SK13052000A3 - S-substituované tioestery kyseliny 11beta-benzaldoxímestra-4,9- diénuhličitej, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny - Google Patents
S-substituované tioestery kyseliny 11beta-benzaldoxímestra-4,9- diénuhličitej, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny Download PDFInfo
- Publication number
- SK13052000A3 SK13052000A3 SK1305-2000A SK13052000A SK13052000A3 SK 13052000 A3 SK13052000 A3 SK 13052000A3 SK 13052000 A SK13052000 A SK 13052000A SK 13052000 A3 SK13052000 A3 SK 13052000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- benzaldehyde
- dien
- oxime
- carbonyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 54
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 32
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 claims description 3
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLLOEPZYASPYON-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane-2-thione Chemical compound S=C1OCCO1 NLLOEPZYASPYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRBXQRSKYFIXCZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiol-2-one Chemical compound O=C1OC=CS1 WRBXQRSKYFIXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAJDXKBYZZGECL-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolan-2-one Chemical compound O=C1OCCS1 DAJDXKBYZZGECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCOPAESEGCGTKM-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-4-one Chemical compound O=C1COC=N1 KCOPAESEGCGTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMURLIQHQSKULR-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-thione Chemical compound S=C1NCCO1 UMURLIQHQSKULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052732 germanium Chemical group 0.000 claims description 2
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical group [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 claims description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011669 selenium Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical group [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- NYAZXHASVIWIRJ-UHFFFAOYSA-N nitridosulfidocarbon(.) Chemical compound [S]C#N NYAZXHASVIWIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 62
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 31
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 31
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 8
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 7
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 7
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKTIONYPMSCHQI-XAGFEHLVSA-N 13,14-dihydro-15-keto-PGF2alpha Chemical compound CCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O VKTIONYPMSCHQI-XAGFEHLVSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCRGNFAYQMAZMB-YTFMROOWSA-N 4-[(8s,11r,13s,14s,17s)-17-(ethylsulfanylmethyl)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-yl]benzaldehyde Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)CSCC)=CC=C(C=O)C=C1 LCRGNFAYQMAZMB-YTFMROOWSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101001062535 Homo sapiens Follistatin-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001122162 Homo sapiens Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100027063 Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 229910018830 PO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000380 anti-gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000417 anti-transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008508 epithelial proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003169 prostaglandin F2α derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical group COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
S-Substituované tioestery kyseliny lip-benzaldoximestra-4, 9-diénuhličitej, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových S-substituovaných tioesterov kyseliny lip-benzaldoxímestra-4,9-diénuhličitej •i všeobecného vzorca I
a ich farmaceutický prijateľných solí, spôsobu ich výroby a farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Z EP-A-0 648 778 a EP-A-0 6.48 779 sú známe estery, estery kyseliny uhličitej a uretány llp-benzaldoximestra-4,9-diénov. Tam opísané zlúčeniny majú antigestagénny účinok.
Steroidy, ktoré vykazuj! vysokú afinitu k receptoru pre progesterón ako progesterón a iné gestagénne látky, sú ·· • · ···· antigestagénne. Na rozdiel od týchto však nevedú k typickým fyziologickým javom sprostredkovaným receptorom pre progesterón. Naopak progesterón je vytláčaný .zo svojej väzby k receptoru a jeho účinok sa inhibuje. Z vedeckej literatúry je známe, že pri tom okrem vytesňovania progesterónu z jeho väzbového miesta hrajú rozhodujúcu úlohu poruchy génovoregulačnej funkcie receptora (Klein-Hitpass, L., Cato, A. C. B., Henderson, D., Ryffel, U.: Nucleic Acid Res. 19 (1991), 1227-1234; Horwitz, K. B.: Endocrine Rev. 13 (1992) 146); McDonnell D. P.: Trends Endocrinol. Metab. 6 (1995) 133-138).
Vzhľadom na posledný uvedený aspekt sa známe antagonisty odlišujú, napríklad ZK 98299 = onapristón (DE-OS-35 04 421) a RU 486 = mifepristón (EP-A-0 057 115), na molekulovej úrovni (antagonisty typu I a typu II) a to tým, že pri antagonistoch typu I (napríklad onapristón) sa komplex hormón-receptor už neviaže na hormónovo responzibilné elementy DNA alebo sa viaže len labilné, zatiaľ čo pri type II (napríklad RU 486) tomu tak ešte nie je (Klein-Hitpass et al.). Antigestagény, ktoré ešte dovoľujú väzbu receptora na DNA, môžu mať účinky podobné progesterónu, zatiaľ čo pri narušení väzby receptora na DNA to nie je možné.
Modulácia génovo-regulačnej aktivity jednotlivých antagonistov progesterónu sa môže uskutočňovať aj mechanizmami, pri ktorých sa najskôr atakuje receptorový proteín. Rozličné práce dokázali, že komplexy antagonista-receptor sú stimulované vo svojej génovo-regulačnej aktivite cyklickým AMP. Pri vysokých koncentráciách cAMP v tkanive sa objavuje aktivácia komplexov antagonista-receptor, pri nízkych koncentráciách zostáva receptor vzhľadom na génovo-regulačnú aktivitu inhibovaný. Výskyt príslušných fenoménov je zjavne taktiež látkovo špecifický. Tvorba vysokých koncentrácií cAMP (in vitro) vedie pri mnohých antigestagénoch k čiastočne .j
·· ·· • · · • · · · · • · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·
I l agonistickému účinku, pri iných látkach sa naproti tomu príslušné účinky pomocou cAMP nevyvolávajú (Sartorius, CA., Tung, L., Takimoto, GS., Horwitz, KB. : J Biol. Chem 268 (1993) 9262-9266; Sobek, L., Kaufmann, G., Schubert, G., and Oettel, M.,: 79th Annual Meeting of the Endocrine Society 1997, 3-452, 549).
Rozdiely na molekulovej úrovni sa prejavujú aj vo farmakodynamickom správaní antagonistov progesterónu. To sa dá demonštrovať na rozdielnom farmakodynamickom správaní látok, ktoré sú velmi dobre charakterizované in vivo a in vitro, ako napríklad onapristón a mifepristón (RU 486) [Elger, W., W., Neef, G., Beier, S., Fähnrich, M., Grundel, M. et al. in Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, ed. Puri, C. P. and Van Look, P. F. H. (Γ99~4j 303-328].
Progesterón hrá rozhodujúcu úlohu pri regulácii orgánových systémov podieľajúcich sa na reprodukčných procesoch. To platí pre morfologické procesy prestavby v genitálnom trakte a v mliečnej žľaze, reguláciu hormónov predného laloku hypofýzy a pohlavných orgánov alebo zadržanie a aktiváciu priebehu pôrodu. Tieto funkcie reagujú s rozdielnou citlivosťou na progesterón. Procesy, ktoré sa odohrávajú pri velmi nízkych hladinách progesterónu, si zaslúžia osobitnú pozornosť vzhľadom na farmakológiu antigestagénov. „Čisté” antagonisty progesterónu typu I môžu vyvolávať účinky, ktoré sa nemôžu dosiahnuť s čiastočne-agonistickými antagonistami pri žiadnej dávke. To by potom všeobecne mohlo byť v tom prípade, keby prah pre dané účinky bol nízky, to znamená, keby bol pod čiastočne agonistickou aktivitou antagonistu progesterónu. Naopak existuje možnosť pozorovať za pôsobenia antagonistov progesterónu typu II účinky, ktoré sa nevyvolávajú inhibiciou, ale aktiváciou receptora progesterónu. Pri • ·· ·· • ·· · • · · · ··· ·· ······ ·· ···· • · · · · ·· • ·· ····
I rovnakom dávkovaní tohto antagonistu sa inhibujú funkcie progesterónu, ktoré prebiehajú pri vysokých koncentráciách v tkanivách.
Príkladom vyššie uvedeného prípadu je sekrécia prostaglandínu v maternici morčaťa v cykle. Táto sa približne na konci cyklu stimuluje najnižšou hladinou progesterónu v krvi. Len čisté antagonisty progesterónu typu I sú schopné inhibovať sekréciu prostaglandínu v maternici morčaťa do takej miery, aby sa úplne potlačil spätný vývoj žltého telieska (Elger, W., Neef, G., Beier, S., Fähnrich, M., Grundel, M. et al. in Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, ed. Puri, C. P. and Van Look, P. F. H. 1994 303-328). Čiastočne agonistické látky tento proces vôbec nepotláčajú alebo len slabo.
Antagonista progesterónu RU 468 má u ludí rozličné účinky na funkcie rozmnožovania, ktoré sú pre použitie v terapii relevantné. Táto látka tlmí účinok progesterónu tak silno, že pri jej použití v gravidite dochádza k vyvolaniu potratu. Táto vlastnosť vyvolávajúca potrat alebo kontrakcie maternicového svalu sa značne zosilňuje súčasným alebo následným liečením prostaglandínom (Van Look, P. F. A.; Bygdeman, M.: Oxf. Rv. Reprod. Biol. 11 (1989), 1-60; Elger, W., Neef, G., Beier, S., Fähnrich, M., Grundel, M. et al. in Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, ed. Puri, C. P. and Van Look, P. F. H. 1994 303-328). Náležité účinky sa dajú dostatočne vysvetliť na základe funkcie progesterónu v gravidite regulujúcej graviditu.
Okrem toho majú RU 468 a iné antigestagény účinky, pri ktorých mechanizmus odobratia progesterónu nie je tak jednoznačne zabezpečený. To sa týka v prvom rade účinkov v cykle vo fázach, v ktorých hladina progesterónu v krvi je • · • · ·
veľmi nízka. Tu možno uviesť najmä dva fenomény, potlačenie ovulácie (Croxatto, H. B., Salvatierra; A. M., Croxatto, H. D.; Fuentealba, A.: Hum. Reprod. 8 (1993), 201-207) a potlačenie proliferácie genitálneho epitelu indukovanej estrogénmi, najmä v endometriu (Wolf, J. P., Hsiu, J. G., Anderson, T. L., Ulmann, A., Baulieeu, E. E. and Hodgen, G.
D.: Fertility & Sterility 52 (1989) 1055-1060). Príslušné účinky majú ústredný význam pre použitie antigestagénov, najmä pre antiovulačné stratégie v kontrole fertility, reverzibilné vyvolanie amenorey, napríklad v terapii endometriózy a na potlačenie nežiaducich účinkov estrogénov v endometriu v rámci substitučnej terapie estrogénmi v klimaktériu. Pre terapeutické použitie antagonistov typu II, ako je RU 468, je nevýhodné spojenie abortívneho účinku a účinku vyvolávajúceho kontrakcie maternicového svalu s progesterónovo agonistickými a najmä antiovulačnými a proliferáciu inhibujúcimi vlastnosťami.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je preto poskytnúť zlúčeniny, ktoré prekonávajú vyššie opísané nevýhody.
Táto úloha sa rieši tým, že sa poskytnú zlúčeniny všeobecného vzorca I
O‘ (I) ·· ·· • · • · • · · ···· · · • ·· • ···* • ·· · e podlá nároku 1 a ich farmaceutický prijatelné soli a spôsob ich výroby. Ďalej sa poskytujú farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol.
Predmetom predloženého vynálezu sú teda S-substituované tioestery kyseliny lip-benzaldoxímestra-4,9-diénuhličitej všeobecného vzorca I (I) v ktorom
R1 znamená alkylový zvyšok s 1 až 10 atómami uhlíka, arylový zvyšok so 6 až 10 atómami uhlíka alebo alkylarylový alebo arylalkylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka,
R2 znamená alkylový zvyšok s 1 až 3 atómami uhlíka alebo atóm vodíka,
R3 znamená hydroxyskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, O-arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, O-aralkylovú alebo O-alkylarylovú skupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, zvyšok -OCOR5, -OCONHR5 alebo -OCOOR5, pričom • ·
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylový alebo alkylarylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka,
R4 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylový alebo alkylarylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka, znamená zvyšok -(CH2)nCH2Y, pričom n je 0, 1 alebo 2,
Y znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu alebo tiokyanatoskupinu alebo zvyšok -OR6, -SR6, -(CO) SR6 alebo -(CO)OR6, pričom
R6 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylový alebo alkylarylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka alebo zvyšok -COR5, pričom R5 má vyššie uvedený význam, predstavuje zvyšok -OR5 alebo -OCOR5, pričom R5 má vyššie uvedený význam, '4 znamená zvyšok - (CH2)m-CH=CH (CH2)P-R6, pričom m je 0, 1, 2 alebo 3, p je 0, 1 alebo 2 a
R6 má vyššie uvedený význam alebo predstavuje zvyšok -OR5 alebo -OCOR5, pričom R5 má vyššie uvedený význam, predstavuje zvyšok - (CH2) OC=CR7,
pričom o je 0, 1 alebo 2 a
R7 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylový alebo alkylarylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka alebo zvyšok -OR5, pričom R5 má vyššie uvedený význam, alebo znamená zvyšok -OCOR5, pričom R5 má vyššie uvedený význam, alebo predstavuje zvyšok -CH2OR5, pričom R5 má vyššie uvedený význam, alebo znamená zvyšok -OCCH2OH, —- ......
alebo R3 a R4 spoločne tvoria lubovolne substituovaný päťalebo šesťčlenný kruh s aspoň jedným atómom uhlíka a 0 až 4 heteroatómami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru, selén, telúr, dusík, fosfor, kremík a germánium.
Prednostné sú zlúčeniny, pri ktorých R1 je alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka. Prednostné sú aj tie zlúčeniny, pri ktorých R2 je metylová alebo etylová skupina. Prednostné je ďalej to, keď R3 predstavuje hydroxyskupinu alebo O-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Obzvlášť prednostné sú zlúč.eniny, pri ktorých R4 znamená zvyšok -OR5 alebo -OCOR5, pričom R5 znamená alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka.
Podlá vynálezu je prednostné ďalej to, keď R4 znamená zvyšok - (CH2)m“CH=CH (CH2) p-R6, pričom m je 1 a p je 1 a
R6 je alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupina -OR5 alebo -OCOR5, pričom
| • ♦ | ·· | ·· | • · | |
| • · · | • · | • | • · | • |
| • · · | • · | ··· | • · | |
| • ···· | • · · | • · | • · · | |
| • · | • · | • · | • · | |
| ··· · | ·· | ·· | • · | • |
R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka.
Prednostné podľa vynálezu sú okrem toho zlúčeniny, pri ktorých R4 znamená zvyšok - (CH2)m~CH=CH (CH2) P-R6, pričom m je 0 a p je 1 a
R6 je skupina -OR5 alebo -OCOR5, pričom
R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Obzvlášť prednostné sú aj tie zlúčeniny, pri ktorých R4 je zvyšok - (CH2) 0C=CR7, pričom
-XUije 1 a.....
R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo zvyšok -OCOR5 alebo zvyšok -CH2OR5, pričom
R5 predstavuje alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm vodíka.
Okrem toho sú podľa vynálezu prednostné tie zlúčeniny, pri ktorých R4 znamená zvyšok -(CH2)nCH2Y, pričom n je 0 alebo 1,
Y znamená atóm F, Cl, Br alebo I, kyanoskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu alebo tiokyanatoskupinu alebo zvyšok -OR6 alebo -SR6, -(CO) SR6 alebo -(CO) OR6, pričom
R6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka.
Podľa vynálezu sa prednostné zlúčeniny ďalej vyznačujú tým, že R3 a R4 spoločne tvoria ľubovoľne substituovaný päťalebo šesťčlenný kruh s aspoň jedným atómom uhlíka a 0 až 4 heteroatómami, pričom heteroatómy sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru a dusík.
• · ···· ··· · ···· • ·· • ···· • · ·· • · ·· ···· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ·····
Obzvlášť prednostné sú pri tom zlúčeniny, pri ktorých je vytvorený päťčlenný kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy.
Úplne obzvlášť prednostné sú zlúčeniny podľa vynálezu, pri ktorých kruh predstavuje heterocyklus vybraný zo súboru zahŕňajúceho oxazolidinón, oxazolinón, tiazolidinón, tiazolinón, imidazolidinón, imidazolinón, 1,3-dioxolanón, 1,3-dioxolenón, 1,3-oxatiolanón, 1,3-oxatiolenón, pyrolidinón, pyrolinón, oxazolidintión, oxazolintión, tiazolidintión, tiazolintión, imidazolidintión, imidazolintión, dioxolantión, pyrolidintión a pyrolintión.
Ešte viac prednostné sú pri tom zlúčeniny, pri ktorých päťčlenným kruhom je oxazolidin-2-ón alebo oxazolidin-2-tión.
Najviac prednostné sú
4- [17p-metoxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl] benzaldehyd-1-(E)-[O-(metyltio)karbonyl]oxím,
4- [17P~hydroxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(metyltio)karbonyl]oxím,
4- [17p-metoxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-1-(E)-[O-^tyltio)karbonyl]oxím,
4-[17p-metoxy-17a- ( .etoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-1-(Z)-[0-(metyltio)karbonyl]oxím,
4-[17p-metoxy-17a-(etoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxím,
4- [17p-hydroxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(n-propyltio)karbonyl]oxím,
4- [17p-metoxy-17a- (n-propoxymetyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(metyltio)karbonyl]oxím,
4- [17p-hydroxy-17a- (izopropoxymetyl) -3-oxoestra-4, 9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxím, ·· • · · • · ···· ·· ·· • · · • · ··· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·
4-[17p-hydroxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-Z-(3-hydroxypropenyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(metyltio)karbonyl]oxim,
4-[17P-hydroxy-17a-E-(3-hydroxypropenyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(metyltio)karbonyl]oxim,
4-[17p-metoxy-17a-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-(azidometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-(chlórmetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxim,
4-[17p-etoxy-17a-(chlórmetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(metyltio)karbonyl]oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-(kyanometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-(etyltiometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-(etyltiometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(metyltio)karbonyl]oxim,
4-[17p-etoxy-17a-(metyltiometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-[(etyltiokarbonyl)metyl]-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-(aminometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxim a (17R)-4-{3-oxoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oxazolidin-2'-on-lip-yl}benzaldehyd-1-(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oxim.
| • | ·· | ·· | • · |
| • | • · | • | • · · |
| • · | • · | ··· | • · |
| ···· | • · · | • · · | • · |
| • | • · | • · | • · |
| • · | ·· | ·· | ·· · |
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob prípravy zlúčenín podlá vynálezu všeobecného vzorca 1.
Spôsob prípravy podlá vynálezu S-substituovaných tioesterov kyseliny lip-benzaldoxímestra-4,9-diénuhličitej všeobecného vzorca I
kde R2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, sa vyznačuje tým, že o sebe známym spôsobom zlúčenina všeobecného vzorca II
O (II) ·· ·· • ·· • · · · · · · • · ··· · ·
• ·· ··· · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· kde R2, R3 a R4 majú ten istý význam ako R2, R3 a R4 vo vzorci I, reaguje v rozpúšťadle s derivátom kyseliny mravčej vzorca III
Nuc- (CO) -SR1 (III) kde
R1 má vyššie uvedený význam a Nuc znamená nukleofil, a premieňa sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Prednostný je pri tom spôsob, pri ktorom sa ako rozpúšťadlo používa terciárny amín a reakcia sa uskutočňuje pri teplote 20 °C až 80 °C.
Obzvlášť prednostný je spôsob, pri ktorom sa reakcia uskutočňuje s tioestermi kyseliny chlórmravčej v pyridíne alebo trietylamíne pri teplote 20 °C až 40 °C.
Výroba východiskových zlúčenín všeobecného vzorca II sa uskutočňuje, ak nie je uvedené inak, podlá návodov zo spisov EP-A-0 648 778 alebo EP-A-0 648 779.
Výroba farmaceutický prijateľnej soli sa uskutočňuje o sebe známym spôsobom. Zvyčajnými fyziologicky znášanlivými anorganickými a organickými kyselinami sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťaveľová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina adipová a kyselina benzoová. Ďalšie použiteľné kyseliny sú opísané napríklad v postupoch výskumu liečiv (Fortschritte der Arzneimittelforschung), zv. 10, str. 224-225, Birkhäuser • · ·· · • · · • ···· · • · ··· · ···· • ·e • ···· • · ·· • · ·· ···· ·· • ··· • ·· • · ·t • ·· ·····
Verlag, Basel und Stuttgart, 1966 a Journal of Pharmaceutical Sciences, zv. 66, str. 1-5 (1977).
Adičné soli s kyselinami sa získavajú spravidla o sebe známym spôsobom zmiešaním voľnej zásady alebo jej roztokov s príslušnou kyselinou alebo jej roztokmi v organickom rozpúšťadle, napríklad v nižšom alkohole, ako je metanol, etanol, n-propanol alebo izopropylalkohol, alebo v nižšom ketóne, ako je acetón, metyletylketón alebo metylizobutylketón, alebo v éteri, ako je ’dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán. Na lepšie vylučovanie kryštálov sa môžu použiť aj zmesi uvedených rozpúšťadiel. Okrem toho sa fyziologicky znášanlivé vodné roztoky adičných solí zlúčeniny vzorca I s kyseli'naíSi vyrábajú vo vodnom roztoku kyselín.
Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami sa môžu premeniť o sebe známym spôsobom, napríklad pomocou alkálií alebo ionexov, na voľné zásady. Z voľných zásad sa reakciou s anorganickými alebo organickými kyselinami, najmä takými, ktoré sú vhodné na tvorbu terapeuticky použiteľných solí, dajú získať ďalšie soli. Tieto alebo aj iné soli novej zlúčeniny, ako napríklad pikrát, môžu slúžiť aj na čistenie voľnej zásady tak, že sa voľná zásada premení na soľ, táto sa oddelí a zo soli sa znovu uvoľní zásada.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, ,že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Predmetom predloženého vynálezu sú aj liečivá na orálne, rektálne, subkutánne, intravenózne alebo intramuskulárne použitie, ktoré spolu s obvyklými nosičmi a riedidlami obsahujú ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Liečivá podľa vynálezu sa vyrábajú s obvyklými tuhými alebo kvapalnými nosičmi a/alebo riedidlami a,obvykle používanými farmaceuticko-technologickými pomocnými látkami zodpovedajúc žiadanému spôsobu aplikácie vo vhodnom dávkovaní a o sebe známym spôsobom. Prednostné prípravky sú v aplikačnej forme, ktorá je vhodná na orálnu aplikáciu. Takými aplikačnými formami sú napríklad tablety, obalené tablety, dražé, kapsuly, pilulky, prášky, roztoky alebo suspenzie alebo depotné formy.
Do úvahy samozrejme prichádzajú aj parenterálne prípravky, ako sú injekčné roztoky. Ďalej by sa mohli uviesť ako prípravky napríklad aj čapíky.
Vhodné tablety sa môžu získať napríklad zmiešaním účinnej látky so známymi pomocnými látkami, ako napríklad dextrózou, cukrom, sorbitolom, manitolom, polyvinylpyrolidónom, rozvoľňovadlami, ako napríklad kukuričným škrobom alebo algínovými kyselinami, spojivami, ako napríklad škrobom alebo želatínou, klznými látkami, ako napríklad stearanom horečnatým alebo mastencom a/alebo prostriedkami, ktoré môžu dosiahnuť depotný účinok, ako napríklad karboxypolymetylénom, karboxymetylcelulózou, acetát-ftalátom celulózy alebo polyvinylacetátom. Tablety sa môžu skladať aj z viacerých vrstiev.
Dražé sa môžu vyrábať vhodne Obalením jadier vyrobených podobne ako tablety obvyklým spôsobom v prostriedkoch používaných na obaľovanie dražé, ako je napríklad polyvinylpyrolidón alebo šelak, arabská guma, mastenec, oxid titaničitý alebo cukor. Obal dražé pri tom môže pozostávať aj z viacerých vrstiev, pričom sa môžu použiť napríklad pomocné látky uvedené vyššie pri tabletách.
ι
| • · | ·· | 99 9 | ||
| ·· · | • · | 9 | 9 9 | ·· |
| • · · | • · | 999 | 9 9 | • |
| • ···· | 9 · · | 9 9 9 | 9 · | • |
| • · | • · | 9 9 | • · | • |
| ··· · | ·· | 99 | ·· | ··· |
Roztoky alebo suspenzie s účinnou látkou podlá vynálezu sa môžu na zlepšenie chuti zmiešať s látkami, ako je sacharín, cyklamát alebo cukor, a/alebo s aromatickými látkami, ako je vanilín alebo pomarančový extrakt. Ďalej sa môžu zmiešať so suspendujúcimi pomocnými látkami, ako je nátriumkarboxymetylcelulóza, alebo konzervačnými prostriedkami, ako je kyselina p-hydroxybenzoová.
Príprava kapsúl sa môže uskutočňovať zmiešaním liečiva s nosičmi, ako je mliečny cukor alebo sorbitol, ktoré sa potom vložia do kapsúl.
Výroba čapikov sa uskutočňuje napríklad zmiešaním účinnej látky s vhodnými nosŤemi, akó šú neutrálne tuky alebo polyetylénglykoly alebo ich deriváty.
Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sa viažu na receptor pre progesterón (porovnaj tabulku 1) a majú v porovnaní s RU 468 zretelne znížený antiglukokortikoidný účinok, dokázaný pomocou zoslabenej väzby glukokortikoidu k receptoru in vitro (porovnaj tabulku 1).
| • · | • · | ·· | • · | |
| • · · | • · | • | • · · | |
| • · · | • | • | ··· | • · |
| • · · · · | • · | • | • · · | • · |
| • · | • | • | • · | • · |
| ·· · · | ·· | ·· | ·· · |
Tabuľka 1
Väzba S-substituovaných tioesterov kyseliny Ιΐβ-benzaldoximestra-4,9-diénovej k receptoru
| Zlúčenina podľa príkladu | Relatívna molová väzbová afinita RBA (%) k receptoru pre progesterón progesterón = 10Ó % | Relatívna molová väzbová afinita RBA (%) k receptoru pre glukokortikoid dexametazón = 100 % | |
| 1 | (J 1241) | 159 | 49 |
| 2 | (J 1247) | 185 | 52 |
| 3 | (J 1042) | 164 | 42 |
| 4 | (J 1234) | 144 | 53 |
| 5 | (J 1240) | 77 | 20 |
| 6 | (J 1245) | 64 | 22 |
| 7 | (J 1230) | 42 | 2 |
| 8 | (J 1244) | 74 | 32 |
| na | porovnanie | ||
| RU 4 68 (mifepristón) | 506 | 685 | |
| J | 867 | 302 | 77 |
| ZK 98299 (onapristón) | 22 | 39 |
J 867 = 11β-[4-hydroxyiminometyl)fenyl]-17p-metoxy-17a-metoxymetylestra-4,9-dien-3-ón (EP-Á-0 648 778 a EP-A-0 648 779) • · ·· ·· ·· ·· · · · · ··· • · · · · ··· · · • ······ ·· ··· · • · · · · · ·· ··· · ·· ·· ·· ·
Tabuľka 2
Včasno abortívny účinok na potkana po subkutánnej aplikácii
5. až 7. deň gravidity (aplikácia 0,2 ml/(zviera*deň) v zmesi benzoylbenzoátu a ricínového oleja (1+4 v/v)
| Zlúčenina podľa príkladu | Dávka (mg/ (zviera*deň)) | Úplné zabránenie gravidite* | |
| N*/N | % | ||
| Vehikulum | 0/6 | 0 | |
| 2 (J 1247) | 3 | 0/4 | 0 |
| 3 (J 1042) | 10 | 1/5 | 20 |
| 3 | 0/5 | 0 | |
| 1 | 0/5 | 0 | |
| 7 (J 1230) | 3 | 0/5 | 0 |
| 1 | 0/5 | 0 | |
| RU 4 68 | 3 | 5/5 | 100 |
| (porovnanie) | 1 | 1/5 | 20 |
| 0,3 | 0/5 | 0 | |
| J 867 | 3 | 5/5 | 100 |
| (porovnanie) | 1 | 5/5 | 100 |
| 0,3 | 0/5 | 0 |
* prázdne maternice
N počet oplodnených samičiek N* počet negravidných samičiek
Prekvapivo sa zistilo, že látky podľa vynálezu, ktoré mali veľmi vysokú afinitu k receptoru pre progesterón (viď tabuľku 1), neboli schopné narušiť včasnú graviditu u potkanov alebo boli schopné narušiť ju len pri veľmi vysokých dávkach. Látky podľa vynálezu (ako napríklad J 1042) sa ukázali aj pri najvyššom dávkovaní ako neschopné narúšať graviditu morčiat (viď tabuľku 3).
• · • · • · · · ·· ·· • · · ·· • · ··· ·· ·· ·· · · ·· • · · · ·· ·· ·· ··
Tabuľka 3
Abortívny účinok na morča po subkutánnej aplikácii 43. až 44. deň gravidity
| Zlúčenina podľa príkladu | Dávka mg/zviera/deň | Úplné zabránenie gravidite* | |
| N*/N | % | ||
| 3 (J 1042) | 10 | 0/7 | 0 |
| 30 | 0/7 | 0 | |
| 100 | . 0/7 | 0 |
N počet oplodnených samičiek N* počet negravidných samičiek
Zlúčeniny podľa vynálezu nemajú napriek vysokej afinite k receptoru za následok žiadne potláčanie luteolýzy. Prekvapivé je teraz to, že zlúčeniny vzorca I majú pri morčati antiovulačnú a progesterónu podobnú aktivitu. Naopak ako pri onapristóne, ktorý pri cyklickom morčati napriek vysokej hladine progesterónu v krvi indukuje proliferáciu a zrohovatenie vaginálneho epitelu, sa pri zlúčeninách podľa vynálezu (napriek nízkej hladine progesterónu v krvi) pozoruje úplná inhibícia proliferácie tohto epitelu a tvorby hlienu ako prejav dominancie progesterónu. V tejto štruktúre zodpovedá účinok látok podľa vynálezu účinku súčasne skúmaných gestagénov (progesterónu, poprípade levonorgestrelu) .
Vzhľadom na ostatné parametre pri morčati sa dajú zlúčeniny podľa vynálezu vzorca I odlíšiť od „čistých antagonistov typu I (onapristón) aj od agonistov (progesterón). Onapristón vedie k veľmi nízkym hladinám prostaglandínu v krvi, progesterón a levonorgestrel naproti tomu vedú k zvýšenej a predĺženej maternicovej sekrécii PGF2a, prejavovanej zvýšenou hladinou F-metabolitu prostaglandínu • · ·· ·· ·· · ·· · · · · · ··· • · · · · ··· · ·· • ···· · · ·· ··· ·· • · ······· ··· · ·· ·· ·· ··· (hladina PGMF) v krvi. PGFM je dlhožijúci hlavný metabolit PGF2a tvoreného v endometriu. Zlúčeniny podlá vynálezu vedú k zníženým hladinám PGFM v porovnaní s cyklickými kontrolnými zvieratami vo fáze luteolýzy a v porovnaní so zvieratami, ktorým sa podávajú gestagény. Hladina PGFM nie je ale taká nízka ako pri zvieratách, ktorým sa podáva onapristón.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú v králikoch transformačnú aktivitu v McPhailovom teste a prekvapivo antitransformačnú aktivitu v rovnakom teste pri kombinácii s progesterónom.
Výskumy na pokusných zvieratách ukazujú, že antagonisty progesterónu podľa vynálezu majú také silné čiastočne agonistické účinky na receptor pre progesterón, že abortívne— účinky sa už neprejavujú. Prekvapivo sa však ďalej objavili vlastnosti relevantné pre terapiu, ako napríklad potláčanie maternicovej sekrécie prostaglandínu, potláčanie proliferačných procesov v tkanivách genitálneho traktu a antiovulačné vlastnosti.
Pre tu opísaný typ účinnej látky sa navrhol názov l&Mesoprogestin, pretože názov antigestagén podľa definície implikuje aj abortívne vlastnosti, ktoré sa pri zlúčeninách podľa vynálezu nemôžu dokázať pokusmi na zvieratách.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vysokoafinitné, vysokoselektivne modulátory receptorov pre steroidy. Sú najmä agonistami alebo antagonistami receptorov pre progesterón a androgén.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je preto použitie zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca I na liečenie endometriózy, myomatózy maternice, dysmenorey a premenštruačného syndrómu, na indukciu reverzibilnej amenorey bez estrogénového deficitu a na .hormonálnu substitučnú terapiu (Hormone Replacement Therapy HRT), poprípade v kombinácii s estrogénmi. Aj použitie na výrobu antikoncepčných prostriedkov je podlá vynálezu.
| • · | • · | • · | ·· |
| • · · | • · | 9 | • · · |
| • · I | • · | ··· | • · |
| • · · · · | • · · | • · | • · · |
| • · | • · | • · | • · |
| ··· · | • · | • · | ·· · |
I
I
Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú podľa vynálezu použiteľné aj pri nasledujúcich indikáciách, ako sú dysfunkčné maternicové krvácania, hemorágia, kontrola fertility a modulácia fertility, myóm, leiomyóm, osteoporóza, akné, nádory, ako napríklad nádory prsníka, nádory endometria, nádory vaječníka, endometrióza, hyperplázia prostaty, nádory prostaty, hormonálne podmienená tvorba plešiny a androgénne ochorenia a deficitné príznaky.
Nasleduj úce^ríklady objasňujú vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecný predpis na syntézu S-substituovaných Ιΐβ-benzaldoxímestra-4,9-diénových derivátov
K 4-[17p-substituovaný-17a-substituovaný-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-(E alebo Z)oximu (2 mmol) v 10 ml pyridínu sa pridajú 3 mmol príslušného S-alkyl(aryl)esteru kyseliny chlórmravčej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti až do úplného zreagovania, vleje sa do vody a vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje vodou a vysuší. Surový produkt ’4 sa vyčisti chromatografíou a/alebo prekryštalizovaním.
Príklad 1
4-[17p-Metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-1-(E)-[O-(metyltio)karbonyl]oxim • ·
Výťažok:71 %
T.t.: 134 až 137 ’C (acetón/metylterc-butyléter);
aD = + 184 ° (CHC13) ;
IR v KBr [cm’1]: 1657 (C=C-C=C-C=O); 1740 (-0C=0SCH3);
UV [MeOH] : λ„3Χ 273 nm; ε = 24 505, log ε = 4.39, Xmax = 289 nm, ε = 22 690, log ε = 4.36.
1H-NMR: [CDC13; TMS] (δ, ppm): 0,52 (s, 3H, H-18) ; 2,40 (s, 3H, SCH3) ; 3,25 (s, 3H , OCH3) ; 3,40 (s, 3H, OCH3) ;
3,42 und 3,57 (2d, 2H, J = 10.5 Hz, 17a-CH2OCH3) ; 4,41 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-lla) ; 5,78 (s, 1H, H-4); 7,29 (d, 2H, J = 4,5 Hz, H-2' ); 7,61 (d, 2H, J = 7,8 Hz, H-3'); 8,32 (s, 1H CH=N-OC=OSCH3)
Príklad 2
C
4-[17p-Hydroxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(metyltio)karbonyl]oxím
Výťažok:68 %
T.t.: 186 až 189 °C (acetón);
aD = + 230 ° (CHC13) ;
IR v. KBr [cm'1]: 1602, 1652 (R-CO-R, Ph, >C=N-) ; 1729 (-S-CO-O-);
UV [MeOH] : ?^ax 274 nm; ε = 30780, log ε = 4,49, 289 nm, ε = 28560, log ε = 4,55.
XH-NMR [CDC13; TMS] (δ, ppm): 0,52 (s,3H, H-18) 2,40 (s, 3H, -SCH3) 3,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz, -CHa-O-) 3,41 (s, 3H, -O-CH3) 3,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ..-CHj-O-) 4,42 (d, 1H, J = 7,1 Hz, H-ll) 5,79 (s, 1H, H-4) 7,28 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-3') 7,62 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2') 8,32 (s, 1H,
HC=N)
| • | • · | ·· | • · | |
| • | • | • | • | • · · |
| * · | • | • | ··· | • · |
| ···· | • · | • | • · | • · · |
| • | • · | • · | • · | |
| • · | ·· | • · | ·· · |
ι ι
Príklad 3
4-[17β-Μβίοχγ-17α-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-etyltio)karbonyl]oxim
Výťažok: 70 %
T.t.: 148 až 155 °C (acetón/hexán) aD = + 235° (CHClj),
IR v KBr [cm1]: 1606 (fenyl), 1653 (C=C-C=C-C=O), 1745 (~OC=OSEt),
UV (MeOH) : Xmax = 274 nm ε = 31 085, log ε ~ 4.49, λ max = 298 nm, ε = 28 280, log ε = 4.45.
^•H-NMR [CDC13; TMS] (δ, ppm): 0,52 (s, 3H, H-18); 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz, SCH2CH3) ; 2,95 (q, 2H, J = 4,5 a 15 Hz, _
SCH2CH3); 3,25 (s, 3H, OCH3) ; 3,41 (s, 3H, OCH3) ; 3,42 a..
3,57 (2d, 2H, J = 10,5 Hz .a 10,8 Hz, CH2O) ; 4,41 (d,
1H, J = 7,2 Hz, H-lla) ; 5,79 (s, 1H, H-4); 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,61 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3') ; 7,54 (S, 1H, OH); 8,31 (s, 1H, CH=NOCOSEt)
Príklad 4
4-[17p-Hydroxy-17a- (metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oxim
Výťažok: 74 %
T.t.: 176 až 180 °C (dichlórmetán/etylacetát);
aD = + 226° (CHClj) ;
IR v KBr [cm’1] : 1600, 1653. (R-CO-R, Ph, >C=N-) 1729, (-S-CO-O- C=O) ;
UV [MeOH] : 274 nm; ε = 31140, log ε = 4,50, = 289 nm, ε = 28720, log ε = 4,46.
• * ·· · ·· · ·· · · · · · · ·· · · · ....... Z · ···· ·· ·· ··· · · • · · · · · ··· ··· · ·· ·· ·· ···
I 1H-NMR [CDC13; 'TMS] (δ, ppm): 0,52 (s,3H, H-18) 1,36 (t,3H, J = 7,2 Hz, -CH2CH3) 2,73 (dt, 2H, J = 1,5, 5,3
Hz, H-7) 2,95 (q, 2H, J = 7,2 Hz, -CHjCHJ 3,21 (d, 1H, J = 9,2 Hz, -CH2-O-) 3,42 (s, 3H, -O-CH3) 3,56 (d, 1H, J =
9.2 Hz, -CH2-O-) 4,41 (d, 1H, J = 6,7 Hz, H-ll) 5,79 (s, 1H, H-4) 7,27 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-3') 7,62 (d, 2H, J =
8.2 Hz, H-2') 8,32 (s, 1H, -HC=N)
Príklad 5
4-(17p-Hydroxy-17a-(azidometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxím
Výťažok: 64 %
T.t.: 168 až 171 °C (acetón);
CtD = + 197° (CHC13) ; ... .. IR v KBr [cm’1]: 1658 (C=C-C=C-C=0); 1693,1715 (OC=OSEt) , 2094 (N3) ,
UV [MeOH] : λ„βχ 274 nm ε = 33 150, log ε = 4,49, ?^ax = 288 nm, ε = 28 140, log ε = 4,45.
1H-NMR: [CDC13; TMS] (δ, ppm): 0,54 (s, 3H, H-18); 1,37 (t, 3H, J = 7,2 Hz, SCH2CH3) ; 1,61 (s, 1 H, OH); 2,95 (q, 2H, J = 4,5 a 14,7 Hz CH2CH3) ; 3,30 ,a 3,59 (2d, 2H, J = 12 Hz, 17a-CH2N3) ; 4,45 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-lla) ;
5,80 (s, 1H, H-4); 7,29 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2' ); 7,64 (d, 2H, J - 8,4 Hz, H-3'); 8,32 (s, 1H CH=N-OC=OSC2Hs )
Príprava východiskovej zlúčeniny
M
Stupeň A lg 4-[3,3-dimetoxy-5a-hydroxy-17(S)-spiroepoxyestr-9-en-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-l-etylénketálu sa suspenduje v 50 ml etylénglykolu a 2,5 hodiny mieša s 1 g azidu sodného pri 100
ΒΒ ··
| • e · | • | B | • | b b e |
| • · · | • | • | tBB | B · |
| • ···· | e · | B | B B | B B · |
| • B | • | • | • B | B · |
| b s b e | • B | ·· | ·· e |
°C. Ochladený roztok sa vmieša do vody, zrazenina sa odsaje, neutrálne premyje a vysuší. Získa sa 870 mg 4-[17a-azidometyl-3,3-dimetoxy-5a,17p-dihydroxyestr-9~en-íip-yl]benzaldehyd-l-etylénketálu ako svetlohnedej peny, ktorá sa použije priamo v ďalšom stupni.
1H-NMR [CDC13; TMS]: 0,47 (s, 3H, H-18); 1,87 (s, 1H, OH); 3,21 '.a 3,23 (2s, po3H, OCH3) ; 3,22 .a 3,54 (2d,
2H, J = 10,8 Hz, CH2N3); 4,0-4,16 (2m, 4 H, etylén.ketál); 4,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H - 11a) ; 4,68 (s, 1H OH) ;
5,76 (s, 1H, CH-ketál); 7,23 (d,' 2H, J - 8,4 Hz, H-2) ; 7,38 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3').
Stupeň B
650 mg 4-[17a-azidometyl-3,3-dimetoxy-5a,17P~dihydroxyestr-9-en-lip-yl]benzaldehyd-l-etylénketálu zreaguje v 12 ml acetónu a 1,2 ml vody so 155 mg kyseliny p-toluénsulfónovej pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách sa zmes neutralizuje vodným roztokom amoniaku, pričom vypadne zrazenina, ktorá sa odsaje a vysuší. Rekryštalizácia 4-[17a-azidometyl-17p-hydroxy-3-oxoestr-4,9-dien-lip-yl]benzaldehydu sa uskutoční z acetónu.
T.t.: 197 až 205 °C (acetón);
aD = + 156 ° (CHC13) ;
IR (KBr) [cm'1] : 1648 (C=C-C=C-C=O)·; 1712 (CHO) , 2100 (N3) ; UV [MeOH] : 203 nm, ε = 21 143, log ε = 4,32; λ^-263 nm, ε = 8338, log ε = 4,26; 299 nm, ε = 20 712, log ε = 4,32;
1H-NMR: [CDC13; TMS] (Ô, ppm): 0,53 (s, 3H, H-18); 2,04 (s, 1H, OH); 3,31 .a 3,60 (2d, 2H, J = 12,3 Hz, 17aCH2N3) ; 4,48 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) 5,81 (s, 1H, H-
4); 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H -2'); 7,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H -3'); 9,98 (s, 1H CHO).
··· • · ····
Stupeň C
495 mg 4-[17a-azidometyl-17p-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehydu reaguje 3 hodiny pri teplote miestnosti v 5 ml pyridínu s 80 mg hydrochlóridu hydroxylamínu. Zmes sa vleje do ladovej vody a odsaje sa bezfarebná zrazenina, ktorá sa vysuší a vyčistí chromatografiou. Získa sa 380 mg 4-[17a-azidometyl-17p-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien -Ιΐβ-yl]benzaldehyd(E)-oxímu.
T.t.: 145 až 151 a 193 až 200 °C (metylterc-butyléter);
aD = + 212 ° (CHClj) ;
IR (KBr) [cm1] : 1643, 1657 (C=C-C=C-C=O) ; 2099 (N3) ;
UV [MeOH] : 265 nm, ε = 2-1^765, loge-= 4,34, 299 nm, ε = 22 520, log ε = 4,35;
^-NMR: [DMSO; TMS] (δ, ppm): 0,43 (s, 3H, H-18) ; 2,04 (S, 1H, OH); 3,09 ;a·. 3,40 (2d, 2H, J = 12,0 Hz, 17aCH2N3) ; 4,40 (d, 1H, J = 6,2 Hz, H-lla) ; 4,74 (s, 1H, OH); 5,68 (s, 1H, H-4); 7,24 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H -2) ;
a 7,51 (d, 2H, J=8,l Hz, H-3'); 8,10 (s, 1H, CH=NOH); 11,16 (2,1H,OH).
Príklad 6
4-[17p-Hydroxy-17a-(chlórmetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oxím
T.t.: 164 až 169 °C (acetón/metylterc-butyléter);
aD = + 222° (CHClj) ;
IR v KBr [cm*1]: 1595 ( fenyl), 1643 (C=C-C=C-C=O) , 1740 (-OC=OSEt);
| • · | ·· | ·· | Λ | ||
| • · · • · · | • · • · | • ··· | 9 9 9 · | • · a | |
| • ···· | • · · | • | 9 | • · · | • |
| • · | • · | • | 9 | • · | * |
| ·· · · | ·· | ·· | 99 | 999 |
Ámax
UV [MeOH): 273 nm; ε
288 nm, ε s 28 140, log ε = H-NMR- ÍCDClj,· TMS] » 7,5 Hz, SCH2CH3);
SCH2CH3) ; 3,65,
CH2O); 4,43 (d,
4); 7,27 (d, 2H,
Hz* H-3') ; 8,32
3,84
1H,
J = (s,
0,59
2,95 (2d, J = = 30 950, log ε = 4,49, 4,45.
(S, 3H, H-18) (q, 2H, J =
2H, J = io,8
7,2 Hz, H-lla);
8,1 Hz, H-2') ; 7,64
1H, CH=NOCOSEt);
; 1,37 (t,
4,5 a 15 Hz a: 11,1
5,80 (s, 1H, (d, 2 H, J =
3H, J
Hz,
Hz,
H8,4
Príklad 7
4-[17p-Hydroxy-17a-(kyanometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxim
Výťažok: 75 %
T.t.: 178 až 181 °C (acetón/metylterc-butyléter);
aD » + 222 ° (CHClj) ;
IR v KBr [cm’1]: 1595, 1637 (R-CO-R, Ph, >C-N-) 1736 (-S-CO-O-); 2247 (-CH2~CN)
UV [MeOH]: ntn‘‘ ε = 31310' lo9 ε = 4'50' λ^χ =
288 nm, ε = 28560, log ε = 4,55.
XH-NMR [CDC13; TMS]: 0,57 (s,3H, H-18) 1,36 (t,3H, J
7,5 Hz, -CH2CH3) 2,95 (q, 2H, J = 7,5 Hz, -CH2CH3) 4,48 (d, 1H, J = 6,7 Hz, H-ll) 5,80 (s, 1H, H-4) 7,27 (d, 2H J = 8,2 Hz, H-3’) 7,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-21)
Príklad 8
4- {17p-Hydroxy-17a-[(etyltiokarbonyloxy)metyl]-3-oxoestra-4,9-dien-113-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oxim
Výťažok: 53 % t
• · ····
T.t.: 152 až 156 °C (acetón);
aD = + 166 ° (CHC13) ;
IR ivi KBr [cm-1]: 1655 (C=C-C=C-C=O) ; 1691 (-OC=OSEt);
UV [MeOH] : Xmax 273 nm; ε = 31 290, log ε = 4,50, Xmax = 288 nm, ε = 28 490, log ε = 4,45.
1H-NMR: [CDClj; TMS] 0,55 (s, 3H, H-18) ; 1,35 a . 1,37 (2t, 2x 3H, CH,CH3) ; 2,13 (s, 1H, OH); 2,40 (s, 3H, SCH3) ; 2,87-2,99 (m, 4H, 2x CH,CH3) ; 4,20 a 4,34 (2d, 2H, J =
10,8 Hz, 170t-CH2OCH3) ; 4,43 (d, 1H, J= 6,9 Hz, H-lla);
5,80 (s, 1H, H-4); 7,27 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-21); 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3'); 8,32’ (s, 1H CH=N-OC=OSCH3) —Lfad.“
Príprava východiskovej zlúčeniny
Stupeň A g 4-[3, 3-dimetoxy-5a-hydroxy-17(S)-spiroepoxyestr-9-θη-ΙΙβ-yl]benzaldehyd-l-etylénketálu sa zohrieva v 65 ml metylpyrolidónu s 22 ml 2N NaOH 5 hodín pri 110 °C a potom sa vleje do ladovej vody. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa neutrálne premyje, vysuší a odparí za vákua.
Tmavý olej sa vyčisti chromatografiou. Získa sa 1,13 mg
4-[3, 3-dimetoxy-5a,17p-dihydroxy-17a-(hydroxymetyl)estr-9-en-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-l-etylénketálu ako bledožltej peny, ktorá sa použije priamo v ďalšom stupni.
XH-NMR [CDC13; TMS] 0,47 (s, 3H, H-18); 2,04 (s, 1H, OH); 3,21 a: 3,22 (2s, po 3H, OCH3) ; 3,40 a 3,74 (2d, 2H, J = 10,8 Hz, CH2OH po výmene HD ) · ; 4,0-4,15, (2m, 4 H, etylén>.ketál) ; 4,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla); 4,67 (s, 1H OH); 5,76 (s, 1H, CH-ketál); 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,37 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3').
Φ · ···
Stupeň B
1,13 g 4-[3,3-dimetoxy-5a,17p-dihydroxy-17a-(hydroxymetyl)estr-9-en-lip-yl] benzaldehyd-l-etylénketálu sa rozpusti v 17 ml THF a 4 hodiny pri teplote miestnosti mieša s 2,0 ml vody a 260 mg kyseliny p-toluénsulfónovej. Zmes sa za vákua zahustí na polovičný objem a roztok sa vmieša do ľadovej vody. Extrahuje sa 2x etylacetátom, organická fáza sa neutrálne premyje, vysuší a za vákua odparí. Surový produkt sa viackrát prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 308 mg 4-[17p-hydroxy-17a-(hydroxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip~ -yl]benzaldehydu.
T.t.: 211 až 220 °C (etylacetát);
aD = + 185° (CHC13) ;
IR v KBr [cm’1] : 1661 (C=C-C=C-C=O) , 1693 (CH=O) ;
UV [MeOH] : 264 nm; ε = 14 560, log ε = 4.16, ^ax =
299 nm, ε = 16 180, log ε = 4.20.
XH-NMR [CDC13; TMS] 0,53 (s, 3H, H-18); 3,4 a 3,8 (2m, 2H, CH2O, 4,65 d a.' 4,95 d po prídavku TAI: J = 12,0 Hz); 4,43 (d, IH, J = 7,2 Hz, H-lla); 5,80 (s, IH, H-4); 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2'); 7,81 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3'); 9,97 (s, IH, CH=O) .
Stupeň C
752 mg 4-[17p.-hydroxy-17a-(hydroxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehydu reaguje za miešania 40 minút pri teplote miestnosti v 8 ml pyridinu pod argónom so 128 mg hydrochlóridu hydroxylaminu. Roztok sa vleje so ľadovej vody, zrazenina sa odsaje, premyje a vysuší. Získa sa 690 mg /
• · ···· ··· • •4 ·· «· • ·· • ···· • · ·· • ·· ···· • · • ·
4- [17p-hydroxy-17a- (hydroxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd(E)-oxímu.
T.t.: 198 až 204 °C (etylacetát/metylterc-butyléter);
aD = + 237° (MeOH);
IR v KBr [cm'1]: 1637, 1650, 1657 (C=C-C=C-C=O);
UV [MeOH]: Xmax 264 nm; ε = 20 503, log ε = 4.31, λιη3ιχ=·299 nm, ε = 20 020, log ε = 4.30;
Si-NMR [CDC13; TMS]: 0,53 (s, 3H, H-18) ; 3,4 a 3,8 (2m, 2H, CH2O, 4,65 d á 4,95. d po prídavku TAI: J 12,0 Hz); 4,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,38 (d, 2H, J = 8;1 Hz, H-2'); 7,81 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3'); 9,97 (s, 1H, CH=O).
Príklad 9
4-[17p-Hydroxy-17a-(etyltiometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oxím
Výťažok: 73 %
T.t.: 138 až 141 °C (acetón/EtOH);
aD = + 184 ° (CHClj) ;
IR v KBr [cm*1] : 1602 ( fenyl ), 1646, 1650 (C=C-C=C-C=O) 1731,1737 (OC=OSEt) ;
UV [MeOH] : 274 nm ε = 31 420, log ε= 4.50, 288 nm ε = 28 750, log ε = 4.46; λ„3Χ 297 nm ε = 28 220, log ε = 4.45;
XH-NMR: [CDC13; TMS]: 0,55 (s, 3H, H-18); 1,29 (t 3H, J =
7,2 Hz, SCH2CH3); 1,37 (t, 3H, J= 7,2 Hz, SCH2CH3) ; 2,60 (q, 2H; J= 7,2 Hz a . J = 14,7 Hz, SCH2CH3) ; 2,71 a 2,96 (2d, 2H, J = 12,9 Hz, 17a-CH2SC2CH3) ; 2,85 (s, 1H, OH); 2,95 (m, 2H, SCH2CH3) ; 4,44 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H11a) ; 5,79 (S, 1H, H-4); 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2');
7,63 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3'); 8,32 (s, 1H CH=NOR).
| • · | ·· | ·· | ·· | • | ||
| ·· · | • · | • | • · | ·· | ||
| • · · | • | • | ··· | • | • | • |
| • ···· | • · | • | • · | • · | • | • |
| • · | • | • | • · | • | • | • |
| ··· · | ·· | ·· | ··· |
Príprava východiskovej zlúčeniny
Stupeň A
1,48 g 4-[3,3-dimetoxy-5a-hydroxy-17(S)-spiroepoxyestr-9-en-lip-yl]benzaldehyd-l-etylénketálu sa zohrieva s 500 mg tioetanolátu sodného v 15 ml DMSO 2 hodiny za miešania pri 80 °C. Zmes sa vleje do ľadovej vody, odsaje a neutrálne premyje. Po vysušení sa získa 1,47 g 4-[3,3-dimetoxy-5a,17p-dihydroxy-17a-(etyltiometyl)estr-9-en-lip-yl]benzaldehyd-l-etylénketálu ako hnedého surového produktu, ktorý sa použije priamo v ďalšom stupni.
Stupeň B
1,47 g 4-[3, 3~dimetoxy-5a,Í7P-dihydroxy-17a-(etyltiometyl) estr-9-en-lip-yl] benzaldehyd-l-etylénketálu reaguje v 15 ml acetónu so 140 mg kyseliny p-toluénsulfónovej 4 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa vleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, odsaje a neutrálne premyje. Zrazenina (1,24 g) sa čisti chromatografiou. Získa sa 640 mg 4-[17a-etyltiometyl-17p-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehydu.
T.t.: 180 až 182 °C (acetón);
aD = + 160° (CHC13) ;
IR v KBr [cm'1]: 1650, 1656 (C=C-nC=C-C=O) , 1697 (CH=O) ;
UV [MeOH]: 264 nm; ε = 20 375, log ε = 4.31, Xmax =
299 nm, ε = 22 810, log ε = 4.36.
Sl-NMR [CDC13; TMS] :0,54 (s, 3H, H-18) ; 1,29 (t, 3H, .
SCH2CH3); 2,61 (m, 2H, SCH2CH3) ; 2,88 (s, 1H, OH); 2,71 a 2,95 (2d, 2H, J = 12,9 Hz; CH2S) ; 4,48 (d, 1H, J =
7,2 Hz, H-lla); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,37 (d, 2H, J « 8,1 Hz, H-2'); 7,81 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3'); 9,98 (s, 1H, CH=O).
Stupeň C
392 mg 4-[17p-hydroxy-17a-etyltiometyl“3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehydu reaguje 3,5 hodiny pri teplote miestnosti v 20 ml pyridinu so 61 mg hydrochlóridu hydroxyalmínu. Zmes sa vleje so ľadovej vody a odsaje sa bezfarebná zrazenina, premyje neutrálne vodou a vysuší za vákua. 560 mg surového produktu sa vyčisti chromatografiou a prekryštalizuje z acetónu. Získa sa 335 mg 4—[17β— -hydroxy-17a-etyltiometyl-3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl]benzaldehyd(E)-oximu.
T. t.: 132 až 137 °C (acetón); aD,.= + 165 ° (CHC13) ;
IR v . KBr [cm^lTTeO, 1655 (C=C-C=C-C=O) ;
UV [MeOH] : 264 nm ε = 23 800, log ε= 4.38, lmax 299 nm, ε = 23 045, log ε = 4.36;
XH-NMR: [CDC13; TMS] : 0,56 (s, 3H, H-18); 1,29 (t 3H, J =
7,5 Hz, SCH2CH3); 2,61 (m, 2H; SCH2CH3) ; 2,71 a 2,96 (2d, 2H, J = 12,9 Hz, 17a-CH2SC2CH3) ; 2,90 (s, 1H, OH);
4,42 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) ; 5,79 (s, 1H, H-4); 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H3'); 7,93 (s, 1H, NOH) ; 8,10 (s, 1H CH=N) .
Príklad 10 (17R)-4-{3-oxoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oxazolidin-2'-on-Ιΐβ-yl}benzaldehyd-l-(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oxim
T.t.: 133 až 138 ’C a 150 až 158 °C (acetón/etanol);
aD = + 193 ° (CHC13) ;
IR v KBr [cm'1] : 1658 (C=C-C=C-C=O) , 1719 (C=0) ;
UV [MeOH] : Xmax 273 nm 8 - 26 830, log S= 4.43, Xmax 298 nm ε = 24 240, log ε = 4.38;
^-NMR: [CDC13; TMS]: 0,53 (s, 3H, H-18); 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz, SCH2CH3); 2,95 (q, 2H; SCH2CH3) ; 3,81(d, 1H, J =
| 11,7 | Hz, 17a | -CH2S~); 4,43 (d, 1H, J | « 6,6 Hz, H-11a); |
| 4,52 | (d, 1H, | J = 11,7 Hz, 17a-CH2S-) | ; 4,54 (S,1H, NH) ; |
| 5,80 | (s, 1H, | H-4); 7,28 (d, 2H, J = | 8,4 Hz, H-2') ; 7,63 |
| (d, | 4H, J « | 8,4 Hz, H-3'); 8,32 (s, | 1H CH=N). |
Príprava východiskovej zlúčeniny
Stupeň A
1,86 g 4-[17a-chlórmetyl-17p-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehydu réaguje v 50 ml CH2CI2 s 0,76 ml trichlóracetylizokyanátu 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po pridaní vodného roztoku NH4C1 sa fázy oddelia. Organická fáza sa neutrálne premyje, vysuší a vysuší a za vákua odparí. Získa sa 4-[17a-chlórmetyl-17p-(trichlóracetylkarbamoyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehydu ako peny, ktorý sa extrahuje v metylénchloride. Roztok sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti spolu s 10 g oxidu hlinitého (Woelm super I, zásaditý). Potom sa prefiltruje, dodatočne extrahuje metylénchloridom a metanolom. Rozpúšťadlo sa odparí a hnedá pena sa vyčistí chromatografiou na silikagéle. Izoluje sa 850 mg (17R) -4- (3-oxoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oxazolidin-2 '-on-Ιΐβ-yl)benzaldehydu.
T.t.: 173 °C, rozklad (metylterc-butyléter/acetón/hexán) • · • · • · • · · ·
I
I
OtD = + 152 ° (CHClj);
IR v KBr [cm'1]: 1603 (fenyl), 1650, 1682 (C=C-C=CC=O) , 1701,1721 (C=O);
UV [MeOH] : 262 nm, ε = 18 090, log ε = 4.26, lmax 297 nm, ε = 20 760, log ε = 4.32;
XH-NMR: [CDC13; TMS] : 0,53 (s, 3H, H-18) ; 3,82 (d, 1H, J =
11,7 Hz, 17a-CH,NH-); 4,48 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-lla);
4,52(d, 1H, J = 11,7 Hz, 17a-CH,NH-); 4,59 (s,lH, NH) ;
5,81 (S, 1H, H-4); 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,82 (d, 4H, J = 8,4 Hz, H-3'); 9,98 (s, 1H CH=O) , po prídavku TAI· : 0,56 (s, 3H, H-18); 3,90 (d, 1H, J = 12,3 Hz, 17a-CH2NH-); 4,37 (d, 1H, J = 12,3 Hz, 17a-CH2NH-); 4,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) ; 5,83 (s, 1H, H-4); 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2'); 7,82 (d, 4H, J = 8,1 Hz, H-3');
9,98 (s, 1H CH=O) , 10,45 (široké s, 1 H, NCONHC=OCC13) .
Stupeň B
440 mg (17R)-4-(3-oxoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oxazolidin-2'-οη-ΙΙβ-yl)benzaldehydu reaguje v 10 ml pyridínu so 70 mg hydrochlóridu hydroxylamínu pri teplote miestnosti 4 hodiny. Zmes sa vleje do ladovej vody, zrazenina sa odsaje, vysuší a vyčistí chromatografiou. Po prekryštalizovaní zo zmesi acetónu a metylterc-butyléteru sa získa 180 mg (17RJ-4-(3-oxoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oxazolidin-2'-οη-ΙΙβ-yl)benzaldehyd-1-(E)-oxímu.
T.t.: 181 °C, rozklad (metylterc-butyléter/acetón);
aD = + 183 ° (DMSO);
IR v KBr [cm’1]: 1614 (.fenyl.), 1660, 1694 (C=C-C=CC=O),1729 (C=O);
UV [MeOH] : λπ13Χ 264 nm ε = 21 930, log ε= 4.34, 298 nm ε = 21 930, log ε = 4.34;
• ----
• · • · ·· ·· ·· ·
Príklad 11
Meranie väzbovej afinity k receptoru
Väzbová afinita k receptoru sa stanovila pomocou kompetitívnej väzby špecificky sa viažuceho 3H-označeného hormónu (indikátor) a testovanej zlúčeniny na receptory v cytosole zo zvieracích terčíkových orgánov. Pri tom sa snažilo dosiahnuť nasýtenie receptora a reakčnú rovnováhu. Zvolili sa nasledujúce inkubačné podmienky:
Receptor pre progesterón:
Cytosól maternice králika ošetreného estradiolom, uchovávaný pri -30 °C.
Tlmivý roztok na homogenizáciu a inkubáciu: tlmivý roztok TED 20 mM Tris/HCl, pH = 7,4; lmM etyléndiamíntetraacetát, 2 mM ditiotreitol) s 250mM sacharózy.
Indikátor: 3H-ORG 2058, 5 nM; Referenčná látka: progesterón
Receptor pre glukokortikoid:
Cytosól týmu potkana s odstránenými nadobličkami; týmus uchovávaný pri -30 °C
Tlmivý roztok: TED
Indikátor: 3H-dexametazón, 20 nM
Referenčná látka: dexametazón • · ···· ·· ·· • · • ··· • · · • · · ·· • · •e •· •· • ·
Po inkubácii receptorovej frakcie, indikátora a konkurenta počas 18 hodín pri 0 až 4 °C sa uskutočňuje oddelenie naviazaného a voľného steroidu pomocou vmiešania aktívneho uhlia/dextránu (1% / 0,1 %), odstredenia a merania 3H-aktivity naviazanej na receptory v supernatante.
Z merania v koncentračných radoch sa určili IC50 pre referenčnú látku a pre testovanú zlúčeninu sa stanovila relatívna molová väzbová afinita ako podiel obidvoch hodnôt (x 100 %).
Príklad 12
Zabránenie včasnej gravidite potkanov ——
Samičky potkana s hmotnosťou 180 až 200 g boli oplodnené v štádiu proestra. Pri dôkaze spermii vo vaginálnej oblasti na nasledujúci deň sa tento deň označil ako deň 1 gravidity (d = 1). Ošetrovanie potkanov testovanými látkami alebo vehikulom sa uskutočňuje pomocou 0,2 ml benzoylbenzoát/ricínový olej (1+4 v/v) subkutánne odo dňa 5 do dňa 7 (d5 d7), autopsia sa uskutočňuje bezbolestne v deň d 9. Zrohovatené maternice sa preparujú a skúmajú na intaktné alebo poškodené miesta nidácie. Početnosť úplne zabránenej gravidity v jednotlivých skupinách vyplýva z tabuľky 2.
Príklad 13
Zabránenie neskorej gravidite u gravidných morčiat
Gravidné morčatá sa ošetrujú v dňoch 43 až 44 testovanými látkami. Pokusným zvieratám sa testovaná látka subkutánne injikuje v olejovom roztoku (0,2 až 2,0 ml benzylbenzoát/ricínový olej 1+4 v/v) raz za deň v dňoch 43
| • · ·· · • · · • ···· | ·· • · • · • · · | ·· • ··· • · | ·· * · • · • · · | • • · • 9 |
| • · ··· · | • · ·· | • · ·· | • · ·· | • ··· |
a 44. Kontrolné zvieratá sa ošetrujú vehikulom. Gravidita zvierat sa sledovala do dňa 50, pozorovalo a registrovalo sa najmä vypudenie plodu a placenty.
Príklad 14
Antiluteolyzačný test/Test zabránenia ovulácii na cyklických morčatách
Tento test je založený na tom, že progesterón na konci cyklu stimuluje maternicovú sekréciu prostaglandínu. Potláčanie tejto funkcie vedie pri morčati k perzistencii žltého telieska (antiluteolýze).
Antagonisty receptora pre progesterón s čiastočne agonistickou aktivitou nie sú v tomto teste vôbec antiluteolyticky účinné alebo málo (viď RU 486) . Progesterónagonistická aktivita sa môže v tomto pokusnom modeli taktiež dokázať jednak pomocou antiovulačnej aktivity a jednak však pomocou dôkazu typických progesterónových účinkov v pohlavnom trakte. Tento test umožňuje teda z hľadiska terapie relevantnú typizáciu antagonistov progesterónu ako ^jčisté alebo ^agonistické látky.
Morčatá sa ošetrujú odo dňa 10 do dňa 17 cyklu testovanou látkou. V deň 10 pred terapiou látkou a na nasledujúci deň až do autopsie sa v sére určujú koncentrácie progesterónu (Elger, W., W., Neef, G., Beier, S., Fähnrich, M., Grundel, M. et al. in Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, (eds.) Puri, C. P. and Van Look,
P. F. H. (1994) 303-328).
Príklad 15 • · • · · · ··· · · · ···· ··· ·· ··· · · • · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ···
McPhailov test na nedospelých samičkách králika
Endometrium pohlavne nedospelých králikov reaguje na gestagény typickou histologickou zmenou. Tá je základom McPhailovho testu. Ten sa použil na preskúšanie, či látky, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, majú vlastnosti podobné progesterónu. Okrem toho sa pri simultánnom liečení maximálne transformujúcou dávkou progesterónu skúmal antagonistický čiastočný účinok týchto látok. Účinok v McPhailovom teste sa zaznamenával pomocou S'McPhail Scores 1 až 4, pričom „score (značka) 4 zodpovedá maximálnej transformácii.
Claims (21)
- S-Substituované tioestery kyseliny Ιΐβ-benzaldoxím estra-4,9-diénuhličitej všeobecného vzorca I v ktoromR1 znamená alkylový zvyšok s 1 až 10 atómami uhlíka, arylový zvyšok so 6 až 10 atómami uhlíka alebo alkylarylový alebo arylalkylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka,R2 znamená alkylový zvyšok s 1 až 3 atómami uhlíka alebo atóm vodíka,R3 znamená hydroxyskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, O-arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, O-aralkylovú alebo O-alkylarylovú skupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, zvyšok -OCOR5, -OCONHR5 alebo -OCOOR5, pričomR5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylový alebo alkylarylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka, • · ····R4 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylový alebo alkylarylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka, znamená zvyšok -(CH2)nCH2Y, pričom n je 0, 1 alebo 2,Y znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu alebo tiokyanatoskupinu alebo zvyšok -OR6, -SR6, -(CO) SR6 alebo -(CO)OR6, pričomR6 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylový alebo alkylarylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka.alebo zvyšok -COR5, pričom R5 má vyššie uvedený význam, predstavuje zvyšok -OR5 alebo -OCOR5, pričom R5 má vyššie uvedený význam, znamená zvyšok - (CH2) m -CH=CH (CH2) P-Rs, pričom m je 0, 1, 2 alebo 3, p je 0, 1 alebo 2 aR6 má vyššie uvedený význam alebo predstavuje zvyšok -OR5 alebo -OCOR5, pričom R5 má vyššie uvedený význam, predstavuje zvyšok - (CH2) OC=CR7, pričom o je 0, 1 alebo 2 aR7 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylový alebo • · ···· alkylarylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka alebo zvyšok -OR5, pričom R5 má vyššie uvedený význam, alebo znamená zvyšok -OCOR5, pričom R5 má vyššie uvedený význam, alebo predstavuje zvyšok -CH2OR5, pričom R5 má vyššie uvedený význam, alebo znamená zvyšok -CsCCH2OH, alebo R3 a R4 spoločne tvoria ľubovoľne substituovaný päťalebo šesťčlenný kruh s aspoň jedným atómom uhlíka a 0 až 4 heteroatómami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru, selén, telúr, dusík, fosfor, kremík a germánium, a ich farmaceutický prijatelné soli.
- 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že R1 je alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 3. Zlúčeniny podľa aspoň jedného z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že R2 je metylová alebo etylová skupina.
- 4. Zlúčeniny podľa aspoň jedného z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že R3 predstavuje hydroxyskupinu.
- 5. Zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že R3 predstavuje O-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 6. Zlúčeniny podľa aspoň jedného z predchádzajúcich nárokov, vyznačuj úce tým, že9 99 999999 9 •999 99999 99 · 99 9 9999 ··R4 znamená zvyšok -OR5 alebo -OCOR5, pričom R5 znamená alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 7. Zlúčeniny podlá aspoň jedného z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, žeR4 znamená zvyšok - (CH2) m-CH=CH (CH2) P-R6, pričom m je 1 a p je 1 aR6 je alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupina -OR5 alebo -OCOR5, pričomR5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 8. Zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5, vyzná čuj úc.e.. sa tým, žeR4 znamená zvyšok - (CH2) m-CH=CH (CH2) p-R6, pričom m je 0 a p je 1 aR6 je skupina -OR5 alebo -OCOR5, pričomR5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 9. Zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, žeR4 je zvyšok - (CH2) OC=CR7,pričom o je 1 aR7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo zvyšok -OCOR5 alebo zvyšok -CH2OR5, pričomR5 predstavuje alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm vodíka.
- 10. Zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, žeR4 znamená zvyšok -(CH2)nCH2Y, pričom n je 0 alebo 1,9 9 99 9Y znamená atóm F, Cl, Br alebo I, kyanoskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu alebo tiokyanatoskupinu alebo zvyšok -0RG alebo -SR6, -(CO) SR6 alebo -(CO) OR6,Pričom alebo • ·· ·· • · · · ···· · · · · · • · · · · • 99 9999 9R6 znamená atóm ovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka.
- 11. Zlúčeniny podlá aspoň jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, žeR3 a R4 spoločne tvoria ľubovoľne substituovaný päť- alebo šesťčlenný kruh s aspoň jedným atómom uhlíka a 0 až 4 heteroatómami, pričom heteroatómy sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru a dusík.
- 12. Zlúčeniny podľa nároku 11, vyznačuj úce sa t ý m , že je vytvorený päťčlenný kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy.
- 13. Zlúčeniny podľa nároku 12, vyznačuj úce sa t ý m , že kruh predstavuje heterocyklus vybraný zo súboru zahŕňajúceho oxazolidinón, oxazolinón, tiazolidinón, tiazolinón, imidazolidinón, imidazolinón, 1,3-dioxolanón,1,3-dioxolenón, 1,3-oxatiolanón, 1,3-oxatiolenón, pyrolidinón, pyrolinón, oxazolidintión, oxazolintión, tiazolidintión, tiazolintión, imidazolidintión, imidazolintión, dioxolantión, pyrolidintión a pyrolintión.
- 14. Zlúčeniny podlá nároku 13, vyznačuj úce sa t ý m , že päťčlenným kruhom je oxazolidin-2-ón alebo oxazolidin-2-tión.
- 15. Zlúčeniny podlá nároku 1, a to • ·· ·· ·· · • · · · V ··· • · · · ··· · ·· ···· ·· ·· ··· ·g • ♦ · · · · · · • ·· ·· ·· ·· ι4-[17p-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-άΐβη-11β-γ1]benzaldehyd-1-(E)-[0-(metyltio)karbonyl]oxim,4-[17β-ήγάΓθχγ-17α-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(metyltio)karbonyl]oxim,4- [17β-ιη6ίοχγ-17α- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl] benzaldehyd-1-(E)-(O-^tyltio)karbonyl]oxim,4- [17β-ιηΘ1οχγ-17α- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl] benzaldehyd-1-(Z)-[0-( .etyltio)karbonyl]oxim,4- [ 17β-πΐθ1οχγ-17α- (etoxymetyl) -3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxim,4-[17p-hydroxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(n-propyltio)karbonyl]oxim,4- [ 17β-πιβ1οχγ-17α- (n-propoxymetyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(metyltio)karbonyl]oxim,4-[17p-hydroxy-17a-(izopropoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxim,4-[17p-hydroxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxim,4-[17p-hydroxy-17a-Z-(3-hydroxypropenyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(metyltio)karbonyl]oxim,4-[17β-hydroxy-17α-E-(3-hydroxypropenyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(metyltio)karbonyl]oxim, ·· · • · · • ···· · e · ··· · ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· · • ··· • ·· • ·· • ·· ·····4-[17p-metoxy-17a-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oxím,4-[17p-hydroxy-17a-(azidometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxím,4-[17p-hydroxy-17a-(chlórmetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxím,4- [17p-etoxy-17oc- (chlórmetyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(metyltio)karbonyl]oxím,4-[17p-hydroxy-17a-(kyanometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxím,4-[17p-hydroxy-17a-(etyltiometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxím,4-[17p-hydroxy-17a-(etyltiometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(metyltio)karbonyl]oxím,4-[17p-etoxy-17a-(metyltiometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxím,B « 4-[17p-hydroxy-17a-[(etyltiokarbonyl)metyl]-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxím,4-[17p-hydroxy-17a-(aminometyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(etyltio)karbonyl]oxím a (17R)-4-{3-oxoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oxazolidin-2'-on-Ιΐβ-yl}benzaldehyd-l-(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oxím.
- 16. Spôsob výroby S-substituovaných tioesterov kyseliny
• · ·· • t ·· · ·· · • • • • · ·· • · · • • ··· • · • • ···· • · • • · • · · • • · • · • · • · • ·· · · • · ·· ·· ··· lip-benzaldoximestra-4,9-diénuhličitej všeobecného vzorca I kde R2, R3 č u j ú c zlúčenina vnároku 1, sebe známym a R4 majú význam uvedený že o sa tým, v y z n a spôsobom w kde R2, R3 a R4 majú ten istý význam ako R2, R3 a R4 vo vzorciI, reaguje v rozpúšťadle s derivátom kyseliny mravčej vzorca IIINuc-(CO)-SR1 kde (III) iR1 má význam uvedený v nároku 1 a Nuc znamená nukleofil, »a premieňa sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I. - 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo používa terciárny amín a reakcia sa uskutočňuje pri teplote 20 °C až 80 °C.
- 18. Spôsob podľa nároku 17,. vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje s tioestermi kyseliny chlórmravčej v pyridíne alebo trietylamíne pri teplote 20 °C až 40 °C.
- 19. Farmaceutické kompozície, vyznačuj úce sa t ý m , že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa jedného z nárokov 1 až 15.
- 20. Použitie zlúčenín podľa jedného z nárokov 1 až 15 na liečenie endometriózy, myomatózy maternice, dysmenorey a premenštruačného syndrómu, na indukciu reverzibilnej amenorey bez estrogénového deficitu a na hormonálnu substitučnú terapiu (Hormone Replacement Therapy HRT), poprípade v kombinácii s estrogénmi.
- 21. Použitie zlúčenín podľa jedného z nárokov 1 až 15 na výrobu antikoncepčných prostriedkov.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19809845A DE19809845A1 (de) | 1998-03-03 | 1998-03-03 | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| PCT/DE1999/000408 WO1999045023A1 (de) | 1998-03-03 | 1999-02-10 | S-SUBSTITUIERTE 11β-BENZALDOXIM-ESTRA-4,9-DIEN-KOHLENSÄURETHIOLESTER, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13052000A3 true SK13052000A3 (sk) | 2001-11-06 |
| SK284177B6 SK284177B6 (sk) | 2004-10-05 |
Family
ID=7860080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1305-2000A SK284177B6 (sk) | 1998-03-03 | 1999-02-10 | S-Substituované tioestery kyseliny 11beta-benzaldoxímestra-4,9- diénuhličitej, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365582B1 (sk) |
| EP (1) | EP1060187B1 (sk) |
| JP (1) | JP3796405B2 (sk) |
| KR (1) | KR100488823B1 (sk) |
| CN (1) | CN1208341C (sk) |
| AT (1) | ATE237627T1 (sk) |
| AU (1) | AU749163B2 (sk) |
| BG (1) | BG64735B1 (sk) |
| BR (1) | BR9908458A (sk) |
| CA (1) | CA2322471C (sk) |
| CZ (1) | CZ20003125A3 (sk) |
| DE (2) | DE19809845A1 (sk) |
| DK (1) | DK1060187T3 (sk) |
| EA (1) | EA002766B1 (sk) |
| EE (1) | EE04242B1 (sk) |
| ES (1) | ES2197634T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0100962A3 (sk) |
| ID (1) | ID26972A (sk) |
| IL (1) | IL137851A (sk) |
| IS (1) | IS5579A (sk) |
| NO (1) | NO316977B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ506048A (sk) |
| PL (1) | PL193687B1 (sk) |
| PT (1) | PT1060187E (sk) |
| SK (1) | SK284177B6 (sk) |
| TR (1) | TR200002506T2 (sk) |
| UA (1) | UA59437C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999045023A1 (sk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19906152B4 (de) | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
| CZ301412B6 (cs) * | 1999-08-31 | 2010-02-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Použití specifických mesoprogestinu jako farmaceutické složky pro výrobu léciva pro hormonální substitucní lécbu |
| US8193252B1 (en) | 1999-08-31 | 2012-06-05 | Bayer Pharma AG | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders |
| PL353994A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-12-15 | Jenapharm Gmbh & Co.Kgjenapharm Gmbh & Co.Kg | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |
| US7629334B1 (en) * | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
| KR100864547B1 (ko) * | 1999-08-31 | 2008-10-20 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 양성 호르몬 의존성 부인과 질병의 치료 및 예방을 위한메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질) |
| EP1285927A3 (de) * | 2001-08-16 | 2005-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems |
| DE10221034A1 (de) | 2002-05-03 | 2003-11-20 | Schering Ag | 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| EP1525215B1 (de) * | 2002-08-02 | 2006-09-06 | Schering Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie |
| DE10236405A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| DE102005059222B4 (de) * | 2005-12-08 | 2007-10-11 | Bayer Schering Pharma Ag | 11ß-Benzaldoximderivate von D-Homoestra-4,9-dien-3-onen |
| SI3263112T1 (sl) | 2006-10-24 | 2020-10-30 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Sestavki in metode za zaviranje endometrijskih proliferacij |
| AU2008222829A1 (en) * | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Steroids derivatives as selective progesterone receptor modulators |
| TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| DE102009034525A1 (de) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| KR102166867B1 (ko) | 2010-03-22 | 2020-10-19 | 앨러간 파마슈티컬스 인터내셔널 리미티드 | 항프로게스틴의 비독성 전달을 위한 조성물들과 그 방법들 |
| EP2664325A1 (en) * | 2012-05-16 | 2013-11-20 | PregLem S.A. | Methods for preventing or treating androgen mediated diseases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4039677A (en) * | 1976-03-01 | 1977-08-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel 1-phenethylimidazoles |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| DE3504421A1 (de) * | 1985-02-07 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5576310A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
| JPH10507461A (ja) | 1994-10-24 | 1998-07-21 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 必要に応じて女性の稔性を調節するための競合的プロゲステロン拮抗物質 |
| ZA9510926B (en) * | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| SK124197A3 (en) | 1995-03-14 | 1998-06-03 | Schering Ag | Use of nitric oxide donors or nitric oxide inhibitors for regulating cervical dilatation and extensibility |
-
1998
- 1998-03-03 DE DE19809845A patent/DE19809845A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-10 EE EEP200000500A patent/EE04242B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 HU HU0100962A patent/HUP0100962A3/hu unknown
- 1999-02-10 ES ES99915475T patent/ES2197634T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 DE DE59905075T patent/DE59905075D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 PT PT99915475T patent/PT1060187E/pt unknown
- 1999-02-10 AU AU34067/99A patent/AU749163B2/en not_active Ceased
- 1999-02-10 CA CA002322471A patent/CA2322471C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 US US09/622,803 patent/US6365582B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 KR KR10-2000-7009712A patent/KR100488823B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 AT AT99915475T patent/ATE237627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 DK DK99915475T patent/DK1060187T3/da active
- 1999-02-10 PL PL99342449A patent/PL193687B1/pl unknown
- 1999-02-10 EP EP99915475A patent/EP1060187B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 JP JP2000534565A patent/JP3796405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 SK SK1305-2000A patent/SK284177B6/sk unknown
- 1999-02-10 CZ CZ20003125A patent/CZ20003125A3/cs unknown
- 1999-02-10 BR BR9908458-9A patent/BR9908458A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 EA EA200000896A patent/EA002766B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 WO PCT/DE1999/000408 patent/WO1999045023A1/de active IP Right Grant
- 1999-02-10 ID IDW20001706A patent/ID26972A/id unknown
- 1999-02-10 TR TR2000/02506T patent/TR200002506T2/xx unknown
- 1999-02-10 NZ NZ506048A patent/NZ506048A/en unknown
- 1999-02-10 CN CNB998036080A patent/CN1208341C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 IL IL13785199A patent/IL137851A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-02 UA UA2000105635A patent/UA59437C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-28 IS IS5579A patent/IS5579A/is unknown
- 2000-08-28 BG BG104712A patent/BG64735B1/bg unknown
- 2000-09-01 NO NO20004362A patent/NO316977B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2753562B2 (ja) | 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤 | |
| SK13052000A3 (sk) | S-substituované tioestery kyseliny 11beta-benzaldoxímestra-4,9- diénuhličitej, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny | |
| RU2130944C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ β БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| CA2768453A1 (en) | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylene phenyl derivatives, methods for the production thereof and use thereof for treating diseases | |
| US5576310A (en) | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds | |
| ES2273061T3 (es) | Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal. | |
| US7550451B2 (en) | Progesterone receptor modulators with increased antigonadotropic activity for female birth control and hormone replacement therapy | |
| US6423700B1 (en) | 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2137777C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| MXPA00007612A (en) | S-SUBSTITUTED 11&bgr;-BENZALDOXIME-ESTRA-4,9-DIENE-CARBONIC ACID THIOLESTERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |