UA59437C2 - S-ЗАМІЩЕНІ ТІОЛОВІ ЕФІРИ 11<font face="Symbol">b</font>-БЕНЗАЛЬДОКСИМЕСТРА-4,9-ДІЄНВУГІЛЬНОЇ КИСЛОТИ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ - Google Patents
S-ЗАМІЩЕНІ ТІОЛОВІ ЕФІРИ 11<font face="Symbol">b</font>-БЕНЗАЛЬДОКСИМЕСТРА-4,9-ДІЄНВУГІЛЬНОЇ КИСЛОТИ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ Download PDFInfo
- Publication number
- UA59437C2 UA59437C2 UA2000105635A UA00105635A UA59437C2 UA 59437 C2 UA59437 C2 UA 59437C2 UA 2000105635 A UA2000105635 A UA 2000105635A UA 00105635 A UA00105635 A UA 00105635A UA 59437 C2 UA59437 C2 UA 59437C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- carbon atoms
- oxoestra
- oxime
- carbonyl
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 58
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- -1 iodine, cyano- Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- UMURLIQHQSKULR-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-thione Chemical compound S=C1NCCO1 UMURLIQHQSKULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HMXQIFUGFZEJEO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-3-one Chemical compound O=C1CNC=C1 HMXQIFUGFZEJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMRUEERHTJWSIH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrole-3-thione Chemical compound S=C1CNC=C1 HMRUEERHTJWSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRBXQRSKYFIXCZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiol-2-one Chemical compound O=C1OC=CS1 WRBXQRSKYFIXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAJDXKBYZZGECL-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolan-2-one Chemical compound O=C1OCCS1 DAJDXKBYZZGECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCOPAESEGCGTKM-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-4-one Chemical compound O=C1COC=N1 KCOPAESEGCGTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CS1 OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIQKIFWTIQDQMM-UHFFFAOYSA-N 5h-1,3-oxazole-2-thione Chemical compound S=C1OCC=N1 GIQKIFWTIQDQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N Ethylenethiourea Chemical compound S=C1NCCN1 PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMWUREPEYPRYOR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-thione Chemical compound S=C1CCCN1 IMWUREPEYPRYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- NLLOEPZYASPYON-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane-2-thione Chemical compound S=C1OCCO1 NLLOEPZYASPYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXRIDTLKJCKPOG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroimidazole-5-thione Chemical compound S=C1CN=CN1 NXRIDTLKJCKPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 abstract description 10
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 59
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 31
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 29
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 29
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 10
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 9
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 7
- 241000680386 Meonis Species 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 3
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 3
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 2
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002521 anti-luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002317 scanning near-field acoustic microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
У даній заявці описано S-заміщені тіолові ефіри 11-бензальдоксиместра-4,9-дієнвугільної кислоти загальної формули (І) (І) і їхні фармацевтично прийнятні солі, а також спосіб одержання цих сполук і фармацевтичних композицій. Запропоновані сполуки зв'язуються з рецепторами прогестерону і характеризуються помітно зниженою дією проти глюкокортикоїдів.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових З-заміщених тіолових ефірів 11 ДрД-бензальдоксиместра-4,9-дієнвугільної 9 кислоти загальної формули І в зу ів) н до З пай
ЗУ й о (т) та їхніх застосовних у фармацевтиці солей, а також способу одержання цих сполук і фармацевтичних композицій з умістом останніх.
Із заявок ЕР-А 0648778 і ЕР-А 0648779 відомо про складні ефіри, ефіри вугільної кислоти й уретани 11д-бензальдоксиместра-4,9-дієнів. Описані в цих публікаціях сполуки володіють антигестагенною дією. Ге!
Антигестагени являють собою стероїди, що, подібно до прогестерону та інших гестагенних субстанцій, о проявляють високий степінь спорідненості до рецептора прогестерону. Проте, на відміну від останніх, дія антигестагенів не призводить до виникнення типових фізіологічних ефектів, що сприймаються й перетворюються рецептором прогестерону. Тут, насамперед, відбувається витиснення прогестерону з місця його зв'язування з рецептором і приглушення його дії. З наукової літератури, де розглядається дане питання, відомо, що поряд із - витисненням прогестерону з місця зв'язування його дія приглушується, насамперед, порушеннями функції с рецептора як регулятора генів (Ківіп-Ніразз |, Са А.С.В., Непдегзоп О., Купе! Ш., Мисівїс Асі Кев. 19 (1991), стор. 1227-1234; Нопмі: К.В. Епадосгіпе Кему. 13 (1992), стор. 146); МесОоппе! О.Р., Тгепаз «Ж
Епдостіпої. МегйаБ. 6 (1995), стор. 133-138). ФУ
Що стосується останнього аспекту, тут слід зазначити відмінності відомих антагоністів, таких, як 2К 98299 (онапристон) (викладена заявка ЮОЕ 3504421) ії КО 486 (міфепристон) (ЕР-А 0057115), один від одного на ІФ) молекулярному рівні (антагоністи типів | і її), а саме, здатність гормонорецепторного комплексу лише до нестійкого зв'язування з чутливими до гормонів елементами ДНК або його повна нездатність до цього у випадку антагоністів типу | (наприклад, онапристону) і зберігання такої здатності типом її (наприклад, КО 486) « (Ківіп-Нііразз та ін.). Антигестагени, які не втратили здатності зв'язувати рецептори з ДНК, можуть діяти подібно прогестерону, що при порушенні такої здатності неможливо. - с Модуляцію активності окремих антагоністів прогестерону, що діють як регулятори генів, можна здійснювати ч також за допомогою механізмів, при ініціюванні яких піддається дії рецепторний білок. Результати проведених -» досліджень підтвердили, що дія комплексів антагоніст-рецептор на регуляцію генів стимулюється циклічним
АМФ. При наявності високих концентрацій ЦАМФ у тканинах спостерігається активація комплексів антагоніст-рецептор, тоді як низьких концентраціях дія рецептора залишається приглушеною. Ці явища 1 зумовлюються, серед іншого, очевидно, специфікою субстанцій. В результаті утворення високих концентрацій с ЦАМФ (іп міго) спостерігається часткова агоністична дія деяких антигестагенів, тоді як відповідну активність інших субстанцій стимулювати за допомогою ЦАМФ не вдається (Запогіиз С.А., Типоа І, Такітою (.5., Нопмії: т» К.В., 9. Віої. Спет 268 (1993), стор. 9262-9266; Борек І|., Кашїтапп О., Зспциреп С. і Оеце! М., Матеріали сю 50 79-ї щорічної конференції Товариства ендокринології, 3-452, стор. 549 (1997)).
Відмінності на молекулярному рівні знаходять своє відображення також у фармакодинамічних властивостях "м антагоністів прогестерону. Різноманітність таких властивостей можна проілюструвати на прикладах таких субстанцій, як онапристон і міфепристон (КО 486), вичерпно охарактеризованих іп мімо й іп міго (ЕІдег МУ.,
Мееї О., Веїег 5., Райппгіспй М., Сгипде! М. та ін., Ситепі Сопсерів іп Репіїйу Кедшайоп апа Кергодисііоп, під ред. Ригі С.Р. і Мап / сок Р.Р.Н., 1994, стор. 303-328. о У регуляції життєдіяльності органів, що беруть участь у процесах відтворення, прогестерон відіграє вирішальну роль. Це стосується морфологічних процесів перебудови генітального тракту і молочних залоз, ко регуляції гормонів передньої частки гіпофіза і статевих органів або приглушення, відповідно, активації процесу пологів. Згадані функції по-різному реагують на прогестерон. Процеси, що відбуваються при вкрай 60 низькому рівні прогестерону, варті, враховуючи фармакологію антигестагенів, особливої уваги й ретельного вивчення. "Чисті" антагоністи прогестерону типу | дають змогу домогтися таких ефектів, яких неможливо досягти при будь-якому дозуванні антагоністів із часткової агоністичною дією. Якщо таке, у принципі, і можливо, то лише за умови, що поріг, коли спостерігається відповідний ефект, є низьким, тобто, не досягає такого часткової агоністичної дії використовуваного антагоніста прогестерону. З іншого боку, із використанням 65 антагоністів прогестерону типу її можна домогтися ефектів, що стимулюються не приглушенням, а, навпаки, активацією рецептора прогестерону. Не змінюючи дозування цього антагоніста, можна приглушувати дію прогестерону, що спостерігається при його високих концентраціях у тканинах.
Як приклад, що ілюструє перший зі згаданих випадків, можна навести секрецію простагландинів маткою морської свинки в циклі. Така секреція наприкінці циклу стимулюється крайнім зниженням рівня вмісту прогестерону в крові. | тільки чисті антагоністи прогестерону типу | є здатними приглушити секрецію
Іфостагландинів маткою в морських свинок настільки, щоб узагалі виключити інволюцію жовтого тіла (ЕІдег МУ.,
Мееї 0., Веїег 5., Раппгіспй М, Огипаде! М. та ін., Сцтепі Сопсерів іп Репійу Кедшайоп апа Кергодисііоп, під ред. Ригі С.Р. і Мап ГоокК Р.Б.Н., 1994, стор. 303-328). Субстанції з частковою агоністичною дією приглушують цей процес незначною мірою або є нездатними до цього зовсім. 70 Діапазон дії антагоніста прогестерону КО 486 на функції розмноження людини є дуже широким і його застосування в терапії викликає неабиякий інтерес. Ця субстанція настільки приглушує активність прогестерону, що її використання під час вагітності може призвести до викидня. Вірогідність викидня або виникнення болю ще більше підвищується при одночасному або послідовному лікуванні простагландином (Мап / сок Р.РЕ.А., Вуддетап
М., ОХЇї. Кем. Кергод. Віої. 11 (1989), стор. 1-60; ЕІдег МУ., Мееї с., Веїег 5., Райппгісп М., Огипде! М. та ін., Сипепі Сопсерів її Репіїйу Кедшайоп апа Кергодисіоп, під ред. Ригі С.Р. і Мап сок Р.Б.Н., 1994, стор. 303-328). Ці явища можна пояснити дією прогестерону у функції регулятора вагітності.
Разом із тим, дія КО 486 та інших антигестагешв може і не гарантувати видалення прогестерону. Це стосується, насамперед, фаз циклу, коли рівень умісту прогестерону в крові є вкрай низьким. У цьому зв'язку слід особливо зазначити два феномени: приглушення овуляції (Стохацо Н.В., ЗаїманНегта А.М., Стохано Н.О., 2о Ечепіва!ра А., Нит. Кергод. 8 (1993), стор. 201-207) Її приглушення індукованої естрогенами проліферації епітелії статевих органів, насамперед, проліферації ендометрію (УМО 9.Р., Нвіш 9У.0., Апдеггоп Т.Г., ШІтапп
А, Вашієеги ЕЕ. і Ноддеп с.0., Репіййу 4 З(епійу 52 (1989), стор. 1055-1060). Це вирішує проблему застосування антигестагенів, насамперед, у рамках протиовуляційної стратегії з метою контролювання репродуктивної здатності (фертильності), із метою відтворюваного провокування аменореї, наприклад, при сч об Терапії ендометріозу, а також приглушення в процесі замісної терапії естрогенами в клімактеричний період небажаних ефектів, зумовлених наявністю естрогенів в ендометрії. З погляду застосування в терапії і) антагоністів типу П, таких, як КО 486, той факт, що вони діють абортивно і можуть викликати біль, водночас являючи собою антагоністи прогестерону й перешкоджаючи овуляції та проліферації, є безперечним недоліком.
