JP2002531381A - アゴニストまたはアンタゴニストホルモン特性を有する１７β−アミノおよびヒドロキシルアミノ−１１β−アリルステロイドとその誘導体 - Google Patents

アゴニストまたはアンタゴニストホルモン特性を有する１７β−アミノおよびヒドロキシルアミノ−１１β−アリルステロイドとその誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、強い抗プロゲステロン活性を示す新規のクラスのステロイドに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロゲスチンレセプターに結合すると考えられており、また、強力
な抗プロゲステロン活性を示す、新規クラスの１７β-アミノおよびヒドロキシ
ルアミノステロイド、当該ステロイドの調製に使用できるステロイド中間体、お
よびステロイド中間体の調製方法に関する。かかる化合物は、フィブロイド、子
宮内膜症およびあるタイプの腫瘍の処置、分娩の前の頸部熟成を引き起こす際、
ホルモン置換療法の際、並びに受胎能と生殖の調節において使用できる。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
プロゲステロンは、生殖の健全および生殖機能において重要な役割を演じる。
例えば、子宮、乳房、子宮頸および視床下部−下垂体ユニットにおけるその効果
は、よく研究されている。また、脳、免疫系、血管内皮系および脂質代謝におけ
る効果のような、よく研究されていない特別な生殖活性も有する。この広範にわ
たる効果から、プロゲステロンの効果の一部をまねる化合物（アゴニスト）、こ
れらの効果をアンタゴナイズする化合物（アンタゴニスト）、または混ぜ合わさ
った効果を示す化合物（部分的アゴニストまたは混合したアゴニスト／アンタゴ
ニスト）が、種々の疾患状態または症状を処置することに使用できることは明ら
かである。
【０００３】 ステロイドホルモンは、部分的に、細胞内レセプターに結合することによって
、その効果を発揮する。適切なレセプターに結合し、かつ、エストロゲンおよび
アンドロゲンホルモンのアンタゴニストまたは部分的アゴニストである化合物は
長く知られているが、プロゲステロンレセプターに結合し、かつプロゲステロン
の効果をアンタゴナイズする化合物の発見は、１９８２年頃初めて発表された。
そのときから、多数のかかる化合物が科学および特許文献に報告され、in vitro
、動物およびヒトにおけるその効果が研究されてきた。エストロゲンおよび一部
の酵素インヒビターのような化合物は、内因性プロゲステロンの生理学的効果を
妨げることができるが、本文において“抗黄体ホルモン”は、プロゲスチンレセ
プターに結合する化合物に制限される。
【０００４】 抗黄体ホルモンが多数の医学的状態において有効であることを示す情報は、現
在入手可能である。この情報は、Institute of Medicine(Donaldson, Molly S.;
Dorflinger, L.;Brown,Sarah S.;Benet,Leslie Z.,Editors,Clinical Applicat
ions of Mifepristone (RU486) and Other Antiprogestins, Committee on Anti
progestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Acade
my Press, 1993)の報告に要約されている。プロゲステロンが生殖において作用
するという中心的役割の観点から、抗黄体ホルモンが、避妊（長期および緊急時
または性交後）、月経誘導および妊娠の医学的終結を含めた生殖能調節において
役割を演じうることは驚くべきことではないが、僅かな臨床的または臨床前の研
究によって支持された他の多くの潜在的な用途が存在する。これらの中には、以
下のものがある： １．分娩および出産−抗黄体ホルモンは、胎児の死亡により分娩が誘導されな
ければならない期間または時点のような、分娩誘導前の頸部熟成のために用いら
れてもよい。また、これらは、妊娠期間または過期妊娠期間に分娩誘導を助ける
ために使用されてもよい。 ２．子宮平滑筋腫（フィブロイド）の処置−これらの非悪性腫瘍は、３０歳以
上の女性の２０％までが発病し、生殖可能な年齢における最も一般的な女性の手
術原因の一つである。 ３．子宮内膜症の処置−この一般的（５ないし１５％の発病率、不妊女性では
これよりはるかに大きい）かつ多くの場合に痛みを伴う症状は、現在、重大な副
作用を有するダナゾールまたはゴナドトロピン放出ホルモンアナログのような薬
剤を用いて処置されるか、外科的に扱われなければならない。 ４．ホルモン置換療法、プロゲスチンの活性を阻害または縮小するために適用
されてもよい。 ５．ガン、特に乳ガン−多くの乳ガンにおけるプロゲスチンレセプターの存在
が、転移ガンの処置またはガンの再発または初期発達の防止における抗黄体ホル
モンの使用を示唆している。 ６．髄膜腫等の他の腫瘍−これらの脳膜腫瘍は、非悪性ではあるが、患者の死
亡を引き起こし、非外科的処置に乏しい。 ７．男性避妊−抗黄体ホルモンは、精子の生存能を阻害しうるが、かかる化合
物の抗グルココルチコイド活性に関連するかもしれないので、これが抗黄体ホル
モンの作用か否かについては議論されている。 ８．抗エストロゲン効果−少なくとも一部の抗黄体ホルモンは、一部のテスト
において、しかし明らかに古典的なホルモンレセプターに関係しないメカニズム
を介して、エストロゲンの作用に対抗するものである。これは、これらの医学的
使用の種々の可能性を開くものである。 ９．抗グルココルチコイド効果−これは、クッシング症候群の処置のような一
部の場合に有益であり、かつ、例えば、免疫疾患において役割を演じうる、抗黄
体ホルモンの一般的な副作用である。他の場合には、係る効果を最小限にするこ
とが望ましい。
【０００５】 プロゲステロンアゴニストの効果および使用は、詳細に示されている。さらに
、周知の抗黄体ホルモンに構造的に関連する一部の化合物が、一部の生物学的シ
ステムにおいて強いアゴニスト活性を有することが最近になって示された（例え
ば、エストロゲンが適用された未熟なウサギの子宮における古典的なプロゲスチ
ン効果；C.E.Cookら.,Life Sciences,52,155-162(1993)参照）。かかる化合物は
、ヒトの細胞誘導レセプターシステムにおける部分的アゴニストであり、プロゲ
スチンおよび抗黄体ホルモン部位の両方から離れた部位に結合する（Wagnerら,P
roc.Natl.Acad.Sci.,93,8739-8744(1996)）。かくして、一般的なクラスの抗黄
体ホルモンは、その臨床プロフィールにおいて変化に富んだサブクラスを有する
。
【０００６】 一般的に、抗黄体ホルモン活性は、△4,9-３-ケトンまたは△4-３-ケトン部を
伴う、ステロイド核における１１β-アリール置換基の存在と関連している。し
かしながら、ステロイドのＤの置換基が、これらの化合物の生物学的プロフィー
ルに顕著な影響を及ぼしうることが示された（上記参照）。当初の抗黄体ホルモ
ンは、１７βヒドロキシル基と種々の１７α-置換基で置換されていた。（例え
ば、Teutsch,Jean G.;Costerousse,Germain;Philibert,Daniel,およびDeraedt,R
oger.新規ステロイド.U.S.4,386,085.1983; Philibert,Daniel;Teutsch,Jean G.
;Costerousse,Germain,およびDeraedt,Roger.3-ケト-19-nor-△-4,9-ステロイド
.U.S.4,477,445.1983; Teutsch,Jean G.;Pantin,Germain;Costerousse,Saint-Ma
urice;Daniel Philibert;La Varenne Saint Hilaire;Roger Deraedt,発明者。ス
テロイド誘導体.Roussel Uclaf,譲受人(assignee).U.S.4,447,424.1984; Cook,C
.Edgar;Tallent,C.Ray;Reel,Jerry R.,およびWani,Mansukh C.１７α-（置換メ
チル）-１７β-ヒドロキシ／エステル化ヒドロキシステロイドおよびこれらを含
む薬学的組成物。U.S.4,774,236(1988)および4,861,763(1989)を参照）。次いで
、１７β-アセチル、１７α-アシルオキシ基も抗プロゲステロン効果を生じうる
ことが見出された（Cook,C.Edgar;Lee,Y.-W.;Reel,Jerry R.;Wani,Mansukh C.,R
ector,Douglas.１１β-置換プロゲステロンアナログ。米国特許第4954490号(199
0)および5073548号(1991)）。そして、かかる知見の種々の変更も行われた。し
かしながら、１７β-アシル系化合物の１７α位に１６α-エチル基または水素置
換基を導入することは、アゴニストまたは部分的アゴニスト活性を引き起こす（
C.E.Cookら,Life Sciences,52,155-162(1993)）。かくして、ステロイドのＤ環
の変更は、生物学的活性に広範な変化をもたらす。従って、より高い特異性を示
す抗黄体ホルモン化合物が依然として必要とされている。
【０００７】 現行の抗黄体ホルモンの１７β位は、炭素または酸素原子による置換に特徴を
有することが分かる。１１β-アリールステロイドの１７β位におけるアミン、
アミンアミドおよびヒドロキシルアミンのような窒素置換基の、ホルモンまたは
抗ホルモン活性に対する効果の報告はされていない。本発明まで、これらの合成
方法は存在しなかった。一般的な化学文献または特許文献のいずれにも、１７β
-アミノおよびヒドロキシルアミノステロイドはほとんど、そして、１１β-置換
されたものは全く、報告されていない。確かに、この種の１７β置換の僅かなレ
ポートの一つ（P.KasparおよびH.Witzel,J.Steroid.Biochem.,23:259(1985)）は
、エストロゲンの分野におけるこの種の置換が、対応する１７βヒドロキシ化合
物よりも、１オーダー以上小さい能力（発情原性の標準in vivo試験またはレセ
プター結合によって測定）を示す化合物を誘導することを示している。本発明の
一つの新規な特徴は、１１β-アリールステロイドにおける１７β-窒素置換基が
、プロゲスチンレセプターへの良好な結合、および驚くべき強い抗黄体ホルモン
活性、すなわち一部のプロゲステロン活性を伴う強い抗黄体ホルモン活性を備え
た化合物をもたらすことを見出したことである。本発明の他の新規な特徴は、１
１β-アリールステロイドにおける１７β-窒素置換基が、異常な抗エストロゲン
活性を有する化合物をもたらすことを見出したことである。
【０００８】 さらに、本発明は、新規１７,１７-スピロ環式テトラヒドロピロールステロイ
ド群を提供する。１７,１７-スピロ環式テトラヒドロピロールステロイドは僅か
に知られているが（参考：Keana,John F.W.;Tamura,Toshinari;McMillen,Debra
A.,およびJost,Patricia C.新規コレステロールニトロオキシドスピンラベルの
合成および特徴決定。ヒト高密度脂質リポプロテインの分子構成に対する適用。
J.Am.Chem.Soc.1981;103(16):4904-4912）、これらは、スピンラベルを現すため
に用いられ、生物学的特性に関するものではない。１１β-アリール置換基を有
するかかる化合物は、全く報告されていない。重ねて、本発明の新規の特徴は、
これらの化合物が、プロゲスチンレセプターに驚くほどよく結合し、抗黄体ホル
モン活性を示すことを見出したことである。
【０００９】 それゆえ、本発明の目的は、新規かつ強いプロゲスチンアンタゴニスト（抗黄
体ホルモン）および混合または部分的プロゲスチンアゴニストを提供すること、
ヒトを含む哺乳動物におけるその医学的使用方法を提供すること、および、その
合成方法を提供することである。
【００１０】 １９９８年５月１日の抗黄体ホルモンの臨床的約束にも関わらず、米国または
他の多くの国で市販されている抗黄体ホルモン薬剤はなかった。唯一の抗黄体ホ
ルモン剤のみが認可され、臨床的用途のために世界中で入手可能であり、その薬
剤、すなわちミフェプリストンは、主に妊娠の医学的終結のために用いられてい
る。多数のファクターが、かかる状況の原因であるが、確かに、上記状態に使用
できる新規の抗黄体ホルモン剤が必要とされている。
【００１１】 それゆえ、新規かつ強力なプロゲスチンアンタゴニスト（抗黄体ホルモン）お
よび混合または部分的プロゲスチンアゴニストを提供すること、およびヒトを含
む哺乳動物におけるその医学的使用方法を提供することが本発明の目的である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、１１β-置換、特に１１β-アリール置換により特徴付けされる、新
規１７β-アミノおよびヒドロキシアミノステロイド群を提供する。
【００１３】 本発明の一つの実施態様によれば、以下の構造Ｉのホルモンまたは抗ホルモン
ステロイド化合物である。
【化１３】 ［式中、 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ（Ｏ）r）- （ｒは０または１であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり、これら
はいずれも任意に置換されてもよい）であるか； Ｒ1は
【化１４】 （ｑは０または１であり、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から５の整数）、またはＹ
は-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚ
はヘテロ原子（任意に置換可能））、かつ、ＣＨ2基はいずれも任意に置換され
てもよい）であるか；あるいは Ｒ1は、Ｎ-イミダゾリル、-Ｎ-ピロリル、Ｈ、ハロ-、ＨＯ-、ＣＦ3ＳＯ2Ｏ-、
Ｃ1-6アルキル-Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ）-、Ｃ1-6アル
キル-Ｓ（Ｏ2）-、Ｃ1-6アルキル-ＣＯ-、Ｃ1-6アルキル-ＣＨ（ＯＨ）-、ＮＣ-
、ＨＣＣ-、Ｃ6Ｈ5ＣＣ-、２'-フリル、３'-フリル、２'-チオフェニル、３'-チ
オフェニル、２'-ピリジル、３'-ピリジル、４'-ピリジル、２'-チアゾリル、２
'-Ｎ-メチルイミダゾリル、５'-ピリミジニル、Ｃ6Ｈ5-、Ｈ2Ｃ=ＣＨ-、Ｃ1-6ア
ルキル、またはＭｅＣ（=ＣＨ2）-であり； Ｒ12はＨまたはハロであり；または Ｒ1およびＲ12が結合して環：
【化１５】 ［式中、ＷはＣＨ2、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ4はＨまたはＣ1-6
アルキルである］を形成し； ＸはＯまたはＮＯＲ5（式中、Ｒ5はＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、またはヘテロアリー
ルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか； Ｘは（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＯＳｉ（Ｃ1-6アルキル）3）、または（
Ｈ、ＯＣＯＲ5）（式中、Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6ア
ルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、ア
ラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘ
テロアラルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか
；あるいは Ｘは
【化１６】 （式中、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から３の整数）であるか、またはＹは-（Ｃ Ｈ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテ
ロ原子（任意に置換可能）、または、Ｚは一つまたは二つのＣ1-6アルキル基で
置換された炭素原子）であり）； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲン； Ｒ7はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロア
ルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであ
り、これらはいずれも任意に置換されてもよく、ＣＮ、ＣＯＯＲ10またはＣＯＮ
ＨＲ10（Ｒ10はＨ、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラ
ルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であり）； ｓは０または１である； Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ 2-6 アルキニル、Ｒ10ＣＯ、ＯＲ11であり、これらはいずれも任意に置換されて
もよい、 ここで、Ｒ10はＨ、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラ
ルキニルであり、これらのいずれも任意に置換されてもよい、 ここで、Ｒ11はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｓｉ（Ｃ1-6アルキル）3、２'-テトラヒド
ロピラニルまたはＲ10ＣＯであり、ここでＲ10は上記定義の通りである；かつ、
ここで、ｓが０の場合、Ｒ8がＯ-、かつＲ9が=ＣＨ2または=Ｃ（Ｈ、Ｃ1-6）、=
Ｃ（Ｈ、アリール）または=Ｃ（Ｃ1-6）2であってもよく、１７位に結合した窒
素原子が陽性にチャージしていてもよい］；および、 薬学的に許容できるこれらの塩。
【００１４】 本発明の別の実施態様によれば、以下の構造IIのホルモンまたは抗ホルモンス
テロイド化合物である。
【化１７】 ［式中、 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ（Ｏ）r）- （ｒは０または１であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり、これら
はいずれも任意に置換されてもよい）であるか； Ｒ1は
【化１８】 （ｑは０または１であり、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から５の整数）、またはＹ
は-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚ
はヘテロ原子（任意に置換可能））、かつ、ＣＨ2基は置換されてもよい）であ
るか；あるいは Ｒ1は、Ｎ-イミダゾリル、-Ｎ-ピロリル、ハロ-、ＨＯ-、ＣＦ3ＳＯ2Ｏ-、Ｃ1-6 アルキル-Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ）-、Ｃ1-6アルキル-
Ｓ（Ｏ2）-、Ｃ1-6アルキル-ＣＯ-、Ｃ1-6アルキル-ＣＨ（ＯＨ）-、ＮＣ-、Ｈ
ＣＣ-、Ｃ6Ｈ5ＣＣ-、２'-フリル、３'-フリル、２'-チオフェニル、３'-チオフ
ェニル、２'-ピリジル、３'-ピリジル、４'-ピリジル、２'-チアゾリル、２'-Ｎ
-メチルイミダゾリル、５'-ピリミジニル、Ｃ6Ｈ5-、Ｈ2Ｃ=ＣＨ-、Ｃ1-6アルキ
ル、またはＭｅＣ（=ＣＨ2）-であり； Ｒ12はＨまたはハロであり；または Ｒ1およびＲ12が結合して環：
【化１９】 ［式中、ＷはＣＨ2、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ4はＨまたはＣ1-6
アルキルである］を形成し； ＸはＯまたはＮＯＲ5（式中、Ｒ5はＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、またはヘテロアリー
ルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか； Ｘは（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＯＳｉ（Ｃ1-6アルキル）3）、または（
Ｈ、ＯＣＯＲ5）（式中、Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6ア
ルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、ア
ラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘ
テロアラルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか
；あるいは Ｘは
【化２０】 （式中、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から３の整数）であるか、またはＹは-（Ｃ Ｈ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテ
ロ原子（任意に置換可能）、または、Ｚは一つまたは二つのＣ1-6アルキル基で
置換された炭素原子）であり）； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲン； ｓは０または１である； Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニル、Ｒ10ＣＯ
、ＯＲ11であり、これらはいずれも任意に置換されてもよい、 ここで、Ｒ10はＨ、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラ
ルキニルであり、これらのいずれも任意に置換されてもよい、 ここで、Ｒ11はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｓｉ（Ｃ1-6アルキル）3、２'-テトラヒド
ロピラニルまたはＲ10ＣＯであり、ここでＲ10は上記定義の通りである； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ 2-18 アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラル
ケニルまたはアラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラル
ケニルまたはヘテロアラルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されても
よい；あるいはＲ13Ｒ14はＯであり、かつ、 Ｒ15およびＲ16は、それぞれＨであるか、または結合して、任意に置換された、
基=ＣＨ2を形成する］および、 薬学的に許容できるこれらの塩。
【００１５】
【発明の実施の形態】
式ＩおよびIIの上記化合物は、特に、Ａ環の３位において、二つの水素原子で
置換された化合物を含む。これらの化合物は、in vivoでの酸化を受けて対応す
るカルボニル化合物になると考えられている。
【００１６】 本発明の範囲内において、用語ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、ケイ素また
はホウ素原子を意味する。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味
し、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。アラルキル、ア
ラルケニルまたはアラルキニルは、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ4アルキル、
Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはＣ2−Ｃ4アルキニル基を意味する。低級アルキルは、
Ｃ1−Ｃ6アルキル基を意味する。ヘテロアリールは、融合または結合してもよい
一以上の環構造からなる５ないし１２の非水素原子のユニットであって、１ない
し５のヘテロ原子を含み、かつ、一般に当業者に芳香族電子特性を有すると理解
されているものを意味する。
【００１７】 ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、またはヘテロアラルキニルは、ヘテ
ロアリール置換基を有する、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはＣ2
−Ｃ4アルキニル基を意味する。
【００１８】 “任意に置換”とは、一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、およ
び／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４
の炭素原子のアルケニルおよび／またはアルキニル基、および／または、３ない
し７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子
のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換
であることを意味し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、アリールまたはヘテロアリール基が、一つ以上のヘテロ原子および／また
はハロゲンでさらに置換されてもよい。置換は、環式アミン複素環のＣＨ2基に
直接行われてもよい。原子価が許す場所で、ヘテロ原子は、炭素鎖内または、単
一または二重結合による付着のいずれかによって、置換されてもよい。例えば、
-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、-ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、-Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3
ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ-、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ-、およびＣ
Ｆ3ＣＣ-であり、全てこの定義に含まれる。
【００１９】 原子価および立体的考察が許す全ての場合に、アルキル、アルケニル、アルキ
ニルおよびシクロアルキル基はさらに二重または三重結合および／または分枝鎖
を含んでもよい。
【００２０】 構造ＩおよびIIに見られるＣ6におけるＲ6基は、αまたはβ位のいずれかに存
在しうる。好ましい実施態様では、基Ｒ6は、α位に位置する。
【００２１】 別の実施態様では、Ｃ１１βアリール基は、上述したようにＲ1およびＲ12基
で置換されたピリジン基で置き換えられてもよい。
【００２２】 好ましい実施態様では、構造Ｉを有するステロイドが、以下のように置換され
る： Ｒ1-Ｐｈが、４-アミノフェニル、４-（Ｎ-メチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ
,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル、４-（Ｎ-ピロ
リジノ）フェニル、４-（Ｎ-モルホリノ）フェニル、１-メチルインドール-５-
イルまたは１-メチル-２，３-ジヒドロインドール-５-イルであるか、または、
Ｒ1-Ｐｈが、４-（Ｎ，Ｎ-ジメチル）フェニル、４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル
、４-（Ｎ-ピロリジノ）フェニル、４-（Ｎ-モルホリノ）フェニルのＮ-オキシ
ドであり； ＸがＯ、ＮＯＨまたはＮＯＣＨ3であり； Ｒ6がＨ、ＣＨ3、ＦまたはＣｌであり； Ｒ7がＨ、メチル、エチル、１-プロピニル、３-プロピニル、３-ヒドロキシプロ
ピル、３-ヒドロキシ-１-プロペニル（Ｅ-またはＺ-）、３，３，３-トリフルオ
ロプロピン-１-イル、３-ヒドロキシプロピン-１-イル、（ＣＨ2）2ＣＯＯＣＨ3 、（ＣＨ2）2ＣＯＯＣ2Ｈ5、（ＣＨ2）2ＣＯＣＨ3、ＣＣ-Ｃ6Ｈ6、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5
、ＣＮまたはＣＯＯＣＨ3であり； Ｒ8がＨ、ＣＨ3、またはＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり；かつ Ｒ9がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨＯ、ＣＨ3ＣＯ、Ｃ6Ｈ5ＣＯまたはＣ6Ｈ5ＣＨ2Ｃ
Ｏである。
【００２３】 好ましい実施態様では、構造IIを有するステロイドが、以下のように置換され
る： Ｒ1-Ｐｈが、４-アミノフェニル、４-（Ｎ-メチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ
,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル、４-（Ｎ-ピロ
リジノ）フェニル、４-（Ｎ-モルホリノ）フェニル、１-メチルインドール-５-
イルまたは１-メチル-２，３-ジヒドロインドール-５-イルであり； ＸがＯ、ＮＯＨまたはＮＯＣＨ3であり； Ｒ6がＨ、ＣＨ3、ＦまたはＣｌであり； Ｒ9がＨ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＨ3ＣＯ、Ｃ6Ｈ5ＣＯまたはＣ6Ｈ5ＣＨ2ＣＯであり
； Ｒ13およびＲ14がＯ、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＣＨ3）または（ＣＨ3、ＣＨ3）であ
り；かつ Ｒ15およびＲ16が（Ｈ、Ｈ）であるか、または、結合して（=ＣＨ2）を形成する
。
【００２４】 好ましい実施態様では、構造IIの化合物のＣ17におけるスピロ環式(spirocycl
ic)アミノ基は、アミン窒素が化合物のβフェイスに位置しているもの、Ｃ11ア
リール基を有するシン(syn)である。
【００２５】 構造Ｉの化合物は、ニトロン官能基を有してもよく、ｓが０のとき、Ｒ8はＯ
であり、Ｒ9はアルケンである。この場合、１７位における窒素は、陽性のチャ
ージを有する。
【００２６】 特定の非限定的な例は、以下の化合物を含む： １１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシア
ミノ）-１７α-（１-プロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β-
（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシアミノ）-１７α-
（１-プロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-
ジメチルアミノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチルアミノ）-１７
α-（１-プロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β-（４-（Ｎ-ピ
ペリジノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチルアミノ）-１７α-（
１-プロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１７β-アミノ-１１β-（
４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７α-（１-プロピニル）-エストラ
-４，９-ジエン-３-オン、１７β-アミノ-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェ
ニル）-１７α-（１-プロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１７β-
（Ｎ-アセトアミド）-１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７
α-（１-プロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１７β-（Ｎ-アセト
アミド）-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１７α-（１-プロピニル
）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）
フェニル）-１７β-（Ｎ-ホルムアミド）-１７α-（１-プロピニル）-エストラ-
４，９-ジエン-３-オンとそのＮ-オキシド、１７β-（Ｎ-ホルムアミド）-１１
β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１７α-（１-プロピニル）-エストラ-４
，９-ジエン-３-オンとそのＮ-オキシド、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミ
ノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシアミノ）-１７α-（３-ヒドロキシプロ
ピル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェ
ニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシアミノ）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-
エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フ
ェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチルアミノ）-１７α-（３-ヒドロキシ
プロピル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）
フェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチルアミノ）-１７α-（３-ヒドロキ
シプロピル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１７β-アミノ-１１β-（４-
（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-エ
ストラ-４，９-ジエン-３-オン、１７β-アミノ-１７α-（３-ヒドロキシプロピ
ル）-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-
オン、１７β-（Ｎ-アセトアミド）-１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フ
ェニル）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン
、１７β-（Ｎ-アセトアミド）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１１β-（
４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β-（
４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ホルムアミド）-１７α
-（３-ヒドロキシプロピル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、および、１７
β-（Ｎ-ホルムアミド）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１１β-（４-（Ｎ
-ピペリジノ）フェニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β-（４-（Ｎ
，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ホルムアミド）-１７α-（３-
ホルミルオキシ-１-プロピル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オンおよび１７β-
（Ｎ-ホルムアミド）-１７α-（３-ホルミルオキシ-１-プロピル）-１１β-（４
-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β-（４
-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１'-ヒドロキシ-５'-メチル-スピロ［
エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン、１１β-（４-（
Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１'-ヒドロキシ-５'-メチル-スピロ［エストラ-４
，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメ
チルアミノ）フェニル）-１'-ヒドロキシ-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１
７β，２'-ピロリジン］-３-オン、１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-
１'-ヒドロキシ-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-
３-オン、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-５'-メチル-スピ
ロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン、１１β-（４
-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-５'-メチル-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-
１７β，２'-ピロリジン］-３-オン、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）
フェニル）-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オ
ン、１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-スピロ［エストラ-４，９-ジエ
ン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ
）フェニル）-５'-オキソ-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロ
リジン］-３-オン、１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-５'-オキソ-ス
ピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン、１１β-（
４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１'-ホルミル-スピロ［エストラ-４
，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン、および１１β-（４-（Ｎ-ピ
ペリジノ）フェニル）-１'-ホルミル-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β
，２'-ピロリジン］-３-オン。
【００２７】 上記、アミノ基を有する本発明の化合物は、アミンとの塩を含んでもよい。薬
学的に許容できる適切な塩は、当業者に知られており、カルボキシラート、スル
ファート、ホスファートおよびハロゲン化物を含む。
【００２８】 本発明のアミノおよびヒドロキシルアミノ化合物は、以下の構造（III）の中
間的なヒドロキシニトロ化合物：
【化２１】 ［式中、 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ（Ｏ）r）- （ｒは０または１であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり、これら
はいずれも任意に置換されてもよい）であるか； Ｒ1は
【化２２】 （ｑは０または１であり、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から５の整数）、またはＹ
は-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚ
はヘテロ原子（任意に置換可能））、かつ、ＣＨ2基はいずれも任意に置換され
てもよい）であるか；あるいは Ｒ1は、Ｎ-イミダゾリル、-Ｎ-ピロリル、Ｈ、ハロ-、ＨＯ-、ＣＦ3ＳＯ2Ｏ-、
Ｃ1-6アルキル-Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ）-、Ｃ1-6アル
キル-Ｓ（Ｏ2）-、Ｃ1-6アルキル-ＣＯ-、Ｃ1-6アルキル-ＣＨ（ＯＨ）-、ＮＣ-
、ＨＣＣ-、Ｃ6Ｈ5ＣＣ-、２'-フリル、３'-フリル、２'-チオフェニル、３'-チ
オフェニル、２'-ピリジル、３'-ピリジル、４'-ピリジル、２'-チアゾリル、２
'-Ｎ-メチルイミダゾリル、５'-ピリミジニル、Ｃ6Ｈ5-、Ｈ2Ｃ=ＣＨ-、Ｃ1-6ア
ルキル、またはＭｅＣ（=ＣＨ2）-であり； Ｒ12はＨまたはハロであり；または Ｒ1およびＲ12が結合して環：
【化２３】 ［式中、ＷはＣＨ2、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ4はＨまたはＣ1-6
アルキルである］を形成し； Ｘは
【化２４】 （式中、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から３の整数）であるか、またはＹは-（Ｃ
Ｈ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテ
ロ原子（任意に置換可能）、または、Ｚは一つまたは二つのＣ1-6アルキル基で
置換された炭素原子）であり）； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲン； Ｒ7はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロア
ルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであ
り、これらはいずれも任意に置換されてもよく、ＣＮ、ＣＯＯＲ10またはＣＯＮ
ＨＲ10（Ｒ10はＨ、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラ
ルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）である）］から、
ニトロ基の還元後、ケタールの加水分解およびヒドロキシル基を除去処理するこ
とによって、調製されてもよい。かかる方法は、当業者に周知の通常の方法で行
うことができる。例えば、ニトロ基は、亜鉛および塩化アンモニウムで処理する
ことによってアミンまたはヒドロキシルアミンに還元されてもよい。産物のアミ
ンまたはヒドロキシルアミンは、亜鉛とニトロ化合物の比率を調節することによ
って調節されてもよく、亜鉛の低いモル比（２−１８）ではヒドロキシルアミン
形成に好適であり、高い比（２０−８０）ではアミン形成に好適である。構造II
Iの化合物は、本願と同時に出願された、C.E.Cook, J.A.Kepler, R.S.Shetty, G
.S BartleyおよびD.Leeによる「17β-Nitro-11β-aryl Steroids and Their Der
ivatives having Agonist or Antagonist Hormonal Properties」の名称が付さ
れた米国特許出願（代理人番号2025-0133-77）に記載されている方法によって調
製されてもよく、関連事項を参照としてここに含める。
【００２９】 プロゲステロン、抗プロゲステロンおよび／または抗グルココルチコイド活性
を有するステロイドは、ヒトや、霊長類、家庭用ペットおよび家畜のようなヒト
以外の哺乳動物における生殖能のコントロール、およびかかる活性が有益である
動物またはヒトにおける医学的状態の処置において用途がある。かくして、これ
らは、受精能および生殖のコントロールにおける用途に加えて、フィブロイド、
クッシング症候群、緑内障、子宮内膜症、分娩前の頸部熟成、ホルモン置換療法
