JPS63174960A

JPS63174960A - 酪酸誘導体

Info

Publication number: JPS63174960A
Application number: JP726187A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Takano; 誠一高野; Kuniro Ogasawara; 国郎小笠原; Yoshiisa Sekiguchi; 喜功関口; Naoya Kasai; 尚哉笠井; Kazuhiko Sakaguchi; 和彦坂口
Original assignee: Osaka Soda Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1987-01-13
Filing date: 1987-01-13
Publication date: 1988-07-19

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸の前駆体であ
る新規な酪酸誘導体に関する。

４−アミノ−３−ヒドロキシ醋酸は、その薬効として脳
代謝改善作用、脳血流量増加作用、血圧降下作用、鎮静
作用などがあり、生物活性を示すのはその光学異性体の
うち（Ｒ）体である。現在４−アミノ−３−ヒドロキシ
醋酸はラセミ体で使用されており、従って（Ｒ）体のみ
を高純度で得ることは重要なことでおる。

（従来技術）従来、（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸の合成
法としては下記の方法が知られている。

（１）　Ｌ−アスコルビン酸を出発原料とし、（Ｒ）−
４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを経由する
方法（Ｊ、　Ａｍ、　ｃｈｅｍ、　ｓｏｃ、　、第１０
２巻。

６３０４頁（１９８０）　）。

（２）し−アラビノースを出発原料として、（Ｒ）−４
−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸メチルを経由する方法（
Ａｃｔａ、　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、　Ｂ、第３７巻
、３４４頁。

（１９８３）　）。

（３）シャープレス酸化により不斉合成して、（Ｒ）−
３，４−エポキシ酪酸を経由する方法（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　、第４９巻、　３７０７頁、　（１９８４
））。

（４）酵素又は微生物を利用してβ−ケトエステルの不
斉還元ヤシエステルの不斉加水分解で不斉炭素を導入す
る方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　、第２
５巻。

５２３５頁（１９８４）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ、　、第２６巻。

１０１頁（１９８５））。

（５）　　（２Ｓ、４Ｒ）　−Ｎ−アセチル−４−ヒド
ロキシプロリンを出発原料とする方法（５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ。

４２４頁、　（１９８６））。

（発明が解決しようとする問題点）上記いずれの方法も本発明の醋酸誘導体を経由しておら
ず、上記方法のうち、（１）、（２）は非常に工程数が
多いという不利があり、（３）は得られた（Ｒ）−４−
アミノ−３−ヒドロキシ酪酸の光学純度が低い、（４）
は反応濃度が低いが、あるいは生成物の光学純度が低い
、また（５）は出発原料が高価である、というそれぞれ
の問題点がある。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、上記の如き問題がなく、反応操作が簡便
でしかも光学純度の高い光学活性（Ｒ）−４−アミノ−
３−ヒドロキシ酪酸を高収率で製造する方法として、本
出願人の出願に係る特開昭６１−１３２１９６号公報及
び特願昭６０−１４７０６５号明細書記載の光学活性（
Ｒ）−エピクロルヒドリンを出発原料とする方法を検討
した。その結果目的とする（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸の前駆体である従来文献未記載の光学活性
酪酸誘導体を経由する方法で目的を達成することができ
たものでおり、本発明はその中間体としての新規な光学
活性酪酸誘導体を提供するものである。

本発明は下記一般式（Ｉ）で表わされる酪ＩＩ導体であ
る。

但し、上記（工）式において、Ｒは水素原子、　ｔ−ブ
トキシカルボニル基及び−ＣＯＲ２基（但し、Ｒ２は低
級アルキル基又はフェニル基）より選ばれる原子又は基
である。

光学活性エピクロルヒドリンを原料とする本発明の一般
式（Ｉ）に相当する光学活性醋酸誘導体（下式Ｅ及びＦ
）は、下記のような光学活性アジド誘導体（Ｃ及びＤ）
を経由する反応工程を経て合成されたものが収率もよく
光学純度が高いので有利である。次いで光学活性醋酸誘
導体（Ｆ）は還元工程を経て最終化合物（Ｒ）−１４−
アミノ−３−ヒドロキシ酪酸（Ｇ）に変換される。

ＨＨＨＡ　　　　　　　　　　Ｂ　　　　　　　　　　　　Ｃ
アジド誘導体ＨＤ　　　　　　　　　　　　Ｅアジド誘導体　　　　　　　醋酸誘導体ＨＨＦ　　　　　　　　　　　　　　　Ｇ醋酸誘導体本発明の光学活性醋酸誘導体を経由して光学活性４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ酪酸を得る方法は以下のように有
利である。

即ち、光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸製造の
際の問題点としては、アミノ基とカルボキシル基が水溶
性官能基であることによりその中間体の単離の困難さが
挙げられる。従って中間体としては単離を容易にするた
め疎水性物質を経由することが望ましいわけである。そ
こで本発明者らは鋭意研究の結果、本発明の如きカルボ
キシル基等価体として上記Ｒ１のような容易にカルボン
酸に変換可能な疎水性官能基を、アミン基等価体として
アジド基を導入した光学活性アジド誘導体を経由しさら
に光学活性酪酸誘導体を経由せしめる方法により、収率
を大幅に向上せしめ光学純度の高い目的物を得ることが
できたものである。

本発明において原料として用いられる光学活性エピクロ
ルヒドリンは、本出願人の出願に係る特開昭６１−１３
２１９６号公報及び特願昭６０−１４７０６５＠明細書
記載の微生物処理による光学縛度の高い光学活性エピク
ロルヒドリンを用いると有利でおる。勿論本発明におい
ては原料としてラセミ体のエピクロルヒドリンを用いて
ラセミ体の酪酸誘導体を得ることもできる。本発明にお
いては、原料として上記先願の発明によって得られた光
学活性（Ｒ）−エピクロルヒドリンを用いた例で以下説
明するが、（Ｓ）体のエピクロルヒドリンを用いた場合
も同様であり、この場合は（Ｓ）−酪酸誘導体が得られ
る。

本発明の酪酸誘導体の製造法を前記反応式に従って説明
する。

（イ〉ＡからＢを得る反応この反応は、　（Ｒ）−エピクロルヒドリン（Ａ＞に−
価銅化合物、例えばシアン化第−銅、ヨウ化第−銅の存
在下で前記ＢのＲ１に相当する有機アルカリ金属化合物
Ｒ１）１を作用させることによって行われる。

Ｒ１）１のＨは、好ましくはリチウム、ナトリウムであ
り、Ｒ１の有機基、例えば芳香環の炭素に直結おるいは
二重結合の炭素に結合したアルカリ金属化合物が用いら
れる。Ｒ１はフェニル基の如き芳香族炭化水素残基、ビ
ニル基の如きオレフィン残塁あるいはシクロペンタジェ
ニル基等の如き容易にカルボン酸に変換しうる疎水性置
換基を表わし、通常下記ＲＩ　Ｍに示されるような有機
基が用いられる。

即ち、ＲＩＨの具体例としては、芳香族化合物アルカリ
金属誘導体として、フェニルリチウム、２−メチルフェ
ニルリチウム、２，３−ジメチルフェニルリチウム、２
−メトキシフェニルリチウム等のメチル基、メトキシル
基を１〜５個有するフェニルリチウム、１−ナフチルリ
チウム、２−ナフチルリチウム等が挙げられ、オレフィ
ンアルカリ金属誘導体として、ＣＨ２＝ＣＨＬ！、　Ｃ
Ｈ３ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）　Ｌ！、　　ｎ　−Ｃｖ　　Ｈ
＋５ＣＨ＝ＣＨＬ！があり、シクロペンタジェン又は置
換シクロペンタジェンアルカリ金属誘導体としてが挙げられる。これらＲ１）ｌのうち入手の容易さや収
率からみて最も好ましいのはフェニルリチウムでおる。

本反応において、原料エピクロルヒドリンに対する一価
銅化合物の使用量は１〜１．１当量がよく、Ｒ１）ｌの
使用量は２〜２．２当量が最適である。反応は溶媒とし
て通常無水のエーテル類、例えばエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等を用いて反応温度−９０〜−４５°Ｃ
の範囲で２〜３時間反応させることによって達成される
。

（ロ）ＢからＣを得る反応この反応はＢ化合物にアルカリ金属アジド塩、例えばナ
トリウムアジドあるいはカリウムアジドを作用させる方
法によって行われる。溶媒はジメチルホルムアミド、ジ
オキサン、アセトニトリル−水（混合系）が用いられ、
６０〜１００°Ｃ１５〜２０時間で達成される。アルカ
リ金属アジド塩はＢ化合物に対して２〜１０当量用いら
れる。特にナトリウムアジド２当量を用い、溶媒として
ジメチルホルムアミド、８０’Ｃ１１４時間の反応条件
が最適である。この反応によって前記光学活性（Ｒ）−
アジド誘導体（Ｃ）を入手することができる。

（ハ）ＣからＤを得る反応この反応は上記光学活性（Ｒ）−アジド誘導体（Ｃ）に
酸無水物類もしくは酸ハロゲン化物類と塩基類を作用さ
せてＲがｔ−ブトキシカルボニル基あるいはアシル基で
ある光学活性（Ｒ）−アジド誘導体（Ｄ＞を得る反応で
ある。ｔ−ブトキシカルボニル基の導入は、上記酸無水
物類としてｔ−ブトキシカルボン酸無水物を用いればよ
く、アシル基の場合は酸無水物類として無水酢酸、無水
プロピオン酸、無水安息香酸なと、あるいは酸ハロゲン
化物類として塩化アセチル、臭化アセチル。

塩化プロピオニル、臭化プロピオニル、塩化ベンゾイル
、臭化ベンゾイルなどのアシル基（−Ｃ０Ｒ２）のＲ２
が低級アルキル基又はフェニル基に相当するものが用い
られる。塩基類としてはピリジン、トリエチルアミンな
どが好ましい。

上記酸無水物類又は酸ハロゲン化物類の使用量は、アジ
ド誘導体（Ｃ）に対して１〜６当量の範囲がよく、塩基
類の使用量は２〜２０当量の範囲が適当である。反応は
室！（２０〜２５℃）下で２４〜１００時間行うことに
よって達成される。溶媒は、ピリジンあるいは塩基とし
てトリエチルアミンを用いる場合は、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素の使用がよい。

（ニ）ＤからＥを得る反応この反応は光学活性（Ｒ）−アジド誘導体（Ｄ）の酸化
反応であり、この反応によって本発明の目的物であるＲ
がｔ−ブトキシカルボニル基及びアシル基である光学活
性（Ｒ）−酪酸誘導体が得られる。この反応は通常過ヨ
ウ素酸アリカリ金属塩と塩化ルテニウムの共存下で行わ
れる。これらの反応剤はアジド誘導体（、Ｄ＞に対して
過ヨウ素酸アルカリ金属塩２〜１８当量、塩化ルテニウ
ム０．０２２当量が好ましい。反応条件はシャープレス
の条件（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、第４６轡、　
３９３６頁、　（１９８１））によるが、通常溶媒とし
て四塩化炭素二アセトニトリル：水＝２：　２：　３（
容量）を用いて空温（２５℃）で０．５〜１２０時間行
うことによって達成される。

（ホ）ＥからＦを得る反応この反応によって本発明の目的物で必るＲが水素原子で
ある光学活性（Ｒ）−酪酸誘導体（Ｆ）を得ることがで
きるもので、光学活性（Ｒ）−酪酸誘導体（Ｅ）のＲｆ
ｆｉ　ｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、酸類、例え
ば塩酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などを作用させ
ることによって行われる。

また上記ＥのＲがアシル基の場合は、塩基類、例えば炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウムなどを作用させることによって行われる。酸
類を用いる場合はトリフルオロ酢酸の使用が反応後の減
圧留去の容易さ及び収率の点で好ましい。

以上のようにして本発明の光学活性（Ｒ）−酪酸誘導体
は合成される。上記説明においては主に光学活性体のも
のについて述べたがラセミ体のエピクロルヒドリンを用
いてラセミ体の酪酸誘導体も同様にして得られる。

前記反応式で示したように上記光学活性（Ｒ）−酪酸誘
導体は更に還元工程を経て最終化合物でおる光学活性（
Ｒ）−４−アミノ−３〜ヒドロキシ酪酸に変換される。

（実施例）合成例１Ｂ化合物（（Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロパン）の合成２００ｍ容量の反応器にシアン化第−銅５．３２ｇ（５
９，４０ｍ　ｍｏｌ　＞を含む乾燥テトラヒドロフラン
溶液５０ｄを加え、アルゴン気流下、−９０℃でフェニ
ルリチウム溶液４５．７３ｄｌ　（シクロヘキサン：エ
ーテル＝７０：３０（容量）の２．６０モル溶液、フェ
ニルリチウム０．１１８９ｍｏｌ　）を滴下し、同温度
で３０分間攪拌した。次いで一４５℃で光学純度９９％
以上の（Ｒ）−エピクロルヒドリン４．２３ｒＩＪｌ（
５４，０５ｍ　ｍｏｌ　）を滴下し同温度で１．５時間
攪拌した。反応後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
を加えた後エーテルで抽出した。このエーテル層を飽和
重曹水。

飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下で留去し淡黄色油状物１０．４０ｇを得た。

これをシリカゲル３００（Ｊを充填したカラムクロマト
グラフィに付し、エーテル：ヘキサン＝１：　９（容量
）流分から無色油状の（Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロパン（Ｂ）８．３９ＣＩ（収率
９３％）を得た。

上記Ｂ化合物の性状は以下のとおりである。

沸点　９４℃（１８ｍｍ　Ｈｇ　、クーゲルロール（Ｋ
ｕｇｅｌｒＯｈｒ）装置による）［α］ｏ　　−３，７２°　（Ｃ＝１．０２．　ＣＨα
３）ＩＲｖｍａｘｃｍ−１３４００（ＯＨ）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｆ１３　） δ：２．２２（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝　５．２Ｈｚ。

ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ　　０２０　、０
ｆｆ）２．９０（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　６．６Ｈ２，ａ
ｒｏｍａｔｉｃ−ＣＨ２−）３．４７〜３．６２　（２Ｈ，ｍ、　−ＣｊＱ２−ＣＪ
り３．９０〜４．２０　（ＩＨ，ｍ、　−Ｃ！！　（Ｏ
Ｈ）　−）７．２９　（５Ｎ、　ｍ　、　ａｒｏｍａｔ
ｉｃ　　Ｈ）ＭＳ（ｍ／ｅ）、　　１７０　（Ｍ　　）
　、　９１　（１００％）元素分析ＣｑＨｔｔＯＣ１理論値Ｃ：　　６３．３５．　Ｈ：６
．５０゜（Ｊ：　　２０．７８測定値Ｃ：　６３．０４．　Ｉ−１：６．５４゜Ｃ１：
　　２０．２８合成例２Ｃ化合物（（Ｒ）−１−アジド−２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロパン）の合成２００ｍ容量の反応器に上記合成例１で得られた（Ｒ）
−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン
（Ｂ）　　５．００ｇ（２９，３０ｍ　ｍｏｆ）を含む
ジメチルホルムアミド溶液７０ｄを加え、０℃でナトリ
ウムアジド３．８１ａ　（５８，６０ｍ　ｍｏｌ）を加
えてアルゴン気流下同温度で３０分間、次いで８０℃で
１４時間攪拌反応せしめた。反発後水を加えてエーテル
で抽出し、エーテル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し褐
色油状物６．２４ｇを得た。これをシリカゲル２００ｇ
を充填したカラムクロマトグラフィに付し、エーテル：
ヘキサン＝１ニア（容量）流分より（Ｒ）−１−アジド
−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン（Ｃ）　　４
．８４（７（収率９３％）を得た。

上記Ｃ化合物の性状は以下のとおりでおる。

沸点　１４５℃（１８ｍｍ　Ｈｇ　、クーゲルロール装
置）［α］　Ｄ＋２．７６’　　（Ｃ＝２．１０．　Ｃ
Ｈ（ｕ３）Ｉ　Ｒνｍａｘ　ｃｍ−１３４２０（ＯＨ）
　、　２１２０　（Ｎ３　）ＮＭＲ（ＣＤＣ１’３） δ：２．０２（ｌｔｉ、　　ｄ、　　Ｊ＝　５．２Ｈｚ
。

ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　　ｗｉｔｈ　　　Ｃ２０、
ＤＨ，ン２．８０　（２Ｈ、ｄ、　　Ｊ＝　６．６Ｈ２
，ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｃ卦−）３．２８〜３．３７　（２Ｈ，ｍ　、　−ＣＨ２−Ｎ３
　）３．８６〜４．０８　（ＩＨ，ｍ、　−ＣＨ（０１
（＞　−）７．２６（５Ｎ、　　ｍ、　ａｒｏｍａｔｉ
ｃ　　Ｈ）ＭＳ（ｍ／ｅ）、　　１４９　（Ｍ　　−８
２）　、　９１　（１００％）合成例３Ｄ−（イ）化合物（（Ｒ）−１−アジド−２−ｔ−ブト
キシカルボキシ−３−フェニルプロパン）の合成合成例２により得られた（Ｒ）−１−アジド−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロパン（Ｃ）　　１０１ｍ１ｌ
ｌ　（０，５６ｍ　ｌｌ１ｏｔ　）を含むジクロロメタ
ン溶液１ｍｌを容量１０ｄの反応器に入れ、ジ−ｔ−ブ
トキシカルボン酸無水物７３９ｍｑ（３，３８ｍ　ｍｏ
ｌ　）及びトリエチルアミン１．４１ｍ１（１０，１５
ｍ　ｍｏｌ　）を加えてアルゴン気流下室温で９０時間
攪拌し反応せしめた。反応後ジクロロメタンを加え、有
機層を５％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して褐
色油状の残留物を得た。これをシリカゲル５９を充填し
たカラムクロマトグラフィに付し、エーテル：ヘキサン
＝１：２０（容量）流分より無色油状の（Ｒ）−１−ア
ジド−２−ｔ−ブトキシカルボキシ−３−フェニルプロ
パン（Ｄ−（イ）　）　　１３７ｍ！ＩＪ　（収率８８
％）を得た。

上記Ｄ−（イ）化合物の性状は以下のとおりである。

沸点　１２５℃（１，０ｍｍ　Ｈｇ、クーゲルロール装
置）［α］　Ｄ＋　１８．２８°　（Ｃ＝２．２２．　
ＣＨＣｌ３）Ｉ　Ｒｖ　ｗａｘ　ｃｍｊ　　２１２０　
（Ｎ３　）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．４６　（９Ｎ、　　Ｓ、　　０ＣＯ２−Ｃ（
Ｃ１ｈ　）　３）２．８９〜３．０３　（２Ｈ，ｄｄ、
　ａｒｏｍａｔｉｃ　　−ＣＨ２−）３．３２〜３．４
３　（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２−Ｎ３　）４．８２〜５．
１０　（ＩＨ，ｍ、　−ＣＨ−０ＣＯ２［−８１）γ、
２５　（５Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ）ＭＳ（
ｍ／ｅ）、　　１６０（Ｍ　　−ＯＣＯ−ｔ−Ｂｕ）　
。

１０３　（１００％）元素分析Ｃｌ４Ｈ１９０３Ｎ３理論値Ｃ：　６０．６３．　Ｈ：
６．９１゜Ｎ：１５．１５測定値Ｃ：　６１．００．　Ｈ：６．６５゜Ｎ：１５．
１５合成例４Ｄ−（ロ）化合物（（Ｒ１１−アジド−２−アセトキシ
−３−フェニルプロパン）の合成合成例２により得られ
た（Ｒ）−１−アジド−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロパン（Ｃ）１．２３ｇ　（６，９４ｍ　ｍｏｆ　）
を含むピリジン溶液１．２３ｍｆ！（ピリジン１５．２
７ｍ　ｍｏｆ　）を容ｆ１１０ｍｌの反応器に入れ、ア
ルゴン気流下Ｗｌで無水酢酸０．７２ｄ　（７，６３ｍ
ｍｏｌ）を滴下し同温度で２４時間攪拌しながら反応せ
しめた。反応後溶媒を減圧下で留去した後エーテルを加
え、有機層を５％塩酸、飽和重曹水。

飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下で留去して得られる残留物１　、４９３０の
一部０．１８１５ｇを蒸留に付し、無色油状の（Ｒ）−
１−アジド−２−アセトキシ−３−フェニルプロパン（
Ｄ−（ロ）　）　　０，１７１０（１（収率９３％）を
得た。

上記Ｄ−（ロ）化合物の性状は以下の通りでおる。

沸点　８４℃（０，８５ｍｍ　Ｈ（Ｊ　、クーゲルロー
ル装置）［α］Ｄ＋７．１２°　（Ｃ＝２．１３．　Ｃ
ＨＣｂ　）ＩＲνｍａｘ　ｃｍ−１２１２０（Ｎ３　）
、　１７４０（Ｃ＝　０）ＮＭＲ（ＣＤα３） δ　：　２．１０　　（３Ｈ，ｓ、　　　０ＣＯＣ旦３
　）２．８８〜２．９９　（２Ｈ，Ｉｎ、　ａｒｏｍａ
ｔｉｃ　　−ＣＨ２−）３．２７〜３．３８　（２Ｈ，
ｍ、　−ＣＨ２−Ｎ３　）５．０５〜５．３０　（ＩＨ
，ｍ、　−ＣＭ　（０Ａｃ）　−）７．２１　（５Ｈ，
ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ）ＭＳ（ｍ／ｅ）、　　
２１９　（Ｍ＋）　、　９１　（１００％）元素分析Ｃ１１Ｈ１３０２Ｎ３理論値Ｃ：　６０．２６．　Ｈ：
５．９８゜Ｎ：１９．１５測定値Ｃ：　５９．９８．　Ｈ：５．８２゜Ｎ：１９．
２８合成例５Ｄ−（ハ）化合物（（Ｒ）−１−アジド−２−ベンゾキ
シ−３−フェニルプロパン）の合成合成例２により得ら
れた（Ｒ）−１−アジド−２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロパン（Ｃ）２９１．７ｍｇ　（１，６４８ｍ　ｍ
ｏｌ　）を含むジクロロメタン３ｍｌ溶液を容量１ｏｍ
ｉの反応器に入れ、ピリジン０．２９ｍ１（３，６２１
ｍ　ｍｏｆ　）及び塩化ベンゾイル０．２１ｄ（１，８
１１ｍ　ｍｏｌ　＞を加えてアルゴン気流下室温で４６
時間攪拌しながら反応せしめた。反応後溶媒を減圧下で
留去した後エーテルを加え、有機層を５％塩酸、飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下で留去して淡黄色油状の残留物を得た
。これをシリカゲル１００ｑを充填したカラムクロマト
グラフィに付し、エーテル：ヘキサン＝１：３０（容量
）流分より無色油状の（Ｒ）−１−アジド−２−ベンゾ
キシ−３−フェニルプロパン（Ｄ−（ハ’）　＞　　０
．４０５２ＣＩ　（収率８７．６％）を得た。

上記Ｄ−（ハ）化合物の性状は以下のとおりでおる。

ＩＲνｍａｘｃｍ−１２１２０（Ｎ３　）、　１７２０
（Ｃ＝　０）ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３） δ　：３．０４〜３．１６　（２Ｈ，ｍ、ａｒｏｍａｔ
ｉｃ　　−Ｃ！ｊ２−）３．４（ｈ−３，５２（２Ｈ，
ｍ、　−ＣＨ２−Ｎ３　）５．２９〜５．５６　（ＩＨ
，ｍ、　−ＣＨ（０ＣＯＰｈ）　−）７．２７（５Ｎ、
　　ｒｎ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　　ｔｆ　）７．４３〜
７．６０（３Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ＞８．
００〜８．１３（２Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ
）実施例１上記合成例３によって得られた（Ｒ）−１−アジド−２
−ｔ−ブトキシカルボキシ−３−フェニルプロパン（Ｄ
−（イ））１２３．５ｍｇ　（０，４４５ｍ　ｍｏｌ　
）を含ムＣＣｌ４　：Ｃ）＋３　ＣＮ：　Ｎ２０　＝　
２：　２：　３　（容量）溶液３．５ｍｌを容量１０ｍ
の反応器に入れ、ＲＵＣｊ２３・３Ｈ２０２，５６ｍ（
１（０，００９８ｍ　ｍｏｌ＞及びＮａｌ０ａ　　２．
２８（］　　（１１０，６８ｍｍｏｌ　）を加えてアル
ゴン気流下室温で１２０時間攪拌しながら反応させた。

反応ｑ９１０％塩酸を加えてからジクロロメタンで抽出
し硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留
去させた残留物にエーテルを加えてセライト濾過した。

濾液のエーテル層を飽和重曹水で抽出し、次いで水層を
濃塩酸で酸性にして再びエーテルで抽出し硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。

溶媒を減圧上留去して得られる褐色油状物をメタノール
で洗浄したシリカゲル４．４ｇを充填したカラムクロマ
トグラフィに付し、クロロホルム：メタノール＝３：１
（容量）流分より（Ｒ）−４−アジド−３−ｔ−ブトキ
シカルボキシ酪酸（Ｅ−（イ））　６３．５ｍｇ　（収
率５８％）とこれの脱アシル化によって（Ｒ）−４−ア
ジド−３−ヒドロキシ酪酸（Ｆ）１４．９ｍｇ　（収率
２３％）をそれぞれ得た。（Ｅ−（イ）及びＦ全敗率８
１％）。

１ｑられた（Ｒ）−４−アジド−３−ｔ−ブトキシカル
ボキシ酸！　（Ｅ−（イ））の性状は以下のとおりでお
る。また該Ｅ−（イ）化合物の赤外線吸収スペクトルを
第１図に示した。

［α］ｏ　　＋１３．１２°　（Ｃ＝０．４４２　、　
ＣＭＣ１３）Ｉ　Ｒνｍａｘ　ｃｍ−１３４００〜２８
００　（ＯＨ）　。

２１１０　（Ｎ３　）　、　１７３０　（Ｃ＝　０）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．５０　（９Ｈ，Ｓ、　０ＣＯＣ（Ｃμ３）３
）２．７６（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　６．４Ｈｚ、　−Ｃ
違−ＣＯＯＮ　）３．５２〜３．５７　（２Ｈ，ｍ、　
−ＣＨ２−Ｎ３　）５．０７〜５．２８　（１）１．　
　ｍ、　−Ｃｔｌ　（ＯＣＯＯｔ　−８０＞　＞８．０
９　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　
ｗｉｔｈＤ２０　、−ＣＯＯＨ）ＭＳ（ｍ／ｅ）、　　２１７　（Ｍ　　−Ｎ２　）　、
　８３　（１００％）実施例２上記合成例４によって得られた蒸留による精製前の粗製
物、（Ｒ）−１−アジド−２−アセトキシ−３−フェニ
ルプロパン（Ｄ−（ロ）　）　　１．３０９３（１（５
，５６ｍ　ｍｏｌ　）を含むＣ（ｊ！ａ　：　ＣＨ３Ｃ
Ｎ　：　Ｎ２０　＝２：　２：　３（容量）溶液１８ｍ
１を容量５Ｍの反応器に入れ、これにＲｕ（ｊ！３・３
Ｈ２０３２，ＯｆＩｌｇ（０，１２２ｍｍｏｌ）とＮａ
ｌ０ａ　　３４．５（Ｊ　　（０，６１ｍｏｌ）を加え
アルゴン気流下室温で１２０時間攪拌しながら反応させ
た。反応後の精製処理は実施例１と同様にして油状物の
（Ｒ）−４−アジド−３−アセトキシ酪酸（Ｅ−（ロ）
　）　０．９０７１ｇを得た。この一部０．２１１５ｇ
をメタノールで洗浄したシリカゲル１０ｇを充填したカ
ラムクロマトグラフィにイ寸し、クロロホルム：メタノ
ール＝９９：１（容量）流分より精製（Ｒ）−４−アジ
ド−３−アセトキシ酸１　（Ｅ−（ロ）　）　　０．２
００７ｇ（収率８３％）を得た。

精製されたＥ−（ロ）化合物の性状は以下のとおりであ
る。またこのＥ−（ロ）の赤外線吸収スペクトルを第２
図に示した。

［α］　、　　＋４．６９”　　（Ｃ＝　０．９４０．
　ＣＨＣＪ！３）ＩＲνｍａｘｃｍ−１３５００〜２８
００（ＯＲ）。

２１２０　（Ｎ３　）　、　１７４０　（Ｃ＝　Ｏ）Ｎ
ＭＲ（ＣＤ（１３） δ：　２．１０　（３Ｈ，Ｓ、　　０ＣＯＣｊｊ３　）
２．７４　（２Ｍ、　　ｄ、　　Ｊ＝　６．７Ｈｚ、　
−ＣＨ２−Ｃ００Ｈ）３．４７〜３．５５　（２Ｈ，ｍ
、　−ＣＨ−２−Ｎ３　）５．２０〜５．４５　（ＩＨ
，ｍ、　−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）　−）９．８９　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ、ｓ、　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ
０２　０　　、　−ＣＯＯ旦）ＭＳ（ｍ／ｅ）、　　１７０（Ｍ　　−１＞、　　１０
９（１００％）実施例３上記合成例５によって得られた（Ｒ）−１−アジド−２
−ベンゾキシ−３−フェニルプロパン（Ｄ−（ハ）　）
　　２３２．２ｍｇ（０，８２６ｍ　ｍｏｌ＞を含むＣ
Ｃｊ！ａ：ＣＨ３ＣＮ：　Ｎ２０　＝１２：　２：　３
（容量）溶液１０．５ｍｌを容１３０ｄの反応器に入れ
、これにＲＬＩ（１７３・３８２０　４．７５ｍｇ（０
，０１８２ｍ　ｍｏｌ）とＮａｌ０ａ　　４．５９（１
（２１，４８ｍ　ｍｏｌ　）を加えてアルゴン気流下室
温で３４時間攪拌しながら反応させた。反応後の処理は
実施例１と同様にして淡黄色油状物の（Ｒ）−４−アジ
ド−３−ベンゾキシ酪酸（Ｅ−（ハ））１７６．３ｍａ
　（収率８５．６％）を得た。このものはカラムクロマ
トグラフィによる精製を要しない程純度の高いものであ
った。

得られた（Ｒ）−４−アジド−３−ベンゾキシ酸１（Ｅ
−（ハ））の性状は以下のとおりである。

またこの化合物Ｅ−（ハ）の赤外線スペクトルを第３図
に示した。

ＩＲ１７ｍａｘｃｍ−１３５００〜２８００（ＯＨ）。

２１２０　（Ｎ３　）　、　１７２０　（Ｃ＝　０）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：２．９０　（２１，ｄｄ、　　Ｊ＝　６．７Ｈ２，
−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）３．６０〜３．７２　（２Ｈ，ｍ
、　−ＣＨ２−Ｎ３　）５．５０〜５．６５　（ＩＨ，
ｍ、　−ＣＨ（０ＣＯｐｈ）　−＞６．６１　（ＩＨ，
ｂｒ、ｓ、　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ０２
０　、　ＣＯＯ且）７．４５〜７．６０　（３Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃ
　Ｈ）７．９８〜８．１１　（２Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａ
ｔｉｃ　Ｈ）実施例４実施例１によって得られた（Ｒ）　−４−アジド−３−
ｔ−ブトキシカルボキシ酪酸（Ｅ−（イ））７９８ｍ（
Ｊ　（３，２６ｍ　ｍｏｌ　）を含むジクロロメタン溶
液６ｒＩＩＩｌを実施例１と同様な反応器に入れ、アル
ゴン気流下Ｏ℃でＣＦ３ＣＯＯＨ２，５７ｍ１を滴下し
同温度で１７時間攪拌しながら反応させた。反発後溶媒
を減圧下に留去し残留物として油状の（Ｒ）−４−アジ
ド−３−ヒドロキシ酸ｍ（Ｆ）　　４７２ｍａ（収率１
００％）を得た。

上記（Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ醋酸（Ｆ）の
性状は以下のとおりである。またこの化合物（Ｆ）の赤
外線吸収スペクトルを第４図に示した。

［α］ロ　＋１９．９３°　（Ｃ＝　２．４０８．　Ｃ
ＨＣｆ１３）ｌ　Ｒｖ　ｍａｘ　ｃｍ−１３５００〜２
８００　（ＯＨ）　。

２１２０　（Ｎ３　）　、　１７４０　（Ｃ−０）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＪ３　） δ：２．６０　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　６．４Ｈｚ、　
−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）３．４０　（２Ｈ，ｍ、　−Ｃｔ
ｊ２−８３　）４．１０〜４．３８　（１Ｍ、　　ｍ、
　−Ｃｉｊ（ＯＨ）　−）６．９０　（２Ｎ、　ｂｒ、
ｓ、　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ０２０　、
−ＯＲａｎｄ　　＝ｃｏｏ旦）ＭＳ（ｍ／ｅ）、　　１
２８（Ｍ　　−０Ｈ）　、　４２（１００％）実施例５実施例２によって得られたカラムクロマトグラフィによ
る精製前の粗製物（Ｒ）−４−アジド−３一アセトキシ
酪Ｍ（Ｅ−（０）　＞　　０．６０１０（］　（３，０
５ｍｍｏｌ）を含む水：メタノール＝１：９（＠但）溶
液１０ｍを実施例１と同様な反応器に入れ、これにＮａ
ＯＨ０，２４４ｇ　　（６，１０ｍｏｆ＞を加えてアル
ゴン気流下室温で１時間攪拌しながら反応させた。反応
後メタノールを留去させ、濃塩酸で酸性とした後エーテ
ルで抽出した。溶媒を減圧下留去し淡黄色油状物４８４
．４ｍｇを得た。これをメタノールで洗浄したシリカゲ
ル１５（］を充填したカラムクロマトグラフィに付し、
クロロホルム流分より油状の（Ｒ）−４−アジド−３−
ヒドロキシ酪酸（Ｆ）　　４２７ｍｇ（収率　９６．５
％）を得た。このものの性状は実施例４によって１得ら
れた化合物（Ｆ）と一致した。

実施例６実施例３によって得られた（Ｒ）−４−アジド−３−ベ
ンゾキシ酪酸（Ｅ　−（ハ）　＞　５６．０ｍｇ　（０
，２２ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液２ｒｎｉを実施
例１と同様な反応容器に入れ、これにに２Ｃ０３４８，
５ｍ（１（０，３５ｍ　ｍｏｌ　）を加えてアルゴン気
流下室温で１４４時間攪拌しながら反応させた。反応後
溶媒を減圧下で留去しエーテルを加えて飽和重曹水で抽
出し、水層を濃塩酸で酸性にし再びエーテルで抽出した
侵硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し
残留物をメタノールで洗浄したシリカゲルｉ、ｏｇを充
填したカラムクロマトグラフィに付し、ジクロロメタン
流分より油状の（Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ酸
＠　（Ｆ　）　３２．８ｍａ　（実施例３を含めた全収
率８６％）を得た。このものの性状は実施例４によって
得られた化合物（Ｆ）と一致した。

上記各実施例により得られた光学活性（Ｒ）−酪酸誘導
体を用いて前記反応工程で製造された（Ｒ）−４−アミ
ノ−３−ヒドロキシ酪酸の融点は２１２℃であり、［α
］　ｏ　−２３，１７°　（Ｃ＝　０．４９２．水）で
おることが確認された。因みに既知の上記化合物の融点
は２１２℃であり、［α］　Ｄ−２１，０６°である。

（発明の効果）本発明の酪酸誘導体は４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸
を得る中間体として重要であり、特に光学活性（Ｒ）−
４〜アミノ−３−１ニトロキシ醋酸の製法において該誘
導体を経由する方法は従来法に比べて工程数、収率、光
学純度のいずれにおいても優れている。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第４図はそれぞれ実施例１〜４によって得られ
た光学活性（Ｒ）−酪酸誘導体の赤外線吸収スペクトル
である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ）で表わされる酪酸誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）上記（ I ）式中、Ｒは水素原子、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基及び−ＣＯＲ＾２基（但し、Ｒ＾２は低級アルキ
ル基又はフェニル基）より選ばれる原子又は基である。
（２）酪酸誘導体が光学異性体である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。