Виходячи з вищенаведеного, за мету даного винаходу було покладено одержання сполук, використовуючи ї- зо Які, можна було б вирішити згадані проблеми.
Цього було досягнуто одержанням сполук загальної формули | о « аа (22) о н ю
З де К ши « - с . и? о (00 1 наведених у пункті 1 формули винаходу, та їхніх застосовних у фармацевтиці солей, а також розробленням со способу їхнього одержання. У даному винаходові запропоновано також фармацевтичні композиції, що містять одну зі сполук загальної формули І або одну з її застосовних у фармацевтиці солей. г» Отже, об'єктом даного винаходу є 5-заміщені тіолові ефіри 11р-бензальдоксиместра-4,9-даєнвугільної сю 50 кислоти загальної формули 5 о " о о
ТЕ! З 2 к (Ф, і сив і о в) (1) б5 но уякій
В являє собою алкільний залишок із 1-10 атомами вуглецю, арильний залишок із 6-10 атомами вуглецю або алкіларильний чи арилалкільний залишок, кожний із 7-10 атомами вуглецю відповідно,
В2 являє собою алкільний залишок із 1-3 атомами вуглецю або атом водню,
ВЗявляє собою гідроксильну групу, О-алкільну групу з 1-10 атомами вуглецю, О-арильну групу з 6-10 атомами вуглецю, О-аралкільну або О-алкіларильну групу, кожна з 7-10 атомами вуглецю відповідно, залишок -ОСОБ5, «ОСОМНЕ? або -ОСООБ?, де
В? означає атом водню, алкільну групу з 1-10 атомами вуглецю, арильну групу з 6-10 атомами вуглецю, аралкільну або алкіларильну групу, кожна з 7-10 атомами вуглецю відповідно,
В" являє собою атом водню, алкільну групу з 1-10 атомами вуглецю, арильну групу з 6-10 атомами вуглецю, аралкшьну або алкіларильну групу, кожна з 7-10 атомами вуглецю відповідно, залишок -«"СНо)СНьоМ, де п дорівнює 0,1 або 2, /5 У означає атом фтору, хлору, брому або йоду, ціано-, аміно-, азидо-або роданову групу, або залишок -ОК, -БВ, -"-СО)5В або -СООБ, де 25 означає атом водню, алкільну групу з 1-10 атомами вуглецю, арильну групу з 6-10 атомами вуглецю, аралкільну або алкіларильну групу, кожна з 7-10 атомами вуглецю відповідно, або залишок -«СОВ?, де В? має вищенаведені значення, залишок «ОВ? або «ОСОБУ, де В? має вищенаведені значення, залишок ««СНо)1-СНУСН(СНо)р-А, де т дорівнює 0, 1,2 або 3, р дорівнює 0, 1 або 2 і 25 має вищенаведені значення або являє собою залишок -ОК 5 або -ОСОБК, де В має вищенаведені значення, залишок -«СНо)юС-сВ, де о дорівнює 0,1 або 2 і
В" означає атом водню, атом фтору, хлору, брому або йоду, алкільну групу з 1-10 атомами вуглецю, арильну с групу з 6-10 атомами вуглецю, аралкільну або алкіларильну групу, кожна з 7-10 атомами вуглецю відповідно, або (У являє собою залишок -ов5, де 2? має вищенаведені значення, або залишок -осСоОрб, де В? має вищенаведені значення, або залишок -СНоОКУ, де ВО має вищенаведені значення, або залишок -С-ССНООН, або ВЗ і Е7 разом утворюють довільно заміщене п'яти- або шестичленне кільце із М зо принаймні одним атомом вуглецю й 0-4 гетероатомами з групи, що включає кисень, сірку, селен, телур, азот, фосфор, кремній та германій. о
Бажано використовувати сполуки, в яких Б! являє собою алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю,а БК .2.- «І метильну або етильну групу. Далі, у бажаному варіанті КЗ означатиме гідроксильну групу або Оалкільну групу з б» 1-6 атомами вуглецю. Оптимальними є сполуки, в яких В 7 являє собою залишок -ОВ. ? або -ОСОБ?, де 5 означає алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю. ІФ)
Далі, за даним винаходом є бажаним, щоб В означав залишок -«СН»);-СНУСН(СНо)р-В, де кожна з т і р окремо дорівнює 1, а « 25 являє собою алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю або групу -ОВ? або -ОСОВ?, де - 70 ВЗ означає атом водню або алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю. с Крім того, за даним винаходом бажано застосовувати сполуки, в яких БК 7 являє собою залишок ;» СНО) СНАСН(СН2)р-КЄ, де т дорівнює 0 і р - 1, а КУ являє собою групу -ОК? або -ОСОРНУ, де
ВЗ означає атом водню або алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю.
Одними з оптимальних є сполуки, в яких В являє собою залишок -(СНодсОВ, де о дорівнює 1 і о В означає алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю або залишок -ОСОВ або -СНоОВ»,
Те) де
В? являє собою алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю або атом водню. ь Крім того, за даним винаходом до оптимальних також можна віднести сполуки, в яких Б являє собою се 70 залишок -«СНозасСНьоХ, де ще п дорівнює О або 1, М означає атом фтору, хлору, брому або йоду, ціано-, аміно-, азидо- або роданову групу, або залишок -ОКЗ або -«585, -СО)5ЕЗ або СОЮ, де 2? означає атом водню або алкільну групу з 1-10 атомами вуглецю.
За даним винаходом бажано також використовувати сполуки в яких КЗ і К? разом утворюють довільно заміщене п'яти- або шестичленне кільце із принаймні одним атомом вуглецю й 0-4 гетероатомами, при цьому о гетероатоми належать до групи, що включає кисень, сірку й азот. Ще бажанішими є сполуки, в яких утворюється ко п'ятичленне кільце з умістом 1 або 2 гетероатомів.
Насамперед, рекомендується використовувати сполуки за даним винаходом, у яких кільце являє собою бо гетероцикл, утворений із групи, що включає оксазолідинон, ооксазолінон, тіазолідинон, тіазолінон, імідазолідинон, імідазолінон, 1,3-діоксоланон, 1,3-діоксоленон, 1,3-оксатіоланон, 1,3-оксатіоленон, піролідинон, піролінон, оксазолідинтіон, оксазолінтіон, тіазолідинтіон, тіазолінтіон, імідазолідинтіон, імідазолітіон, діоксолангіон, піролідинтіон і піролінтіон.
Ще бажанішими є сполуки, в яких п'ятичленне кільце являє собою оксазолідин-2-он або оксазолідин-2-тіон. 65 Оптимальними є такі сполуки: 4-(17 Д-метокси-17 о-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 Д
-іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(метилтіо)карбоніл|оксим, 4-17 Д-гідрокси-17 у-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(метилтіо)карбоніл|оксим, 4-(17 Д-метокси-17 о0-(метоксиметил)-3-оксоесі ра-4,9-дієн-11 р-іл|ІбГензальдегід-1-(Е)-(О-(етшпіо)карбоніл|оксим, 4-(17 Д-метокси-17 у-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-ілІбсензальдегід-1-(7)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим, 417 Д-метокси-17 о-(етоксиметал)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Сензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4-17 Д-гідрокси-17 у-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р -іл|Ібсензальдегід-1-(Е)-ІО-(н-пропілтіо)карбоніл|оксим, 4-(17 Д-метокси-17 д-(н-пропоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 Д -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(метилтіо)карбоніл|оксим, 4-17 Д-гідрокси-17 у-(і-пропоксиметал)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4-(17 рД-гідрокси-17 5-метоксиметил)-З-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Ібензальдегід-1-(Е)-(О-етилтіо)карбоніл|)оксим 12 4-П7р-гідрокси-17 оу-(2)-(З-гідроксипропеніл)-З-оксоестра-4,9-дієн-11 Д -іл|Ібсензальдегід-1-(Е)-ІО-(метилтіо)карбонілі| оксим, 4-17 Д-гідрокси-17 о-(Е)-(З-гідроксипропеніл)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(метилтіо)карбоніл|оксим, 4-(17 Д-метокси-17 у-(З-гідрокси-1-пропініл)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р 720 -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4-(17 рД-гідрокси-17 о-(азидометил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|бензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4-17 Д-гідрокси-17 о-(хлорметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-ілІбсСензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4-(17 Д-етокси-17 д-(хлорметял)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-ілІбсензальдегід-1-(Е)-(О-(метилтіо)карбоніл|оксим, с 4-(17 рД-гідрокси-17 о-(ціанометал)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|бСензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4-(17 рД-гідрокси-17 о-(етилтіометил)-З-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Сензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим, і9) 4-17 Д-гідрокси-17 у-(етилтіометил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(метилтіо)карбоніл|оксим, 4-(17 Д-егокси-17 й-(метилтіометил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-ілІбСензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим, - 4-17 Д-гідрокси-17 0-(етилтіокарбоніл)метил)|-З-оксоестра-4,9-дієн-11 р- со 4-17 Д-гідрокси-17 о-(амінометил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Ібсензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим і (17к)-4-(3-оксоестра-4,9-дієн-17-спіро-5'-оксазолідин-2'-он-11 р « -іл)бензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим. Ф
Об'єктом даного винаходу є також спосіб одержання сполук загальної формули І.
Запропонований у даному винаходові спосіб одержання З-заміщених тіолових ефірів о 11р-бензальдоксиместра-4,9-дієявугільної кислоти загальної формули І в ва « - 0 с НН Ге) м р я а дк 1 се) щ» о о (1) «м у якій В2, ВЗ ї В? мають вищенаведені значення, відрізняється тим, що сполуку загальної формули ІЇ
НО
Ці
Ф) Н в
По) т ви оо,
Щ о (11)
в якій В, ВЗ і В" мають значення, аналогічні таким 2, ВЗ ї 2? формули І, у відомий спосіб у розчинникові вводять у реакцію з похідною мурашиної кислоти формули ПІ
Мис-ССО-5А ЇЇ де В" має вищенаведені значення, а Мис означає нуклеофіл, і перетворюють на сполуку загальнсь формули
НІ.
При цьому у функції розчинника бажано використовувати третинний амін, а реакцію здійснювати при температурі, що знаходиться в інтервалі від 20 до 807С.
В оптимальному варіанті взаємодія відбувається з тіоефірами хлормурашиної кислоти в піридині або 70 триетиламіні при температурі, що знаходиться в діапазоні від 20 до 407С.
Вихідні сполуки загальної формули І одержують, якщо не зазначено іншого, керуючись вказівками, наведеними в заявці ЕР-А 0648778 або ЕР-А 0648779.
Застосовні у фармацевтиці солі одержують відомими методами. Як фізіологічне придатні неорганічні й органічні кислоти з цією метою використовують, зокрема, соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, фосфорну 75 кислоту, сірчану кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, винну кислоту, яблучну кислоту, лимонну кислоту, саліцилову кислоту, адипінову кислоту й бензойну кислоту. Інші придатні кислоти описано, наприклад, у РогізспгіЧе дег Аггпеїтіценогеспіто, том 10, стор. 224-225, видавництво ВікКкпацйвзег Мегіад, Базель і Штуттгарт, 1966, і в дошгпа! ої РІапгтасецшіісаІ! Зсіепсев, том 66, стор. 1-5 (1977).
Кислотно-адитивні солі одержують, як правило, відомим методом, змішуючи вільну основу або її розчини з відповідною кислотою або розчинами останньої в органічному розчинникові, наприклад, у нижчому спирті, такому, як метанол, етанол, н-пропанол або ізопропанол, нижчому кетоні, такому, як ацетон, метилетилкетон або метилізобутилкетон, або простому ефірі, такому, як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або діоксан. Щоб оптимізувати осадження кристалів, можна використовувати також суміші згаданих розчинників. Крім того, із с використанням водного розчину відповідної кислоти можна одержувати фізіологічне придатні водні розчини о кислотно-адитивних солей сполук формули І.
Загальновідомими методами, наприклад, із використанням лугів або за допомогою іонообмінників, кислотно-адитивні солі сполук загальної формули | перетворюють на вільні основи. Якщо останню ввести у взаємодію з неорганічною або органічною кислотою, насамперед, із такою, здатною утворювати застосовні в Ме терапевтиці солі, можна одержати інші солі. Ці або інші солі нової сполуки, як, наприклад, пікрат, можна со використовувати також для очищення вільної основи за рахунок перетворення останньої на сіль, Її відокремлення й наступного повторного виділення із солі. «
Ще одним об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які відрізняються тим, що містять принаймні Фо одну зі сполук загальної формули І.
Об'єктом даного винаходу є також лікарські засоби для орального, ректального, підшкірного, ІФ) внутрішньовенного або внутрішньом'язового введення з умістом поряд із звичайними носіями й розріджувачами принаймні однієї зі сполук загальної формули І у функції активної речовини.
Залежно від форми введення, лікарські засоби за даним винаходом виготовляють у тому чи іншому « дозуванні, використовуючи для цього звичайні тверді або рідкі носії і/або розріджувачі і традиційно застосовувані у фармацевтиці допоміжні речовини. Узагалі, композиції бажано випускати в лікарській формі, т с придатній для орального приймання. Такими лікарськими формами є, наприклад, таблетки, таблетки з плівковим ч покриттям, драже, капсули, пігулки, порошки, розчини й суспензії, а також форми пролонгованої дії. ни Зрозуміло, що також можна одержувати композиції для парентерального введення, такі, як розчини для ін'єкцій. Крім згаданих, як приклад можна також навести композиції у формі супозиторіїв.
Таблетки, наприклад, виготовляють, змішуючи активну речовину з відомими допоміжними речовинами, 1 такими, зокрема, як декстроза, цукор, сорбіт, маніт, полівінілпіролідон, розпушувачі, такі, як кукурудзяний со крохмаль або альгінова кислота, із зв'язуючими, такими, як крохмаль або желатин, із речовинами, що надають слизькості, такими, як стеарат магнію або тальк, і/або агентами, що забезпечують ефект пролонгації, такими, - як карбоксилполіметилен, карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки с 20 можуть також бути багатошаровими.
У відповідний спосіб виготовляються й драже. При цьому серцевину, сформовану аналогічно такій таблеток, "м покривають оболонкою, для чого використовують такі матеріали, як полівінілпіролідон або шелак, гуміарабік, тальк, діоксид титану або цукор. При цьому оболонка драже може складатися з кількох шарів. Багатошаровість забезпечується використанням таких самих допоміжних речовин, що застосовуються для таблеток. 22 Щоб поліпшити смак, до розчинів або суспензій з умістом активної речовини за даним винаходом можна
Ге! домішувати такі речовини, як сахарин, цикламат або цукор, і/або ароматичні речовини, такі, як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім вищенаведених, можна вводити допоміжні агенти суспендування, такі, як ко натрійкарбоксиметилцелюлоза, або консерванти, наприклад, п-гідроксибензойну кислоту.
При виготовленні капсул активна речовина змішується з носіями, такими, молочний цукор або сорбіт, після 60 чого інкапсулюється.
Супозиторії одержують, наприклад, змішуючи активну речовину з відповідними носіями, такими, як нейтральні жири або поліетиленгліколь, або похідні останнього.
Сполуки загальної формули І за даним винаходом зв'язуються на рецепторі прогестерону (див. таблицю 1) і, якщо порівнювати з КУ 486, помітно слабкіше діють проти глюкокортикоїдів, про що можна судити, виходячи зі 65 зниженої стійкості зв'язування глюкокортикоїдів на рецепторі іп міго (див. таблицю 1).
11в-бензальдоксиместра-4,9-дієнвугільної кислоти з рецептором прикладу |у бо) рецептора прогестерону прогестерон- 10095 У) рецептора глюкокортикоїду дексаметазон- 10095 й й (міфепристон) (онапристон)
Примітка: У 867 означає 11р-(4-(гідроксіїмінометил)феніл|-17 рД-метокси-17 о-метоксиметилестра-4,9-дієн-3-он (ЕР-А 0648778 і ЕР-А 0648779). сч й ? у пацюка після підшкірного введення (О,2мл/тварина/день у бензоїлбензоаті/рициновій олії (об'ємне співвідношення 1:4))
Сполука з прикладу | Доза (мг/тварина/день) ї- зо в 00000160
РУГТЕСУ ННЯ ПОН НАНУ ЧНННЯ НОСА Фо 3. (1042) « нн ит и с 616 Ф зв гово нн нити с ю 616 « 11111610 0 увет (порівняння) з с з» о 1 ов | о п
Примітка: 7 матка без зародка; ос М - число спарених самок; со МУ - число невагітних самок.
Виявилося, що, використовуючи субстанції за даним винаходом із високим степенем спорідненості до
Її рецептора прогестерону (див. таблицю 1), перервати вагітність у пацюків на ранній стадії було неможливим. с 50 Цього ефекту можна було домогтися тільки у тому випадку, якщо згадані субстанції застосовувалися в максимальному дозуванні. | навіть тоді субстанції за даним винаходом (як, наприклад, У 1042) виявилися що нездатними перервати вагітність у морських свинок (див. таблицю 3). вв
Субстанція з прикладу Доза (мг/тварина/день) о м з 0тог», 11 тю 11110 бо юю 111
Примітка:
М - число спарених самок;
МУ - число невагітних самок 65 Незважаючи на високий степінь спорідненості до рецептора, сполуки за даним винаходом залишаються нездатними інгібувати лютеоліз (утворення жовтого тіла яєчника). Проте, несподівано було встановлено, що сполуки формули | перешкоджають овуляції у морських свинок і діють аналогічно прогестеронові. На відміну від онапристону, який у морських свинок у менструальному циклі, незважаючи на високий рівень прогестерону в крові, індукує проліферацію й зроговіння епітелію піхви, дію сполук за даним винаходом (незважаючи на низький рівень прогестерону в крові), що полягає в повному приглушенні проліферації епітелію та підвищенні слизовиділення, слід розглядати як фактор домінантності прогестерону. У цій структурі дія субстанцій за даним винаходом є аналогічною такій паралельно випробуваних гестагенів (прогестерону або левоноргестрелу).
Що стосується інших показників, одержаних у ході експериментів із морськими свинками, можна провести чітку границю між протидією сполук формули І за даним винаходом "чистим" антагоністам типу І (онапристонові) 7/0 | такою агоністам (прогестеронові). Онапристон до мінімуму знижує рівень простагландину в крові, тоді як прогестерон і левоноргестрел сприяють посиленню й збільшенню тривалості секреції РОБ 54 у матці, в результаті чого підвищується рівень Е-метаболіту простагландину (РОМЕ-рівень) у крові. РОМЕ являє собою довгоїснуючий головний метаболіт РОБЕ»осо, що утворюється ендометрієм. Порівнявши контрольні тварини, що досліджувалися в менструальному циклі у фазі лютеолізу, із тваринами, обробленими гестагеном, установили, 7/5 що сполуки за даним винаходом знижують рівень РОЕРМ. Проте, тут слід зазначити, що показники РОЕРМ-рівня були не такими низькими, як у тварин, оброблених онапристоном.
У ході експериментів із кроликами на основі тесту Макфейла субстанції за даним винаходом діяли як трансформатори, а в комбінації з прогестероном, навпаки, перешкоджали трансформації.
Результати експериментів на тваринах дають змогу пересвідчитися в тому, що підвищена часткова 2о агоністична дія антагоністів прогестерону за даним винаходом на рецепторі прогестерону повністю виключає ризик виникнення абортивних ефектів. Крім того, було встановлено, що ці антагоністи володіють властивостями, які дозволяють з успіхом використовувати їх при терапії, такими, зокрема, як приглушення секреції простагландинів маткою, приглушення проліферативних процесів у тканинах генітального тракту, а також перешкоджання овуляції. сч
Для описаної у даній заявці активної речовини запропоновано назву "мезопрогестин", оскільки речовина, що визначається терміном "антигестаген", як відомо, характеризується наявністю абортивних властивостей, яких у і) сполук за даним винаходом у ході експериментів на тваринах виявлено не було.
Сполуки за даним винаходом являють собою високоафінні модулятори стероїдних рецепторів із підвищеною селективністю. Насамперед, вони є агоністами або антагоністами рецепторів прогестерону й андрогенів. ї- зо Ще одним об'єктом даного винаходу, виходячи з вищенаведеного, є застосування запропонованих сполук загальної формули | для лікування ендометріозу, Шегиз туотайозив, дисменореї та передменструального о синдрому, для індукції оборотної аменореї без дефіциту естрогенів, а також у рамках замісної гормонотерапії «г (ЗП) у клімактеричний період. У разі потреби, ці сполуки можна використовувати в комбінації з естрогенами.
За даним винаходом перші також можна застосовувати з метою одержання протизаплідних засобів. Ме
Сполуки загальної формули І є показаними за даним винаходом також до застосування в таких випадках: при (У порушеннях менструальної кровотечі, при геморагії, із метою контролювання й модуляції фертильності, при міомах, лейоміомі, остеопорозі, акне (вуграх), при утворенні пухлин, таких, як пухлини грудей, пухлини ендометрію, пухлини яєчників, при ендометріозі, гіперплазії простати, при опуханні передміхурової залози, при облисінні, зумовленому гормонами, а також при андрогенних захворюваннях і явищах випадання. «
Нижче даний винахід детальніше пояснюється на прикладах. в с Загальні рекомендації щодо синтезу 5-заміщених похідних 11р-бензальдоксиместра-4,9-дієну й До 2 ммолей 4-(117р-заміщений-17о-заміщений-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|бензальдегід-"'Е або 2)оксиму в "» 1Омл піридину додають З ммоля відповідного 8-алкілі(арилового)ефіру хлормурашиної кислоти. Потім перемішують при кімнатній температурі до завершення повного перетворення, зливають у воду й утворений осад відфільтровують із використанням вакуум-фільтра, після чого промивають водою й сушать. Наприкінці с сирий продукт очищають методом хроматографії і/або рекристалізації.
Приклад 1 шо 4-(17 Д-метокси-17 о-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 Д
ЧК» -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(метилтіо)карбоніл|оксим, с 50 вихід: 7195 від теоретичного; ілл 134-1377С (ацетон/метил-трет.-бутиловий ефір); що орУ184"(СНЇ»);
ІЧ у КВг Ісм""): 1657 (С-С-ОС-О-0О); 1740 (-ОС-ОЗСН»);
УФ |МеОНнНІ: Хлдах 27Знм; є-24505, Ісд є-4,39, пах 289нм, є-22690, Іод є-4,36. 25 7"Н-ЯМР: |СОСІв; ТМ (5, част./млн): 0,52 (в, ЗН, Н-18); 2,40 (в, ЗН, ЗСНУ), 3,25 (в, ЗН, ОСН»), 3,42 І 3,57
ГФ) (24, 2Н, 9-10,5Гц, 175-СНЬОСН»); 4,41 (а, їн, 92-6,9Гц, Н-119); 5,78 (в, 1Н, Н-4); 7,29 (ад, 2Н, 2-4,5Гц, Н-2; 7 7,61 (а, 2Н, 2-7,8Гц, Н-3); 8,32 (в, ІН, СН-М-ОС-ОЗСН 3).
Приклад 2 во 4-(17 Д-гідрокси-17 д-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р -іл|Ібсензальдегід-1-(Е)-(ІО-метилтіо)карбоніл|оксим, вихід: 6895 від теоретичного;
Ілл 186-18972 (ацетон); оср712З0(СНОЇ»); 65 ІЧ у КВг Ісм""): 1602, 1652 (В-СО-Б, РИ, »ОМ-); 1729 (-8-СО-0-);
УФ |МеОНнНІ: Хлах 274нм; є-30780, Ід є-4,49, у дах 289нм, є-28560, Іод є-4,55.
7"Н-ЯМР: (СОСІ»; ТМ) (5, част./млн): 0,52 (в, ЗН, Н-18), 2,40 (в, ЗН, -ЗСН»У), 3,21 (а, 1Н, У-8,8Гц, -СН»-О), 3,41 (в, ЗН, -О-СНУ), 3,56 (а, 1Нн, уУ-8,8Гц, -СНь»-О), 4,42 (а, 1Р, 9-7,1ГЦц, Н-11), 5,79 (в, 1Н, Н-4), 7,28 (а, 2Н,9-8,и1Гц, Н-3, 7,62 (а, 2Н, 9-8,1Гц, Н-2), 8,32 (в, 1Н, -НО-М)
Приклад З 4-(17 Д-метокси-17 о-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 Д -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, вихід: 7095 від теоретичного;
Ідл: 148-1557С (ацетон/гексан); оср-235'(СНОЇ»);
ІЧ у КВг (см): 1606 (феніл), 1653 (С-С-С-0-С-0О), 1745 (-«ОС-ОЗЕВ,
УФ (Меон): хдах 274нм, є-31085, Ід є-4,49, дах 298нм, є-28280, Іод є-4,45. 7"Н-ЯМР: |СОСІ»; ТМ) (8, част./млн): 0,52 (в, ЗН, Н-18); 1,37 (І, ЗН, 1-7,5Гц6, ЗСНоСН»); 2,95 (д, 2Н, 9-45 і 15Гц, ЗСНоСН»); 3,25 (8, ЗН, ОСН»У); 3,41 (8, ЗН, ОСН»У); 3,42 і 3,57 (24, 2Н, У-10,5Гу ії 10,8Гу, СН»Ф); 4,41 (а, 19 1Н, У-7,2ГЦ, Н-119); 5,79 (в, 1Н, нН-4); 727 (а, 2Н, 9-84гу, -25 7,61 (а, 2Н, 0-84ГЦ, Н-3); 7,54 (в, 1Н,ОН); 8,31 (в, ІН, СН-МОСО5ЕЮ.
Приклад 4 4-(17 рД-гідрокси-17 о-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-ілІбСензальдеїїд-1-(Е)-(О-етіліо)карбоніл|оксим, вихід: 7495 від теоретичного;
Ілл 176-1807С (дихлорметан/оцговий ефір); ор-2267 (СНОЇ»);
ІЧ у КВг Ісм""1: 1600, 1653 (В-СО-Б, РИ, »С-М-), 1729, (-8-СО-О-С-0);
УФ |МеОНнНІ: Хдах 274нм; є-31140, Ісд є-4,50, Х,дах 289нм, є-28720, Іод є-4,46. с
ТН-ЯМР: |СОСІв; ТМ (5, част./млн): 0,52 (в, ЗН, Н-18), 1,36 (ї, ЗН, 9-7,2 Гц, -СНоСНу), 2,73 (а 2Н, 9-1,5, 5,3Гц, Н-7), 2,95 (а, 2Н, 9-Гц, -СНЬСН»), 3,21 (а, їн, 2-9,2Гц, -СН»-О-), 3,42 (в, ЗН, -О-СНуз), 3,56 (а, 1нН, о
У-9,2Гц, -СН»-О), 4,41 (й, їн, 9-6,7ГЦц, Н-11), 5,79 (в, ІН, Н-4), 7,27 (а, 2Н, 2-8,2Гц, Н-3), 7,62 (а, 2н,
У-8,2Гц, Н-2), 8,32 (в, 1Н, -НОМ).
Приклад 5 ч- 4-(17 рД-гідрокси-17 о-(азидометил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|бензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим, вихід: 6495 від теоретичного; о
Ідл 168-1717С (ацетон); чІ оср-н197"(СНСЇ»); Ф
ІЧ у КВг Ісм-""|: 1658 (С-С-О0-С-0); 1693, 1715 (-ОСО5ЕО), 2094 (М3), 3 УФ |МеОНнНІ: Хдах 274нм, є-33150, Ісд є-4,49, дах 28в8нм, є-28140, Іюде-4,45. іс)
ТН-ЯМР: |СОСІ»; ТМ) (5, част./млн): 0,54 (в, ЗН, Н-18); 1,37 (, ЗН, 9У-7,2Гц, 8СНоСН»); 1,61 (в, 1Н, ОН); 2,95 (а, 2Н, 9-4,5 і 14,7Ггц СНоСН»); 3,30 ї 3,59 (249, 2Н, 9-12Гц, 175-СНоМ»а); 4,45 (а, 1нН, У-6,9Гц, Н-119); 5,80 (8, 1Н, Н-4); 7,29 (0, 2Н, У-8,4Гц, Н-2); 7,64 (й, 2Н, 2-8,4Гц, Н-3); 8,32 (в, ІН, СН-М-ОС-О5С»Н Б). «
Одержання вихідної сполуки 10 Стадія А не с 1г. 4-ІЗ,3-диметокси-5о-гідрокси-17(5)-спіроепоксіестр-9-ен-11 р-іл|Сензальдегід-1-етиленкеталю суспендують :з» у БОмл етиленгліколю й перемішують із 1г азиду натрію при 1007С протягом 2,5год. Потім охолоджений розчин, паралельно перемішуючи, зливають у воду, осад відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра, промивають до нейтрального стану Й сушать. У такий спосіб одержують 87Омг й й й й й сл 4-П17о-азидометил-3,З3-диметокси-5а,17 ВД-дигідроксіестр-9-ен-11 р-іл|ГСеюальдегід-1-етиленкеталю у формі пінявої речовини світло-брунатного кольору, що використовують на наступній стадії. о 7Н-ЯМР: |СОСІ»; ТМСІ: 0,47 (в, ЗН, Н-18); 1,87 (в, 1Н, ОН); 3,21 і 3,23 (285, у кожному випадку ЗН, ОСНз); 3,22 ї» і 3,54 (24, 2Н, 9У-10,8 Гц, СНоМу); 4,0-4,16 (2т, 4Н, етиленкеталь); 4,29 (а, ІН, 9-7,2Гц, Н-119); 4,68 (в, ІН, ОН); 5,16 (в, 1Н, СН-кеталь); 7,23 (а, 2Н, У-8,4Гц, Н-2); 7,38 (а, 2Н, У-8,4Гц, Н-3). о Стадія Б "І 6б5Омг 4-17о-азвдометил-3,З-диметокси-5а,,17р-дигідроксіестр-9-ен-11 р-іл|бензальдегід-1-етиленкеталю в 12 мл ацетону й 1,2мл води при кімнатній температурі вводять у взаємодію з 155мг п-толуолсульфокислоти. Через 2 год. нейтралізують водним аміаком. При цьому випадає осад, що відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра Й сушать. Наприкінці здійснюють рекристалізацію о 4-(17о-азидометил-17 рд-гідрокси-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл)| бензальдегіду з ацетону.
Ідл: 197-2057С (ацетон); о ср 1567 (СНІ);
ІЧ у КВг (см""|: 1648 (С-С-С-С-С-0); 1712 (СНО), 2100 (М); 6о УФ |МеОНІ: Хдах 2О03нМ, є-21143, Ісд є-4,32; хпах 263нМ, Є-8338, Ісд є-4,26; Х.пах 299нм, є-20712, Ісд є-4,32;
ТН-ЯМР: |СОСІв; ТМ) (5, част./млн): 0,53 (в, ЗН, Н-18); 2,04 (з, ІН, ОН); 3,31 і 3,60 (249, 2Н, У-12,3ГЦ, 170-СНОМа); 4,48 (а, лН, 9У-7,2ГЦ, Н-110), 5,81 (в, 7ТН, Н-4); 7,37 (а, 2Н, У-84Гу, Н-2); 7,82 (а, 2Н, 3-8,4Гц, Н-3)); 9,98 (в, 1Н СНО). 65 Стадія В 495мг 4-17о-азидометил-17 р-гідрокси-З3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|БКеюальдегіду протягом З год. при кімнатній температурі піддають реакції з мл піридину й 8Омг гідрохлориду гідроксиламіну. Потім зливають у крижану воду й утворений безбарвний осад відфільтровують із використанням вакуум-фільтра, сушать і очищають за допомогою хроматографії. У такий спосіб одержують З8Омг 4-(117о-азидометил-17 р-гідрокси-3 оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл| бензальдегід-(Е)-оксиму.
