JP3050104B2 - 1−ブチン−3,4−ジオールの新規な製造法 - Google Patents
1−ブチン−3,4−ジオールの新規な製造法Info
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Description
−ジオールの新規な製造法に関する。1−ブチン−3,
4−ジオールは医薬、農薬の原料になる有用な化合物で
ある。
ン−3,4−ジオールの合成法としては、L−(+)−
酒石酸をβ−アルコキシクロライドに誘導し、LiNH
2(6当量)でアルキン化する方法(J.S.Yada
v, Tetrahedron Lett., 273
7−2740,1988)、D−マンニトールを2ステ
ップで2,3−O−イソプロピリデン−D−グリセルア
ルデヒドに変換し、さらに2ステップで目的物質を得る
方法(O.W.Gooding,J.Org.Che
m.,1083−1088,1991)などが報告され
ている。いずれの反応も天然物を原料とするため一原料
より一エナンチオマーしか得られず、一原料より両エナ
ンチオマーが得られる製法の開発が望まれていた。ま
た、中間体であるtrans−3−ヒドロキシ−4−フ
ェニルチオテトラヒドロフランは新規化合物であり、物
性及び製造法については、今日まで知られていなかっ
た。
−3,4−ジオールのより優れた合成法について鋭意研
究の結果、新規化合物であるtrans−3−ヒドロキ
シ−4−フェニルチオテトラヒドロフランを中間体とし
て、合成する方法を見いだし本発明を完成するに至っ
た。本発明は 次の通りである。 1.式(1)で表されるtrans−3−ヒドロキシ−
4−フェニルチオテトラヒドロフランをアルキルリチウ
ムと反応させることを特徴とする式(2)で表される1
−ブチン−3,4−ジオールの製造法。
3−ヒドロキシ−4−フェニルチオテトラヒドロフラン
が光学活性体であることを特徴とする光学活性1−ブチ
ン−3,4−ジオール製造法。
テトラヒドロフランの製造法 trans−3−ヒドロキシ−4−フェニルチオテトラ
ヒドロフランの工業的に有利な製造法を見いだすべく鋭
意検討を行った結果、2,5−ジヒドロフランを過酸化
物を用いてエポキシ化し、アリカリ金属フェニルチオレ
ートと反応させることにより、ラセミ体の式(1)に示
すtrans−3−ヒドロキシ−4−フェニルチオテト
ラヒドロフランが得られることを見いだした。過酸化物
としては、好ましくはm−クロロ過安息香酸や過酸化水
素が挙げられるが、ここに示したものに限定されるもの
ではない。アルカリ金属フェニルチオレートはチオフェ
ノールとアルカリ金属ハライドや水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどと混合することで反応器内で得られる
方法が操作上、最も有利であるが、本法に限定されるの
もではない。
キシ−4−フェニルチオテトラヒドロフランの製造法 ラセミ体のtrans−3−ヒドロキシ−4−フェニル
チオテトラヒドロフランにエステル化剤存在下、酵素を
作用させ、立体選択的にエステル交換反応を行わせるこ
とにより、互いに立体配置が異なる光学活性を有するア
ルコール体及びエステル体が得られる。エステル体は加
水分解により光学活性なアルコール体に変換できる。本
発明で用いられる酵素は、リパーゼ、リポプロテインリ
パーゼ、あるいはエステラーゼと呼ばれるものが好まし
く、精製品でも粗成品でもかまわない。形態は粉末状又
は顆粒状の物が使用される。又酵素の他、該酵素を生成
する菌体の乾燥品を使用できる。菌体には処理菌、休止
あるいは静止菌体が含まれる。更に、固定化担体、例え
ば、ポリスチレン、ポリプロピレン、デンプン、などの
高分子や、活性炭、多孔性ガラス、セライト、ゼオライ
ト、などの無機材料等に固定化した酵素を利用すること
も可能である。エステル化剤としては酢酸ビニル、酢酸
イソプロペニル、プロピオン酸ビニルなどのビニル及び
イソプロペニルエステル類が挙げられるが、ここに示し
たものに限定されるものではない。溶媒はn−ヘキサ
ン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、t−ブチルメチルエーテル、クロロホルム、ジク
ロロメタンなどの有機溶媒が挙げられ、中でもジイソプ
ロピルエーテルの使用が好ましい。
成 trans−3ーヒドロキシー4ーフェニルチオテトラ
ヒドロフランをアルキルリチウムでC4位水素を脱プロ
トンした後、開環脱チオフェノールを経て一挙に式
(2)で示される1−ブチン−3,4−ジオールが製造
される。この際アニオンの生成促進剤としてヘキサメチ
ルフォスフォリックトリアミド(以下HMPAと略す)
を添加すると反応は容易に進行する。本脱離反応はラセ
ミ体、光学活性体いずれの場合にも有効であり、光学活
性体を用いる場合は、原料に対応する光学活性なアルキ
ンジオールが光学純度を損ねることなく生成される。以
上の一連の発見により、trans 3ーヒドロキシー
4ーフェニルチオテトラヒドロフランを中間体とする光
学活性体な 1−ブチン−3,4−ジオールの製造法が
確立した。
フェニルチオテトラヒドロフランをヘキサメチルフォス
フォリックトリアミド存在下、アルキルリチウムと反応
させ脱プロトン化、開環脱チオフェノールを経て、1−
ブチン−3.4−ジオールを製造する。
ここに示すものに限定されるものではない。
ヒドロフランの合成 2,5−ジヒドロフラン(1.08ml,14.2mm
ol)のCH2Cl2(40ml)溶液に0℃撹拌下m−
クロロ過安息香酸(2.93g,17.1mmol)の
CH2Cl2(30ml)溶液を滴下した。1時間後室温
まで昇温し、同温度下でさらに12時間攪拌した。反応
液をセライトろ過し、ろ液を飽和NaHSO3水溶液、
飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液で順次洗
浄後、無水MgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し
無水油状の粗エポキシドを1.09g得た。精製するこ
となく次の反応に用いた。NaH(341mg,14.
2mmol)のTHF(50ml)懸濁液に、0℃撹拌
下、PhSH(1.46ml,14.2mmol)を滴
下した。30分後上記の粗エポキシド(1.0g)のT
HF(20ml)溶液を滴下し、室温まで昇温した後、
1時間加熱還流した。0℃撹拌下飽和NH4Cl水溶液
を加えた後室温まで昇温した。ジエチルエーテルを用い
て希釈した後、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Mg
SO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物を
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g)に付し
た。酢酸エチルーn−ヘキサン(3:7v/v)溶出部
より無色油状のtrans−3−ヒドロキシ−4−フェ
ニルチオテトラヒドロフランのラセミ体が得られた。収
量は1.96g、収率70.4%。
3058,2944,2872,1583cm-1 1H−NMR(CDCl3)δ:7.36−7.44
(m,2H),7.20−7.34(m,3H),4.
26−4.38(m,2H),4.04(dd,1H,
J=9.9,4.4Hz),3.77(dd,1H,J
=9.9,1.5Hz),3.62−3.72(m,2
H),2.50−2.65(brs,1H,excha
ngable with D2O) MS m/z;196(M+),136(100%),
110(C6H6S) HRMS Calcd C10H12O2S:196.05
58,Found:196.0550 Anal Calcd:C10H12O2S;C:61.2
0,H:6.16,S:16.34,Found:C:
61.17,H:6.15,S:16.28
ヒドロフランの光学分割 ラセミ体のtrans−3−ヒドロキシ−4−フェニル
チオテトラヒドロフラン865mg(4.41mmo
l)のジイソプロピルエーテル(22ml)溶液に酢酸
ビニル(0.41ml,4.41mmol)、リパーゼ
PS(天野製薬株式会社製)220mgを加え、30℃
で21時間振とうした。反応液をセライトに付し、ろ液
を減圧下留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル50g)に付し、酢酸エチルーn−ヘキサ
ン(3:17v/v)溶出部より無色油状の(3R,4
R)−trans−3−アセトキシ−4−フェニルチオ
テトラヒドロフランを523mg(49.7%)得た。
[α]D 24+1.2o (c 1.4,CHCl3)。ま
た、酢酸エチルーn−ヘキサン(3:7v/v)溶出部
より無色油状の(3S,4S)−trans−3−ヒド
ロキシ−4−フェニルチオテトラヒドロフランを427
mg(49.3%)得た。[α]D 24−3.5o(c1.
1,CHCl3)。
既知の物質に変換することで行った。反応式を式(3)
に示す。
ロキシ−4−フェニルチオテトラヒドロフラン607m
gとラネーニッケル2gを20mlのエタノール中に加
え、20分間室温で撹拌した。反応液をセライトろ過
し、ろ液を減圧下で留去した後、得られた残留物を蒸留
した結果、無色油状の光学活性なテトラヒドロー3ーフ
ラノール(226mg)を得た。テトラヒドロー3ーフ
ラノールの旋光度は、V.K.Tradonらにより、
R体は [α]D 20−14.36o(c 3.194Me
OH)、S体は[α]D 22+16.23o(c 2.42
7 MeOH)と報告されている(J.Org,Che
m.,1993,481,2767)。また、H.C.
Brownらは、R体[α]D 23−17.3o (c
2.4MeOH)、S体[α]D 23+17.3o(c
2.4MeOH)と報告している(Heterocyc
les,1989,28,283)。今回得られたテト
ラヒドロ−3−フラノールの旋光度は [α]D 26−1
6.99o (c 3.44 MeOH)であったた
め、R体と判断でき、その反応機構からアルコール体の
立体配置は(3S,4S)であると判定できる。そのた
め、得られたtrans−3−アセトキシ−4−フェニ
ルチオテトラヒドロフランの立体配置は(3R,4R)
と判定できる。光学純度はHPLC(Chiralce
l OD,溶離液10(V/V)% i−PrOHーn
−hexane)より決定し、99%e.e.以上であ
った。
ェニルチオテトラヒドロフランの合成 合成例2で得られた(3R,4R)−trans−3−
アセトキシ−4−フェニルチオテトラヒドロフラン14
5mg(0.609mmol)をメタノール(3ml)
に溶かし、さらにK2CO3を54.7mg(0.396
mmol)加えた。室温で12時間撹拌した後、メタノ
ールを減圧下留去し、H2Oを加え、CH2Cl2で抽出
した。有機層を無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で
溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル10g)に付した。酢酸エチルーn−ヘキサン
(3:7v/v)溶出部より無色油状の(3R,4R)
−アルコール体を111mg(92.9%)で得た。
[α]D 243 .8o(c1.0,CHCl3)。光学純度
は99%e.e.以上であった。
−4−フェニルチオテトラヒドロフラン516mgとH
MPA4.57mlを26mlのテトラヒドロフランに
加え、撹拌下−78℃でBuLi(1.56M−ヘキサ
ン溶液)を16.8ml滴下した。滴下により反応液が
−20 ℃まで上昇した。同温度下でさらに18時間撹
拌する。飽和NH4Cl水溶液を0℃で加えた後、室温
まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Mg
SO4で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残存物をカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル30g)に付し、酢
酸エチル/n−ヘキサン(2:3 V/V)溶出部より
無色油状のR−1−ブチン−3,4−ジオールを得た。
収率83.9%。これをジエチルエーテル/n−ヘキサ
ンより再結晶した。mp36−38℃、[α]D 24−3
7.8o(c=1.0,CHCl3)
ン−3,4−ジオールのラセミ体及び光学活性体を簡便
な方法で高収率に得ることができる。また本発明によれ
ば一原料より1−ブチン−3,4−ジオールの両エナン
チオマーを任意に得ることができる。
Claims (2)
- 【請求項1】 式(1)で表されるtrans−3−ヒ
ドロキシ−4−フェニルチオテトラヒドロフランをアル
キルリチウムと反応させることを特徴とする式(2)で
表される1−ブチン−3,4−ジオールの製造法。 【化1】 【化2】 - 【請求項2】 trans−3−ヒドロキシ−4−フェ
ニルチオテトラヒドロフランが光学活性体であることを
特徴とする請求項1に記載の光学活性1−ブチン−3,
4−ジオール製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27135595A JP3050104B2 (ja) | 1995-10-19 | 1995-10-19 | 1−ブチン−3,4−ジオールの新規な製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27135595A JP3050104B2 (ja) | 1995-10-19 | 1995-10-19 | 1−ブチン−3,4−ジオールの新規な製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09110748A JPH09110748A (ja) | 1997-04-28 |
JP3050104B2 true JP3050104B2 (ja) | 2000-06-12 |
Family
ID=17498922
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27135595A Expired - Fee Related JP3050104B2 (ja) | 1995-10-19 | 1995-10-19 | 1−ブチン−3,4−ジオールの新規な製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3050104B2 (ja) |
-
1995
- 1995-10-19 JP JP27135595A patent/JP3050104B2/ja not_active Expired - Fee Related
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JPH09110748A (ja) | 1997-04-28 |
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