SK280315B6 - Deriváty 11-benzaldoxím-17beta-metoxy-17alfa--meto - Google Patents
Deriváty 11-benzaldoxím-17beta-metoxy-17alfa--meto Download PDFInfo
- Publication number
- SK280315B6 SK280315B6 SK958-94A SK95894A SK280315B6 SK 280315 B6 SK280315 B6 SK 280315B6 SK 95894 A SK95894 A SK 95894A SK 280315 B6 SK280315 B6 SK 280315B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- methoxy
- methoxymethyl
- progesterone
- estradien
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález sa týka nových 11-bcnzaldoxímestradiénových derivátov, spôsobu ich výroby a liečiv, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
11β-Substituované fenyl-estratriény sú už známe. Výroba 1 l[j-aryl-17a-propinyl-4,9-estradiénov už je opísaná, napr. v patentovom spise EP 057 115, reakcia llp-(4-formylfenyl)-4,9-estradien-3-ónov s hydroxylamínmi je opísaná v patentovom spise DE 3 504 421. Podľa uvedených spôsobov vznikne oxím tak z 11 β-formylfenylskupiny, ako aj z 3-keto skupiny. Okrem toho vzniknú na C-3 syn- a antiizoméry. O účinku opísaných zlúčenín nie je doteraz nič známe.
Progesterón je počas cyklu a počas gravidity vylučovaný vo veľkých množstvách vaječníkmi a placentou. Jeho regulačný význam pravdepodobne nie je vo všetkých aspektoch objasnený.
Isté je, že progesterón ovplyvňuje v spoluúčinkovaní s estrogénmi cyklické zmeny sliznice maternice v menštruačnom cykle a gravidite. Pod vplyvom zvýšenej hladiny progesterónu po ovulácii je sliznica maternice v takom stave, že umožní zahniezdenie embrya (blastocysty). Zachovanie tkanív, v ktorých sa rozširuje rastúce embryo, je tiež závislé od progesterónu.
Počas gravidity nastáva dramatická zmena svalovej funkcie maternice. Sval gravidnej maternice reaguje veľmi slabo alebo nereaguje vôbec na hormonálne alebo mechanické podráždenia, ktoré mimo gravidity spôsobujú bolesti. Niet pochýb, že pritom hrá kľúčovú rolu progesterón, aj keď v niektorých fázach gravidity, napr. bezprostredne pred pôrodom, existuje pri extrémne vysokých hladinách progesterónu v krvi jeho vysoká reakčná pohotovosť.
Iné typické prejavy tehotenstva sú rovnako výrazom veľmi vysokej hladiny progesterónu. Zväčšovanie mliečnych žliaz a pevné uzavretie krčka maternice až do blízkosti termínu pôrodu sú príkladom tohto efektu.
Progesterón sa v malej miere zúčastňuje na riadení ovulačných orgánov. Je známe, že progesterón má vo veľkých dávkach antiovulačné vlastnosti. Tieto vlastnosti vyplývajú zo zábrany hypofýznej sekrécie gonadotropínu, ktorá je predpokladom na dozretie folikula a jeho ovuláciu. Na druhej strane je zrejmé, že porovnateľne nižšia sekrécia progesterónu v dozrievajúcom folikulc hrá aktívnu rolu pri príprave a spustení ovulácie. Pritom hrajú viditeľne dôležitú úlohu hypofýzárne mechanizmy (časovo obmedzená, dokonca pozitívna odozva progesterónu na sekréciu gonadotropínu) (Loutradie, D.; Human Reproduction 6, 1991, 1238-1240).
Menej podrobne sú analyzované funkcie progesterónu v dozrievajúcom folikule a vlastnom žltom teliesku, o ktorých existencii nie je pochýb. Koniec koncov sa aj tu predpokladajú stimulujúce a brzdiace efekty na endokrinné folikuly a funkciu žltého telieska.
Dôležitá rola progesterónu a progesterónových receptorov sa predpokladá aj v patopsychologických procesoch. Progesterónové receptory sú dokázateľné v endometrióznych ohniskách, ale aj v tumoroch maternice, prsníka a centrálneho nervového systému (meningeómy). Úloha uvedených receptorov pri raste týchto patologicky relevantných tkanív nie je nevyhnutne viazaná na prítomnosť hladiny progesterónu v krvi. Je dokázané, že substancie, ktoré sú charakterizované ako progesterónové antagonisty,
RU 486 = Mifepriston (EP-0 057 115) a ZK 98299 = Onapriston (DE-OS-35 04 421), vyvolávajú aj neskôr hlboko zasahujúce funkčné zmeny v týchto tkanivách, keď je v krvi prítomná zanedbateľné nízka hladina progesterónu. Zdá sa byť možné, že pritom hrajú dôležitú rolu zmeny transkripčných účinkov progesterónom neobsadeného progesterónoveho receptoru antagonistami (Chwalisz, K. et al., Endocrinology, 129,317-322, 1991).
Účinky progesterónu v tkanivách genitálnych orgánov a ostatných tkanivách nastávajú interakciou s progesterónovým receptorom. V bunke sa naviaže progesterón s vysokou afinitou na svoj receptor. Zmeny receptorového proteínu sú ovplyvnené týmito faktormi: zmeny konformácie, dimerizácia 2 receptorových jednotiek do jedného komplexu, uvoľnenie väzbového miesta v receptore DNA po disociácii jedného proteínu (HSP 90) a naviazaní na hormonálne príslušnú časť DNA. Nakoniec je transkripcia určitých génov regulovaná (Gronemeyer, H. et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41, 3-8,1992).
Účinok progesterónu alebo progesterónových antagonistov nie je závislý iba od ich koncentrácie v krvi. Koncentrácia receptorov v bunke je rovnako veľmi regulovaná. Estrogény stimulujú syntézu progesterónových receptorov vo väčšine tkanív. Progesterón brzdí syntézu estrogénových receptorov a syntézy jeho vlastného receptora. Pravdepodobne sú to tieto a iné interaktívne vzťahy medzi estrogénmi a gestagénmi, ktoré môžu vysvetliť, prečo môžu gestagény a antigestagény ovplyvniť estrogénovo závislé prejavy bez toho, aby boli naviazané estrogénovým receptorom. Tieto vzťahy majú prirodzene veľký význam pri terapeutickom použití antigestagénov. Tieto substancie sa zdajú byť vhodné, aby mohli cielene zasiahnuť do reprodukčných dejov ženy, napr. poovulačných, pri zabránení nidácie, v neskorej gravidite, do zvýšenia reakčnej pohotovosti maternice na prostaglandín a oxytocín, alebo aby sa dosiahlo otvorenie a zmäknutie (dozrievanie) cervixu.
.Antigestagény brzdia pri rôznych subhumánnych druhoch primátov ovuláciu. Mechanizmus tohto účinku nie je jednoznačne objasnený. Diskutované sú okrem zábran sekrécie gonadotropínu aj ovariálne mechanizmy kvôli poruche para- a autokrinných funkcií progesterónu vo vaječníkoch.
Antigestagény majú schopnosť modulovať alebo oslabovať efekty estrogénov, aj keď samotné prevažne nemajú žiadnu afinitu k estrogénnym receptorom v cytoplazmatickej rovine a aj keď môžu ovplyvňovať koncentráciu estrogénových receptorov. Od príslušných efektov v endometrióznych ohniskách, prípadne v tumorových tkanivách, ktoré boli vybavené estrogénovými a progesterónovými receptormi, sa dá očakávať priaznivé ovplyvnenie zdravotného stavu. Mimoriadne prednosti priaznivého ovplyvnenia zdravotného stavu, ako endometriózy, by mohli byť dané, keby sa k brzdiacim efektom antigestagénu pôsobením v tkanive pripojilo brzdenie ovulácie. S brzdením ovulácie by odpadla aj časť ovariálnej hormonálnej produkcie a tým aj stimulačný efekt na patologicky zmenené tkanivo. Pri prítomnosti ťažkej endometriózy by bolo želateľné brzdiť ovuláciu a uviesť stále sa prestavujúce tkanivá genitálneho traktu reverzibilne do pokojného stavu.
Diskutuje sa aj o postupe pri antikoncepcii, pri ktorom antigestagénna liečba potláča ovuláciu a následnou gestagénnou liečbou sa indukuje sekretorická transformácia endometria tak, aby z liečebných krokov s antigestagénmi a gestagénmi a liečebnej pauzy rezultoval cca 28-denný cyklus s pravidelnými krvácaniami (Baulieu, E. E., Advances in Contraception 7, 345-351, 1991).
SK 280315 Β6
Antigestagény môžu mať rôzne hormonálne a antihormonálne vlastnosti. Mimoriadnym terapeutickým efektom sú zároveň aj antiglukokortikoidné vlastnosti. Tieto sú na terapeutické použitia, pri ktorých je v popredí terapie blokovanie nepriaznivých progesterónových receptorov, spôsobujúcich v terapeuticky potrebných množstvách nepriaznivé vedľajšie účinky, ktoré znemožňujú aplikáciu terapeuticky zmyselného množstva, alebo môžu viesť k ukončeniu liečby. Čiastočná alebo úplná redukcia antiglukokortikoidných vlastností je dôležitým predpokladom na terapiu s antigestagénmi, najmä pri tých indikáciách, ktoré vyžadujú viac týždennú alebo mesačnú liečbu.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je poskytnúť nové 11 β-benzaldoxím-4,9-estradiénové deriváty všeobecného vzorca (I)
a ich farmaceutický prijateľné soli, ako aj spôsob ich prípravy. Ďalšou úlohou vynálezu je poskytnutie liečiv, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vo všeobecnom vzorci (I)
sa esterifikuje so skupinou Z a výsledná zlúčenina sa ľubovoľným spôsobom prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
Esterifikácia, éterifikácia alebo tvorba uretánovej väzby v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) sa môže vykonať známymi spôsobmi, pomocou acylačných činidiel, ako sú anhydridy alebo chloridy kyselín za prítomnosti bázy, výhodne pyridínu. Éterifikácia sa môže uskutočniť metyljodidom za prítomnosti bázy, výhodne za prítomnosti terc.butanolátu draselného alebo diazometánom v metanole. Tvorba uretánovej väzby sa uskutoční reakciou s alkyl- alebo arylizokyanátmi v inertných rozpúšťadlách, výhodne v toluéne alebo reakciou karbamoylchloridov za prítomnosti bázy, výhodne trietylamínu.
Príprava východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) j e založená na 5α, 1 Oa-epoxide III
Z predstavuje -CO-CH3, -CO-O-C2H5, -CO-NH-fenyl, -CO-NH-C2H5, -CO-C2H5 alebo -CO-fenyl.
Podľa tohto vynálezu sú uprednostňované tieto zlúčeniny:
P-[4-(acetoxy iminomety ljfeny 1] -17p-metoxy-17a-metoxymctyl-4,9-estradién-3-ón,
I lp-(4-[(etoxykarbonyl)oxyiminometyl]fenyl]--l7p-metoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ón, liP-{4-[(etylaminokarbonyl)oxyiminometyl]fenyl}-17P-metoxy-17a-metoxymely l-4,9-estradién-3-ón, 17P-metoxy-17a-metoxymetyl-lip-{4-[(fenylaminokarbony I )oxy im inom etyl] fenyl} -4,9-estradién-3-ón, lip-[4-(propionyloxyiminometyl)fenyl]-17p-metoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ón a
II p-[4-(benzoyloxyiminometyl)fenyl]-17P-hydroxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ón.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných solí, ktorý sa vyznačuje tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (H) [napr. Nédélec, Bull. Soc. chim. France (1970), 2548].
Zavedenie fenylového zvyšku do 11 P-polohy za vzniku A9(10),5a-hydroxy štruktúry IV sa dosiahne Cu(I)-soľou katalyzovaňou Grignardovou reakciou (Tetrahedron Letters 1979, 2051) s ketalom p-brómbenzaldehydu, výhodne s dimetylketalom p-brómbenzaldehydu pri teplotách medzi 0 °C a 30 °C
Zavedenie skupiny -CH2-O-CH3 do C-17 polohy sa urobí známym spôsobom cez spiroepoxid V, reakciou s trimetylsulfóniumjodidom a terc.butanolátom draselným v dimetylsulfoxide [Húbner et. al.; J. Prakt. Chem. 314, 667 (1972); Arzneim. Forsch. 30, 401 (1973)]
a následným otvorením kruhu alkoholátmi [Ponsold et. al.;
Z. Chem. 11, 106 (1971)]. Takto pripravené 17a-CH2-O-CH3 zlúčeniny (VI)
sa dajú štiepiť buď kyslou hydrolýzou, výhodne s kyselinou p-toluénsulfónovou v acetóne (Teutsch et. al. DE 2801416), na vhodné aldehydy alebo po éterifikácii voľnej hydroxylovej skupiny alkylhalogenidmi za prítomnosti terc.butanolátu draselného sa prevedú najprv na 5a,17P-diétery (Kasch et. al. DD 290 893), ktoré sa potom kyslou hydrolýzou, výhodne kyselinou p-toluénsulfónovou v acetóne, prevedú na požadované aldehydy a takto získaný aldehyd sa reakciou s hydroxylamínom prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (II).
Získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá je predmetom vynálezu, sa môže prípadne previesť na adičnú soľ anorganickej alebo organickej kyseliny, výhodne na takú soľ, ktorá je fyziologicky neškodná. Obvyklými fyziologicky neškodnými anorganickými a organickými kyselinami sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina oxálová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina adipová a kyselina benzoová. Ďalšie použiteľné kyseliny sú opísané napríklad v Pokroky výskumu liekov, zväzok 10, strany 224 - 225, vydavateľstvo Birkhäuser, Basel a Stuttgart, 1966, a v Joumal of Pharmaceutical Sciences, zväzok 66, stranv 1 - 5 (1977).
Adičné soli anorganických alebo organických kyselín sa spravidla pripravia známym spôsobom, zmiešaním voľných báz alebo ich roztokov s príslušnou kyselinou, alebo zmiešaním ich roztokov v organickom rozpúšťadle, napríklad v nižšom alkohole, ako je metanol, etanol, n-propanol alebo izopropanol, alebo v nižšom ketóne, ako je acetón, metyletylketón alebo metylizobutylketón, alebo v étere, ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán. Lepšie vylučovanie kryštálov sa získa pri použití zmesi uvedených rozpúšťadiel. Takýmto spôsobom sa môžu fyziologicky neškodné vodné roztoky adičných solí anorganických alebo organických kyselín pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca I a vodných roztokov kyselín.
Adičné soli anorganických alebo organických kyselín všeobecného vzorca (I) môžu známym spôsobom reagovať napr. so zásadami alebo iónomeničmi, pričom sa uvoľnia voľné bázy. Z voľnej bázy sa reakciou s anorganickými alebo organickými kyselinami, hlavne takými, ktoré sú vhodné na vytvorenie terapeutických solí, dajú získať ďalšie soli. Tieto soli alebo aj iné soli predmetnej zlúčeniny, ako napr. pikrát, môžu sa použiť aj na čistenie voľnej bázy tak, že voľná báza sa prevedie na soľ, ktorá sa oddelí a zo soli sa znova uvoľni báza.
Predmetom predloženého vynálezu sú aj liečivá na orálnu, rektálnu, subkutánnu, intravenóznu alebo intramuskulámu aplikáciu, ktoré okrem obvyklých nosičov a riedidiel obsahujú ako prísadu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej adičnú soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou. Liečivá podľa tohto vynálezu sa vyrábajú známym spôsobom s použitím bežných, tuhých alebo kvapalných nosičov alebo riedidiel a bežne používaných farmaceutických pomocných látok, primerane k aplikačnému spôsobu a primerane k dávkovaniu. Uprednostňuje sa príprava takých foriem liečiv, ktoré sú vhodné na orálnu aplikáciu. Takéto dosiahnuteľné formy sú napríklad tablety, poťahované tablety, dražé, kapsuly, pilulky, prášky, roztoky, suspenzie alebo depotné formy.
Samozrejme prichádzajú do úvahy aj parenterálne prípravky ako injekčné roztoky. Okrem toho, napríklad aj čapíky.
Príslušné tablety sa môžu získať napríklad zmiešaním účinnej látky so známymi pomocnými látkami, napríklad s inertnými riedidlami, ako sú dextróza, cukor, sorbit, manit, polyvinylpyrolidón, rozvoľňovadlami, ako sú kukuričný škrob alebo kyselina alginová, spojovacími prostriedkami, ako sú škrob alebo želatína, mazadlami, ako sú stearan horečnatý alebo talok a/alebo s prostriedkami na dosiahnutie depotného efektu, ako sú karboxypolymetylén, karboxymetylcelulózu, acetátftalát celulózy alebo polyvinylacetát. Tablety môžu pozostávať aj z viacerých vrstiev.
Príslušné dražé môžu byť vyrobené obalením jadier, ktoré sa vyrobia analogickým spôsobom ako tablety, s obvykle používanými obaľovacími prostriedkami, napr. polyvinylpyrolidónom alebo šelakom, arabskou gumou, talkom, titándioxidom alebo cukrom. Pritom môže aj obal dražé pozostávať z viacerých vrstiev, pričom môžu byť použité pomocné látky, ktoré boli spomenuté pri výrobe tabliet.
Roztoky alebo suspenzie s účinnou látkou podľa predloženého vynálezu môžu dodatočne obsahovať chuť zlepšujúce prostriedky ako sacharín, cyklamát alebo cukor, ako aj napr. aromatické látky, ako sú vanilín alebo pomarančový extrakt. Okrem toho môžu obsahovať suspendujúce pomocné látky, ako je natriumkarboxymetylcelulóza alebo konzervačné látky, ako sú estery kyseliny p-hydroxybenzoovej. Kapsuly, ktoré obsahujú účinnú látku, sa môžu vyrobiť napríklad tak, že prísada sa zmieša s inertným nosičom, ako je mliečny cukor alebo sorbitol a zapuzdria sa do želatínových kapsúl.
Vhodné čapíky sa dajú vyrobiť napríklad zmiešaním s vhodnými nosičmi, ako sú neutrálne tuky alebo polyetylénglykol, príp. ich derivátmi.
Podľa tohto vynálezu pripravené Ιΐβ-substituované benzaldoxím-4,9-estradiény sú antigestagénne pôsobiace substancie, ktoré pri prevažujúcom účinku in vivo (porov. tab. 2) majú v porovnaní s RU 486 jasne zredukovanú antiglukokortikoidnú aktivitu, ktorá bola dokázaná zmenšenou glukokortikoidnou receptorovou väzbou (porov. tab. 1).
Tabuľka 1
Receptorová väzba vybratých zlúčenín, pripravených podľa príkladov 1 a 2
Zlúčenina podľa príkladu | Relatívna melónu vfizbová afinita (RMVA) [%] voči glukokcrtikoidovčmu receptoru (Dexametazon -100¾) |
1 (J914) | 73 |
2<J900) | 66 |
na porovnanie | |
RU 486 (Miŕepristone) | 685 |
ZK 98299 (Onapristone) | 39 |
Pri tejto kombinácii vlastností sa dá od antigestagénov, pripravených podľa tohto vynálezu, očakávať prevažujúce tlmenie účinku progesterónu pri súčasne redukovanej antiglukokortikoidnej aktivite. Táto výhoda je obzvlášť relevantná najmä vzhľadom na indikácie, pri ktorých doba použitia liečiva vyžaduje mimoriadne dobrú znášanlivosť. Hmotnosť maternice v cykle je rozhodujúco určená cirkulujúcimi estrogénmi. Zníženie hmotnosti maternice je výsledkom tlmenia týchto funkcií estrogénov. Zistené prevažujúce zníženie hmotnosti maternice v cykle morčaťa pôsobením RU 486 poukazuje na (nepriame) antiestrogénne vlastnosti zlúčenín pripravených podľa tohto vynálezu. Od príslušných účinkov sa dá očakávať mimoriadne výhodné ovplyvnenie patologicky zmenených tkanív, v ktorých estrogény dávajú rastové impulzy (zdroje endometriózy, myómy, karcinómy prsníka a genitálií, benígné hypertrofie prostaty).
Tabuľka 2
Urýchlenie abortívneho účinku RU 486 a J 914 (príklad 1) a J 900 (príklad 2) potkana po subkutánnej aplikácii od 5. - 7. dňa gravidity (aplikácia 0,2 ml/zviera/dcň v zmesi benzylbenzoát/ricínový olej [1+4 v/v])
Skupina, zlúčenina | Dávka [mg/zviera/defi] | Kompletné tlmenie gravidity + | EDjo ++ [mg/zviera/deň] | |
N7N | I%1 | |||
vehikulum | - | 0/25 | 0 | |
RU486 | 3,0 | 5/5 | 100 | |
1.0 | 2/5 | 40 | U | |
0/5 | 0 | |||
J 900 | 1,0 | 9/10 | 90 | 0,6 |
03 | 0/5 | 0 | ||
J 914 | 3.0 | 5/5 | 100 | |
1,0 | 7/10 | 70 | 0,6 | |
03 | 1/5 | 20 | ||
0,1 | 0/6 | 0 |
+ - prázdna maternica; N - počet všetkých samíc;
N* - počet negravidných samíc; ++ - grafické stanovenie
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
180 mg 1 ip-[4-(Hydroxyiminometyl)fenyl]-17P-metoxy-17a-metoxymetylestra-4,9-dién-3-ónu sa acetyluje v priebehu 12 hodín v 5 ml zmesi acetanhydrid/pyridín (I : 1). Po pridaní vody sa reakčná zmes 3-krát extrahuje octanom etylnatým, organická fáza sa premyje do neutrál nej reakcie zriedenou HC1 a vodou a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 172 mg surového produktu, ktorý sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve Kieselgelu PF254+366 so zmesou rozpúšťadiel toluén/acetón (4: 1).
Získa sa 115 mg 1 ip-[4-(acetyloxyiminometyl)fenyl]-17(Lmctoxy-17a-metoxy-metyl-4,9-estradién-3-ónu. Produkt sa kryštalizuje z octanu etylnatého. Teplota topenia: 115 - 120 °C (octan etylnatý) «D= + 218° (CHC13) UV spektrum v MeOH: lambdaraax = 271 nm epsilon = 28 157 lambdamax = 297 nm epsilon = 26 369 ’H-NMR spektrum v CDC13 [δ, ppm]: 0,511 (s, 3H, H-18); 2,227 (s, 3H, OCOCH3); 3,247 (s, 3H, 17p-OCH3); 3,408 (s, 3H, 17ct-CH2OCH3); 3,386, 3,431, 3,544, 3,580 (m, 2H, CH2OCH3); 4,399 (d, 1H, J=7,2 Hz, H-lla); 5,785 (s, 1H, H-4); 7,242, 7,266, 7,618, 7,647 (m, 4H, AA'BB’-systém aromatických protónov); 8,315 (s, 1H, CH=NOAc). MS m/e: 446 C28H32NO4 M+ -CH2OCH3 +
Príklad 2
K 210 mg 1 l[>-[4-(hydroxyiminometyl)f'enyl]-17[)-metoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ónu v 5 ml pyridínu sa za chladenia vodou prikvapká 0,3 ml etylesteru kyseliny chlórmravčej. Vznikne biela zrazenina. Po 30 minútach sa k reakčnej zmesi pridá voda. Vznikne roztok, z ktorého potom vypadne biela zrazenina, ktorá sa odsaje a premyje vodou. Výťažok po vysušení je 133 mg. Vodná fáza sa extrahuje chloroformom, ktorý sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší a za zníženého tlaku sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa ďalších 66 mg. Obidva podiely sa spoja a vyčistia preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve Kieselgelu 60 PF254+366 so zmesou rozpúšťadiel toluén/acetón (4 : 1).
Získa sa 150 mg 1 ip-{4-[(etoxykarbonyl)oxyiminometyl]fenyl)-17P-metoxy-17a-metoxymetylestra-4,9-dién-3-ónu, ktorý' sa prekryštalizoval zo zmesi acetón/hexán. Teplota topenia: 137 - 148 °C aD= + 204° (CHC3) UV spektrum v MeOH: larnbdamax = 270 nm epsilon = 27 094 lambdamax = 297 nm epsilon = 25 604 'H-NMR spektrum v CDCI3 [δ, ppm]: 0,507 (s, 3H, H-18); 1,383 (t, 3H, J=7,0 Hz, OCH2CH3); 3,246 (s, 3H, 17β-OCH3); 3,410 (s, 3H, 17a-CH2OCH3); 3,39 - 3,56 (m, 2H, CH2OCH3); 4,35 (d, 1H, J=7,0 Hz, H-lla); 5,784 (s, 1H, H-4); 7,23, 7,26, 7,61, 7,64 (m, 4H, AA'BB'-systcm aromatických protónov); 8,303 (s, 1H, CH=NR) MS m/e: 431,24701 C28H33NO3 M' - C2H5OCOOH
Príklad 3
190 mg 1 lp-[4-(Hydroxyiminometyl)fenyl]-17p-metoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ónu sa suspenduje v 10 ml toluénu. Postupne sa pridá 0,5 ml fenylizokyanátu a 1 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote a potom sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Biela zrazenina sa odsaje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 310 mg bledohnedej tuhej látky, ktorá sa vyčistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve Kieselgelu 60 PF25<W66 so zmesou rozpúšťadiel toluén/acetón (9:1).
Izoluje sa 65 mg l7[J-metoxy-l7a-metoxymety 1-11β-{4-[(fenylaminokarbonyl)oxyiminometyl]fenyl)-4,9-estradién-3-ónu.
SK 280315 Β6
Teplota topenia: 241 - 246 °C (acetón) aD = + 178° (CDClj) UV spektrum v MeOH: lambdan]ax = 238nm epsilon = 29 444 lambdamax = 300 nm epsilon = 29 649 'H-NMR spektrum v CDClj [δ, ppm]: 0,474 (s, 3H, H-18); 3,245 (s, 3H, 17p-OCH3); 3,405 (s, 3H, 17a-CH2OCH3); 3,406 - 3,545 (m, 2H, ABX-systém, 17a-CH2OCH3); 4,413 (d, J=6,8 Hz, IH, H-lla); 5,797 (s, 1H, H-4); 7,264 (m, 5H, aromat); 7,272, 7,293, 7,548, 7,575 (m, 4H, AA'BB’-systém aromatických protónov); 8,0 (s, 1H, CH=N-) MS m/e: 431,24249 C28H33NO3 M+ - C6H5CNO + H2O
Príklad 4
708 mg 1 ip-[4-(Hydroxyiminometyl)fenyl]-17P-mctoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ónu sa rozpusti v 15 ml toluénu. Potom sa pridá 1,5 ml etylizokyanátu a 3 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri izbovej teplote a potom sa nechá cez noc stáť. Pridá sa 20 ml vodného roztoku amoniaku, rozdelia sa fázy a vodná váza sa extrahuje toluénom. Spojené organické fázy sa premývajú vodným roztokom chloridu amónneho a vodou, vysušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 800 mg svetložltej pevnej látky, ktorá sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve Kieselgelu 60 PF254+366 so zmesou rozpúšťadiel taluén/acetón (9:1).
Izoluje sa 610 mg 1 iP-{4-[(etylaminokarbonyl)oxyiminometyl]fenyl}-17p-metoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ónu.
Teplota topenia: 142 - 147 °C (éter/acetón/hexán) rozkladá sa na svetle 'H-NMR spektrum v CDC13 [δ, ppm]: 0,522 (s, 3H, H-18); 1,241 (t, 3H, J=7,5 Hz, NHCH2CH3); 3,253 (s, 3H, 17β-OCH3); 3,415 (s, 3H, 17a-CH2OCH3); 3,366 - 3,574 (m, 4H, ABX-systém, Ua-CHjOCHj, NHCH2CH3); 4,410 (d, 1H, J=7,2 Hz, H-lla); 5,790 (s, 1H, H-4); 6,238 (m, 1H, NHCO); 7,258, 7,286, 7,561, 7,589 (m, 4H, AA’BB’-systém aromatických protónov); 8,294 (s, 1H, CH=N-).
Príklad 5
500 mg 1 ip-[4-(Hydroxyiminometyl)fenyl]-17p-metoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ónu sa mieša v inertnej atmosfére 2,5 hodiny v 4 ml zmesi anhydrid kyseliny propiónovej/pyridín (1 : 1, v/v). Potom sa reakčná zmes vyleje do ľadovej vody a lepkavá masa sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Svetložltá pena sa čistí chromatograficky a prekryštalizuje sa z octanu etylnatého. Výťažok je 306 mg lip-[4-(propionyloxyiminometyl)fenyl]-17P-metoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ónu.
Teplota topenia: 110 - 114 °C (octan etylnatý) 'H-NMR spektrum v CDC13 [δ, ppm]: 0,515 (s, 3H, H-18); 1,241 (t, 3H, J=7,6 Hz, OCOCH2CH,); 3,253 (s, 3H, 17β-OCH3); 3,415 (s, 3H, 17a-CH2OCH3); 3,4 - 3,6 (m, 2H, ABX-systém, 17cc-CH2OCH3); 4,128 (d, 1H, J=7,2 Hz, H-11a); 5,790 (s, 1H, H-4); 7,244, 7,271, 7,627, 7,655 (m, 4H, AA’BB’-systém aromatických protónov); 8,322 (s, 1H, CH=N-).
Príklad 6
K 170 mg ll|l-[4-(hydroxyiminometyl)fenyl]-17[l-metoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ónu v 5 ml metanolu sa za chladenia ľadom prileje roztok diazometánu v éteri až do slabožltého sfarbenia. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 5 °C a potom sa vyleje do koncentrovaného hydroxidu sodného. Extrahuje sa éterom, premýva do neutrálnej reakcie, vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Žltá živica sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve Kieselgelu 60 PF254+366 So zmesou rozpúšťadiel toluén/acetón (4 : 1).
Získa sa 110 mg lip-[4-(metoxyiminometyl)fenyl]-17P-metoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ónu vo forme bezfarebných lístočkov.
Teplota topenia: 83 - 89 °C a D = + 197° (CHClj)
IČ spektrum v CHC13 (cm’1): 1700 (C=NOCH3); 1649 (C=C-C=C-C=O); 1590 (aromat.)
U V spektrum v MeOH: lambdamox = 275 epsilon = 23 098 lambdanlax = 300 epsilon = 22 872 'H-NMR spektrum v CDC13 [δ, ppm]: 0,529 (s, 3H, H-18); 3,247 (s, 3H, 17P-OCHj); 3,408 (s, 3H, 17a-CH2OCH3); 3,39 - 3,598 (m, 2H, ABX-systém, 17a-CH2OCH3); 4,381 (d, 1H, J=7,5 Hz, H-lla); 5,773 (s, 1H, H-4); 7,173, 7,201, 7,463, 7,491 (m, 4H, AA’BB’-systém aromatických protónov); 8,023 (s, 1H, CH-fenyl).
Príklad 7
K 500 mg 1 ip-[4-(hydroxyiminometyl)fenyl]-17p-metoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ónu sa pridá prefiltrovaná zmes 2 ml benzoylchloridu a 3 ml pyridínu. Reakčná zmes sa po 2 hodinách vyleje do 150 ml ľadovej vody. Steroid vypadne ako lepkavá masa. Pridá sa 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a potom octan etylnatý. Vrstvy sa rozdelia a organická vrstva sa premýva vodným roztokom uhličitanu sodného a vodou, vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Žltý' olej (1,57 g) sa oddelí od nepolárnych produktov chromatografiou na 40 g Kieselgelu 60 s gradientom rozpúšťadiel toluén/octan etylnatý. Hlavná frakcia sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve Kieselgelu 60 PF254+366 so zmesou rozpúšťadiel chloroform/acetón. Získa sa 410 mg bezfarebnej peny, ktorá sa prekryštalizuje z metanolu.
Získa sa 263 mg liP-[4-(benzoyloxyiminometyl)fenyl]-17P-metoxy-17a-etoxy-metyl-4,9-estradién-3-ónu vo forme bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia: 115 - 122 °C aD = + 216° (CHClj) UV spektrum v MeOH: lambdaniax = 279 epsilon = 33 720 lambda,rax = 299 epsilon = 30 120 '-NMR spektrum v CDC13 [δ, ppm]: 0,527 (s, 3H, H-18); 3,253 (s, 3H, 17p-OCH3); 3,415 (s, 3H, 17a-CH2OCH3); 3,403 - 3,589 (m, 2H, ABX-systém, 17a-CH2OCH3); 4,416 (d, 1H, J=7,2 Hz, H-lla); 5,792 (s, 1H, H-4); 7,299 - 7,615 (m, 5H, aromatické protóny, CO-fenyl); 7,701, 7,729, 8,111, 8,140 (m, 4H, AA’BB’- systém aromatických protónov); 8,520 (s, 1H, CH-fenyl).
Príklad 8
Meranie receptorovej väzbovej afinity
Receptorová väzbová afinita bola stanovená kompetitívnou väzbou špecificky viažuceho sa 3H-značkovaného hormónu (Tracer) a zlúčeniny testovanej na receptoroch v cytosole zo zvieracích cieľových orgánov. Pritom dochádza k nasýteniu receptorov a k reakčnej rovnováhe. Zvolili sa nasledujúce inkubačné podmienky:
Glukokortikoidový receptor: cytosol týmusu adrenalektomovaného potkana, týmus skladovaný pri -30 °C; Puffer: TED. Tracer: 3H-dexametazón, 20 nM; Referenčná látka: Dcxamctazón.
Po 18 hodinovej inkubačnej dobe pri teplote 0 - 4 °C nasledovalo oddelenie viazaných a voľných steroidov pridaním aktívneho uhlia a dextránu (1 %/0,1 %), odcentrifugovanie a meranie viazanej 3H-aktivity v nadbytku.
Z meraní koncentračných radov sa stanovili IC50 testovanej zlúčeniny a referenčnej látky a tiež kvocient oboch hodnôt (x 100 %) relatívnej molámej väzbovej afinity.
Príklad 9
Tlmenie skorej gravidity potkana
Samičky potkanov sa spária v prooestruse. Po potvrdení, že spermie boli vo vaginálnom stere, sa druhý deň počíta ako prvý deň (= dl) gravidity. Liečba s testovacími substanciami alebo vehikulom nasleduje od d5 - d7, autopsia nasleduje v d9. Substancie sa subkutánne injikujú v 0,2 ml vehikula (benzylbenzoát/ricínový olej 1 + 4). Počet úplne zabránených gravidít v rôznych skupinách uvádza tabuľka 1. Pre J 917 a J 900 bolo pri RU 486 stanovené zabránenie nidácie.
3. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1 a ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina všeobecného vzorca (II)
sa esterifikuje so skupinou Z a výsledná zlúčenina sa ľubovoľne prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , žc obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 až 2.
Koniec dokumentu
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
1. Deriváty 1 ip-benzaldoxím-17p-metoxy-17a-metoxymetylestradiénu všeobecného vzorca (I), kde Z predstavuje -CO-CH3, -CO-O-C2H5, -CO-NH-fenyl, -CO-NH-C2H5, -CO-C2H5 alebo -CO-fenyl, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej:
1 iP-[4-(acetoxyiminometyl)fenyl]-17p-metoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ón,
I ip-{4-[(etoxykarbonyl)oxyimmomctyl]ícnyl)-17[i-metoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ón,
II P-{4-[(etylaminokarbonyl)oxyiminometyl]fenyl}-17β-metoxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ón,
17P-metoxy-17a-metoxymetyl-11 P-{4-[(fenylaminokarbonyl)oxyiminometyl]fenyl)-4,9-estradién-3-ón,
11 p-[4-(propionyloxyiminometyl)fenyl]-17p-metoxy-17a-metoxymety l-4,9-estradién-3 -ón a
1 lp-[4-(benzoyloxyiminometyl)fenyl]-17p-hydroxy-17a-metoxymetyl-4,9-estradién-3-ón.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4332284A DE4332284C2 (de) | 1993-09-20 | 1993-09-20 | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK95894A3 SK95894A3 (en) | 1995-04-12 |
SK280315B6 true SK280315B6 (sk) | 1999-11-08 |
Family
ID=6498354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK958-94A SK280315B6 (sk) | 1993-09-20 | 1994-08-10 | Deriváty 11-benzaldoxím-17beta-metoxy-17alfa--meto |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0648779B1 (sk) |
JP (1) | JP2696672B2 (sk) |
KR (1) | KR100190775B1 (sk) |
AT (1) | ATE149513T1 (sk) |
AU (1) | AU682373B2 (sk) |
CA (1) | CA2130515C (sk) |
CZ (1) | CZ289801B6 (sk) |
DE (2) | DE4332284C2 (sk) |
DK (1) | DK0648779T3 (sk) |
ES (1) | ES2102144T3 (sk) |
FI (1) | FI112948B (sk) |
GR (1) | GR3023644T3 (sk) |
HU (1) | HU219399B (sk) |
NO (1) | NO304988B1 (sk) |
NZ (1) | NZ264228A (sk) |
PL (1) | PL179460B1 (sk) |
RU (1) | RU2130944C1 (sk) |
SK (1) | SK280315B6 (sk) |
UA (1) | UA39101C2 (sk) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US5576310A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
DE19745085A1 (de) * | 1997-10-11 | 1999-04-15 | Jenapharm Gmbh | 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
DE19906152B4 (de) | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
US7629334B1 (en) * | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
IL148415A0 (en) * | 1999-08-31 | 2002-09-12 | Jenapharm Gmbh | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |
RO122179B1 (ro) | 1999-08-31 | 2009-02-27 | Schering Aktiengesellschaft | Utilizarea de mezoprogestine pentru tratamentul şi prevenirea afecţiunilor ginecologice benigne, hormon-dependente |
IL148417A0 (en) * | 1999-08-31 | 2002-09-12 | Jenapharm Gmbh | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) |
DE19961219A1 (de) * | 1999-12-15 | 2001-07-19 | Jenapharm Gmbh | 11beta-Phenylestratrien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
DE10056677A1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-05-16 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-(17a-Alkoxymethyl-17ß-substituierten-3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl)benzaldehyd-(1E)-oxim-Derivaten |
DE10056676A1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-05-16 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-/17alpha-substituierten-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1E oder 1Z)-oximen |
EP1285927A3 (de) * | 2001-08-16 | 2005-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems |
DE10221034A1 (de) | 2002-05-03 | 2003-11-20 | Schering Ag | 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE50304970D1 (de) * | 2002-08-02 | 2006-10-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie |
DE10236405A1 (de) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
DE102005059222B4 (de) * | 2005-12-08 | 2007-10-11 | Bayer Schering Pharma Ag | 11ß-Benzaldoximderivate von D-Homoestra-4,9-dien-3-onen |
MX343130B (es) | 2006-10-24 | 2016-10-26 | Repros Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para suprimir la proliferación endometrial. |
TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
US20130018027A1 (en) | 2010-03-22 | 2013-01-17 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU580843B2 (en) * | 1985-02-07 | 1989-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
DE3504421A1 (de) * | 1985-02-07 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
JP3202224B2 (ja) * | 1989-08-04 | 2001-08-27 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 11β―アリール―ゴナ―4,9―ジエン―3―オン、その製造方法及びそれを含有する調剤学的調製剤 |
DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1993
- 1993-09-20 DE DE4332284A patent/DE4332284C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-07 EP EP94250179A patent/EP0648779B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-07 DE DE59401919T patent/DE59401919D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-07 DK DK94250179.2T patent/DK0648779T3/da active
- 1994-07-07 AT AT94250179T patent/ATE149513T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-07 ES ES94250179T patent/ES2102144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-09 NO NO942952A patent/NO304988B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-09 FI FI943688A patent/FI112948B/fi active
- 1994-08-10 SK SK958-94A patent/SK280315B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-08-11 RU RU94029667/04A patent/RU2130944C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 NZ NZ264228A patent/NZ264228A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-15 CZ CZ19941969A patent/CZ289801B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-18 AU AU70351/94A patent/AU682373B2/en not_active Ceased
- 1994-08-19 CA CA002130515A patent/CA2130515C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-19 UA UA94085724A patent/UA39101C2/uk unknown
- 1994-08-25 KR KR1019940020993A patent/KR100190775B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-19 HU HU9402695A patent/HU219399B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-19 PL PL94305091A patent/PL179460B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-20 JP JP6224380A patent/JP2696672B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-30 GR GR970401290T patent/GR3023644T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI113657B (fi) | Menetelmä uusien 11beeta-bentsaldoksiimi-estra-4,9-dieeni-johdannaisten valmistamiseksi käytettäväksi farmaseuttisissa koostumuksissa | |
US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
US6020328A (en) | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
SK280315B6 (sk) | Deriváty 11-benzaldoxím-17beta-metoxy-17alfa--meto | |
US5576310A (en) | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds | |
US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
SK13052000A3 (sk) | S-substituované tioestery kyseliny 11beta-benzaldoxímestra-4,9- diénuhličitej, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny | |
RU2137777C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
SK19492000A3 (sk) | 17-halognovan 19-nor steroidy, spsob ich prpravy a medziprodukty, ich pouitie a farmaceutick prostriedky, ktor ich obsahuj | |
CA2614667C (en) | 20-keto-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100810 |