Ілл 145-151 і 193-2007С (метил-трет.-бутиловий ефір); ар-212"(СНЇ»);
ІЧ у КВг см"): 1643, 1657 (С-С-С-С-С-0); 2099 (М);
УФ |МеОНнНІ: Хдах 2б5нм, є-21765, Ісд єЄ-4,34, 7/дах 299нм, е-22520, Ід є-4,35; "Н-ЯМР: ІДМСО; ТМСІ (6, част./млн): 0,43 (в, ЗН, Н-18); 2,04 (в, 1Н, ОН); 3,09 ї 3,40 (249, 2Н, уУ-12,0ГЦ, 17о-СНОМа3); 4,40 (а, 1Н, уУ-6,2Гу, Н-110); 4,74 (в, ІН, ОН); 5,68 (5, 1Н, Н-4); 7,24 (а, 2Н, 9У-81гц, Н-2; 7,51 (а, 2Н, У-8,1Гц, Н-3; 8,10 (в, ІН, СН-МОН); 11,16 (в, 1Н, ОН).
Приклад 6 4-(17 рД-гідрокси-17 о-(хлорметил)-З-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Ібензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|)оксим - й
Ілл 164-1697С (ацетон/мегил-трет.-бутиловий ефір); ар-2227 (СНОЇ»);
ІЧ у КВг Ісм""): 1595 (феніл), 1643 (С-С-С-С-С-0О), 1740 (-ОСО5Е)О;
УФ |МеОНнНІ: Хлдлах 27Знм; є-30950, Ісд є-4,49, У дах 288нм, є-28140, Іод є-4,45. "Н-ЯМР: ІСОСІз; ТМ: 0,59 (в, ЗН, Н-18); 1,37 ( ЗН, 9У-7,5Гц, 5СНоСН»), 2,95 (а, 2Н, 9-4,5 | 15ГЦ,
ЗСНОСН»У), 3,65, 3,84 (24, 2Н, 9У-10,8Гц їі 11,1Гц, СНЬО); 4,43 (а, 1Н, У-7,2 Гу, Н-110); 5,80 (в, 1Н, Н-4); 7,27 (а, 2Н, 9У-8,1ГЦц, Н-2); 7,64 (а, 2Н, 2-8,4Гц, Н-3); 8,32 (в, ІН, СН-МООО5Н).
Приклад 7 4-(17 рД-гідрокси-17 о-(ціанометил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Сензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим, се вихід: 7595 від теоретичного; о ілл 178-1817С (ацетон/метил-трет.-бутиловий ефір); осар-222"(СНСЇ»);
ІЧ у КВг Ісм'"|: 1595, 1637 (В-СО-НВ, »С-М-), 1736 (-8-СО-О-); 2247 (-СНо-СМ);
УФ |МеОНнНІ: Хдах 27Знм, є-31310, Ісд є-4,50, Х дах 728в8нм, є-28560, од є-4,55. в
ТН-ЯМР: ІСОСІз; ТМ: 0,57 (в, ЗН, Н-18), 1,36 (І, ЗН, 9-7,5Гц, -СНоСН»); 2,95 (д, 2Н, 9-7,5Гц, -СНоСНУч), 448 «о (9, 1Н, 3-6,7ГцЦ, Н-11), 5,80 (в, 1Н, Н-4), 7,27 (а, 2Н, 9-8,2Гц, Н-3), 7,64 (9, 2Н, 2-8,2Гц, Н-2. «
Приклад 8 4-117 Д-гідрокси-17 о-((етилтіокарбонілокси)метил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р (о) -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, ю вихід: 53905 від теоретичного;
Ідл 152-1567С (ацетон); ор 166" (СНОС»);
ІЧ у КВг см"! 1655 (С-С-С-С-С-0); 1691 (-СООЗЕО); «
УФ |МеОНІ: Хлах 27Знм; Є-31290, од є-4,50, дах 7288нм, є-28490, Іод є-4,45. шщ с ТН-ЯМР: ІСОСІз; ТМ: 0,55 (в, ЗН, Н-18); 1,35 і 1,37 (2ї, 2хЗН, СНоСН»); 2,13 (з, 1Н, ОН); 2,40 (5, ЗН, ЗСН»); а 2,87-2,99 (т, 4Н, 2хСНЬСН»); 4,20 і 4,34 (24, 2Н, 2-10,8Гц, 175-СНоОСН»); 4,43 (а, 1нН, 9У-6,9Гц, Н-119); 5,80 (в, ни 1Н, нН-4)у; 7,27 (а, 2Н, 9-81Гц, Н-2; 7,64 (й, 2Н, 2-8,4Гц, Н-3); 8,32 (в, ІН, СНА-М-ОС-О5СН»).
Одержання вихідної сполуьси
Стадія А 1 Зг 4-ІЗ,З-диметокси-бо-гідрокси-17(5)-спіроепоксіестр-9-ен-17 р-іл|ІСеюальдеїїд-1-етиленкеталю разом із 22мл о 2н. Маон нагрівають у бо5мл метилігіролідону протягом 5год. до 110"7С, після чого зливають у крижану воду. Далі екстрагують оцтовим ефіром, органічну фазу промивають до нейтрального стану, сушать й упарюють в умовах пи вакууму. Утворене темне масло очищають методом хроматографії одержуючи в результаті 1,13г со 20 4-ІЗ,З-диметокси-5о, 17р-дигідрокси-17 х-(гідроксиметил)естр-9-ен-11 р-ілбеюальдеїїд-1-етиленкеталю у формі пінявої речовини блідо-жовтого кольору, яку використовують на наступній стадії. тм 1ТН-ЯМР: ІСОС15; ТМСЇ: 0,47 (в, ЗН, Н-18); 2,04 (в, 1Н, ОН); 3,21 і 3,22 (25, у кожному випадку ЗН, ОСН»); 3,40 ії 3,74 (29, 2Н, 2-10, 8Гц, СН2оОН після НО-обміну); 4,0-4,15 (2т, 4Н, етиленкеталь); 4,29 (а, 1Н, 9У-7,2Гц,
Н-119); 4,67 (85, 1Н, ОН); 5,76 (в, 1Н, СН-кеталь); 7,23 (а, 2Н, 2-8,4Гуц, Н-2у; 7,37 (а, 2Н, 2-8,4Гц, Н-3). 99 Стадія Б
ГФ) 1,13Зг 4-ІЗ,З-диметокси-5о,17 Д-дигідрокси-17 о-(гідроксиметил)естр-9-ен-11 р-іл|ІбСензальдегід-1-етиленкеталю з розчиняють у 17мл ТГФ і перемішують разом із 2мл води й 260мг п-толуолсульфокислоти протягом 4год. при кімнатній температурі. Потім в умовах вакууму концентрують до половини об'єму й одержаний розчин, во паралельно перемішуючи, зливають у крижану воду. Далі двічі екстрагують оцтовим ефіром, органічну фазу промивають до нейтрального стану, сушать і упарюють в умовах вакууму. Сирий продукт кілька разів рекристалізують з оцтового ефіру, одержуючи в результаті ЗО8мМг 4-(17 рД-гідрокси-17 о-(гідроксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|бСензальдегіду.
Ілл 211-2207С (оцтовий ефір); в5 ср-1857(СН»);
ІЧ у КВг Ісм""): 1661 (С-С-С-С-С-0О), 1693 (СН-О);
УФ |МеОНнНІ: Х дах 264нм; є-14560, Ісд є-4,16, дах 299нм, є-16180, 1ТН-ЯМР: ІСОСІЗ; ТМ: 0,53 (в, ЗН, Н-18); 34 ї 3,8 (2т, 2Н, СНЬО, 4,65 а і 4,95 а після додавання ТАЇ: у-12,0Гц); 4,43 (а, їн, 90-7,2Гц, Н-110); 5,80 (в, 1Н, Н-4); 7,38 (а, 2нН, 9-8,1Ггц, Н-2); 7,81 (а, 2Н, у-в4ГЦ,
Н-3); 9,97 (в, ІН, СУ-О).
Стадія В 752Мг 4-17 дД-гідрокси-17 о-(гідроксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|бензальдегіду, паралельно перемішуючи, вводять у реакцію з 128мг гідрохлориду гідроксиламіну, що здійснюється у мл піридину в атмосфері аргону протягом 40хв. при юмнатній температурі. Потім розчин зливають у крижану воду, осад 70 відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра промивають і сушать. У результаті одержують б9Омг 4-17 Д-гідрокси-17 о-(гідроксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Сензальдегід-(Е)-оксиму.
Тпл 198-204 (оцтовий ефір/метил-трет.-бутиловий ефір); ор-237" (меонН);
ІЧ у КВг см"): 1637,1650,1657 (00СОСО); 15 УФ |МеОНнНІ: Х дах 264нм; є-20503, Ісд є-4,91, Х дах 299нм, є-20020, Іод є-4,30;
ТН-ЯМР: ІСОСІЗ; ТМ: 0,53 (в, ЗН, Н-18); 3,4 і 3,8 (2т, 2Н, СН2О, 4,65 а і 4,95 а після додавання ТАЇ: у-12,0Гц); 4,43 (а, їн, 0-7,2Гц, Н-110); 5,80 (в, 1Н, Н-4); 7,38 (а, 2нН, 0-81 гц, Нн-2)У; 7,81 (а, 2н, у-8,4Гц,
Н-3); 9,97 (в, ІН, СН-О). 20 Приклад 9 4-(17 рД-гідрокси-17 о-(етилтіометил)-З-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Сензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим, вихід: 73905 від теоретичного;
Ідл 138-1417С (ацетон/ЕН); ор 184(СНОЇ»); с 25 ІЧ у КВг Ісм""|: 1602 (феніл), 1646, 1650 (С-С-С-С-С-0), 1731, 1737 (О0О5Е); о
УФ |МеОНІ: Хдах 274нм, є-31420, од є-4,50, Хпах 288нМ, є-28750,
ІСОСІз; ТМ: 0,55 (в, ЗН, Н-18); 1,29 (Її, ЗН, 9У-7,2Гц, З5СНьЬСН»); 1,37 (ї, ЗН, У-7,2Гц, ЗСНЬСН»); 2,60 (а, 2Н,
У-7,2Гц і 9У-14,7Гц, ЗСНоСН»); 2,71 і 2,96 (24, 2Н, 9-12,9Гц, 175-СНьЬЗСоСН»У); 2,85 (8, 1Н, ОН); 2,95 (т, 2Н, 5ЗСНоСН»У); 4,44 (0, 1Н, 9-7,2Гц, Н-110); 5,79 (в, ІН, Н-4); 7,27 (0, 2Н, 9-8,4Гц, Н-2); 7,63 (а, 2Н, 0-84Гц, ї- 30 Н-3У; 8,32 (в, ІН, СН-МОК). со
Одержання вихідної сполуки
Стадія А « 1,48г 4-ІЗ,З-диметокси-5о-гідрокси-17(5)-спіроепоксіестр-9-ен-11 р-іл|ІбГензальдегід-1-етиленкеталю з 500мг Ф тіоетаноляту натрію, паралельно перемішуючи, протягом 2год. нагрівають у ї5мл ДМСО до 8070. Потім
Зо зливають у крижану воду, відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра й промивають до нейтрального стану. о
По завершенні сушіння одержують 1,47г 4-ІЗ,З-диметокси-5 о, 17 р-дигідрокси-17 д-(етилтіометил)естр-9-ен-11 р-іл|Сензальдегід-1-етиленкеталю у формі сирого продукту брунатного кольору, який використовують на наступній стадії. «
Стадія Б 7 1,47г 4-ІЗ,З-диметокси-5о,17 Д-дигідрокси-17 о-(етилтіометил)естр-9-ен-11 р-іл|Ібсензальдегід-1-етиленкеталю с вводять у взаємодію з 140мг п-толуолсульфокислоти, що здійснюється в 15мл ацетону протягом 4 год. при :з» кімнатній температурі Потім зливають у водний розчин бікарбонату, відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра й промивають до нейтрального стану. Утворений осад (1,24г) очищають методом хроматографії.
У такий спосіб одержують 640мг 4-(/17о-етилтіометил-17 рд-гідрокси-З-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|бензальдегіду. сл Тдл 180-1827С (ацетон); ор 160" (СНО»); о ІЧ у КВг Їсм""): 1650, 1656 (С-С-С-С-С-0), 1697 (СН-О); ї» УФ |МеОНнНІ: Хлах 264нм, є-20375, Ісд є-4,91, Х пах 299нм, є-22810, Іод є-4,36. сю 50 "Н-ЯМР: |(СОСІз; ТМ: 0,54 (в, ЗН, Н-18); 1,29 (І, ЗН, ЗСНоСН»); 2,61 (т, 2Н, ЗСНоСН»); 2,88 (5, 1Н, ОН); 2,11 і 2,95 (249, 2Н, 9-12,9Гц, СН»); 4,48 (а, їн, 0-7,2ГЦ, Н-115); 5,80 (в, 1Н, Н-4); 7,37 (а, 2Н, У-81ГЦ, що Н-2; 7,81 (а, 2Н, 2-8,4Гц, Н-3)); 9,98 (в, ІН, СН-О).
Стадія В з92мг 4-(17р-гідрокси-17 д-етилтіометил-З-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл| бензальдегіду піддають реакції з б1імг 2о гідрохлориду гідроксиламіну, що здійснюється у 20мл піридину при кімнатній температурі протягом З,5год. Потім
Ге! зливають у крижану воду й утворений безбарвний осад відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра, промивають водою до нейтрального стану й сушать в умовах вакууму. 5бОмг сирого продукту очищають ю методом хроматографії та рекристалізують з ацетону. в результаті одержують З35Мг 4-(17 рД-гідрокси-17 д-етилтіометил-З-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|бензальдегід-(Е)-оксиму. 60 1пл 132-137 С (ацетон); ор 1657 (СНОЇ»);
ІЧ у КВг см"): 1649,1655 (ОС-ОС-О0);
УФ |МеОНІ: Хдах 2б4нм, є-23800, Ід є-4,38, Х/дах 299нм, є-23045, Ісд є-4,36; в5 ТН-ЯМР: ІСОСІЗ; ТМ: 0,56 (в, ЗН, Н-18); 1,29 (ї, ЗН, 9У-7,5Гц6, 8СНоСН»); 2,61 (т, 2Н, З8СНоСН»У); 2,71 і 2,96 (24, 2Н, 9-12,9Гц, 173-СНьЬЗСоЬСН»); 2,90 (в, 1ТН, ОН); 4,42 (й, 1Н, 9У-7,2Гц, Н-119); 5,79 (в, 1Н, Н-4); 7,20
(а, 2Н, 2-8,4Гц, Н-2; 7,49 (а, 2Н, У-8,4Гц, Н-3); 7,93 (8, ІН, МОН); 8,10 (в, ІН, СНАМ).
Приклад 10 (17к)-4-(3-оксоестра-4,9-дієн-17-спіро-5' -оксазолідин-2'"-он-11 р 8500 тіл)бензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим,
Ідл 133-138 і 150-15872 (ацетон/етанол); орду 71937 (СНОЇ»);
ІЧ у КВг см": 1658 (С-С-С-С-С-0), 1719 (С-0);
УФ |МеОНІ: Хдах 27ЗнмМ, є-26830, Іод є-4,43, пах 298нм, є-24240, Іод є-4,38;
ІСОСдаз; ТМ: 0,53 (в, ЗН, Н-18); 1,37 (6 ЗН, 9У-7,5Гц, ЗСНЬСН»), 2,95 (а, 2Н, 5СНоСН»), 3,81 (а, тн, у11,7Гц, 175-СУ2-) 4,43 (а, 1н, У-6,6Гц, Н-115); 4,52 (а, 1Н, 9У-11,7Гу, 175-СНьЬ5-); 4,54 (в, 1Н, МН); 5,80 (в, 1Н, Н-4); 7,28 (а, 2Н, 2-8,4Гц, Н-2); 7,63 (9, 4Н, У-8,4Гц, Н-3); 8,32 (8, 1ТН, СН-М).
Одержання вихідної сполуки
Стадія А 1,86г. 4-/17о-хлорметил-17 р-гідрокси-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|) бензальдегіду вводять у взаємодію з 0,7бмл трихлорацетиізоціанату, що здійснюється у 5Омл СН 25Сі» протягом однієї години при кімнатній температурі. Додавши водний розчин МН.АСІ, фази розділяють. Органічну фазу промивають до нейтрального стану, сушать і упарюють в умовах вакууму. в результаті одержують 4-П7о-хлорметил-17 Д-«(трихлорщетилкарбамоїл)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|бензальдегід У формі пінявої речовини, що розчиняють метиленхлоридом. Потім цей розчин протягом 5 год. при кімнатній температурі перемішують із 10г оксиду алюмінію (УУое!т зирег І, основний). Після цього його відфільтровують і екстрагують метиленхлоридом і метанолом. Розчинник випарюють і утворену піняву речовину брунатного кольору очищають методом хроматографії на силікагелі У такий спосіб одержують 85О0мг (17К)-4-(3-оксоестра-4, 9-дієн-17-стро-5'-оксазолідин-2'-он-11 р-іл)бензальдегіду. с 29 Ілл 1737С розклад (метил-трет.-бутиловий ефір/ацетон/гексан); Ге) оср-н152"(СНСЇ»);
ІЧ у КВг Ісм""1: 1603 (феніл), 1650, 1682 (С-С-С-С-С-0), 1701, 1721 (С-05);
УФ |МеОНІ: Хдах 2б2нм, є-18090, Іод є-4,26, пах 297нм, є-20760, Іод є-4,32; їм
ТН-ЯМР: СОС; ТМ: 0,53 (5, ЗН, Н-18); 3,82 (а, 1Н, 9У-11,7Гц, 170-СНоМН-); 4,48 (а, 1Н, У-6,9Гц, Н-110); 4,52 (а, 1Н, 9У-11,7Гц, 170-СНоОМН-); 4,59 (8, 1Н, МН); 5,81 (в, 1Н, Н-4); 7,39 (а, 2Н, 0-84ГЦц, Н-23; 7,82 о (а, 4Н, 2-84Гц, Н-3); 9,98 (в, ІН, СНО), після додавання ТАЇ!: 0,56 (в, ЗН, Н-18); 3,90 (а, 1Н, 9У-12,3ГцЦ, «І 17о0-СНьЬМН-); 4,37 (а, 1нН, 9У-12,3Гц, 175-СНоМН-); 4,52 (а, 1Н, 9-7,2Гуц, Н-110); 5,83 (в, 1Н, Н-4); 7,38 (а, 2нН, Фу ув игц, Н-2); 7,82 (а, 4Н, 2-8,1Гц, Н-3); 9,98 (в, 1Н, СН-О), 10,45 (широкий в, ІН, МСОМНО-ОССІ»).
Стадія Б іс) 440мг (17К)-4-(3-оксоестра-4,9-дієн-17-спіро-5'-оксазолідин-2'-он-11р-іл)бензальдегіду піддають реакції з 7Омг гідрохлориду гідроксиламіну, що здійснюється в 10 мол піридину протягом 4 год. при кімнатній температурі. Потім зливають у крижану воду, осад відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра, сушать і « очищають методом хроматографії. У результаті рекристалізації з ацетону/метил-трет. -бутилового ефіру одержують 180мг (17К)-4-(З-оксоестра-4,9-дієн-17-стро-5'-оксазолідин-2-он-11р-іл)бензальдегід-1-(Е)-оксиму. З с Ідл 1817С розклад (метил-трет.-бутиловий ефір/ацетон); з» ср 183"(ДМСО);
ІЧ у КВг Ісм""|: 1614 (феніл), 1660,1694 (С-С-С-0-С-0), 1729 (С-0); 15 УФ |МеОНІ: Хдах 2б4нм, є-21930, Іод є-4,34, пах 298нм, є-21930, Іод є-4,34; г 7Н-ЯМР: ІДМСО; ТМСІ: 0,47 (в, ЗН, Н-18); 3,97 (а, 1Н, 9У-10,8Гц, 175-СНоМН-); 4,46 (а, 1Н, У-6,3Гц, Н-1186); 4,58 (а, 1Н, 9-11,4Гу, 175-СНоМН-); 4,59 (в, 1Н, МН); 5,69 (в, 1ТН, Н-4); 6,3 і 6,5 (широкий в5, МН); 7,21 (а, ї-о 2Н,9У-8,и1Гц, Н-2; 7,51 (а, 4Н, У-8,4Гц, Н-3); 8,08 (в, 1Н, СН-АМ), 11,17 (в, 1Н, ОН). «г» Приклад 11
Визначення афінності рецептора о Афінність рецептора визначали, конкурентно зв'язуючи зв'язувальний ЗН-мічений гормон (ізотопний що індикатор) із підвищеною вибірковістю й випробувану сполуку з рецепторами в цитозолі з клітин-мішеней органів тварин. При цьому на меті малося насичення рецептора й досягнення хімічної рівноваги. Дослідження проводили за таких умов інкубації.
Рецептор прогестерону: матковий цитозоль ініційованого естрадіолом кролика, що зберігався при -307С.
Буфер дня гомогенізації та інкубації: ТЕО-буфер 20мММ трис/НСІ, рН-7,4, 1МмМ етилендіамінотетраацетат, о 2ММ дитіотреїтол із 250мМ сахарозою. ко Ізотопний індикатор: -Н-ОКО 2058, 5нм.
Порівняльна субстанція: прогестерон. 60 Рецептор глюкокортикоїду: цитозоль тимуса пацюка після адреналектомії; тимус, що зберігався при -307С.
Буфер: ТЕО.
Ізотопний індикатор: Н-дексаметазон, 2Онм.
Порівняльна субстанція: дексаметазон.
По завершенні інкубації рецепторної Фракції, ізотопного індикатора й конкурента протягом 18год. при 0-47 65 проводили поділ зв'язаного й вільного стероїдів, що здійснювався шляхом домішування активованого вугілля/декстрану (у співвідношенні 195:0,190), центрифугування й виявлення пов'язаної з рецептором ЗН-активності в надосадовій рідині.
На підставі даних, одержаних у результаті послідовного використання різноманітних концентрацій, визначали
ІСво для порівняльної субстанції і випробуваної сполуки, а як коефіцієнт обох показників (х!0090) використовували відносну молярну афінність.
Приклад 12
Пригнічення вагітності в пацюка на ранній стадії
Самок пацюка вагою 180-200г спаровували на стадії проеструсу (передтічки). Якщо наступного дня на ділянці піхви виявляли сперматозоїди, із цього моменту починався відлік часу вагітності (день 1 (41)). Оброблення 70 пацюків випробуваною субстанцією або носієм здійснювали з використанням 0,2мл бензоїлбензоату/рицинової олії (в об'ємному співвідношенні 1:4) шляхом підшкірного введення в період із 5-го по 7-ий день (а5-а7), розтин робили на 9-ий день, якщо до цього моменту не спостерігалося виникнення болю. Ріг матки препарували й досліджували на предмет наявності непорушених або ушкоджених місць нідації (місця закріплення заплідненого яйця на стінці матки). Показники, що характеризують повне пригнічення вагітності в різних груп, 7/5 наведено в таблиці 2.
Приклад 13
Пригнічення вагітності на пізній стадії у вагітних морських свинок
Вагітних морських свинок обробляли випробуваною субстанцією на 43-44-й день вагітності. Останню вводили піддослідним тваринам у масляному розчині (0,2-2,0мл бензилбензоату/рицинової олії в об'ємному співвідношенні 1:4) підшкірно один раз на день на 43-й і 44-й дні. Контрольних тварин обробляли виключно носієм. У період вагітності за тваринами спостерігали до 50-го дня, при цьому, насамперед, визначали й реєстрували випадки викиднів і відшарування плаценти.
Приклад 14
Тест на антилютеоліз/тест на пригнічення овуляції у морських свинок у менструальному циклі Га
Цей тест грунтується на тому факті, що прогестерон наприкінці циклу стимулює секрецію простагландинів маткою. Пригнічення цієї функції у морських свинок викликає персистенцію проти Согрога Ішеа (антилютеоліз). і9)
Під час проведення цього тесту було встановлено, що антагоністи рецептора прогестерону з частковою агоністичною активністю не відрізняються сильною (порівн. КО 486) антилютеолітичною дією або зовсім не діють на лютеоліз. За допомогою аналогічного експерименту можна оцінити й степінь агоністичної дії на прогестерон, /|жж визначаючи, по-перше, активність проти овуляції і, по-друге, виявляючи типові наслідки дії прогестерону на генітальний тракт. Отже, вищенаведений тест дає змогу здійснити важливу з погляду терапевтичної практики о типізацію антагоністів прогестерону, поділяючи їх на "чисті" й "агоністичні" субстанції. «І
Морських свинок обробляли випробуваною субстанцією в період із 10-го по 17-ий день циклу. На 10-й день перед обробленням субстанцією, так само як і наступними днями аж до розтину, визначали концентрації б прогестерону в сироватці (ЕІдег МУ., Мееї О., Веіег 5., Райппгісп М., Сгипде! М. та ін., Сйитепі Сопсерів іп о
ЕРепішу Кедшайоп апа Кергодисійоп, під ред. Ригі С.Р. і Мап І сок Р.Е.Н., 1994, стор. 303-328).
Приклад 15
Тест Макфейла, що проводився на жіночих особинах кролика, які не досягай статевої зрілості «
Ендометрій кроликів, що не досягай статевої зрілості, реагує на гестагени, як правило, гістологічною 70 трансформацією. Саме цей фактор і було покладено в основу тесту Макфейла. Його проводили, щоб з'ясувати, З с чи володіють субстанції за даним винаходом аналогічними прогестеронові властивостями. Поряд із цим, й водночас обробляючи тварини дозою прогестерону, яка викликала максимальну трансформацію, досліджували "» часткову антагоністичну дію цих субстанцій. Останню в тесті Макфейла оцінювали за бальною "шкалою
Макфейла" із градацією від 1 до 4, при цьому відмітка 4 відповідає максимальному степеню трансформації. і-й
Claims (19)
- Формула винаходу се) їз 1. 8-заміщені тіолові ефіри 11 д -бензальдоксиместра-4,9-дієнвугільної кислоти загальної формули с 50 в о «(У в й ЗМ що І); Н в д: о с ча іме) 60 Ге! - в якій: В! являє собою алкільний залишок із 1-10 атомами вуглецю, арильний залишок із 6-10 атомами вуглецю або бо алкіларильний чи арилалкільний залишок, кожний із 7-10 атомами вуглецю відповідно,22 являє собою алкільний залишок із 1-3 атомами вуглецю або атом водню, В З являє собою гідроксильну групу, О-алкільну групу з 1-10 атомами вуглецю, О-арильну групу з 6-10 атомами вуглецю, О-аралкільну або О-алкіларильну групу, кожна з 7-10 атомами вуглецю відповідно, залишок - ОСОК?, -«ОСОМНЕ? або -ОСООВ, де В? означає атом водню, алкільну групу з 1-10 атомами вуглецю, арильну групу з 6-10 атомами вуглецю, аралкільну або алкіларильну групу, кожна з 7-10 атомами вуглецю відповідно, В являє собою атом водню, алкільну групу з 1-10 атомами вуглецю, арильну групу з 6-10 атомами вуглецю, аралкільну або алкіларильну групу, кожна з 7-10 атомами вуглецю відповідно, залишок -«СНо)СНьох, 70 де п дорівнює 0, 1 або 2, У означає атом фтору, хлору, брому або йоду, ціано-, аміно-, азидо- або роданову групу, або залишок -ОБ, -985, -СО)5Е5 або -СООВ, де й 25 означає атом водню, алкільну групу з 1-10 атомами вуглецю, арильну групу з 6-10 атомами вуглецю, аралкільну або алкіларильну групу, кожна з 7-10 атомами вуглецю відповідно, або залишок -«СОВ?, де В? має вищенаведені значення, залишок «ОВ? або -ОСОР, де КЕ? має вищенаведені значення, залишок «(СНо)пСНеСН(СНо) рве, де т дорівнює 0, 1, 2 або 3, р дорівнює 0, 1 або2 і ВЗ має вищенаведені значення або являє собою залишок -0ОК 5 або -ОСОБ5, де 2 має вищенаведені СМ значення, залишок -«СНо)оС : СВ", о де о дорівнює 0, 1 або2 і В" означає атом водню, атом фтору, хлору, брому або йоду, алкільну групу з 1-10 атомами вуглецю, арильну групу з 6-10 атомами вуглецю, аралкільну або алкіларильну групу, кожна з 7-10 атомами вуглецю відповідно, або - являє собою залишок -ов5, де 2? має вищенаведені значення, або залишок -осСоОрб, де В? має вищенаведені (9 значення, або залишок -СНоОВ», де ВЕ? має вищенаведені значення, або « залишок -С- ССНЬООН, або КЗ і КЕ" разом утворюють довільно заміщене п'яти- або шестичленне кільце із принаймні одним атомом вуглецю й 0-4 гетероатомами з групи, що включає кисень, сірку, селен, телур, азот, Ме фосфор, кремній та германій та їхні застосовні у фармацевтиці солі. ю
- 2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що В! являє собою алкільний залишок із 1-6 атомами вуглецю.
- 3. Сполуки за будь-яким із попередніх пунктів, які відрізняються тим, що Б? являє собою метильну або етильну групу. «
- 4. Сполуки за будь-яким із попередніх пунктів, які відрізняються тим, що З являє собою гідроксильну групу.
- 5. Сполуки за будь-яким із пп. 1-3, які відрізняються тим, що З являє собою О-алкільну групу з 1-6 атомами З с вуглецю. "»
- 6. Сполуки за будь-яким із попередніх пунктів, які відрізняються тим, що К7 являє собою залишок-ОВ? або " -ОСОРБ?, де 2? означає алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю.
- 7. Сполуки за будь-яким із пп. 1-5, які відрізняються тим, що Вл являє собою залишок с «(сно)кснесн(СНО) в, де кожна з т і р окремо дорівнює 1, а КУ являє собою алкільну групу з 1-6 атомами со вуглецю або залишок «ОВ? або -«ОСОБ?, де Е? означає атом водню або алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю.
- 8. Сполуки за будь-яким із пп. 1-5, які відрізняються тим, що Вл являє собою залишок пи «сно снесн(СНО) ре, де т дорівнює 0 і р - 1, а 29 являє собою залишок -ОВ З? або -ОСОБ?, де В? означає со 20 атом водню або алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю. -ч
- 9, Сполуки за будь-яким із пп. 1-5, які відрізняються тим, що КЕ? являє собою залишок -(СН )оС : СВ", де о дорівнює 1, а В" означає алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю або залишок -ОСОКВ? або -СНоОвУ, де В? являє собою алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю або атом водню.
- 10. Сполуки за будь-яким із пп. 1-5, які відрізняються тим, що В являє собою залишок -СН »)иСНьоМ, де п дорівнює 0 або 1, У означає атом фтору, хлору, брому або йоду, ціано-, аміно-, азидо- або роданову групу, або Ф, залишок -ОВУ, -585, -«СО)885 або -СО)ОР, де 25 являє собою атом водню або алкільну групу з 1-10 атомами ко вуглецю.
- 11. Сполуки за будь-яким із пп. 1-3, які відрізняються тим, що КЗ і 27 разом утворюють довільно заміщене 60 п'яти- або шестичленне кільце із принаймні одним атомом вуглецю й 0-4 гетероатомами, при цьому останні належать до групи, що включає кисень, сірку й азот.
- 12. Сполуки за п. 11, які відрізняються тим, що в них утворюється п'ятичленне кільце з умістом 1 або 2 гетероатомів.
- 13. Сполуки за п. 12, які відрізняються тим, що кільце являє собою гетероцикл, утворений із групи, що 65 включає оксазолідинон, оксазолінон, тіазолідинон, тіазолінон, імідазолідинон, імідазолінон, 1,3-діоксоланон, 1,3-діоксоленон, 1,3-оксатіоланон, 1,3-оксатіоленон, піролідинон, піролінон, оксазолідинтіон, оксазолінтіон,тіазолідинтіон, тіазолінтіон, імідазолідинтіон, імідазолінтіон, діоксолантіон, піролідинтіон і піролінтіон.
- 14. Сполуки за п. 13, які відрізняються тим, що п'ятичленне кільце являє собою оксазолідин-2-он або оксазолідин-2-тіон.
- 15. Сполуки за п. 1, а саме: 4-п7 -метокси-17 -«(«метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(метилтіо)карбоніл|оксим, 4-17 -гідрокси-17 -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(метилтіо)карбоніл|оксим, то 4-17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4-17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|бензальдегід-1-(7)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4-17 -метокси-17 -««етоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4-п7 -гідрокси-17 -«(«метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|Ібсензальдегід-1-(Е)-ІО-(н-пропілтіо)карбоніл|оксим, 4-п7 -метокси-17 -(н-пропоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(метилтіо)карбоніл|оксим, 4-17 -гідрокси-17 -(і-пропоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, сч 4-17 -гідрокси-17 -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й о -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4-17 -гідрокси-17 -(24)-(3-гідроксипропеніл)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(метилтіо)карбоніл|оксим, м зо 4-17 -гідрокси-17 -«(Е)-(З-гідроксипропеніл)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(метилтіо)карбоніл|оксим, о 4-п7 -метокси-17 -(З-гідрокси-1-пропініл)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й «І -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, Ге! 4-п7 -гідрокси-17 -«(азидометил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й ІС в) -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4-(17 Д -гідрокси-17 2 -(хлорметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 8 -іл|бензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4-(17 Д -етокси-17 є -(хлорметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 д -іл|бСензальдегід-1-(Е)-(О-(метилтіо)карбоніл|оксим, « 4-(/17 Д -гідрокси-17 2 -(ціанометил)-З-оксоестра-4,9-дієн-11 р -іл|бензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим, - с 4-17 -гідрокси-17 -««еетилтіометил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й ч» -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, " 4-17 -гідрокси-17 -««еетилтіометил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(метилтіо)карбоніл|оксим, сл 15 4-17 -етокси-17 -(метилтіометил)-З-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, іш 4-17 -гідрокси-17 -Кетилтіокарбоніл)метил|)|-3-оксоестра-4,9-дієн-11 д ве -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, 2) 20 4-п7 -гідрокси-17 -(амінометил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й «м -іл|бСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим і (17к)-4-13-оксоестра-4,9-дієн-17-спіро-5'-оксазолідин-2'-он-11 й -іл)бензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим.
- 16. Спосіб одержання 5-заміщених тіолових ефірів 11 д -бензальдоксиместра-4,9-дієнвугільної кислоти ГФ) загальної формули іме) 60 б5. її рр У в й М се) З Н вг 8 шви (6) в якій 2, ВЗ | 27 мають значення, наведені в пункті 1, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули ІІ ; (1) о - і А тт в пн у ез щ ж рес - ; | А с ту що о дж Шо шт я р СІ - у їм 3о в якій В2, ВЗ ії В? мають значення, аналогічні таким 2, ВЗ і 27 формули І, спочатку в розчинникові вводятьу (СО реакцію з похідною мурашиної кислоти формули ПІ « Мис-(сС0)-5817, (ПІ) де ВЕ! має значення, наведені в п. 1, а Мис означає нуклеофіл, і потім перетворюють на сполуку загальної ме) формули |. ю
- 17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що у функції розчинника застосовують третинний амін, а реакцію здійснюють при температурі, яка знаходиться в інтервалі від 20 до 807С.
- 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що в піридині або триетиламіні при температурі, яка знаходиться в інтервалі від 20 до 40"С, проводять реакцію з тіоефірами хлормурашиної кислоти. «
- 19. Фармацевтичні композиції, які відрізняються тим, що містять принаймні одну сполуку за будь-яким із пп. з с 1-15 в ефективній кількості та фармацевтично прийнятний носій. ;» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Науки України. 1 се) щ» о 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19809845A DE19809845A1 (de) | 1998-03-03 | 1998-03-03 | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| PCT/DE1999/000408 WO1999045023A1 (de) | 1998-03-03 | 1999-02-10 | S-SUBSTITUIERTE 11β-BENZALDOXIM-ESTRA-4,9-DIEN-KOHLENSÄURETHIOLESTER, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59437C2 true UA59437C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=7860080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000105635A UA59437C2 (uk) | 1998-03-03 | 1999-10-02 | S-ЗАМІЩЕНІ ТІОЛОВІ ЕФІРИ 11<font face="Symbol">b</font>-БЕНЗАЛЬДОКСИМЕСТРА-4,9-ДІЄНВУГІЛЬНОЇ КИСЛОТИ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365582B1 (uk) |
| EP (1) | EP1060187B1 (uk) |
| JP (1) | JP3796405B2 (uk) |
| KR (1) | KR100488823B1 (uk) |
| CN (1) | CN1208341C (uk) |
| AT (1) | ATE237627T1 (uk) |
| AU (1) | AU749163B2 (uk) |
| BG (1) | BG64735B1 (uk) |
| BR (1) | BR9908458A (uk) |
| CA (1) | CA2322471C (uk) |
| CZ (1) | CZ20003125A3 (uk) |
| DE (2) | DE19809845A1 (uk) |
| DK (1) | DK1060187T3 (uk) |
| EA (1) | EA002766B1 (uk) |
| EE (1) | EE04242B1 (uk) |
| ES (1) | ES2197634T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0100962A3 (uk) |
| ID (1) | ID26972A (uk) |
| IL (1) | IL137851A (uk) |
| IS (1) | IS5579A (uk) |
| NO (1) | NO316977B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ506048A (uk) |
| PL (1) | PL193687B1 (uk) |
| PT (1) | PT1060187E (uk) |
| SK (1) | SK284177B6 (uk) |
| TR (1) | TR200002506T2 (uk) |
| UA (1) | UA59437C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999045023A1 (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19906152B4 (de) | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
| CZ301412B6 (cs) * | 1999-08-31 | 2010-02-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Použití specifických mesoprogestinu jako farmaceutické složky pro výrobu léciva pro hormonální substitucní lécbu |
| US8193252B1 (en) | 1999-08-31 | 2012-06-05 | Bayer Pharma AG | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders |
| PL353994A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-12-15 | Jenapharm Gmbh & Co.Kgjenapharm Gmbh & Co.Kg | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |
| US7629334B1 (en) * | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
| KR100864547B1 (ko) * | 1999-08-31 | 2008-10-20 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 양성 호르몬 의존성 부인과 질병의 치료 및 예방을 위한메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질) |
| EP1285927A3 (de) * | 2001-08-16 | 2005-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems |
| DE10221034A1 (de) | 2002-05-03 | 2003-11-20 | Schering Ag | 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| EP1525215B1 (de) * | 2002-08-02 | 2006-09-06 | Schering Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie |
| DE10236405A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| DE102005059222B4 (de) * | 2005-12-08 | 2007-10-11 | Bayer Schering Pharma Ag | 11ß-Benzaldoximderivate von D-Homoestra-4,9-dien-3-onen |
| SI3263112T1 (sl) | 2006-10-24 | 2020-10-30 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Sestavki in metode za zaviranje endometrijskih proliferacij |
| AU2008222829A1 (en) * | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Steroids derivatives as selective progesterone receptor modulators |
| TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| DE102009034525A1 (de) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| KR102166867B1 (ko) | 2010-03-22 | 2020-10-19 | 앨러간 파마슈티컬스 인터내셔널 리미티드 | 항프로게스틴의 비독성 전달을 위한 조성물들과 그 방법들 |
| EP2664325A1 (en) * | 2012-05-16 | 2013-11-20 | PregLem S.A. | Methods for preventing or treating androgen mediated diseases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4039677A (en) * | 1976-03-01 | 1977-08-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel 1-phenethylimidazoles |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| DE3504421A1 (de) * | 1985-02-07 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5576310A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
| JPH10507461A (ja) | 1994-10-24 | 1998-07-21 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 必要に応じて女性の稔性を調節するための競合的プロゲステロン拮抗物質 |
| ZA9510926B (en) * | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| SK124197A3 (en) | 1995-03-14 | 1998-06-03 | Schering Ag | Use of nitric oxide donors or nitric oxide inhibitors for regulating cervical dilatation and extensibility |
-
1998
- 1998-03-03 DE DE19809845A patent/DE19809845A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-10 EE EEP200000500A patent/EE04242B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 HU HU0100962A patent/HUP0100962A3/hu unknown
- 1999-02-10 ES ES99915475T patent/ES2197634T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 DE DE59905075T patent/DE59905075D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 PT PT99915475T patent/PT1060187E/pt unknown
- 1999-02-10 AU AU34067/99A patent/AU749163B2/en not_active Ceased
- 1999-02-10 CA CA002322471A patent/CA2322471C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 US US09/622,803 patent/US6365582B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 KR KR10-2000-7009712A patent/KR100488823B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 AT AT99915475T patent/ATE237627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 DK DK99915475T patent/DK1060187T3/da active
- 1999-02-10 PL PL99342449A patent/PL193687B1/pl unknown
- 1999-02-10 EP EP99915475A patent/EP1060187B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 JP JP2000534565A patent/JP3796405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 SK SK1305-2000A patent/SK284177B6/sk unknown
- 1999-02-10 CZ CZ20003125A patent/CZ20003125A3/cs unknown
- 1999-02-10 BR BR9908458-9A patent/BR9908458A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 EA EA200000896A patent/EA002766B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 WO PCT/DE1999/000408 patent/WO1999045023A1/de active IP Right Grant
- 1999-02-10 ID IDW20001706A patent/ID26972A/id unknown
- 1999-02-10 TR TR2000/02506T patent/TR200002506T2/xx unknown
- 1999-02-10 NZ NZ506048A patent/NZ506048A/en unknown
- 1999-02-10 CN CNB998036080A patent/CN1208341C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 IL IL13785199A patent/IL137851A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-02 UA UA2000105635A patent/UA59437C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-28 IS IS5579A patent/IS5579A/is unknown
- 2000-08-28 BG BG104712A patent/BG64735B1/bg unknown
- 2000-09-01 NO NO20004362A patent/NO316977B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA59437C2 (uk) | S-ЗАМІЩЕНІ ТІОЛОВІ ЕФІРИ 11<font face="Symbol">b</font>-БЕНЗАЛЬДОКСИМЕСТРА-4,9-ДІЄНВУГІЛЬНОЇ КИСЛОТИ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ | |
| JP2753562B2 (ja) | 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤 | |
| EP2039701B1 (en) | 20-Keto-11Beta-Arylsteroids and their Derivatives having agonist or antagonist hormonal activity | |
| JP2696672B2 (ja) | 新規な１１−ベンズアルドキシム−１７β−メトキシ−１７α−メトキシメチル−エストラジエン誘導体、その製法およびその物質を含有する医薬製剤 | |
| US7550451B2 (en) | Progesterone receptor modulators with increased antigonadotropic activity for female birth control and hormone replacement therapy | |
| EP1135403B1 (en) | 17beta-acyl-17alpha-propynyl-11beta-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
| ES2273061T3 (es) | Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal. | |
| JP3026997B2 (ja) | １９―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物 | |
| US6740645B1 (en) | 17β-acyl-17α-propynyl-11β-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties | |
| JP2002531381A (ja) | アゴニストまたはアンタゴニストホルモン特性を有する１７β−アミノおよびヒドロキシルアミノ−１１β−アリルステロイドとその誘導体 | |
| US6566542B2 (en) | 17-Halogenated 19-nor steroids, preparation process and intermediates, use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA00007612A (en) | S-SUBSTITUTED 11&bgr;-BENZALDOXIME-ESTRA-4,9-DIENE-CARBONIC ACID THIOLESTERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| JPH02188599A (ja) | ３―ケト―デルタ―４，９―１９―ノルステロイドから誘導される新物質及びそれらよりなる薬剤 | |
| RU2137777C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ |