 合成例2により得られた(R)−1−アジド−
2−ヒドロキシ−3−フエニルプロパン(C)1.23g
(6.94mmol)を含むピリジン溶液1.23ml(ピリジ
ン15.27mmol)を容量10mlの反応器に入れ、ア
ルゴン気流下室温で無水酢酸0.72ml(7.63mmol)
を滴下し同温度で24時間撹拌しながら反応せしめ
た。反応後溶媒を減圧下で留去した後エーテルを
加え、有機層を5%塩酸、飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下で留去して得られる残留物1.493gの一
部0.1815gを蒸留に付し、無色油状の(R)−1
−アジド−2−アセトキシ−3−フエニルプロパ
ン(D−(ロ))0.1710g(収率93%)を得た。 上記D−(ロ)化合物の性状は以下の通りである。 沸点84℃(0.85mmHg、クーゲルロール装置) [α]D+7.12゜(C=2.13、CHCl3) IRνmaxcm-12120(N3)、1740(C=0) NMR(CDCl3) δ:2.10(3H、S、OCOCH3) 2.88〜2.99(2H、m、aromatic −CH 2−) 3.27〜3.38(2H、m、−CH 2−N3) 5.50〜5.30(1H、m、−CH(OAC)−) 7.21(5H、m、aromatic H) MS(m/e)、219(M+)、91(100%) 元素分析 C11H13O2N3 理論値C:60.26、H:5.98、N:19.15 測定値C:59.98、H:5.82、N:19.28 実施例 3 (D−(ハ)化合物、(R)−1−アジド−2−ベン
ゾキシ−3−フエニルプロパンの合成) 合成例2により得られた(R)−1−アジド−
2−ヒドロキシ−3−フエニルプロパン(C)291.7
mg(1.646mmol)を含むジクロロメタン3ml溶
液を容量10mlの反応器に入れ、ピリジン0.29ml
(3.61mmol)及び塩化ベンゾイル0.21ml(1.811
mmol)を加えてアルゴン気流下室温で46時間撹
拌しながら反応せしめた。反応後溶媒を減圧下で
留去した後エーテルを加え、有機層を5%塩酸、
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して淡黄色
油状の残留物を得た。これをシリカゲル100gを
充填したカラムクロマトグラフイに付し、エーテ
ル:ヘキサン=1:30(容量)流分より無色油状
の(R)−1−アジド−2−ベンゾキシ−3−フ
エニルプロパン(D−(ハ))0.4052g(収率87.6
%)を得た。 上記D−(ハ)化合物の性状は以下のとおりであ
る。 IRνmaxcm-12120(N3)、1720(C=0) NMR(CDCl3) δ:3.04〜3.16(2H、m、aromatic−CH 2−) 3.40〜3.52(2H、m、−CH 2−N3) 5.29〜5.56(1H、m、−CH(OCOPh)−) 7.27(5H、m、aromatic H) 7.43〜7.60(3H、m、aromatic H) 8.00〜8.13(2H、m、aromatic H) 実施例 4 (E−(イ)化合物、(R)−4−アジド−3−t−
ブトキシカルボキシ酪酸の合成) 上記実施例1によつて得られた(R)−1−ア
ジド−2−t−ブトキシカルボキシ−3−フエニ
ルプロパン(D−(イ))123.5mg(0.445mmol)を
含むCCl4:CH3CN:H2O=2:2:3(容量)
溶液3.5mlを容量10mlの反応器に入れ、RuCl3・
3H2O 2.56mg(0.0098mmol)及びNaIO4 2.28g
(10.68mmol)を加えてアルゴン気流下室温で
120時間撹拌しながら反応させた。反応後10%塩
酸を加えてからジクロロメタンで油出し硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去さ
せた残留物にエーテルを加えてセライト濾過し
た。濾液のエーテル層を飽和重曹水で抽出し、次
いで水層を濃塩酸で酸性にして再びエーテルで抽
出し硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧
下留去して得られる褐色油状物をメタノールで洗
浄したシリカゲル4.4gを充填したカラムクロマ
トグラフイに付し、クロロホルム:メタノール=
3:1(容量)流分より(R)−4−アジド−3−
t−ブトキシカルボキシ酢酸(E−(イ))63.5mg
(収率58%)とこれの脱アシル化によつて(R)−
4−アジド−3−ヒドロキシ酪酸(F)14.9mg(収率
23%)をそれぞれ得た(E−(イ)及びF全収率81
%)。 得られた(R)−4−アジド−3−t−ブトキ
シカルボキシ酪酸(E−(イ))の性状は以下のとお
りである。また該E−(イ)化合物の赤外線吸収スペ
クトルを第1図に示した。 [α]D+13.12゜(C=0.442、CHCl3) IRνmaxcm-13400〜2800(OH)、2110(N3)、1730
(C=0) NMR(CDCl3) δ:1.50(9H、S、OCOC(CH 3)3) 2.76(2H、d、J=6.4Hz、−CH 2−COOH) 3.52〜3.57(2H、m、−CH 2−N3) 5.07〜5.26(1H、m、−CH(OCOOt−Bu)) 8.09(1H、br.S、exchangeable with D2O、
−COOH) MS(m/e)、217(M+−N2)、83(100%) 実施例 5 (E−(ロ)化合物、(R)−4−アジド−3−アセ
トキシ酪酸の合成) 上記実施例2によつて得られた蒸留による精製
前の粗製物(R)−1−アジド−2−アセトキシ
−3−フエニルプロパン(D−(ロ))1.3093g
(5.56mmol)を含むCCl4:CH3CN:H2O=2:
2:3(容量)溶液18mlを容量50mlの反応器に入
れ、これにRuCl3・3H2O 3.20mg(0.122mmol)
とNaIO4 34.5g(0.61mol)を加えアルゴン気流
下室温で120時間撹拌しながら反応させた。反応
後の精製処理は実施例4と同様にして油状物の
(R)−4−アジド−3−アセトキシ酪酸(E−
(ロ))0.9071gを得た。この一部0.2115gをメタノ
ールで洗浄したシリカゲル10gを充填したカラム
クロマトグラフイに対し、クロロホルム:メタノ
ール=99:1(容量)流分より精製(R)−4−ア
ジド−3−アセトキシ酪酸(E−(ロ))0.2007g
(収率83%)を得た。 精製されたE−(ロ)化合物の性状は以下のとおり
である。またこのE−(ロ)の赤外線吸収スペクトル
を第2図に示した。 [α]D+4.69゜(C=0.940、CHCl3) IRνmaxcm-13500〜2800(OH)、2120(N3)、1740
(C=0) NMR(CDCl3) δ:2.10(3H、S、OCOCH 3) 2.74(2H、d、J=6.7Hz、−CH 2COOH) 3.47〜3.55(2H、m、−CH 2−N3) 5.20〜5.45(1H、m、−CH(OCOCH3)−) 9.89(1H、br.s、exchangeable with D2O、
−COOH) MS(m/e)、170(M+−1)、109(100%) 実施例 6 (E−(ハ)化合物、(R)−4−アジド3−ベンゾ
キシ酪酸の合成) 上記実施例3によつて得られた(R)−1−ア
ジド−2−ベンゾキシ−3−フエニルプロパン
(D−(ハ))232.2mg(0.826mmol)を含むCCl4:
CH3CN:H2O=12:2:3(容量)溶液10.5mlを
容量30mlの反応器に入れ、これにRuCl3・3H2O
4.75mg(0.0182mmol)とNaIO4 4.59g(21.48m
mol)を加えてアルゴン気流下室温で34時間撹拌
しながら反応させた。反応後の処理は実施例4と
同様にして淡黄色油状物の(R)−4−アジド−
3−ベンゾキシ酪酸(E−(ハ))176.3mg(収率
85.6%)を得た。このものはカラムクロマトグラ
フイによる精製を要しない程純度の高いものであ
つた。 得られた(R)−4−アジド−3−ベンゾキシ
酪酸(E−(ハ))の性状は以下のとおりである。ま
たこの化合物E−(ハ)の赤外線スペクトルを第3図
に示した。 IRνmaxcm-1 3500〜2800(OH)、2120(N3)、
1720(C=0) NMR(CDCl3) δ:2.90(2H、dd、J=6.7Hz、−CH 2、−
COOH) 3.60〜3.72(2H、m、−CH 2−N3) 5.50〜5.65(1H、m、−CH(OCOph)−) 6.61(1H、br.S、exchangeable with D2O、
COOH) 7.45〜7.60(3H、m、aromatic H) 7.98〜8.11(2H、m、aromatic H) 実施例 7 (F化合物、(R)−4−アジド−3−ヒドロキ
シ酪酸の合成) 実施例4によつて得られた(R)−4−アジド
−3−t−ブトキシカルボキシ酪酸(E−(イ))
798mg(3.26mmol)を含むジクロロメタン溶液
6mlを実施例4と同様な反応器に入れ、アルゴン
気流下0℃でCF3COOH 2.57mlを滴下し同温度
で17時間撹拌しながら反応させた。反応後溶媒を
減圧下に留去し残留物として油状の(R)−4−
アジド−3−ヒドロキシ酪酸(F)472mg(収率100
%)を得た。 上記(R)−4−アジド−3−ヒドロキシ酪酸
(F)の性状は以下のとおりである。またこの化合物
(F)の赤外線吸収スペクトルを第4図に示した。 [α]D+19.93゜(C=2.408、CHCl3) IRνmaxcm-13500〜2800(OH)、2120(N3)、1740
(C=0) NMR(CDCl3) δ:2.60(2H、d、J=6.4Hz、−CH 2−
COOH) 3.40(2H、m、−CH 2−N3) 4.10〜4.38(1H、m、−CH(OH)−) 6.90(2H、br、s、exchangeable with
D2O、−OH and −COOH) MS(m/e)、128(M+−OH)、42(100%) 実施例 8 (F化合物、4−アジド−3−ヒドロキシ酪酸
の合成) 実施例5によつて得られたカラムクロマトグラ
フイによる精製前の粗製物(R)−4−アジド−
3−アセトキシ酪酸(E−(ロ))0.6010g(3.05m
mol)を含む水:メタノール=1:9(容量)溶
液10mlを実施例4と同様な反応器に入れ、これに
NaOH 0.244g(6.10mol)を加えてアルゴン気
流下室温で1時間撹拌しながら反応させた。反応
後メタノールを留去させ、濃塩酸で酸性とした後
エーテルで抽出した。溶媒を減圧下留去し淡黄色
油状物484.4mgを得た。これをメタノールで洗浄
したシリカゲル15gを充填したカラムクロマトグ
ラフイに付し、クロロホルム流分より油状の
(R)−4−アジド−3−ヒドロキシ酪酸(F)427mg
(収率96.5%)を得た。このものの性状は実施例
7によつて得られたF化合物と一致した。 実施例 9 (F化合物、(R)−4−アジド−3−ヒドロキ
シ酪酸の合成) 実施例6によつて得られた(R)−4−アジド
−3−ベンゾキシ酪酸(E−(ハ))56.0mg(0.22m
mol)を含むメタノール溶液2mlを実施例4と同
様な反応容器に入れ、これにK2CO348.5mg(0.35
mmol)を加えてアルゴン気流下室温で144時間
撹拌しながら反応させた。反応後溶媒を減圧下で
留去しエーテルを加えて飽和重曹水で抽出し、水
層を濃塩酸で酸性にし再びエーテルで抽出した後
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留
去し残留物をメタノールで洗浄したシリカゲル
1.0gを充填したカラムクロマトグラフイに付し、
ジクロロメタン流分より油状の(R)−4−アジ
ド−3−ヒドロキシ酪酸(F)32.8mg実施例6を含め
た全収率86%)を得た。このものの性状は実施例
7によつて得られたF化合物と一致した。 実施例 10 実施例7〜9によつて得られたF化合物、 (R)−4−アジド−3−ヒドロキシ酪酸を用い
て本発明の目的物であるG化合物、(R)−4−ア
ミノ−3−ヒドロキシ酪酸を合成した。 上記F化合物101.8mg(0.702mol)を含むメタ
ノール溶液2.0mlを容量10mlの反応器に入れ、こ
れにパラジウム−炭素粉末(パラジウム含量10重
量%)10.2mgを加え水素気流下室温で14時間撹拌
しながら反応させた。反応後、水:メタノール=
3:7(容量)溶液を加えセライト濾過した。濾
液の溶媒を減圧下で留去させ、残留結晶物を含水
エタノールから再結晶させて無色針状の目的物、
(R)−4−アミノ−3ヒドロキシ酪酸(G)77mg(収
率92%)を得た。 このものの性状は以下のとおりである。 融点212℃(既知化合物212℃) [α]D −23.17゜(C=0.492、水)、(既知化合物
[α]D−21.06゜) IRνmaxcm-1 3430,3200〜2500(OH)、2110,
1620,1580〜1500 NMR(CDCl3) δ:2.33(2H、J=6.6Hz、−CH 2−COOH) 2.85〜3.04(2H、m、−CH 2−NH3) 3.85〜4.30(1H、m、−CH(OH)−) MS(m/e)、119(M+)、29(100%) C4H9N 理論値C:40.33、H:7.62、N:11.76 測定値C:40.03、H:7.80、N:11.81 上記NMRは既知のラセミ体標品のNMRの帰
属と一致した。またセルロース薄層クロマトグラ
フイ上での挙動も既知のラセミ体標品と一致し
た。 (発明の効果) 本発明の方法は、光学純度が非常に高い原料化
合物を用いているので生物活性を示す(R)体の
4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸を高純度、高収
率で得ることができ、またこの原料化合物も簡便
な反応工程を経て収率よく取得できるので経済性
にも優れている。
第1図〜第3図は、それぞれ実施例4〜6によ
つて得られた光学活性(R)−酪酸誘導体の赤外
線吸収スペクトルであり、第4図は、実施例7に
よつて得られた(R)−4−アジド−3−ヒドロ
キシ酪酸の赤外線吸収スペクトルである。
つて得られた光学活性(R)−酪酸誘導体の赤外
線吸収スペクトルであり、第4図は、実施例7に
よつて得られた(R)−4−アジド−3−ヒドロ
キシ酪酸の赤外線吸収スペクトルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記()〜()工程により得られること
を特徴とする光学活性4−アミノ−3−ヒドロキ
シ酪酸の製法。 () 下記式Dで表わされる光学活性アジド誘導
体を過ヨウ素酸アルカリ金属塩と塩化ルテニウ
ムの共存下で酸化して下記式Eで表わされる光
学活性酪酸誘導体を得る工程 (但し、上記式D,Eにおいて、Rは−COR2
(但し、R2は低級アルキル基又はフエニル基)
又はt−ブトキシカルボニル基、R1は置換基
を有していてもよい芳香族炭化水素基、アルケ
ニル基及び置換基を有していてもよいシクロペ
ンタジエニル基から選ばれた基、*の符号はそ
の炭素原子が不斉炭素原子であることを表わ
す) () 上記式Eで表わされる光学活性酪酸誘導体
を酸分解又は加水分解して下記式Fで表わされ
る光学活性酪酸誘導体を得る工程 (但し、上記式Fにおいて、*の符号はその炭
素原子が不斉炭素原子であることを表わす) () 上記式Fで表わされる光学活性酪酸誘導体
を触媒の存在下で水素添加して光学活性4−ア
ミノ−3−ヒドロキシ酪酸を得る工程。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62007262A JPS63174957A (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | 4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62007262A JPS63174957A (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | 4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63174957A JPS63174957A (ja) | 1988-07-19 |
JPH0362706B2 true JPH0362706B2 (ja) | 1991-09-26 |
Family
ID=11661113
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62007262A Granted JPS63174957A (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | 4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63174957A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3831954B2 (ja) * | 1995-05-19 | 2006-10-11 | ダイソー株式会社 | 4−ヒドロキシ−2−ピロリドンの製法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6163639A (ja) * | 1984-07-12 | 1986-04-01 | スクラ−ボ・エセ・ピ・ア | L−カルニチンの製法 |
-
1987
- 1987-01-13 JP JP62007262A patent/JPS63174957A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6163639A (ja) * | 1984-07-12 | 1986-04-01 | スクラ−ボ・エセ・ピ・ア | L−カルニチンの製法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS63174957A (ja) | 1988-07-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0530285B1 (fr) | Procede de preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine | |
FR2662440A1 (fr) | Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine. | |
JP3351563B2 (ja) | 3−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法 | |
JP2710688B2 (ja) | 4―ブロモ―3―ヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法 | |
JPH0362706B2 (ja) | ||
JP2896946B2 (ja) | ネオカルジリン類の製造法 | |
EP2280007B1 (en) | The preparation method of (3s,4s)-3-hexyl-4-((r)-2-hydroxytridecyl)-oxetan-2-one and the product of that method | |
JPH0222254A (ja) | 2,3―ジアミノプロピオン酸誘導体 | |
JPS63174960A (ja) | 酪酸誘導体 | |
JP3050104B2 (ja) | 1−ブチン−3,4−ジオールの新規な製造法 | |
JPS59148773A (ja) | γ−ラクトン化合物及びその用途 | |
JP2007262089A (ja) | アミノ置換カルボ糖の製造方法 | |
JPS63258872A (ja) | バレロラクトン誘導体 | |
JPS6348253B2 (ja) | ||
JPH0233700B2 (ja) | Indoorujudotai | |
JPS61180734A (ja) | シクロペンタン誘導体 | |
JPH0623122B2 (ja) | ジオ−ル誘導体の製造方法 | |
JPH01228930A (ja) | 3−置換−1−シクロペンテノール誘導体のジアステレオ選択的な製造法 | |
JPH0564944B2 (ja) | ||
KR20000009464A (ko) | (s)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법 | |
JPH07242577A (ja) | 光学活性シクロプロパン誘導体 | |
EP0478803A1 (en) | Process for producing (S)-gamma-acyloxy-methyl-alpha-beta-butenolide | |
JPH0633244B2 (ja) | (r,z)−5−テトラデセン−4−オリドの製法 | |
JPH0586020A (ja) | α,β−ジヒドロキシ−γ,δ−不飽和カルボン酸チオールエステル誘導体およびその製造方法 | |
JPH02250848A (ja) | シクロオクタン誘導体及びその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |