FI91158B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91158B FI91158B FI893121A FI893121A FI91158B FI 91158 B FI91158 B FI 91158B FI 893121 A FI893121 A FI 893121A FI 893121 A FI893121 A FI 893121A FI 91158 B FI91158 B FI 91158B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- isomer
- diene
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
91158
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronij ohdannaisten valmistamiseksi
5 Tämä keksintö koskee menetelmää sellaisten farmakologisesti aktiivisten 19-progesteronijohdannaisten valmistamiseksi, joiden steroidiytimen hiilessä 6 on metyylisubstituentti, hiilessä 17or vapaa, eetteröity tai esteröity hydroksyyliradikaali ja 17S-hiileen liittyvä ketju on propan-3-oni-ketju 10 ja joilla on yleinen kaava I
-CO-CH2-CH3 20 CHj jossa R on vetyatomi, alempi alkyyli, metoksimetyyli, tetra-hydropyranyyli tai alifaattisen tai aromaattisen orgaanisen hiili- tai karboksyylihapon asyylijäännös, jossa on 1-10 25 hiiliatomia.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: - 17a-hydroksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpregna-4,6-dieeni, 30 - 17a-asetoksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpregna-4,6- dieeni, - 17a-butyryylioksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpregna- 4.6- dieeni, - 17a-tetrahydropyranyylioksi- 6,21-dimetyyli- 3,20-diokso-19 -35 norpregna-4,6-dieeni, - l7a-kaproyylioksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpregna- 4.6- dieeni, - 17a-heptanoyylioks i- 6,21-dimetyyli- 3,2 0-diokso-19 -norpreg-na-4,6-dieeni.
40 2
Jo vanhastaan tunnetaan 19-norprogesteronin johdannaisia, joissa on 6-metyylisubstituentti, kuten esimerkiksi nome-gestroli, joka on hyvä ja ominaisuuksiltaan puhtaasti progesteronien progesteronij ohdannainen.
5
Ennestään tunnetaan myös 19-norprogesteronin johdannaisia, joiden hiilen 17 ketjussa on 3 hiiliatomia, ja erityisesti 3,20-dioksi-17a,2l-dimetyyli-19-norpregna-4,9-dieeni, joka on kuvattu ranskalaisessa patentissa 2 077 87. Tämän tyyppi-10 sellä yhdisteellä ei ole kuin vähäisiä progesteronin ominaisuuksia verrattuna sen alempiin homologeihin.
Nyt on havaittu, että yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erittäin mielenkiintoisia progesteronisia ominaisuuk-15 siä, erityisesti ruoansulatuskanavan kautta annettuina ja että niiden voimakas sitoutuminen progesteronireseptoreihin aikaansaa voimakkaan progestatiivisen aktiivisuuden.
Näiden uusien yhdisteiden tehokkuus aiheutuu kahdella voi-20 makkaalla substituentilla, metyyli hiilessä 6 ja 21, substi-tuoidusta steroidirakenteesta, muuntamatta kykyä kiinnittyä reseptoreihin ne estävät tai hidastavat yhdisteen metaboli-soitumista pelkistävien tai hydraavien entsyymien vaikutuksesta.
25
Yleisessä kaavassa I ryhmä R voi olla alempi alkyyli, kuten metyyli, etyyli tai isopropyyli. Se voi myös olla asyyli-jäännös, joka on peräisin alkyyli- tai aryylikarboksyyliha-posta, kuten esimerkiksi asetyyli, propionyyli, butyryyli, 30 pentanoyyli, heksanoyyli, bentsoyyli tai naftoyyli. Se voi myös olla peräisin tyydyttymättömästä haposta, kuten kroto-ni-, senesioni- tai 2-metyylipenteenihappo. Se voi myöskin olla peräisin alkyyli- tai sykloalkyylihiilihaposta, kuten sykloheksyyli- tai syklopentyylihiilihappo.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaan valmistaa siten, että 17-keto-18-metyyligonadieeni, joka on 3-alkoksiestra-l,3,5-trieeni, jolla on kaava Ha li 35 91158 3
O
(IIa) 10 jossa R, on alempi alkyyliradikaali, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai 3-alkoksiestra-3,5-dieeni, jolla on kaava Hb 0 (lib) 20 R,0 jossa R,:llä on sama merkitys kuin edellä, saatetaan reagoimaan triaryylipropyylifosfoniumhalogenidin kanssa, jolla on 25 yleinen kaava Π -η Θ
Ar \ Θ 30 Ar-P - CH2 - 0¾ - CHj Hai /
Ar 35 tai vastaavan ylidin kanssa, jolla on yleinen kaava Ar 40 \ 0 Θ
Ar-P - CH - CHj - CH3 /
Ar 45 jossa Ar on substituoitu tai substituoimaton fenyyliradikaa-li ja Hai muu halogeeniatomi kuin fluori; jolloin saadaan estra-1,3,5-trieenijohdannaisen propylideenijohdannainen, jolla on yleinen kaava lila 4 - CH - CH2 - CH3 (Ilia) 10 isomeerinä E tai Z, jossa R^llä on sama merkitys kuin edellä, tai estra-3,5-dieenijohdannaisen propylideenijohdannainen, jolla on yleinen kaava Illb >*CH-CH2-CH3 15 i--\
Ή I I
(Illb)
RjO
isomeerinä E tai Z, jossa R,:llä on sama merkitys kuin edellä, 25 kaavan lila mukainen yhdiste hydrataan Birch-menetelmällä 3-oksoestra-4-eenin muodostamiseksi, joka muutetaan kaavan Illb mukaiseksi yhdisteeksi käyttäen alkylointiainetta happamassa ympäristössä; kaavan Illb mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan Vilsmeier-Hack-tyyppisen formylointiaineen kans-30 sa, jolloin saadaan vastaava yleisen kaavan IV mukainen 6-formyylij ohdannainen - 0¼ - CH3
35 H I
/NI/VAs/ (iv) 40 R,0 |
CHO
isomeerinä E tai Z, jossa R,:llä on sama merkitys kun edellä; 6-formyylijohdannainen pelkistetään alkalimetallin sekahyd-45 ridin avulla ja muodostunutta 6-hydroksimetyylijohdannaista I! 91158 5 käsitellään happamassa ympäristössä, jolloin saadaan 3-okso-
6-metyleenijohdannainen, jolla on kaava V
^CH-CH,-CH3 5 _f
H
CHj isomeerinä E tai Z;
15 kaavan V mukainen yhdiste isomeroidaan isomerointikatalyytin avulla, jolloin saadaan 3-okso-6-metyyliestra-4,6-dieeniyh-diste, jolla on kaava VI
.CH-CH2-CH3 20 f ^r
H
(vi) 25 ch3 isomeerinä E tai Z; 30 kaavan VI mukainen yhdiste bishydroksyloidaan käyttäen bishydroksylointireagenssia, joka on valmistettu osmiumtetr-oksidista ja hydroperoksidista, inertissä ympäristössä, jolloin saadaan vastaava 17a-hydroksi-20-ketonijohdannainen, jolla on kaava 35
/CO-CHj-CHj s' -f--OH
" jCy CH3 45 6 joka voidaan alkyloida alkyylihalogenidilla emäksisessä ympäristössä tai tetrahydropyranyloida käyttäen dihydropyraa-nia happamassa ympäristössä tai asyloida karboksyyli- tai hiilihapon funktionaalisella johdannaisella happaman rea-5 genssin läsnäollessa.
Kaavan Ha tai Hb mukaisen yhdisteen reaktio triaryylipro-pyylifosfoniumhalogenidin tai sen ylidin kanssa johtaa pääasiassa isomeeriin Z hiilessä 17. Kuitenkin isomeeri E, jota 10 syntyy pienempi määrä, voidaan eristää fysikaalisilla menetelmillä ja synteesi voi tapahtua ilman merkittävää eroa isomeerin Z tai E välillä.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan myös määrittää seuraa-15 villa suositeltavilla toteutustavoilla.
1. Kaavan Ha tai Hb mukaisen 17-oksogonanin reaktio tri-aryy1ipropyylifosfoniumhalogenidin kanssa tapahtuu emäksisessä ympäristössä polaarisessa liuottimessa.
20 2. Emäksinen aine on natriumhydridi, litiumisopropyyliamidi, kaliumterbutylaatti tai natriumamidi.
3. Polaarinen liuotin on dimetyylisulfoksidi tai heksametyy- 25 lifosforitriamidi.
4. Yhdisteen lila pelkistys Birch-menetelmällä tapahtuu nestemäisessä ammoniakissa, jota seuraa käsittely voimakkaalla hapolla, kuten kloorivetyhapolla.
30 5. 3-oksoestra-4-eeniyhdisteen alkylointi tapahtuu alkano-lilla tai alkyyliortoformiaatilla happamassa ympäristössä.
6. Vilsmeier-Hack-reagenssi saadaan fosforioksikloridin ja 35 tertiäärisen amiinin, kuten dimetyylianiliinin, tai disubs- tituoidun amidin, kuten dimetyyliformamidin, välisellä reaktiolla.
Il 91158 7 7. 6-foritiyylijohdannaisen pelkistys tapahtuu aikaiimetalIin alumiini- tai borohydridin avulla reagoimattomassa liuotti-messa, kuten syklisessä eetterissä tai alkanolissa.
5 8. 6-hydroksimetyylijohdannaisen dehydratointi 6-metyleeni- johdannaisen saamiseksi tapahtuu käsittelemällä se voimakkaalla hapolla, kuten kloorivety-, perkloori- tai rikkihapolla .
10 9. Isomerointireagenssi on metalli, joka on tyypiltään jol lekin inertille alustalle kiinnitetty platina tai palladium, kuten palladium hiilelle, platina hiilelle tai palladium kalsiumkarbonaatille kiinnitettynä.
15 10. Bishydroksylointireaktio tapahtuu osmiumtetroksidin ja tertiäärisen tai sekundäärisen amiinin, kuten trimetyyli-amiinin, trietyyliamiinin tai morfoliinin, N-oksidin hydro-peroksidin avulla.
20 11. 17a-hydroksyylijohdannaisen asylointi tapahtuu happoklo- ridin tai happoanhydrin avulla vahvan mineraalihapon, kuten klooriveyty- tai rikkihapon tai Lewis-hapon, kuten booritri-fluoridin, läsnäollessa.
25 12. 17a-hydroksyylijohdannaisen alkylointi tapahtuu metoksi- metanolin tai dihydropyraanin avulla paratolueenisulfoniha-pon läsnäollessa inertissä liuottimessa.
Voidaan muodostaa farmaseuttisia koostumuksia, joissa aktii- 30 visena ainesosana on ainakin yksi yleisen kaavan I mukainen yhdiste seoksena tai yhdessä inertin, ei-toksisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän väliaineen tai kantaja-aineen kanssa.
35 Nämä farmaseuttiset koostumukset on tarkoitettu annettavaksi parenteraalisesti, suun, peräsuolen, limakalvojen, ihon tai nenän kautta.
8
Parenteraalista käyttöä varten yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat injektoitavina liuoksina tai suspensioina säilytettynä ampulleissa, useampia annoksia sisältävissä pulloissa tai auto-injektoitavissa injektioruiskuissa.
5
Suun kautta annettavina yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat paljaina tai pakattuina tabletteina, rakeina, erilaisina kapseleina, pillereinä tai jauheena.
10 Peräsuolen kautta annettavina yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat peräpuikkojen tai kapseleiden muodossa.
Limakalvojen kautta annettavina yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat öljymäisinä liuoksina, kreemeinä, geeleinä 15 tai kapseleina. Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä on mahdollista antaa sumutteena tai geelinä vaginan tai nenän limakalvoille .
Ihon kautta annettavina yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet 20 ovat liuoksena tai kreeminä imeytyvässä liuottimessa, kuten bentsyylialkoholi tai dimetyylisulfoksidi.
Näitä farmaseuttisia koostumuksia käytetään riittämättömästä luteiinimäärästä johtuvissa gynekologisissa ongelmissa, ku-25 ten epäsäännölliset tai kivuliaat kuukautiset, premenstru-aalisyndrooma ja vaihdevuosiongelmat.
Tavallinen annostus on välillä 0,05 - 25 mg ja päivittäinen annostus välillä 0,1 - 50 mg jatkuvasti tai periodina annet-30 tuna.
Farmakologiset kokeet Suhteellisen affiniteetin mittaus 35 Määritetään progesteronireseptorin osalta kunkin steroidin kilpailukyky vertailuaineeseen verrattuna (kylmä progesteroni) .
li 91158 9
Merkitty progesteroni inkuboidaan kohdun kytosolin kanssa, yksinään tai yhdessä kylmän steroidin kasvavien pitoisuuksien kanssa (mukaan luettuna ei-merkitty progesteroni) R-suh-teessa, joka vaihtelee välillä 1 ja 1000 kahden aineen kes-5 ken.
Seuraavassa taulukossa esitetään sen merkityn progesteronin prosenttimäärät, joka on vielä sidottu reseptoriin kylmän kilpailevan aineen läsnä ollessa.
10 steroi- Mit- R=0 R=1 R=10 R=100 R-1000 dit tausten lukumäärä n
Proges- 10 100 % 74 34 8 0 15 teroni A 5 80 60 48 26 B 5 - 60 39 31 19 C 5 - 77 44 38 27 D 5 - 106 58 44 23 20 AMP* 4 62 35 20 11 TX66* 4 73 25 5 0 TX71* 4 - 96 17 8 0 * AMP = medroksiprogesteroniasetaatti 25 * TX66 = 17or-asetoksi-3,20-diokso-6-metyyli-19-norpregna- 4.6- dieeni * TX71 = 17a-hydroksi-3,20-diokso-6-metyyli-19-norpregna- 4.6- dieeni
Yhdiste A = 3,20-diokso-6-metyyli-17or-hydroksi-21-metyyli-30 19-norpregna-4,6-dieeni
Yhdiste B = 3,20-diokso-6-metyyli-17a-asetoksi-21-metyyli-19-norpregna-4,6-dieeni 10 yhdiste C = 3,20-diokso-6-metyyli-17or-propionyylioksi-21-metyyli-19-norpregna-4,6-dieeni
Yhdiste D = 3,20-diokso-6-metyyli-17a-bentsoyylioksi-21-metyyli-19 -norpregna-4,6-dieeni 5 Tämän taulukon perusteella voidaan päätellä suhteelliset affiniteetit .
Suhteellinen affiniteetti on tietyn steroidin 50 %-inhibi-10 tioväkevyyden (CI50) ja vertailuna käytetyn spesifioidun kylmän hormonin (tässä progesteronin) välinen suhde: AR = CI50 CI50r 15
Suhteellinen affiniteetti ilmaistaan siten prosenttimääränä olettaen, että vertailuhormonin (tai steroidin) osalta AR on 100 %.
20 CI50 muodostaa testattujen steroidien CI:n arvion (inhibi-tiovakio) vertailusteroidin sidosta varten.
Steroidit CI50 (nM) AR %
Yhdiste B 8,0 245 AMP 14,0 142 25 TX66 15,0 133
Yhdiste A 8,5 235
Yhdiste C 10,8 185
Yhdiste D 13,1 160 TX71 600,0 3 30 Progesteroni 20,0 100
Siten AR:n mittaus antaa seuraavan sekvenssin:
Yhdiste B > Yhdiste A > Yhdiste C > Yhdiste D > TX66 > progesteroni > TX71 li 91158 11 Nämä tulokset osoittavat selvästi, että ketjun pidentäminen kohdassa 21 lisämetyylillä johtaa reseptorin affiniteetin huomattavaan kasvuun progesteronin suhteen, joka ominaisuus esiintyy vain epäsäännöllisesti tekniikan tason yhdisteissä.
5 Tästä seuraa, että metyyliryhmän lisääminen kohdassa 21 edustaa yllättäen steroidien affiniteetin huomattavaa kasvua kytosolireseptorien suhteen ja siten paljon pidemmän tehokkuuden osoitusta.
10
Kun steroidiyhdisteellä on korkea affiniteettiaste hormoni-reseptorin suhteen, on sitä vaikeampi siirtää siitä, joten sen vaikutus on pidempi.
15 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 6,21-dimetyyli-17a-hydroks i-3,2 0-diokso-19 -norpregna-4,6- dieeni.
20
Vaihe A: 3-alkoksi-21-metyyli-19-norpregna-3,5,17(20)-tri-eeni A.M. Krubiner & al:n teoksessa J. Org. Chem 33 (1968) 1713 25 kuvaamassa menetelmässä lähtien liikkeelle 3-metoksi-17-ke-toestra-1,3,5(10)-trieenistä (IV), saadaan peräkkäin 3-me-toksi-2l-metylestra-l,3,5(10),17(20)-tetraeeni (V) (sp.
76°C, [a]D +59°), seuraavaksi 3-keto-21-metyyli-19-norpreg-na-4,17(20)-dieeni (VI) pelkistämällä Birch-Nelson-menetel-30 män mukaisesti vaaleankeltaisena juoksevana öljynä ([a] +47°). Tämä yhdiste muutetaan trietyyliortoformiaatin avulla, pienen määrän paratolueenisulfonihappoa etanolissa läsnäollessa 3-etoksi-21-metyyli-19-norpregna-3,5,17(20)-tri-eeniksi (III).
Samalla tavoin 3-keto-21-metyyli-19-norpregna-4,17(20)-di-eenistä (VI) saadaan 3-metoksi-21-metyyli-19-norpregna-3,5,17(20)-trieeni (VII) trimetyyliortoformiaatilla me- 35 12 tanolissa pienen määrän paratolueenisulfonihappoa läsnäollessa.
Saanti 79 %, sp = 118°C.
5
Vaihe B: 3-etoksi-6-formyyli-21-metyyli-19-norpregna-1,5,17(20)-trieeni (isomeeri Z) (VIII) 30 g:aan 3-etoksi-21-metyyli-19-norpregna-3,5,17(20)-triee-10 nin isomeeriä Z (III) ja 300 mlraan dimetyyliformamidia lisätään Vilsmeier-reagenssia, joka on saatu 15,5 ml:sta fos-forioksikloridia ja 124 miestä dimetyyliformamidia + 5°C:ssa.
15 Reaktioseosta sekoitetaan jatkuvasti 1 h 15 min ajan. Lisätään 140 ml kyllästettyä natriumasetaatin vesiliuosta, jolloin muodostuu keltainen kiteinen saostuma. Suodatetaan 15 min kuluttua ja pestään vedellä. Tämän jälkeen saadaan 20,2 g keltaisia 3-etoksi-6-formyyli-21-metyyli-19-norpregna-20 1,5,17(20)-trieenikiteitä (isomeeri Z) (VIII).
Saanti 62 %. Puhtaan tuotteen sp = 99°C.
Rotaatiokyky [a]D = -21,5° (C = 1 % dioksaani).
25
Vaihe C: 21-metyyli-6-metyleeni-3-okso-l9-norpregna-4,17(20)-dieeni (isomeeri Z) (IX) 14 g 3-etoksi-6-formyyli-2l-metyyli-19-norpregna-l,5,17(20)-30 trieenin isomeeriä Z (VIII) ja 140 ml metanolia sekoitetaan lh 20 min ajan yhdessä 960 mg natriumborohydridin kanssa 0°C:ssa. Lisätään hitaasti 15 ml 2 N kloorivetyhappoa ja sekoitetaan kunnes saadaan kiteitä. Saadaan 8,7 g 21-metyy-li-6-metyleeni-3-okso-19-norpregna-4,17(20)-dieeniä, isomee-35 ri Z (IX) .
Saanti 71 %, sp = 110 - 114 °C.
li 91158 13
Rotaatiokyky [a]D = +218° (l % dioksaania).
UV Xmax = 261 nm, e = 10600.
Vaihe D: 6,21-dimetyyli-3-okso-19-norpregna-4,6,17(20)-tri-5 eeni (isomeeri Z) (X) 3,5 g 21-metyyli-6-metyleeni-3-okso-19-norpregna-4,17(20)-dieeniä, isomeeri Z (IX), 3,5 g natriumasetaattia, 1,4 g 5 %:n palladiumoitua hiiltä 350 ml:ssa etanolia refluksoi-10 daan 1 h 30 min ajan. Reaktioseos suodatetaan, uutetaan kloroformilla ja pestään vedellä. Orgaaniset faasit kroraatogra-fioidaan piidioksidilla. Saadaan 3,1 g 6,21-dimetyyli-3-ok-so-19-norpregna-4,6,17(20)-trieenin isomeeriä Z (X) hieman kellertävänä öljynä.
15
Saanti 88 %.
Rotaatiokyky [a]D = -31° (1 % dioksaania) UV Xmax = 288 nm, € =22000.
20
Vaihe E: 6,21-dimetyyli-17a-hydroksi-3,20-diokso-19-norpreg-na-4,6-dieeni 2,9 g 6,2l-dimetyyli-3-okso-19-norpregna-4,6,17(20)-trieeniä 25 (X), 29 ml terbutanolia, 0,58 ml 2,5 %:n osmiumtetroksidi- liuosta terbutanolissa ja 4,04 g trietyyliamiini-N-oksidi-hydroperoksidi-kompleksia sekoitetaan 24 h vallitsevassa lämpötilassa. Lisätään 3 g seliittiä ja 2 g natriumsulfiit-tia vedessä ja sekoitetaan vielä 2 h.
30
Uutetaan tolueenilla ja suodatetaan orgaaninen faasi pii-doiksidialustalle kromatografiaa varten. Haihdutetaan suodos kuivassa ja sekoitetaan metanoliin kuumassa. Saadaan kiteytymään 1,66 g 6,21-dimetyyli-17of-hydroksi-3,20-diokso-19-35 norpregna-4,6-dieeniä.
Saanti 52 %, sp = 204 °C.
14
Esimerkki 2 17α-asetoks i- 6,21-dimetyyli- 3,2 0 -diokso-19 -norpregna-4,6-dieeni 1 g 6,21-dimetyyli-l7a-hydroksi-3,20-diokso-19-norpregna-5 4,6-dieeniä, 10 ml kloroformia, 0,8 ml etikkahappoanhydridiä ja 0,15 g paratolueenisulfonihappoa refluksoidaan 50 min ajan. Lisätään 2 ml metanolia ja 0,1 ml konsentroitua kloo-rivetyhappoa ja refluksoidaan uudelleen 1 h ajan. Uutetaan reaktioseos kloroformilla, pestään vedellä, kuivataan ali-10 paineessa.
Jäännös kiteytetään metanolissa. Saadaan 780 mg l7a-asetok-si- 6,21-dimetyyli- 3,2 0 -diokso-19 -norpregna-4,6-dieeniä.
15 Saanti 69 %. Spektri UV Xmax 288 nm, e = 23400.
Sp = 203 °C, rotaatiokyky [a]D = -34° (1 % dioksaania).
NMR-spektri kloroformissa:
20 0,68 Hz 3H
singletti C18
1.05 Hz 3H
tripletti J = 7 Hz C22
25 1,86 Hz 3H
singletti metyyli C6:ssa
2,08 Hz 3H
singletti CH3-CO
5,95 Hz 1H
30 singletti H C7:ssa
6.05 Hz 1H
singletti H C6:ssa.
Samalla menetelmällä valmistetaan propionyylikloridia käyt-35 täen 6,21-dimetyyli-17a-propionyylioksi-19-norpregna-4,6-di-eeniä - kaproyylikloridillä saadaan 6,21-dimetyyli-17a-kaproyyli-oksi-19-norpregna-4,6-dieeniä,
II
91158 15 - trimetyyliasetyylikloridia käyttäen saadaan 6,21-dimetyy-li-17α-trimetyyliasetyylioksi-19-norpregna-4,6-dieeniä, - bentsoyylikloridia käyttäen saadaan 6,2l-dimetyyli-l7a-bentsoyylioksi-19-norpregna-4,6-dieeniä, 5 - monoklooriasetyylikloridia käyttäen saadaan 6,21-dimetyy- li-17a-klorasetoksi-19-norpregna-4,6-dieeniä.
Esimerkki 3 2,5 mg:n 17a-asetoksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpreg-10 na-4,6-dieenitabletien sisältö: - aktiivinen aine .............. 2,5 g - laktoosi ..................... 110,0 g - maissitärkkelys .............. 17,5 g - viljatärkkelys ............... 8,1 g 15 - natriumkarboksimetyylitärkkelys 4,5 g - magnesiumstearaatti .......... 12,4 g 1000 valmiissa tabletissa, jotka ovat keskipainoltaan 0,155 g.
Claims (5)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 6,21-dimetyyli -19-norprogesteronijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I 5 ^ ro-CH2-CH3 i 0R H 10 CH3 15 jossa R on vetyatomi, alempi alkyyli, metoksimetyyli, tetra-hydropyranyy1i tai alifaattisen tai aromaattisen orgaanisen hiili- tai karboksyylihapon asyylijäännös, jossa on 1-10 hiiliatomia, tunnettu siitä, että 17-keto-18-metyyligonadi-20 eeni, joka on 3-alkoksiestra-l,3,5-trieeni, jolla on kaava Ha
25 J (IIa) 30 jossa R, on alempi alkyyliradikaali, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai 3-alkoksiestra-3,5-dieeni, jolla on kaava Hb 35 (Hb)
40. I RjO II 91158 jossa R,:llä on sama merkitys kuin edellä, saatetaan reagoimaan triaryylipropyylifosfoniumhalogenidin kanssa, jolla on yleinen kaava 5 i— —, 0 Ar \ Θ Ar-P - CH2 - CH2 - CHj Hai /
10 Ar tai vastaavan ylidin kanssa, jolla on yleinen kaava 15 Ar \ Θ Θ Ar-P - CH - CH2 - CH3 20 / Ar jossa Ar on substituoitu tai substituoimaton fenyyliradikaa-25 li ja Hai muu halogeeniatomi kuin fluori; jolloin saadaan estra-1,3,5-trieenijohdannaisen propylideenijohdannainen, jolla on yleinen kaava lila ^ CH - CH2 - CH3 (Ula) 35 R,0 isomeerinä E tai Z, jossa R^llä on sama merkitys kuin edellä, tai estra-3,5-dieenijohdannaisen propylideenijohdannai-40 nen, jolla on yleinen kaava Illb -gTH - CH2 - CH3 45 (Illb) R,0 isomeerinä E tai Z, jossa Rjillä on sama merkitys kuin edellä, kaavan lila mukainen yhdiste hydrataan Birch-menetelmällä 3-oksoestra-4-eenin muodostamiseksi, joka muutetaan kaavan 5 Illb mukaiseksi yhdisteeksi käyttäen alkylointiainetta happamassa ympäristössä; kaavan Illb mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan Vilsmeier-Hack-tyyppisen formylointiaineen kanssa, jolloin saadaan vastaava yleisen kaavan IV mukainen 6-formyylijohdannainen 10 x.CH - CH2 - CH3 15 CHO 20 isomeerinä E tai Z, jossa Rj:llä on sama merkitys kun edellä; 6-formyylijohdannainen pelkistetään aikaiimetalIin sekahyd-ridin avulla ja muodostunutta 6-hydroksimetyylijohdannaista 25 käsitellään happamassa ympäristössä, jolloin saadaan 3-okso- 6-metyleenijohdannainen, jolla on kaava V x.CH - CH2 - CH3 35 CHj isomeerinä E tai Z; kaavan V mukainen yhdiste isomeroidaan isomerointikatalyytin 40 avulla, jolloin saadaan 3-okso-6-metyyliestra-4,6-dieeniyh-diste, jolla on kaava VI II 91158 ^CH - CHj - CHj 5 (VI) ch3 10 isomeerinä E tai Z; kaavan VI mukainen yhdiste bishydroksyloidaan käyttäen bishydroksylointireagenssia, joka on valmistettu osmiumtetr-oksidista ja hydroperoksidista, inertissä ympäristössä, joils loin saadaan vastaava 17or-hydroksi-20-ketonijohdannainen, jolla on kaava /v CO - ch2 - ch3 f ^-/--OK
20 H 25 0AVV ch3 joka voidaan alkyloida alkyylihalogenidilla emäksisessä ympäristössä tai tetrahydropyranyloida käyttäen dihydropyraa-30 nia happamassa ympäristössä tai asyloida karboksyyli- tai hiilihapon funktionaalisella johdannaisella happaman rea-genssin läsnäollessa.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kannetecknat av att triarylpropylfosfoniumhalogeniden är propyltrifenylfosfo-niumbromid. 40 3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att bishydroxyleringsreagenset är framställt av osmiumtetroxid och trietylamin-N-oxidhydroperoxid.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-35 tä, että triaryylipropyylifosfoniumhalogenidi on propyyli- trifenyylifosfoniumbromidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bishydroksylointireagenssi on valmistettu osmium- 40 tetroksidista ja trietyyliamiini-N-oksidihydroperoksidista.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 17a;-hydroksi-3,20-diokso-6,21-dimetyy-li-19-norpregna-4,6-dieeni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan 17a-asetoksi-3,20-diokso-6,21-dimetyy-1i-19 -norpregna-4,6-dieeni. 10 l. Förfarande för framställning av ett farmakologiskt ak-tivt 6,21-dimetyl-l9-norprogesteronderivat med den allmänna formeln I /CO-CHj-CHj 15 f ^^ - - OR ch3 väri R är en väteatom, lägre alkyl, metoximetyl, tetrahydro-25 pyranyl eller en acylrest av en alifatisk eller aromatisk organisk koi- eller karboxylsyra med 1-10 kolatomer, kanne-tecknat av att en 17-keto-18-metylgonadien, som utgörs av 3 -alkoxiestra-1,3,5-trien med formeln Ha (ΙΙ&) RjO väri R, är en lägre alkylradikal med 1-6 kolatomer, eller 40 3-alkoxiestra-3,5-dien med formeln Hb II 91158 Γ^ΗΓ° (Hb) RjO 10 väri R, har ovan angiven betydelse, omsätts med en triaryl-propylfosfoniumhalogenid med den allmänna formeln |- -, Θ Ar 15 \ Θ Ar-P - CH2 - CH2 - CH3 Hal / Ar 20 eller motsvarande yliden med den allmänna formeln 25 Ar \ Θ Θ Ar-P - CH - CH2 - CH3 / Ar 30 väri Ar är en substituerad eller osubstituerad fenylradikal och Hal betecknar nägon annan halogenatom an fluor; varvid man erhäller ett propylidenderivat av estra-1,3,5-trienderi-35 vatet med den allmanna formeln Ilia yCK-CE2-CH3 40 (Ilia) som isomer E eller Z, väri R, har ovan angiven betydelse, eller ett propylidenderivat av estra-3,5-dienderivatet med den allmänna formeln Illb 45 ^CH - CH2 - CH3 (nib) RjO 10 som isomer E eller Z, väri R, har ovan angiven betydelse; föreningen med formeln Ilia hydreras enligt Birch-metoden för bildande av en 3-oxoestra-4-en, som överförs till en forening med formeln Illb med användning av ett alkylerings-medel i en sur miljö; föreningen med formeln Illb omsätts 15 med ett formyleringsmedel av Vilsmeier-Hack-typ, varvid man erhdller motsvarande 6-formylderivat med den allmänna formeln IV yCH-CHj-CHj
20 I ^---1 (IV) 25 CHO som isomer E eller Z# vari Ri har ovan angiven betydelse; 30 6-formylderivatet reduceras med en blandhydrid av en alkali-metall och det bildade 6-hydroximetylderivatet behandlas i en sur miljö, varvid man erhdller ett 3-oxo-6-metylenderivat med formeln V 35 ^CH-CH2-CH3 (V) 40 s' ch2 45 som isomer E eller Z; II 91158 föreningen med formeln V isomeriseras medelst en isomerise-ringskatalysator, varvid man erhäller en 3-oxo-6-metylestra- 4,6-dienförening med formeln VI 5 ^CH-CH2-CH3 (VI) ” /-V ch3 15 som isomer E eller Z; föreningen med formeln VI bishydroxyleras med användning av ett bishydroxyleringsreagens framställt av osmiumtetroxid och hydroperoxid, i en inert miljö, varvid man erhäller mot-svarande 17a-hydroxi-20-ketonderivat med formeln 20 ___ .co-ch2-ch3 f ^-l^-OH
25 I ^ T ch3 30 som kan alkyleras med en alkylhalogenid i en basisk miljö eller tetrahydropyranyliseras med användning av dihydropyran i en sur miljö eller acyleras med ett funktionellt derivat av en karboxyl- eller kolsyra i närvaro av ett surt reagens. 35
4. Förfarande enligt patentkxav 1, kännetecknat av att man framställer l7a-hydroxi-3,20-dioxo-6,21-dimetyl-19-norpreg-na-4,6-dien.
5 5. Förfarande enligt patentkrav 1, kannetecknat av att man framställer 17a-asetoxi-3,20-dioxo-6,21-dimetyl-19-norpreg-na-4,6-dien. I!
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8714806 | 1987-10-27 | ||
| FR8714806A FR2622194B1 (fr) | 1987-10-27 | 1987-10-27 | Nouveaux derives de la 19-nor progesterone, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8800527 | 1988-10-27 | ||
| PCT/FR1988/000527 WO1989003839A1 (fr) | 1987-10-27 | 1988-10-27 | Derives de la 19-nor progesterone, leur preparation et leur utilisation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893121A FI893121A (fi) | 1989-06-27 |
| FI893121A0 FI893121A0 (fi) | 1989-06-27 |
| FI91158B true FI91158B (fi) | 1994-02-15 |
| FI91158C FI91158C (fi) | 1994-05-25 |
Family
ID=9356179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893121A FI91158C (fi) | 1987-10-27 | 1989-06-27 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0338065B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02501931A (fi) |
| KR (1) | KR970005317B1 (fi) |
| DE (1) | DE3887505D1 (fi) |
| DK (1) | DK303589A (fi) |
| ES (1) | ES2013806A6 (fi) |
| FI (1) | FI91158C (fi) |
| FR (1) | FR2622194B1 (fi) |
| OA (1) | OA09456A (fi) |
| RU (1) | RU2009146C1 (fi) |
| WO (1) | WO1989003839A1 (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2675047B1 (fr) * | 1991-04-09 | 1995-05-12 | Theramex | Nouvelles compositions pharmaceutiques anti-glaucomateuses et leur procede d'obtention. |
| KR100249555B1 (ko) * | 1991-06-18 | 2000-04-01 | 루게쥐농 프랑스와 | 스테로이드를 함유하는 안구용 조성물, 및 녹내장 치료에 이들 조성물을 사용하는 방법 |
| CA2165325A1 (en) * | 1993-06-15 | 1994-12-22 | David L. Berliner | Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods |
| KR101878576B1 (ko) * | 2016-12-30 | 2018-07-13 | 박수종 | 브러시 교체가 가능한 두피 마사지기 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB924981A (en) * | 1960-05-11 | 1963-05-01 | Pfizer & Co C | Steroid compounds and compositions thereof |
| FR2077877B1 (fi) * | 1970-02-20 | 1974-02-01 | Roussel Uclaf | |
| GB1515284A (en) * | 1974-05-21 | 1978-06-21 | Gastaud J | Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series |
-
1987
- 1987-10-27 FR FR8714806A patent/FR2622194B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-10-27 ES ES8803288A patent/ES2013806A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-27 KR KR1019890701171A patent/KR970005317B1/ko active IP Right Grant
- 1988-10-27 WO PCT/FR1988/000527 patent/WO1989003839A1/fr active IP Right Grant
- 1988-10-27 DE DE88909777T patent/DE3887505D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-27 JP JP63509057A patent/JPH02501931A/ja active Pending
- 1988-10-27 EP EP88909777A patent/EP0338065B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-20 DK DK303589A patent/DK303589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-26 RU SU894614494A patent/RU2009146C1/ru active
- 1989-06-27 OA OA59599A patent/OA09456A/xx unknown
- 1989-06-27 FI FI893121A patent/FI91158C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK303589A (da) | 1989-08-22 |
| DK303589D0 (da) | 1989-06-20 |
| FI91158C (fi) | 1994-05-25 |
| KR970005317B1 (ko) | 1997-04-15 |
| FI893121A (fi) | 1989-06-27 |
| EP0338065A1 (fr) | 1989-10-25 |
| KR890701613A (ko) | 1989-12-21 |
| EP0338065B1 (fr) | 1994-01-26 |
| JPH02501931A (ja) | 1990-06-28 |
| RU2009146C1 (ru) | 1994-03-15 |
| FR2622194A1 (fr) | 1989-04-28 |
| FR2622194B1 (fr) | 1990-03-23 |
| ES2013806A6 (es) | 1990-06-01 |
| DE3887505D1 (de) | 1994-03-10 |
| FI893121A0 (fi) | 1989-06-27 |
| WO1989003839A1 (fr) | 1989-05-05 |
| OA09456A (fr) | 1992-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR0161975B1 (ko) | 11베타-치환 프로게스테론 유사체 | |
| US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
| CZ197094A3 (en) | Derivatives of 11-benzaldoximestradiene process of their preparation and medicaments containing said compounds | |
| JPS61194096A (ja) | １１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤 | |
| SK280315B6 (sk) | Deriváty 11-benzaldoxím-17beta-metoxy-17alfa--meto | |
| FI91158B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS6257638B2 (fi) | ||
| US4977147A (en) | 17-methylene- and 17-ethylidene-estratrienes | |
| EP0071153B1 (de) | Neue Androstan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten | |
| US4789671A (en) | 14,17β-ethano-14β-estratrienes and estratetraenes, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them | |
| US3960841A (en) | 3,17,18-Trihydroxy-1,3,5(10)-estratrienes | |
| US3951959A (en) | 1,3-Oxygenated 8α-estratrienes | |
| CS205009B2 (en) | Process for preparing 7-hydroxyestradioles | |
| EP1032584B1 (fr) | Nouveaux 19-nor stero des substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US5223492A (en) | Derivatives of 19-nor progesterone; process for producing them and the pharmaceutical compositions incorporating them | |
| US5124321A (en) | 17-halomethylene estratrienes | |
| US4333928A (en) | 16 α-Alkyl steroids, their preparation, and pharmaceutical preparations thereof | |
| US3816480A (en) | -oxygenated 21-dialkylamino-20-methyl-5alpha-pregn-17(20)-dien-3-ones and congeners | |
| EP0210678B1 (en) | Novel ll-methylene-oestr-15-enes, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions | |
| HU208152B (en) | Process for producing 19-norprogesterone derivatives alkylated in 17/21-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| SU231408A1 (fi) | ||
| KR20030028836A (ko) | 4-할로겐화 17-메틸렌 스테로이드, 그의 제조 방법 및그를 포함하는 제약 조성물 | |
| FR2780060A1 (fr) | Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US5439902A (en) | 14α, 16α-ethanoand 14α, 16α-etheno-estratrienes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LABORATOIRE THERAMEX S.A. |