RU2009146C1 - Способ получения производных 19-норпрогестерона - Google Patents

Способ получения производных 19-норпрогестерона Download PDF

Info

Publication number
RU2009146C1
RU2009146C1 SU894614494A SU4614494A RU2009146C1 RU 2009146 C1 RU2009146 C1 RU 2009146C1 SU 894614494 A SU894614494 A SU 894614494A SU 4614494 A SU4614494 A SU 4614494A RU 2009146 C1 RU2009146 C1 RU 2009146C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
reagent
diene
derivative
general formula
oxo
Prior art date
Application number
SU894614494A
Other languages
English (en)
Inventor
Пласко Ален
Нежиб Насрауи Мохамед
Original Assignee
Лаборатуар Терамекс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лаборатуар Терамекс С.А. filed Critical Лаборатуар Терамекс С.А.
Application granted granted Critical
Publication of RU2009146C1 publication Critical patent/RU2009146C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в качестве прогестативного средства. Сущность: продукт производное 19-норпрогестерона ф-лы 1, где R1 - Н, метоксиметил, тетрагидропиранил, радикал ф-лы 2 - ацил C1-C6. Выход 14 - 88% , т. пл. 76 - 237С. Реагент 1: 3-алкокси-эстра-1,3,5-триен. Реагент 2: бромидпропилтрифенилфосфония. Реагент 3: 3-алкокси-17-пропилиденэстра-1,3,5, (10)-триен. Реагент 4: Li в жидком NH3. Реагент 5 : 3-оксо-21-метил-19-норпрегнан 4,17/20/-диен. Реагент 6: триалкилортоформиат + кислота. Реагент 7: 3-алкокси-17-пропилиден-эстра-3,5-диен. Реагент 8: POCl + диметилформамид. Реагент 9: 3-алкокси-6-формил-21-метил-19-норпрегнатриен-3,5,17(20). Реагент 10: смешанный гидрид щелочного металла. Реагент 11: 6-гидроксиметил-21-метил-3-оксо-19-норпрегна-4,17(20)-диен. Реагент 12: кислота (HCl). Реагент 13: 21-метил-6-метилен-3-оксо-19-норпрегна-4,17(20)-диен; Реагент 13: Pd/C+C2H5OH+CH3COONa. Реагент 14: 3-оксо-6-метилэстра-4,6-диен. Реагент 15: OSO + гидроокись N-оксидтриэтиламина. Реагент 16: 17-гидрокси-6,21-диметил-3,20-диоксо-19-норпрегна-4,6-диен, с последующим при необходимости метоксиметилированием, дигидропиранилированием или ацилированием. Ф-лы 1 и 2 приведены в описании изобретения.

Description

Изобретение касается получения новых стероидных соединений и относится к способу получения производных 19-норпрогестерона, общей формулы I
Figure 00000001
(I) где R1 - водород, метоксиметил, тетрагидропиранил или ацил C1-6.
Известны производные 19-норпрогестерона, имеющие 6-метиловый заместитель как, например, номегестерол, который является мощным прогестативным производным, обладающим чистыми прогестероновыми свойствами.
Известны также производные 19-норпрогестерона, цепь которых в положении 17 содержит 3 атома углерода, и, в частности, 3,20-диоксо-17α-21-диметил-19-норпрегна- 4,9-диен. Этот тип соединений проявляет только незначительные прогестомиметические свойства по сравнению со своим низшим гомологом.
Цель изобретения состоит в разработке способа получения новых прогестеронов, обладающих более высокой фармакологической активностью.
Предлагаемый способ заключается в том, что соединение 3-алкокси-эстра-1,3,5-триен общей формулы II
Figure 00000002
(II) где R2 = C1-C6 подвергают воздействию бромида пропилтрифенилфосфония для получения пропилиденового производного общей формулы III
Figure 00000003
(III) в виде изомеров E или Z, где R2 имеет вышеуказанные значения, которое подвергают гидрированию по методу Бирша с образованием 3-оксо-21-метил-19-норпрегнан 4,17 (20)-диена, который обрабатывают агентом алкилирования таким, как триалкилортоформиат в кислой среде для получения производного эстра-3,5-диена общей формулы IV
Figure 00000004
(IV) в виде изомеров Е или Z, где R2 имеет вышеуказанные значения, и которое затем подвергают формилированию по методу Вильсмайер-Хака для получения 6-формилпроизводного общей формулы V
Figure 00000005
(V) в виде изомеров Е или Z, где R2 имеет вышеуказанные значения, которое затем восстанавливают с помощью смешанного гидрида щелочного металла с получением соответствующего 6-гидроксиметилового производного с последующей его обработкой кислотой для получения 3-оксо-6-метиленового производного общей формулы VI
Figure 00000006
(VI) в виде изомеров E или Z с последующей изомеризацией в присутствии катализатора изомеризации для получения 3-оксо-6-эстра-4,6-диенового производного общей формулы VII
Figure 00000007
(VII) в виде изомеров E и Z, которое подвергают бисгидроксилированию с помощью тетроксида осмия и пероксида N-оксид-триэтиламина в инертной среде, для получения 17-гидрокси-20-кетопроизводного формулы VIII
Figure 00000008
(VIII) которое подвергают при необходимости обработке метоксиметилирования с помощью метоксиметилгалогенида, или обработке дигидропиранилирования с помощью дигидропирана в кислой среде, или ацилированию с помощью функционального производного карбоновой кислоты в присутствии кислого агента.
П р и м е р 1. 6,21-Диметил-17α-гидроксил-3,20-диоксо-19-норпрегна-4,6-диен.
Стадия А.
а) 3-метокси-17-пропилиден-эстра 1,3,5(10)-триен.
4,5 г 3-метокси-17-оксо-эстра 1,3,5(10)-триена вводят в атмосфере азота в 72 мл диметилсульфоксида и 20 мл гексана. Затем добавляют 14,5 г бромида п-пропилтрифенилфосфония, 4,2 г бутилата калия и 0,67 г 18-краун-6-эфира. При слабом перемешивании двуфазную смесь нагревают до 60оС в течение 8 ч. Затем температуру смеси доводят до 15оС на ледяной бане и добавляют 20 мл воды и 20 мл однонормального раствора соляной кислоты в 150 мл метанола и оставляют при перемешивании на ночь. Добавляют еще воды и экстрагируют дихлорметаном. Получают 7,5 г неочищенного масла, которое пропускают через двуокись кремния для хроматографии, затем вымывают метиленхлоридом. Таким образом получают 3 г продукта со степенью чистоты 80% , показанной жидкостной хроматографией с высоким выходом (ЖХВВ), т. е. с чистым выходом 54% , с температурой плавления 76оС; [α] D 20 (C = 1% метанола) = 59о.
б) 3-кето-21-метил-19-норпрегна-4,17(20)-диен.
При температуре 50оС в атмосфере аргона прибавляют к 3 л жидкого аммиака раствор 1,72 г 3-метил-19-нор-21-метилпрегна-1,3,5/10/17/20/-тетраена в 175 мл безводного тетрагидрофурана. Через интервалы в 30 мин прибавляют при перемешивании 3 раза по 90 мл этанола и 1,72 г лития. После 60 мин перемешивания удаляют аммиак на водяной бане при слабом вакууме. Прибавляют 1,3 л воды и перемешивают 2 ч. Отфильтровывают нерастворившуюся часть, которую промывают на фильтре до нейтральной реакции. К фильтрату добавляют четырехнормальную соляную кислоту до pH 2 и перемешивают еще 2 ч. Осаждают стероид, добавляя воду, затем отделяют его фильтрованием.
Получают 3,45 г 3-кето-21-метил-19-норпрегна-4,17(20) неочищенного диена. Поглощают изопропиловым эфиром и получают чистый продукт в виде жидкого масла бледно-желтого цвета; [α] D 20 = +59о (С = 1% метанола), который не кристаллизуется.
в) 3-этокси-21-метил-19-норпрегна 3,5,17(20)-триен.
5 г 3-кето-21-метил-19-норпрегна 4,17(20)-диена, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 15 мл этанола, к которым прибавляют 5 мл этилортоформиата и 0,102 г п-толуолсульфокислоты. Смесь доводят до кипения в течение 3 ч с одновременным удалением образовавшейся воды. По истечении этого времени прибавляют 3,6 мл триэтиламина. Таким образом получают 2,75 г кристаллического продукта с температурой плавления 104оС. Инфракрасный спектр показывает полосы, характерные для системы с двойными связями от 3,5 до 1650 и 1620 см-1, и виниловый углерод при 3080 см-1.
УФ-спектр, λмакс. 243 нс, ε = 20840.
Стадия Б.
3-Этокси-6-формил-21-метил-19-норпрегнатриен-3,5,17(20), Z-изомер (VIII).
К 30 г 3-этокси-21-метил-19-норпрегна-3,5,17(20)-триена, изомер Z (III), и 300 мл диметилформамида добавляют реактив Вильсмайера, образовавшегося с 15,5 мл оксихлорида фосфора и 124 мл диметилформамида при +5оС.
Реакционную среду выдерживают при перемешивании в течение 1 ч 15 мин. Добавляют 140 мл водного раствора, насыщенного ацетатом натрия, через 15 мин образуется кристаллический желтый осадок, который фильтруют и промывают водой. После фильтрования и промывки водой получают 20,2 г желтых кристаллов 3-этокси-6-формил-21-метил-19-норпрегнатриена-3,5,17(20) (изомер Z) (VIII).
Выход 62% . Точка плавления чистого продукта 99оС.
Вращательная способность [α] D 20 = = 21,5о (C = 1% диоксана).
Стадия В.
21-Метил-6-метилен-3-оксо-19-норпрегна-4,17 (20)-диен, изомер Z (IX).
14 г 3-этокси-6-формил-21-метил-19-норпрегна-1,5,17 (20)-триена, изомер Z (VIII), и 140 мл метанола выдерживают при перемешивании в течение 1 ч 20 мин с 960 мг боргидрида натрия при 0оС. Затем медленно добавляют 15 мл двунормальной хлористоводородной кислоты и перемешивают до получения кристаллов. Получают 8,7 г 21-метил-6-метилен-3-оксо-19-норпрегна-4, 17 (20)-диена, изомер Z (IX).
Выход 71% . Точка плавления 110-14оС.
Вращательная способность, [α] D = 218о (1% диоксана),
УФ-спектр λмакс. 261 нм, ε = 10600.
Стадия Г.
6,21-Диметил-3-оксо-19-норпрегна-4,6,17 (20)-триен, изомер Z (X)
3,5 г 21-метил-6-метилен-3-оксо-19-норпрегна-4,17 (20)-диена, изомер Z (X), 3,5 г ацетата натрия, 1,4 г 5% -ного палладия на угле в 350 мл этанола доводят до рефлюкса в течение 1 ч 30 мин. Реакционную среду фильтруют, экстрагируют хлороформом и промывают водой. Органические фазы хроматографируют на двуокиси кремния. В элюатах получают 3,1 г 6,21-диметил-3-оксо-19-норпрегна-4,6,17 (20)-триена, изомер Z (X), в виде несколько желтоватого масла.
Выход 88% .
Вращательная способность [α] D = -31o (1% - диоксана),
УФ-спектр λмакс. 288 нм, ε= 22000.
Стадия Д.
6,21-Диметил-17α-гидрокси-3,20-дио- ксо-19-норпрегна-4,6-диен.
2,9 г 6,21-диметил-3-оксо-19-норпрегна-4,6,17 (20)-триена (X), 29 мл третичного бутанола, 0,58 мл 2,5% -ного раствора четырехокиси осмия в третичном бутаноле и 4,06 г комплекса триэтиламин-N-оксид гидроперекись перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Затем добавляют 3 г целита и 2 г сульфита натрия в воде и еще перемешивают в течение 2 ч.
Экстрагируют толуолом и перколируют органическую фазу на слое двуокими кремния для хроматографии. Выпаривают элюат досуха и поглощают горячим метанолом. После кристаллизации получают 1,66 г 6,21-диметил-17 α-гидрокси-3,20-диоксо-19-норпрегна-4,6-диена.
Выход 52% . Точка плавления 204оС.
П р и м е р 2. 1 г 6,21-диметил-17α-ацетокси-3,20-диоксо-19-норпрегна-4,6-диена, 10 мл хлороформа, 0,8 мл уксусного ангидрида и 0,15 г п-толуолсульфоновой кислоты нагревают при рефлюксе в течение 50 мин. Добавляют 2 мл метанола и 0,1 мл концентрированной соляной кислоты и снова выдерживают при рефлюксе в течение 1 ч. Среду экстрагируют хлороформом, промывают водой, доводят досуха в вакууме. Остаток поглощают для кристаллизации метанолом.
Получают 780 мг кристаллов 6,21-диметил-17α-ацетокси-3,20-диоксо-19-норпрег- на-4,6-диена.
Выход 69% . УФ-спектр; λмакс. 288 нм, ε= 23400.
Точка плавления 203оС.
Вращательная способность [α] D = -34о (1% в диоксане)
ЯМР-спектра в хлороформе 0,68 Гц 3Н
синглет Сl8 1,05 Гц 3Н
триплет
Y = 7 Гц С22 1,86 Гц 3Н
синглет метил в С6 2,08 Гц 3Н
синглет СН3-СO- 5,95 Гц 1Н
синглет Н в С7 6,05 Гц 1Н
синглет Н в С6
Согласно тому же способу получают посредством действия хлорида пропионила 6,21-диметил-17α-пропионилокси-3,20-ди- оксо-19-норпрегна-4,6-диен (пример 3).
Выход 57% .
УФ-спектр, λмакс. 288 нм; ε= 24600.
Температура плавления 186-187оС.
Вращательная способность, [α] D = -41о (С = 1% диоксана).
Посредством действия гексаноилхлорида:
6,21-диметил-3,20-диоксо-17α-гексано- илокси-19-норпрегна-4,6-диен (пример 4).
Выход 38% .
УФ-спектр, λмакс. 289 нм; ε = 24400.
Температура плавления 132оС.
ИК-спектр: 1735, 1715, 1655, 1620, 1575 нм
Посредством действия триметилацетилхлорида
6,21-диметил-3,20-диоксо-17α-тримети- лацетилокси-19-норпрегна-4,6-диен (пример 5).
Выход 14% .
УФ-спектр, λмакс. 288 нм, ε = 24900.
Температура плавления 195оС.
Вращательная способность, [α] D = -44о (С = 1% диоксана).
Посредством действия бензоилхлорида
6,21-диметил-3,20-диоксо-17α-бензо- илокси-19-норпрегна-4,6-диен (пример 6).
Выход 79% .
УФ-спектр, λмакс. 294-295. ε = 24900.
Температура плавления 221оС.
Вращательная способность [α] D = -81о (С = 2% диметилформамида).
Посредством действия монохлорацетилхлорида
6,21-диметил-3,20-диоксо-17α-хлораце- тилокси-19-норпрегна-4,6-диен (пример 7).
Выход 29% .
УФ-спектр, λмакс. 291 нм. ε = 26400.
Температура плавления 237оС.
Вращательная способность, [α] D = -53о (С = 1% диоксана).
П р и м е р 8. 6,21-диметил-3,20-диоксо-17α-тетрагидропиранилокси-19-норпрег- на-4,6-диен.
2,5 г 17 α-гидроксилированного производного растворяют в 75 мл хлорметилена и 50 мл бензола. Добавляют 0,5 мл дигидропирана и 25 мг п-толуолсульфоновой кислоты. Через 2 ч 20 мин перемешивания снова добавляют такое же количество дигидропирана. Через 3 ч реакционную смесь экстрагируют. Продукт реакции хроматографически очищают в колонке с окисью алюминия. После кристаллизации в метаноле с 1% пиридина получают 1,7 г кристаллов, которые плавятся при 179-180оС.
П р и м е р 9. 6,21-диметил-3,20-диоксо-17 -метоксиметилокси-19-норпрегна-4,6-диен.
2,16 г 3,20-диоксо-6,21-диметил-17 -гидрокси-19-норпрегна-4,6-диена растворяют в 50 мл хлорметилена и 10 мл безводного формальдегиддиметилацеталя. Раствор охлаждают до 0оС в ледяной бане. Добавляют 2 г пентоксида фосфора и смесь выдерживают при 0оС при перемешивании в течение 1 ч. Затем смесь фильтруют и фильтрат промывают хлорметиленом. К фильтрату добавляют триэтиламин до получения pH 9. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают в смеси метанол/хлорметилен и получают 2,27 г 6,21-диметил-3,20-диоксо-17α-метоксимет- илокси-19-норпрегна-4,6-диена.
Температура плавления 182-184оС.
УФ-спектр, λмакс. 291 нм. ε = 26100.
Соединения общей формулы (I) обладают ценными прогестомиметическими свойствами и, в частности, могут использоваться в качестве средства, способствующего пищеварению, а их большое сродство к акцепторам прогестерона придает высокую прогестативную активность.
Новые соединения не проявляют никакой токсичности. Так, при введении мышам через рот или внутривенно в количестве 200 мг/кг соединения не вызывают вредного действия и не приводят к смертности.
Определение относительного сродства.
Для рецептора прогестерона определяют способность каждого стероида по сравнению с эталонным веществом (холодный прогестерон).
Меченый прогестерон инкубируют вместе с цитозолом матки, один или в присутствии возрастающей концентрации холодного стероида (включая немеченый прогестерон), при соотношении R двух веществ от 1 до 1000.
Эти соединения сравнивались с ацетатом медрокси-прогестерона (АМП) и с ацетатом номегестрола (ТХ 066).
В приведенной табл. 1 указаны концентрации меченого прогестерона, связанного с рецептором в присутствии холодного эталона.
Данные табл. 1 позволяют определить относительное сродство. Относительное сродство - это отношение концентраций при 50% ингибирования (С150) данного стероида и холодного гормона, который берется в качестве эталона (в данном случае прогестерон): О. С. = С150/С150э.
Таким образом, относительное сродство выражается в процентах считая, что для эталонного гормона (или стероида) величина AR О. С. равна 100% .
Величины С150 представляют собой оценку КИ (константа ингибирования) исследуемых стероидов в отношении связи эталонного стероида (см. табл. 2).
Таким образом, измерение величины О. С. дает следующую последовательность: бензоаты > ТХ66 > гексаноат > прогестерон > пропионат > ацетат > 17 α-гидрокси.
Однако, хотя сродство к рецептору прогестерона является важной характеристикой соединений, оно не является единственной характеристикой соединения, и соединение со средним значением сродства может тем не менее проявлять высокую биологическую активность, если его молекула или совсем не подверглась метаболизму в связи со сложной химической структурой молекулы. Так, метильная группа в положении 6 защищает систему двойных связей 4,6 от метаболизма, а метильный заместитель в положении 21 защищает от метаболизма кетон в положении 20. Именно благодаря такой структуре соединения согласно изобретению проявляют высокую прогестероновую активность. (56) Патент Великобритании N 924981, кл. 2/3 / С, 1963.
Патент Франции N 2877877, кл. A 61 K 27/00, 1971.
Патент Франции N 2271833, кл. A 61 K 31/57, 1975.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 19-НОРПРОГЕСТЕРОНА общей формулы
    Figure 00000009

    где R1 - водород, метоксиметил, тетрагидропиранил или C1-C6-ацил, отличающийся тем, что соединение 3-алкокси-эстра-1,3,5-триен общей формулы
    Figure 00000010

    где R2-C1-C6-алкил,
    подвергают воздействию бромида пропилтрифенилфосфония для получения пропилиденового производного общей формулы
    Figure 00000011

    где R2 имеют указанные значения,
    в виде изомеров E или Z, которое подвергают воздействию гидрированием по методу Бирша с образованием 3-оксо-21-метил-19-норпрегнан 4,17(20)-диена, который обрабатывают агентом алкилирования, таким, как триалкилортоформиат, в кислой среде для получения производного эстра-3,5-диена общей формулы
    Figure 00000012
    CHCH2CH3
    где R2 имеет указанные значения,
    в виде изомеров E или Z, которое затем подвергают формилированию по методу Вильсмайер - Хака для получения 6-формилпроизводного общей формулы
    Figure 00000013
    CHCH2CH3
    где R2 имеют указанные значения,
    в виде изомеров E или Z, которое затем восстанавливают с помощью смешанного гидрида щелочного металла с получением соответствующего 6-гидрокси-метилового производного с последующей его обработкой кислотой для получения 3-оксо-6-метиленового производного общей формулы
    Figure 00000014

    в виде изомеров E или Z с последующей изомеризацией в присутствии катализатора изомеризации для получения 3-оксо-6-метил-эстра-4,6-диенового производного общей формулы
    Figure 00000015

    в виде изомеров E или Z с последующей обработкой бисгидроксилированием четырехокисью осмия и гидроперекисью N-оксида триэтиламина в инертной среде с образованием 17-гидрокси-20-кетопроизводного общей формулы
    Figure 00000016

    после этого при необходимости его метоксиметилируют галогенидом метоксиметила или дигидропиранилируют дигидропираном в кислой среде, или ацилируют при помощи функционального производного карбоновой кислоты в присутствии кислого агента.
SU894614494A 1987-10-27 1989-06-26 Способ получения производных 19-норпрогестерона RU2009146C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR878714806 1987-10-27
FR8714806A FR2622194B1 (fr) 1987-10-27 1987-10-27 Nouveaux derives de la 19-nor progesterone, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR1988/000527 WO1989003839A1 (fr) 1987-10-27 1988-10-27 Derives de la 19-nor progesterone, leur preparation et leur utilisation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2009146C1 true RU2009146C1 (ru) 1994-03-15

Family

ID=9356179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614494A RU2009146C1 (ru) 1987-10-27 1989-06-26 Способ получения производных 19-норпрогестерона

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0338065B1 (ru)
JP (1) JPH02501931A (ru)
KR (1) KR970005317B1 (ru)
DE (1) DE3887505D1 (ru)
DK (1) DK303589A (ru)
ES (1) ES2013806A6 (ru)
FI (1) FI91158C (ru)
FR (1) FR2622194B1 (ru)
OA (1) OA09456A (ru)
RU (1) RU2009146C1 (ru)
WO (1) WO1989003839A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2675047B1 (fr) * 1991-04-09 1995-05-12 Theramex Nouvelles compositions pharmaceutiques anti-glaucomateuses et leur procede d'obtention.
US5506220A (en) * 1991-06-18 1996-04-09 Laboratoire Theramex Sa Anti-glaucomatous pharmaceutical composition and the process for obtaining them
ES2210243T3 (es) * 1993-06-15 2004-07-01 Pherin Corporation Esteroides de androstano utiles como iniciadores del cambio de la funcion hipotalamica humana, composiciones farmaceuticas y procedimientos asociados.
KR101878576B1 (ko) * 2016-12-30 2018-07-13 박수종 브러시 교체가 가능한 두피 마사지기

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB924981A (en) * 1960-05-11 1963-05-01 Pfizer & Co C Steroid compounds and compositions thereof
FR2077877B1 (ru) * 1970-02-20 1974-02-01 Roussel Uclaf
GB1515284A (en) * 1974-05-21 1978-06-21 Gastaud J Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series

Also Published As

Publication number Publication date
KR970005317B1 (ko) 1997-04-15
FI91158C (fi) 1994-05-25
ES2013806A6 (es) 1990-06-01
DE3887505D1 (de) 1994-03-10
FI91158B (fi) 1994-02-15
FR2622194B1 (fr) 1990-03-23
FI893121A0 (fi) 1989-06-27
EP0338065A1 (fr) 1989-10-25
DK303589D0 (da) 1989-06-20
FR2622194A1 (fr) 1989-04-28
KR890701613A (ko) 1989-12-21
EP0338065B1 (fr) 1994-01-26
OA09456A (fr) 1992-11-15
WO1989003839A1 (fr) 1989-05-05
DK303589A (da) 1989-08-22
JPH02501931A (ja) 1990-06-28
FI893121A (fi) 1989-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4310467A (en) Process and intermediates for the synthesis of vitamin D3 metabolites
RU2009146C1 (ru) Способ получения производных 19-норпрогестерона
US3856780A (en) Synthesis of 25-hydroxycholesterol and derivatives thereof
JP2584829B2 (ja) ９（１１）−デヒドロステロイドの製造方法
US2697109A (en) 16-nitromethylpregnen-20-ones and process
FR2569408A1 (fr) Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5998639A (en) Sulfatation of estrogen mixtures
US4383947A (en) Introduction of a fluorine atom
Fishman C-3 Substituted▵ 1 (10)-Steroids1, 2
Edwards et al. Steroids. CCLXIII. 1 The Synthesis of 2-Formyl-Δ1-and-Δ1, 4-3-keto Steroids2
US4720357A (en) New process for manufacturing derivatives of 17 alpha-hydroxy 19-nor progesterone and novel intermediates for use therein
JP2752366B2 (ja) １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４，１５−エストラジエン−３−オンの製造方法、及びこの方法の中間生成物
JP4607758B2 (ja) サポゲン−３−オンの立体特異的還元
US4096253A (en) 1-Oxygenated steroids
US4396614A (en) Novel steroids
US5708164A (en) Cephalostatin analogues
US3470216A (en) Selected 17,17-difluoro unsaturated androstanes
HU187843B (en) Process for producing 17-alpha-hydroxy-17-beta-bracket-hydroxy-acetyl-bracket closed-steroides
US3096350A (en) 6, 16alpha-dimethyl-delta1, 4, 6-pregnatriene-17alpha-ol-3, 20-dione and esters thereof
Rakhit et al. STEROIDS AND RELATED PRODUCTS: XXI. THE SYNTHESIS OF 17α-BROMO-6α-METHYLPROGESTERONE
KR100249554B1 (ko) 6-치환된 스테로이드, 그것의 제조방법 및 그것을 포함하는 제약학적 조성물
US4213912A (en) Process for preparing steroidal [16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters
JP4361976B2 (ja) エストロゲン混合物の硫酸化
HU208152B (en) Process for producing 19-norprogesterone derivatives alkylated in 17/21-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU209590B (en) Process for the production of 6-methyl-19-nor-steroids and of pharmaceutical compositions comprising them