FR2533929A1

FR2533929A1 - Ester methylique de l'acide 25, 26, 27 -trinor-1a, 2b-epoxy-cholesta-4,6-diene-3-one-24-oique

Info

Publication number: FR2533929A1
Application number: FR8317598A
Authority: FR
Inventors: Hector F Deluca; Yoko Tanaka; Nobuo Ikekawa; Yoshiro Kobayashi
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1982-05-26
Filing date: 1983-11-04
Publication date: 1984-04-06
Also published as: IL68537A0; JPH0578388A; IL68537A; FR2527615B1; GB2121044B; GB2140016A; IT1203706B; CH662572A5; GB2121044A; DK32684A; IT8321261A0; IE831226L; WO1983004256A1; CH663212A5; DE3390016C2; DK32684D0; JPH0742305B2; GB2140016B; JPH0742306B2; DK168539B1

Abstract

ESTER METHYLIQUE DE L'ACIDE 25, 26, 27 -TRINOR-1A, 2B-EPOXY-CHOLESTA-4,6-DIENE-3-ONE-24-OIQUE REPONDANT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

Éster méthylique de l'acide 25,26,27-trinor-1, -époxy-

cholesta-4,6-diène-3-one-24-oîque.

La vitamine D 3 est un agent bien connu inter-

venant dans l'homéostase du calcium et du phosphore On sait que chez l'animal ou l'homme a l'état normal, ce

composé stimule le transport intestinal du calcium.

On sait aussi que pour être efficace, la vita-

mine D 3 doit être convertie en ses formes hydroxylées.

Par exemple, la vitamine est d'abord hydroxylée'dans le foie en la 25hydroxy-vitamine D 3 et celle-ci est

hydroxylée à son tour dans les reins en lc(,25-

dihydroxy-vitamine D 3 ou en 24,25-dihydroxy-vitamine

D 3 La forme l,c-hydroxylée de la vitamine est généra-

lement considérée comme étant la forme physiologique-

ment active ou hormonale de la vitamine et comme étant

responsable des activités vitaminoides D, comme l'aug-

mentation de l'absorption intestinale du calcium et du phosphate, la mobilisation des minéraux osseux et la

rétention du calcium dans les reins.

Depuis la découverte des métabolites biologi-

quement actifs de la vitamine D, la préparation des analogues structuraux de ces métabolites a suscité

beaucoup d'intérêt parce que ces composés peuvent cons-

tituer d'utiles agents thérapeutiques pour les affec-

tions résultant des troubles métaboliques du calcium.

Différents composés vitaminoides D ont déjà été prépa-

rés, notamment le dérivé 26,26,26,27,27,27-hexafluoré du ld,25dihydroxychol&calcif&rol, qui se caractérise par une activité vitaminoide D sensiblement supérieure

à celle de la forme hormonale de la vitamine, ou 1 <,25-

dihydroxycholécalciférol, dans son aptitude a simuler le transport du calcium dans l'intestin et mobiliser le calcium osseux et dans son activité antirachitique

d'après le test linéaire chez le rat.

La Demanderesse a découvert à présent un nou-

veau procédé de préparation du 26,26,26,27,27,27-hexa-

fluoro-lc,25-dihydroxycholestérol Ce composé se prête

aisément à la conversion en 26,26,26,27,27,27-hexaflu-

oro-1 li,25-dihydroxycholécalciférol qui est hautement actif.

Le procédé de prépa-

ration du -26,26,26,27,27,27-4 exafluoro-k,25-dihydro-

xydroxycholestérol, consiste à faire réagir un dérivé arylsulfonylé de formule alc 2 Si O SO 2 Ar { SO 2 Ar alc 2 $i O o alc représente un Tadical alcoyle et Ar représente

un radical aryle, avec l'hexafluoroacétone, on hydro-

lyse le composé 25-hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexaflu-

oré résultant et on réduit le triol obtenu pour éli-

miner le radical arylsulfonyle Le procédé complet exécuté à partir de l'acide cholénique disponible dans le commerce est illustré par le schéma suivant On

convertit l'acide cholénique en l'ester ( 1) (l'il-

lustration indique un ester méthylique, mais d'autres esters alcoyliques ou aryliques sont possibles), qu'on oxyde au moyen de dichloro dicyanobenzoquinone (DDQ)

pour donner la triénone ( 2) Par réaction de la tri-

énone ( 2) avec le peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin, on obtient le 1,2-&poxyde ( 3) qu'on réduit,

par exemple au moyen de lithium métallique et de chlo-

* rure d'ammonium dans le système ammoniac liquide-té-

trahydrofuranne, pour obtenir le triol ( 4) avec un rendement de 65 % Après tritylation, puis acetylation et hydrolyse, on obtient le diacétate '( 5) avec un rendement de 72 % On convertit le 24-ol ( 5) en le

bromure en passant par le 24-tosylate, puis en la ph&-

nylsulfone ( 7) (ou en une autre arylsulfone) Après conversion en le dérivé l,3-ditriéthylsilylé ( 9) (ou autre dérivé ditrialcoylsilylé), on fait réagir la

sulfone avec l'hexafluoroacétone pour obtenir l'hexa-

fluorophénylsulfone ( 10) L'hydrolyse par H Cl con-

duit au triol correspondant qu'on réduit ensuite par exemple au moyen d'amalgame de sodium, pour obtenir 1 'hexafluoro-l,25dihydroxycholestérol ( 11) avec un

rendement de 72 %.

Les composés de formule: IRO | X RO o R représente un atome d'hydrogène ou un radical

acyle, par exemple acétyle, ou alcoylsilyle, par exem-

ple diéthylsilyle, et X représente un radical hydro-

xyle, Q-acyle, par exemple acetoxy, O-trityle, p-

toluènesulfonyloxy, halogéno, par exemple bromo, -ou phénylsulfonyle, de même que les composés de formule: SO Ph CF 3 OH RO CF 3 RO

o R est tel que défini ci-dessus soiât 'nouveaux.

c.oobe-

1.10 '

HO Ho O w'D Ac D J,5. r a Ph Ac O D 1 7 Ar D A < _l,O,, Ph o P ? 5 v Pb e H '5 I) ts;o o L'invention a pour objet le composé de formule 3:à savoir l'ester

méthylique de l'acide 25,26,27-tri Tor-1,2 Aépoxy-cholesta-4,6-diène-

3-one-24 oïque.

Le procédé de préparation ainsi que son ftilisation sort décrit en détail

ci-après avec référence au schéma précédent.

La conversion de l'acide cholénique en l'ester ( 1) peut être effectuée aisément suivant des procédés connus.

Ester-méthylique d'acide 25,26,27-trinorcholesta-

1,4, 6-triène-3-àne-24-oiquè ( 2) On chauffe a' reflux pendant 14 heures en atmosphère d'azote une solution de l'ester ( 1) ( 110 9, 0,28 mole) et de dichlorodicyanobenzoquinone ( 212 g, 3,3 équivalents) dans du dioxanne ( 850 ml) Après refroidissement, on sépare par filtration le précipite

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qu'on lave avec plusieurs aliquotes de CH 2 Cl 2 On éva-

pore le f iltrat à siccité et on chromatographie le

résidu sur de l'alumine ( 2 kg) Par élution au benzène-

acétate d'éthyle < 50:1), on obtient la triénone ( 2)

( 60 g, 55 %) P F 134-136 ' (mnéthanol); fc J 3-0 = 42,5-

D

(C= 1, CHC 13);

UV (Et OH), >, max 299 ( 13 000), 258 (L_ 9 200); 22 3 nm ( E 12 000); IR <CHC 13), 1730, 1655 cm-1; 1 H-ff MN, -6 0,80 ( 3 H, s, 18-H 3), 0,93 ( 3 H, d,J= 6 Hz,

21-H 3), 1,2 ( 3 H, s, 19-H 3, 3,68 ( 3 H, s, -CO 2 Me), 5,90-

6,30 ( 4 H, mn, 2-,4-,6 et 7-H), 7,05 ( 1 H, d, J=l O Hz, 1-Hl>, Trouvé: M+, 382,2494, calculé pour C 25 H 3403

M, 382,2505).

Ester méthylique d'acide 25, 26, 27 -trinor-1 "<, 2/3-6 poxy-

cholesta-4, 6-diène-3-one-24-oique ( 3) On ajoute une solution de la tri Anone ( 2) ( 30 q, 0,0785 mole) dans du méthanol ( 550 ml) à un mélange de Na OH à 5 % dans Me OH ( 15 ml) et de 30 % de H 202 ( 42 ml) On laisse reposer le mélange de réaction

ala température ambiante pendant 18 heures et on l,,ex-

trait à l'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait à la saumure, on le sèche sur Na 2 SO 4 et on *l'évapore Par chromnatographie sur gel de silice ( 40 g) et élution avec du benzène-acétate d'éthyle ( 100:1), on obtient l'époxyde ( 3) ( 24,8 g, 80 %) P F 166-168 ' (mé 5thanol); ú 4 j 27 =+ 187,30 (C= 1, CHC 13); UV (Et OH), X max 299 nm ( F_ 22 000), IR (CHC 13), 1730, 1660 cm-1; 1 H-RMIN, G 0,78 ( 3 H,, 18-H), 0,95 ( 3 H, d, J= 6 Hz, 21-H 3), 1,18 ( 3 H, s, 19-H -), 3,42 ( 1 H, dd, J= 4 et 1,5 Hz, 1-H), 3,58 ( 1 H, d, J= 4 Hz; 2/-fl), ( 3 H, s, -Co 2 Me), 5,61 ( 1 H, d, J= 1,5 Hz, 4-H), 6,04 ( 2 H, sl, 6 et 7-H), Trouvé: C, 75,27, H, 8,61, calculé pour C 25 H 3403

C, 75,34; H, 8,60).

,26,27-Trinorcholest-5-ène-14,33, 24-triol ( 4) On muni un ballon à quatre cols d'un agitateur m 6 canique étanche, d'une ampoule compte- gouttes, d'un doigt réfrigérant rempli de neige carbonique et d'une admission raccordée à une source d'ammoniac anhydre On

fait passer de l'azote dans le système, puis on con-

dense de l'ammoniac anhydre ( 1 000 ml) dans le ballon

au moyen d'un bain réfrigérant (neige carbonique-

méthanol) On coupe du fil de lithium ( 30,5 g) en petits morceaux qu'on ajoute en 30 minutes Après 1 heure d'agitation, on ajoute coutte à goutte en 1,5 heure l'épxoxyde ( 3) ( 21,7 g, 0,054 mole) dans du têtrahydrofuranne sec ( 1 000 ml) On ajoute ensuite du NH 4 Cl anhydre ( 350 g) en 2 heures au cours desquelles le mélange devient blanc et pâteux On retire le bain

réfrigérant et on entraîne la majeure partie de l'ammo-

niac dans un courant d'azote On ajoute prudemment de l'eau et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle On

lave l'extrait à l'acide chlorhydrique dilué, au bicar-

bonate de sodium saturé et a la saumure, on le sèche

sur du Na 2 SO 4 et on l'évapore a siccité Par chromato-

graphie sur gel de silice ( 350 g) et élution au ben-

zène-acétone ( 3:1), on obtient le procuit ( 13,9 g, %) P F 210-211 e (méthanol-acétone); 4 l 26 =-17,4 (C, 1, méthanol); IR (K Br) 3 400 cm1; 1 H-RMN, (py-d 5 CDC 13, 1:1)6 0,67 ( 3 H, s, 18-H 3), 1,02 ( 3 H, s, 21-H 3), 3,69 ( 2 H, m, 24-H 2)

3,95 ( 1 H, m, ic-H), 4,40 ( 1 H, s, -H), 5,50 ( 1 H, m, 6-

H); (Trouvé: M+ 376,2956, calculé pour C 24 H 3003

M, 376,2974).

1,3-Diacetate du 25,26,27-trinorcholest-5-Ane-1 (,3 fl-

24-triol ( 5) On agite à la température ambiante jusqu'au

lendemain une solution du triol ( 4) ( 1 g) et de chlo-

rure de triéthyle ( 2,2 v) dans de la pyridine ( 10 ml).

On ajoute au mélange de réaction de l'anhydride acéti-

que ( 2 ml) et une quantité catalytique de diméthylami-

nopyridine, puis on agite le mélange A 40 " pendant 4 heures En poursuivant les opérations de la façon

habituelle, on obtient le tritylate de 1 <,3 P-

diacétoxychol-5-Ane-24-yle (A l'aide d'autres agents

d'acylation, à savoir les anhydrides d'acides ou chlo-

rures d'acyle appropriés (comme le chlorure de ben-

zoyle, l'anhydride propionique etc) et suivant les techniques habituelles, on peut obtenir aisément les composés l,3-diacylés correspondant au composé ( 5), mais dont le radical acyle est, par exemple, un radical

benzoyle ou-propionyle) On-fait réagir l'éther trity-

lique brut avec du dioxanne aqueux ( 50 ml) contenant une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique A

-100 " pendant 3 heures Après les opérations habitu-

elles avec extraction à l'acétate d'éthyle, on chroma-

tographie le produit brut sur du gel de silice ( 50 g).

La fraction éluée au benzène-acétate d'éthyle ( 10:1) donne le diacétate recherché ( 5) ( 880 mg) qui est une poudre amorphe; llj 26 = -16,4 (C 1,05); RMN, 6 0,68 ( 3 H, s, 13-Me), 0,92 ( 3 H, d, J= 6 Hz, 20-Me), 1,10 ( 3 H, s, 10-Me), 2,06 ( 6 H, chacun s, acétyle) 3,59 ( 2 H, t, J= 6 Hz, 24-H 2), 4,90 ( 1 H, m, 3 e-H), 5,04 ( 1 H, m, 1;f-H), 5,51 ( 1 H, m, 6 H) ; IR kimax (CHC 13) 3450, 1730 et 1250 cm-1; (Trouvé: M+ -2 Ac OH, 340, 2765, calculé pour C 24 H 360

M, 340,2765).

Par réaction du 1,3-diacétate ( 5) avec l'anhy-

dride acétique/pyridine, on obtient le dérivé 1,3,25-

triacétoxylé correspondant On peut obtenir aisément d'autres acylates en C 24 (par exemple des propionates,

benzoates, etc) par réation du composé ( 5) avec '1 an-

hydride d'acide ou chlorure d'acide approprié dans les

conditions habituelles.

Diacétate du 25,26,27-trinorcholest-24-bromo-5-ène-

1 ",33 P-diol ( 6) On ajoute du chlorure de tosyle ( 96,8 mg) à O une solution du composé ( 5) ( 177 mg) dans la pyridine

( 3 ml) et on agite le mélange à O O jusqu'au lendemain.

On ajoute quelques morceaux de glace et on agite l'en-

semble pendant 1 heure Les opérations habituelles,

avec extraction a l'acétate d'éthyle, donnent le tosy-

late sous forme d'une huile incolore ( 149 mg) On ajoute du Li Br ( 42,2 mg) a une solution du tosylate ( 149 mg) dans du diméthylformamide ( 5 ml) et on chauffe le mélange au reflux en atmosphère d'argon pendant 2 heures On refroidit le mélange de réaction, on y ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, puis on lave la phase organique successivement avec du HC 1 2 N, du Na HCO 3 dilué et du Na Cl saturé, après quoi on la sèche (Mg SO 4) On soumet le résidu que donne l'évaporation du solvant la purification par chromatogaphie sur une colonne de gel de silice ( 4 g) Par elution au benz Ane, on obtient le bromure ( 6) ( 107 mg), P F 127- 129

(hexane); " 7 D = -16,9 (C 1,00).

,26,27-Trinor-1,3,diacétoxycholest-5-ène-24-yl-

phénylsulfone ( 7) On ajoute du benzénesulfinate de sodium ( 260 mg) à une solution du bromure ( 6) ( 164 mg) dans du diméthylformamide ( 8 ml) et on agite la suspension a -80 e pendant 4 heures On refroidit le mélange de réaction et on l'extrait a l'éther On lave la phase organique au H Cl 2 N, au Na HCO 3 dilué et a la saumure, puis on la sèche sur Mg SO 4 On chromatographie sur qel de silice ( 20 g) le résidu que donne l'évaporation du solvant Par &lution au benzène, on obtient la sulfone (v) ( 169 mg) sous la for-me d'une poudre amorphe

/D = _ 16,9 " (C 0,66);

RMN, 6 0,64 ( 3 H, s, 13-Me), 0,86 ( 3 H, d, J= 6 Hz, 20-Me),

1,08 ( 3 H, s, 10-Me), 2,02, 2,05 ( 6 H, chacun s, acé-

tyle), 3,04 ( 2 H, t, J= 7 Hz, 24-H 2), 4,91 ( 1 H, m, 34-H), ,04 ( 1 H, in, lt-H), 5,50 ( 1 H, m, 6 H), 7,50-( 5 H, Ar-). , 26, 27-Trinorcholestlct, 31-diol-5-énylphénylsulfone ( 8) On agite à la température ambiante pendant 18 heures une solution du diacétate ( 7) ( 42,8 mg) dans

du KOH à 5 % dans le méthanol( 3 ml) et du tétrahydrofu-

ranne ( 2 ml) Après les opérations habituelles, on purifie le produit sur une colonne de gel de silice ( 8 g) Par élution à l'hexane-acétate d'éthyle ( 1:1),

on obtient le diol recherché ( 8) ( 31,2 mg), P F 110-

111 (CH 2 C 12-hexane)

,26,27-Trinor-lr, 3,i-bistriéthylsiloxycholestéryl-

phénylsulfone ( 9) Après réaction de 75 mg ( 0,150 millimoles) du composé ( 8) avec du chlorure de triéthylsilyle ( 0,3 ml) et de la triéthylamine ( 0,5 ml) dans de la pyridine ( 3 ml) à la température ambiante pendant 15 heures, on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on

l'extrait à l'éther On lave la couche organique suc-

cessivement avec du H Cl 0,5 N et de la saumure, puis on la sèche du Mg SO 4 On chromatogaphie les extraits sur

une colonne (Si O 2) pour obtenir 61,8 mg ( 0,85 milli-

moles, 57 %) du composé ( 9) qui est une huile; SM m/e 728, 596 (M+ -HO Si Et 3), 567, 464, 301; RMN, 6 (CDC 13) 0,44-0,70 ( 15 H, m, C-18 'et Si CH 2 CH 3), 3,07 ( 2 H,t, J= 7 Hz, C-24), 3,83 ( 1 H, m, C-1), 4,00 ( 1 H,

m, C-3), 5,50 ( 1 H, m, C-6), 7,50-7,80 ( 3 H, m), 7,95-

8,10 ( 2 H, m).

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Ether 1,3-ditriéthylsi Iylique de 1,25-dibydroxy-

26,26, 26, 27,27,27-hexafluorocholestéryl-24-phénylsul-

fone ( 10) On ajoute du n-butyllithium ( 1,90 millimole) a

-78 en atmosphère d'argon à une solution de diisopro-

pylamine ( 0,28 ml, 2,00 millimoles) dans du tétrahydro-

furanne ( 2 ml) et on agite la solution résultante pen-

dant 5 minutes On ajoute à cette solution de diisopro-

pylamidure de lithium du composé ( 9) ( 58 mg, 0,80 mil-

limole) dans du tetrahydrofuranne ( 3 ml) et on agite le

mélange de réaction à'0 o pendant 20 minutes On refroi-

dit- le mélange à -78 (bain d'acétone et de neige car-

bonique) et on y admet pendant 3 minutes à cette même température un excès d'hexafluoroacetone gazeuse On arrête la réaction par addition d'une solution de NH 4 C 1 et on extrait le mélange de réaction à l'éther On lave la couche organique a la saumure, on la sèche-sur du Mg SO 4 et on la purifie par chromatographie sur gel de silice La fraction éluée au benzène donne 53 mg ( 74 %)

du produit d'adition ( 10) sous forme d'un mélange sté-

réoisom Are; RMN,6 (CDC 13), 3,53 ( 1 E, m, C-24), 3,81 ( 1 H, m, C-1),

3,98 ( 1 H, m, C-3), 5,47 ( 1 H, m, C-6), 6,80;( 1 H, 1, 25-

OH), 7,67-7,87 ( 3 H, m), 8,00-8,13 ( 2 H, m),'

19 F-RMN (CDC 13) 6 + 7,8 et + 1,08 ppm.

14, 25-Dihydroxy-26,26,26,27,27, 27-hexafluorocho-'-

lestérol ( 11) On agite pendant 1 heure à la température ambiante une solution de 45 mg du composé ( 10) dans un mélange de diméthoxyéthane ( 1 ml), de méthanol ( 1 ml) -et de HC 1 IN ( 1 ml) 'On dilue le mélange de réaction à la saumure et on l'extrait a l'acétate d'éthyle Après concentration sous vide des extraits organiques, on

chromatographie le résidu sur du gel de silice (chlo-

rure de méthylène-acétate d'éthyle 2:3 v/v) pour obte-

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nir 34,0 mg ( 100 %) du triol; RMN, 8 (CDC 13) 0,60 (s, C-18), 0,77 (d, J= 6 Hz, C-21),

1,00 (s, C-19), 1,70 ( 1-OH et 3-OH), 3,50 ( 1 H, m, C-

24), 3,83 ( 1 H, m, C-1), 4,00 (IH, m, C-3), 5,60 ( 1 H, m, C-6), 6,77 ( 1 H, 1, 25-OH), 7,43-7,87 ( 3 H, m), 8,00-8,10 ( 2 H, m);

19 F-PRMN (CDC 13), 6 + 7,7 et + 10,8 ppm.

(Si on le désire, on peut acyler le 1,3-triol en dérivé

1,3-di-O-acyl ou 1,3,25-tri-0-acy 1 é, par exemple acé-

tylé ou benzoylé, à l'aide de réactifs d'acylation classiques, comme des anhydrides d'acides ou chlorures d'acyle dans les conditions connues du spécialiste) On ajoute 800 mg d'un amalgame à 5 %'de sodium à un mélange

de 31 mg du triol et de 50 mg de Na 2 HPO 4 dans du tétra-

hydrofuranne ( 2 ml) et de l'éthanol ( 2 ml) et on agite

le tout pendant 45 minutes à la température ambiante.

On y ajoute un supplément de 300 mg d'amalgame à'5 % de sodium et on agite le mélange de réaction pendant 1,5 heure à la température ambiante On dilue le mélange de réaction à la saumure et on l'extrait à l'acétate d'éthyle On chromatographie les extraits sur du gel de silice (chlorure de méthylène-acétate

d'éthyle 1:2) pour obtenir 17,6 mg ( 72 %) de l'hexaflu-

orure ( 11) recherché; P F 201-202 ' (CHC 13) Les don-

nées spectroscopiques (RMN et spectre de masse) du composé ( 11) sont identiques à celles d'un 6 chantillon authentique.

Le 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1 ", 25-dihy-

droxycholest 6 rol peut être converti en 26,26,26,27,-

27,27-hexafluoro-1 l, 25-dihydroxycholécalciférol de la

façon décrite dans le brevet anglais n 2 102 806.

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