Procédé pour la préparation de nouveaux prégnènes L'usage largement répandu de la prednisone et de la prednisolone est bien ,connu dans le domaine des stéroïdes. Bien que ces composés soient des 1,4- prégnadiènes et thérapeutiquement actifs, leur usage continu, en particulier sur de longues périodes de temps, peut provoquer des réactions secondaires in désirables telles que rétention de sodium et d'eau, l'ulcère peptique, l'interférence avec l'équilibre psy chique.
La présente invention concerne un procédé de préparation de 6a-méthyl-1,4-prégnadiènes possédant une activité glucocorticoïde et répondant à la formule générale
EMI0001.0011
dans laquelle R est un radical alcanoyle inférieur et X est le radical divalent - CHOH - .
Les présents composés sont des solides cristallins à point de fusion relativement élevé, habituellement insolubles dans l'eau et légèrement solubles dans les solvants organiques usuels.
Le procédé selon l'invention est caractérisé par le fait qu'on met en réaction un 3,20-bis-alcoylène-di- oxy-5a,6a-époxy-prégnane-11(3,17a,21-triol avec un Grignard méthylique dans un solvant, afin de pro duire le 5a-hydroxy-6(3-méthyl-prégnane que d'on sou met ensuite à une oxydation pour obtenir le I1-céto- prégnane correspondant,
qu'on hydrolyse le composé ainsi obtenu dans un milieu acide pour éliminer le groupe éthylènedioxy en position 3 tout en produisant le 3-céto-prégnane correspondant, qu'on déshydrate le produit obtenu à l'aide d'un hydroxyde d'un métal alcalin pour obtenir le 20-éthylène-dioxy-17a,21-di- hydroxy-6a-méthyl-4-prégnène-3,11-dione,
qu'on met en réaction le composé formé avec un anhydride al- canoyle inférieur .pour former un groupe alcanoyloxy inférieur en position 21, qu'on fait ensuite agir un glycol et un agent acide sur le produit .obtenu pour former un groupe 3-alcoylènedioxy, qu'on met en ré action ce produit avec un chlorure de thionyle pour former une double liaison en position 16,17, qu'on soumet le produit obtenu à une réduction pour ob tenir un 3,
20 - bis - alcoylènedioxy - 6 - m6thyl-5,16-pré- gnadiène-lla,21-diol, que l'on traite à l'aide d'acide osmique et décompose le produit pour obtenir un 3,20 -bis - alcoylènedioxy-6-méthyl-5-prégnène-11 S, 16a,17a-21-,tétrol, qui fournit, après hydrolyse acide, le 11,16a,17a,21-tétrahydroxy-6a-méthyl-4-prégnène- 3,20-dione,
après quoi on estérifie ce produit à .l'aide d'un anhydride alcanoyle inférieur et fait réagir le produit obtenu avec SeO2 afin de produire une 16a, 21- di.- alcanoyloxy - (inférieur) -11(3,17a-dihydroxy-6a- m6thyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione.
Le produit ainsi obtenu peut être hydrolysé afin d'obtenir la 11a,16a,17a,21-tétrahydroxy-6a-méthyl- 1,4-prégnadiène-3,20-dione.
Dans la mise en couvre de ce procédé, on peut poursuivre la réaction sur une période d'environ 5 à 48 heures et à une température d'environ 30 à 1750. On peut conduire le procédé partiellement ou en to- talité en atmosphère inerte.
De plus, selon ce procédé, quand un quelconque autre substituant sur le 5a,6u- époxystéroïde qui peut réagir avec ,les réactifs de Gri gnard est ;présent, on peut :le régénérer pendant l'iso lement de 6P-R-substitué-5a-hydroxystéroïde.
On prépare ,les composés par un .procédé à pha ses multiples en partant, par exemple, du 3,20-bis- éthylène- dioxy-5a,6a-époxy-prégnane-1 l [3,17a,21-triol décrit dans le J.A.C.S. <I>78,</I> page 984 (mars 1956). On fait réagir ce composé, par exemple, avec du bromure de méthyl-magnésium dans un solvant pour obtenir le 5a-hydroxyl-6(3-méthylprégnane correspondant (II).
On traite le 3-céto-prégnane correspondant (III, R = éthylène, R' = alkanoyle inférieur) par exemple par un hydroxyde alcalin pour obtenir la 20-éthylène- dioxy-17a- 21- dihydroxy -6a-méthyl-4-prégnène-3,11- dione (IV, R = éthylène, R' = alkanoyle inférieur).
Le schéma annexé illustre leprocédé général de la présente invention.
Dans la préparation des composés, on conduit la phase finale de préférence en dissolvant le 4-prégnène dans un alcool alkylique inférieur. L'addition d'une petite quantité d'un acide accroît habituellement la vitesse de réaction. On conduit de préférence la ré action au point d'ébullition du solvant, en conditions de reflux. La .température peut donc varier d'environ 40 à<B>1000</B> C. La réaction est pratiquement complète en 10 à 48 heures.
Après achèvement de la réaction, on peut purifier les produits désirés par séparation chromatographique ou autres méthodes connues dans la technique des stéroïdes.
Les composés obtenus selon la .présente invention peuvent être utilisés en combinaison avec des char ges, .des excipients, etc., dans la préparation de com primés, de poudre, de pilules et analogues. On -peut également les utiliser par voie parentérale en .solution ou en suspension.
<I>Exemple</I> (IA @ IIA) A 100 cc de tétrahydrofurane sous un courant d'azote, on ajoute 50 cc de bromure de méthylma- gnésium en solution 3M dans l'éther éthylique avec agitation vigoureuse.
A ce mélange, on ajoute une solution de 5,8g de 3,20-bis-éthylènedioxy-5a,6a-ép- oxy-prégnane-11,17a,21-triol dans 30 cc de tétrahydro- furane. On poursuit l'agitation et d'exclusion d'oxy gène, tandis que la réaction est soumise au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement à tempéra ture ambiante, on ajoute 32 cc d'une solution saturée de chlorure d'ammonium jusqu'à formation d'un pré cipité blanc gélatineux.
On décante de liquide sur nageant, on lave :plusieurs .fois le .résidu solide au tétrahydrofurane chaud et on évapore .les décantats réunis, à sec, sous pression réduite.
On dissout l'huile jaune ainsi obtenue dans l'acé tate d'éthyle, on la -lave 3 fois avec une solution saline saturée et on la traite sur du sulfate de magnésium anhydre et du ,charbon de bois activé. La filtration sur terre à diatomées suivie par une évaporation à sec sous pression réduite donne un verre blanc auquel on ajoute 50cc d'acétone pour induire la cristallisa-. tion puis 200 cc d'éther de pétrole pour achever la précipitation.
Par refroidissement et filtration, on ob tient 4,55 g (76 %) de 3,20-bis-éthylènedioxy-6(3-mé- thyl-prégnane-5a,11p,17u.,21-tétrol, P.F. 170-172 C. Dans une autre expérience, en partant de <B>17,0</B> g de 3,20-bis-éthylènedioxy-5a,6a-époxy-pré- gn.ane-11(1,17a,21-triol, le processus ci-dessus donne le 3,20-bis-éthylènedioxy-6p-méthyl=prégnane-5a,11(3, 17a,21-tétrol, P.F. 2101, C.
Cinq cristallisations de cette matière dans le mélange acétone-éther de pétrole don nent le 3,20-bis-éthylènedioxy-6(3-méthyl-prégnane-5u., 11(3,17a,21-tétrol pur, P.F. 229-231(1 C ;<B>[a] 25</B> = 21,5e (C<B>1,995,</B> pyridine).
EMI0002.0087
Analyse <SEP> calculée <SEP> pour <SEP> <B>C#</B> <SEP> H4208 <SEP> (482,60)
<tb> C <SEP> 54,70 <SEP> , <SEP> <B>F <SEP> Î8,77.</B>
<tb> Trouvée:
<SEP> C <SEP> 64,43 <SEP> , <SEP> H <SEP> 9,03.
<tb> (IIAC <SEP> --D <SEP> IIAD) A un mélange préparé à l'avance de 630 mg d'an hydre chromique dans 3 cc de pyridine, on ajoute une solution de 960 mg de 3,20-10-éthylènedioxy-(5- méthylprégnane-5a.,11(3,17a,21-tétrol dans 20 cc de py- ridine :et on laisse le mélange jusqu'au lendemain à température ambiante. Après addition de 23 cc d'une solution saturée de sulfite de sodium, on agite le mé lange :pendant une heure, puis on l'extrait par l'acé tate d'éthyle.
On lave :l'extrait organique 2 fois à l'eau et une fois avec une solution saline saturée, on le traite au sulfate de magnésium anhydre et au charbon de bois activé, on le filtre sur terre à diatomées et on l'évapore en une huile brune .sous pression réduite. L'addition d'éther donne après filtration 200 mg d'un solide brun à bas point de fusion.
On cristallise dans le méthanol après évaporation à sec de la liqueur mère, ce qui donne 500 mg d'un .solide blanc, la 3,20-bis - éthylènedioxy- 5a,17a,21- trihydroxy-6(3-mé- thyl-prégnane-11-one, laquelle, par cristallisation ré pétée dans divers solvants, ne donne pas d'échantil lons analytiquement :purs.
(IIBD <U>-</U> IIIBD) A 230 mg de 21-acétoxy-3,20-bis-éthylènedioxy- 5a,17a-dihydroxy-6(3-méthyl-prégnane-11-one dans 3 cc d'acide acétique glacial chauffé sur un cône de vapeur, on ajoute 1 cc d'eau.
On poursuit le chauf fage pendant 40 mn, après quoi on ajoute 7 cc d'eau, ce qui provoque la précipitation de 168 mg de 21-acét- oxy - 20 - éthylènedioxy - 5a,1 7a - dihydroxy - 6(3 -méthyl- prégnane-3,11-dione pure, point de fusion 249-252 C. Deux cristallisations dans le mélange acétone-éther de pétrole .donnent l'échantillon analytique, point de fusion: 249-251C ; ,méthanol -aucun ; ' [ mat.
D -f- 24,51, [C 0,87, pyridine].
EMI0002.0120
Analyse <SEP> calculée <SEP> .pour <SEP> C.,,H<B>,,8</B>OB <SEP> (487,56)
<tb> C <SEP> <B>65,25 <SEP> ,</B> <SEP> H <SEP> 8,00.
<tb> Trouvée<B>:</B> <SEP> C <SEP> 65,56 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8,12.
<tb> (IIBD <SEP> <U>@</U> <SEP> JVA) A une solution de 600 mg de 21-acétoxy-20-éthy- lèned ioxy - 5a,17a-dihydroxy-6(i--méthyl-prégnane-3,.11- dione dans 50 ce de méthanol, on ajoute 100 cc de soude 0,05 N. On conduit l'addition à température ambiante en atmosphère d'azote.
On maintient ces conditions pendant 17 h, puis on ajoute 0,5 cc d'acide acétique glacial. La distillation du méthanol sous pres sion réduite donne une huile. On dissout l'huile dans le chloroforme, on la lave une fois à l'eau et une fois avec une solution saline saturée. Le traitement de l'extrait organique par du sulfate de magnésium an hydre et du charbon de bois activé, la filtration sur terre à diatomées et l'évaporation sous pression ré duite donnent un verre blanc. L'addition d'éther de pétrole induit la cristallisation. La filtration des cris taux ainsi formés donne 365 mg, point ,de fusion 183 200n C ; ?.méthanol = 239 mu (E = 14.600).
max.
La répartition chromatographique sur terre à dia tomées, en utilisant un mélange de 6 parties de cyclo- hexane, 4 parties de dioxane et 1 partie d'eau, donne à partir d'un volume en retour de 1,0 à 1,5, 314 mg, point de fusion : 175-179 C.
La cristallisation d'une portion de 75 mg dans le mélange acétone-éther de pétrole rend 55 mg de 20- éthylènedioxy-17a,21- dihydroxy-6a - méthyl - 4 - pré - gnène-3,11-dione pure, point de fusion 175-179 C.
/:m''thanol - 238 mu (a = 14.800), [a]25 - -f- 138n 111:1x. n (C 1, <B>01,</B> chloroforme).
EMI0003.0027
Analyse <SEP> calculée <SEP> pour <SEP> Cz4H3,06 <SEP> -(418,51)
<tb> C <SEP> <B>68,87 <SEP> ,</B> <SEP> H <SEP> 8,19.
<tb> Trouvée: <SEP> C <SEP> <B>68,57;</B> <SEP> H <SEP> 8,37.
Dans une autre expérience, en partant de<B>5,85g</B> de 21-acétoxy-20-éthylènedioxy-5a,17a-dihydroxy-6(3- méthyl-prégnane-3,11-.dione dans 100() ce de soude 0,05N, on obtient sans chromatographie 4,30g de 20 - éthylènedioxy -17a,21- di hydroxy-6a-méthyl-4-pré- gnène-3,11-dione, ,point de fusion : 178-181 C.
@Inëtlmnol - 238 mu (e = 14.000), 1n711.
(IVA <U>-</U> IVB) A 250 mg de 20-éthylèned.ioxy-17a,21-dihydroxy- èa-méthyl-4-prégnène-3,11-dione dissous dans 4 cc de pyridine, on ajoute 0,5 cc d'anhydride acétique et on laisse reposer le mélange réactionnel à température ambiante pendant 20 heures. On verse ensuite la so lution dans l'eau, on la refroidit et on la filtre, ce qui donne 215 mg de cristaux blancs de point de fusion 176-180n C.
Quatre cristallisations d'une ,petite por tion dans le mélange acétone-éther de pétrole donnent la 21-acétoxy-20-éthylènedioxy-17a-hydroxy-6a-mé- thyl-4-prégnène-3,11-dione :pure, point de fusion: 182- 183n C ; [a125 = -I- <B><I>1500</I></B> (C 0,64, chloroforme).
EMI0003.0050
Analyse <SEP> calculée <SEP> pour
<tb> (460,55)
<tb> C <SEP> <B>67,80 <SEP> ,</B> <SEP> H <SEP> 7,88.
<tb> Trouvée: <SEP> C <SEP> <B>67,46 <SEP> ,</B> <SEP> H <SEP> 8,03.
<tb> (IVB <SEP> @ <SEP> VB) A 800 mg de 21-acétoxy-20-éthylènedioxy-17a-hy- droxy-6a-méthyl-4-prégnène-3,11-dione dissous dans 20 cc de benzène et 0,5 cc d'éthylène-glycol, on ajoute 15 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 1,0 cc d'éthylène-glycol. On soumet le mélange au reflux avec élimination constante d'eau pendant 5 heures,
puis on le refroidit et on le neutralise par une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après addition d'acétate d'éthyle, on sépare la couche orga nique, on la lave deux fois avec une solution saline saturée, on la traite au sulfate de magnésium anhydre et au charbon de bois activé, on la filtre sur terre à diatomées et on l'évapore sous pression réduite. On cristallise le produit brut ainsi obtenu dans le mélange acétone-éther de pétrole, ce qui donne 630 mg de point de fusion 194-199n C.
Cinq cristallisations d'une petite portion dans le mélange acétone-éther de pé trole donnent la 21-acétoxy-3,20-bis-éthylènedioxy- 17a-hydroxy-6-méthyl-5-prégnène-11-one, pure, point de fusion 195-197n C ; ,méthanol = absorption finale max.
seulement, [a] n5 _ -<B>18,30</B> (C 0,932, chloroforme).
EMI0003.0068
Analyse <SEP> calculée <SEP> pour <SEP> Cz8H4008 <SEP> (504,60)
<tb> C <SEP> <B>66,64;</B> <SEP> H <SEP> 7,99.
<tb> Trouvée: <SEP> C <SEP> <B>66,76;</B> <SEP> H <SEP> 8,15.
<tb> (VB <SEP> > <SEP> VIB) A une solution de 270 mg de 21-acétoxy-3,20-bis- éthylèned.ioxy-17a- hydroxy- 6 -méthyl-5-prégnène-11- one dans 5 cc de pyridine refroidie à -<B>100,</B> on ajoute 0,4 cc de chlorure de thionyle en agitant.
On laisse reposer le mélange à plus<B>50</B> pendant 4 heures, après quoi on le verse dans .l'eau glacée, ce qui provoque la formation d'un solide. On dissout le solide dans l'acé tate d'éthyle, on le lave une fois avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et deux fois avec une solution saline saturée.
Le ,traitement par du sul fate de magnésium anhydre et du charbon de bois activé, la filtration sur terre à diatomées et l'évapo ration sous pression réduite donnent 191 mg de 21- acétoxy- 3,20-bis-éthylènedioxy-6-méthyl-5,16 -.prégna- diène-11-one, point de fusion<B>:</B> 92-94 ; ,méthanol = ab- max.
sorption finale seulement. Le produit ne conduit pas lui-même à .plus de ,purification.
(VIB <U>- ></U> VIIA) A 190 mg de 21-ac6toxy-3,20-bis-éthylène-dioxy- 6-méthyl-5,16-prégnadiène-I1-one dans 10 cc de tétra- hydrofurane et 1,5 cc d'une solution aqueuse à 2,5 % de soude, on ajoute 300 mg de borohydrure de so dium et on soumet le mélange au reflux pendant 18 heures. On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite, on extrait le résidu à l'acétate d'éthyle et on lave trois fois la couche organique avec une solution saline saturée.
Après traitement avec du sulfate de magnésium anhydre et du charbon de bois activé, fil tration sur terre .à diatomées et évaporation sous pression réduite, on obtient 170 mg d'un verre blanc. Par repos dans l'acétone, il se forme 40 mg de cris taux blancs de point de fusion 161-162n C. Cinq cris tallisations dans le mélange acétone-éther de pétrole donnent 17 mg de 3,20-bi.s-éthylènedioxy-6-méthyl-5, 16@prégnadiène-11p-21-.diol pur; point de fusion 203-205n C ; [(x]25 = - 210 (C 1,08, chloroforme).
EMI0004.0001
Analyse <SEP> calculée <SEP> pour <SEP> C26H38OE <SEP> (44,56)
<tb> C <SEP> 69,93 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8,58.
<tb> Trouvée: <SEP> C <SEP> <B>69,78 <SEP> ,</B> <SEP> H <SEP> 8,62. Dans une autre expérience, on refroidit à 00 2,5 g de 21-acétoxy-3,20-bis-éthylènedioxy-6-m6thyl- 5,16-prégnadiène-11-one dans 250 cc de tétrahydro- furane et on y ajoute 2,5 g d'hydrure de lithium-alu- minium. Après reflux pendant 2 heures, on refroidit le mélange et on y ajoute de l'eau goutte à goutte,
jusqu'à ce que cesse l'effervescence. La filtration du précipité minéral, suivie de l'évaporation du filtrat sous pression réduite donne après cristallisation uni que dans le mélange acétone-éther de pétrole 1,28 g de 3,20-bis-éthylènedioxy-6-m6thyl-5,16-prégnadiène- 11(3,21-diol ; point de fusion 191-1940 C.
(VIIA D VIIIA) On ajoute goutte à goutte une solution de<B>1,64g</B> d'acide osmique dans 100 cc de benzène à 2,78 g de 3,20-bis-éthyèlnedioxy-6-méthyl-5,16-prégnadiène- l Ip-21-diol dissous dans 150 cc de benzène et 2 cc de pyridine. On agite le mélange pendant une heure, puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant 16 heures.
On décompose l'ester osmiate par addition de 75 cc de méthanol, 10g de sulfite de sodium et 10g de bicarbonate de potassium dans 120 cc d'eau suivie d'une vigoureuse agitation pendant 3 heures. Le précipité minéral est filtré, lavé trois fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, traitée au sulfate de magnésium anhydre et au char bon de bois activé, filtré et évaporé sous pression réduite pour donner 2,9 g d'huile, la cristallisation dans le mélange acétone-éther donne 1,35 g de pou dre blanche, point de fusion 277-279 C.
On cristal lise une .petite portion deux fois dans l'acétone et deux fois dans le méthanol pour obtenir le 3,20-bis éthylènedioxy-6-méthyl-5-prégnène-l1a-16a,17a,21-té- trol pur, .point de fusion: 280-282 C.
(VIIA @ VIIIaA) A une solution de 1,1 g de 3,20-bis-éthylènedioxy- 6-méthyl-5,16-prégnadiène-11(3,21-dioI dans 50cc d'éthanol, on ajoute 5 cc d'acide sulfurique à 8<B>%</B>. Après reflux pendant une heure, on concentre le mé lange réactionnel à environ 1/3 de son volume, on l'extrait à l'acétate d'éthyle, on le lave une fois au bicarbonate de sodium saturé et deux fois avec une solution saline saturée.
Le traitement de l'extrait par du sulfate de magnésium anhydre et du charbon de bois activé suivi d'une filtration et d'une évaporation sous pression réduite donne 700m- d'huile.
On soumet cette huile à une séparation chromato- graphique sur 250 g de terre à diatomées en utilisant le système acétate d'éthyle (2 parties), éther de pé trole (point d'ébullition 90-100, 4 parties), méthanol (3 parties) et eau (2 parties). Le volume en retour de 2,5 à 3 est évaporé sous pression réduite et cristal lisé dans le mélange acétone-benzène pour donner 135 mg de 11(3,21-dihydroxy-6a-.méthyl-4,16-prégna- diène-3,20-dione, point de fusion<B>:</B> 115-1200 C.
EMI0004.0046
A 295 mg de 3,20-bis-éthylènedioxy-6-méthyl-5- prégnène-115,16u,17a,21-tétroi, en suspension dans 20 cc de méthanol, on ajoute 2 cc d'acide sulfurique à 8 % et on soumet la solution au reflux pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel à envi ron 1/3 de son volume, on l'extrait à l'acétate d'éthyle, on le lave une fois avec une solution saturée de bi carbonate de sodium et deux fois avec une solution saline saturée.
On traite l'extrait au sulfate de sodium anhydre, on le filtre et on l'évapore sous pression ré duite pour obtenir, après cristallisation dans l'éther, 110mg de 11(3,16a,17a,21-tétrahydroxy-6a-méthyl-4- prégnène-3,20-dione ; point -de fusion 200-210 C.
(VIIIaA --a IXAC) A une solution agitée de 120mg de 11(3,21-dihydr- oxy-6a.-méthyl-4,16-prégnadiène-3,20-dione dans 10 cc de dichlorométhane, 10 cc de benzène et 0,1 cc de py- ridine, on ajoute 90 mg d'acide osmique.
On agite la solution à température ambiante pendant 1 h 1/.c, puis on ajoute 5 cc de méthanol, puis 650 mg de bicarbo nate de -potassium et autant de sulfite de sodium, dans 7 cc d'eau. On agite vigoureusement le mélange pen dant 3 heures, on ajoute 50 cc de chloroforme, on filtre la matière minérale, on lave le gâteau avec 200 cc .de chloroforme et on lave trois fois le filtrat à l'eau et finalement avec une solution saline saturée. Le traitement au sulfate de magnésium anhydre et au charbon de bois activé, la filtration et l'évaporation sous pression réduite donnent un solide blanc.
La cris tallisation dans le mélange acétone-éther donne 20 mg de 11(3,16a,17a,21-tétrahydroxy-6a-méthyl-4-,prégnène- 3,20-dione, point .de fusion 216-217 C.
(IXAC @ IXBC) A 200 mg de 11p,16a,17a,21-tétrahydroxy-6a-mé- thyl-4-prégnène-3,20-dione impure dans 3 cc de pyri- dine, on ajoute 1,5 cc d'anhydride acétique et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 18 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate .d'éthyle, on le lave une fois à l'acide chlorhydrique dilué froid, une fois au bicarbonate de sodium saturé et à l'eau jusqu'à neutralité.
Le traite ment au sulfate de magnésium anhydre et au charbon de bois activé, suivi de la filtration et de l'évaporation sous pression réduite donne 210 mg d'huile. La sé paration chromatographique sur 220 g de terre à dia tomées en utilisant un mélange de 2 parties d'acétate d'éthyle, 4,5 parties d'éther de pétrole (point d'ébul lition 90-1000, 3 parties de méthanol et 2 parties d'eau, donne, après évaporation du quatrième volume en retour, un solide à bas .point de fusion. Une cris tallisation dans le mélange acétone-éther de pétrole donne 33 mg. Point de fusion 174-176 C.
Trois cris tallisations dans la même paire de solvants donnent 16 mg de 16a,21-diacétoxy-11(3,17a-dihydroxy-6a-mé- thyl-4-prégnène-3,20-dione pure. Point de fusion 178- 1790 C. ?,méthanol - 241 mu (E =<B>15.200);</B> [a]25 _ Max. D -f- 530 [C 0,53, chloroforme].
EMI0005.0005
Analyse <SEP> calculée <SEP> pour <SEP> C2EH2608 <SEP> (476,55)
<tb> C <SEP> 65,53 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,61.
<tb> Trouvée: <SEP> C <SEP> 65,18 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8,21.
<tb> (IXBC <SEP> <U>- <SEP> -</U> <SEP> XBC) A une solution de 165 mg de 16a,21-diacétoxy- 11(3,17a -dihydroxy - 6a - méthyl - 4-prégnène-3,20-dione dans 16 ce de tertiobutanol et 0,7 cc d'acide acétique glacial, on ajoute 150 mg de bioxyde de sélénium.
Après reflux en atmosphère d'azote pendant 20 heu res, le mélange est refroidi, dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré. Le filtrat est lavé successivement avec une solution saline saturée, de la soude N froide, de l'acide sulfurique dilué froid, et enfin avec une solution saline saturée jusqu'à neutralité. Un traite ment au sulfate de magnésium anhydre et au char bon de bois activé, une filtration sur terre à diato mées et une évaporation sous pression réduite don nent 135 mg d'un verre bistre.
Une répartition chro- matographique sur 230 g de terre à diatomées en uti lisant un mélange de 2 parties d'acétate d'éthyle, 4 parties d'éther de pétrole (point d'ébullition : 90- 100f, C), 3 parties de méthanol et 2 ,parties d'eau, donne dans le quatrième volume de retour 61 mg de 16a,21-diacétoxy-11(3,17a-dihydroxy-6a-m6thyl-1,4- prégnadiène-3,20-dione pure, P.F. 183-184o C. Le point de fusion (P.F.) ne :change pas par cristallisa tion dans le mélange acétone-éther de pétrole.
Â,m4\ianol = 242 mg" (E = 10.800) ; [c(]D =+410 (C 1 ,0, chloroforme).
EMI0005.0033
Analyse <SEP> calculée <SEP> pour <SEP> C26H3408 <SEP> (474,53)
<tb> C <SEP> 65,80 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,22.
<tb> Trouvée <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,49 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,55.
<tb> (XBC <SEP> XAC) A une solution de Il mg de 16a,21-diacétoxy-11(3, 17a- dihydroxy- 6a- méthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione dans 1 cc de méthanol, on ajoute 0,03 cc de carbonate de potassium aqueux à 10<B>%</B>.
On maintient la ré action sous azote à température ambiante pendant 25 minutes, après quoi on ajoute 0,01 ce d'acide acé tique glacial pour neutraliser. On dilue la solution à l'acétate d'éthyle, .on la lave deux fois avec une solu tion saline saturée, on la traite par du sulfate de ma gnésium anhydre et du charbon de bois activé, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite pour ob tenir 8,5 mg de cristaux blancs.
Un chromatogramme sur papier (système Bush B,5, 2 heures à 37 ) pulvé risé par une solution alcaline de Bleu tétrazolium présente une tache homogène qui migre à 2,5 cm tan dis que l'analogue A4-11(3,16a,17a,21-tétrahydroxy-6a- méthyl-4-,prégnène-3,20-dione migre de 4 cm.
Une cristallisation dans le mélange acétone-éther de pétrole donne 2,5 mg de 11(3,16a,17a,21-tétrahydr- oxy-6a-méthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione, P.F. 188- 191 C. (Bloc Kofler).
Dans une autre expérience, en utilisant 80 mg de matière de départ, on obtient un échantillon analyti- que, P.F. 227-288 C ; ,méthanol = 242 m#t (E= Max. 14.100).
EMI0005.0054
Analyse <SEP> calculée <SEP> pour <SEP> C22H3oOG <SEP> (390,46)
<tb> C <SEP> 67,67 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,44.
<tb> Trouvée<B>:</B> <SEP> C <SEP> 67,80 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,66.
<tb> (XBD <SEP> @ <SEP> XAD) A une solution de 16a,21-diacétoxy-17a-hydroxy- 6a-méthyl-1,4,prégnadiène-3,11,20-di.one dans le mé thanol, on ajoute 2 équivalents de carbonate de po tassium (solution aqueuse à 10%).
On maintient la réaction à la température ambiante sous azote pen dant 25 minutes, après quoi on ajoute de l'acide acé tique glacial pour la neutralisation. On dilue la solu tion à l'acétate d'éthyle, ,on la lave avec une solution saline saturée, on la traite avec du sulfate de magné sium anhydre et du charbon de bois activé, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite en un solide brut. La cristallisation dans le mélange acétone/ éther de pétrole donne la 16a,17a,21-trihydroxy-6a- méthyl-1,4-prégnadiène-3,11,20-trione.
(XBC <B>-,</B> XBD) A un mélange .préalablement préparé et refroidi de trioxyde de chrome dans la pyridine, on ajoute une solution de 16a,21-diacétoxy-l1(3,17a-dihydroxy-6a- méthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione et on laisse reposer la solution à 20 pendant 18 heures. On extrait le mé lange réactionnel par l'acétate d'éthyle, on le lave à l'acide sulfurique dilué froid, au bicarbonate de so dium dilué froid et enfin à l'eau jusqu'à neutralité.
On traite l'extrait au sulfate de magnésium et au char bon de bois activé, on .le filtre et on l'évapore sous pression réduite. La cristallisation de la matière brute dans le mélange acétone-éther de pétrole donne la 16a,21-diacétoxy-17a-hydroxy-6a-méthyl-1,4-pré- gnadiène-3,11,20-trione.