、月経前症候群およびガンのような症状の処置に使用できる。
【００３０】 本発明の化合物は、種々の方法により投与することができる。かくして、経口
経路により活性である本発明の産物は、溶液、懸濁液、エマルション、舌下およ
び口内タブレットを含むタブレット、柔軟なゼラチンカプセルに用いられる溶液
を含む柔らかいゼラチンカプセル、水性または油性懸濁液、エマルション、丸剤
、ロゼンジ、トローチ、タブレット、シロップまたはエリキシル剤等で投与され
てもよい。非経口投与に活性な本発明の産物は、蓄積注射、Silastic（登録商標
）を含む移植物および生分解移植物、筋内および静脈内注入によって投与するこ
とができる。
【００３１】 組成物は、薬学的組成物の製造について当業者に知られた方法に従って調製す
ることができ、かかる組成物は、甘味料、調味料、着色剤および防腐剤からなる
群から選択される一以上の薬剤を含んでもよい。タブレットの製造に適した非毒
性の薬学的に許容できる賦形剤と混合して活性剤を含むタブレットが許容できる
。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、粒状化および
崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、あるいはアルギン酸；結合剤、例えばデ
ンプン、ゼラチンまたはアカシア；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸またはタルクとすることができる。タブレットは、未被覆で
あっても、あるいは、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、より長期にわ
たって持続した作用を与えるために周知技術によって被覆されていてもよい。例
えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートのような遅
延物質を単独またはワックスと共に用いることができる。
【００３２】 経口的使用のための製剤は、活性成分が不活性固型希釈剤、例えば炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された固いゼラチンカプセルとし
て、あるいは、活性成分が水または油性媒体、例えば落花生油、パラフィン油ま
たはオリーブ油と混合された柔らかいゼラチンカプセルとして存在することもで
きる。
【００３３】 本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質
を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム、並びに
分散または湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪
酸とアルキレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）
、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチ
レンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルと
エチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオ
レアート）、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルと
エチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
アート）を含む。水性懸濁液は、エチルまたはn-プロピル p-ヒドロキシベンゾ
アートのような一以上の防腐剤、一以上の着色剤、一以上の調味剤、およびスク
ロース、アスパルテームまたはサッカリンのような一以上の甘味剤を含んでもよ
い。眼病用製剤は、当該技術分野において知られているように、浸透圧について
調節される。
【００３４】 油懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油等の植物油、または
パラフィン油のような鉱油中に活性成分を懸濁させることによって製剤すること
ができる。油懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチル
アルコールを含んでもよい。甘味剤は、味の良い経口調製物を提供するために添
加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加
することによって保存されてもよい。
【００３５】 水の添加による水性懸濁液の調製に適した本発明に係る分散性粉末および顆粒
は、分散、懸濁および／または湿潤剤、および一以上の防腐剤と混合した活性成
分から製剤化されてもよい。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、上に例示
されている。付加的な賦形剤、例えば甘味、調味および着色剤も添加することが
できる。
【００３６】 本発明の薬学的組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油性
相は、オリーブ油または落花生油のような植物油、パラフィン油のような鉱油で
あってもよい。適切な乳化剤は、天然に生じるガム、例えばアカシアガムおよび
トラガカントガム、天然に生じるホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸と
ヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビ
タンモノオレアート、並びにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合
物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートを含む。エマルション
は、甘味および調味剤を含んでもよい。
【００３７】 シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロー
スのような甘味剤と共に製剤化されてもよい。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、
調味剤または着色剤を含んでもよい。
【００３８】 本発明の薬学的組成物は、無菌注入用調製物、例えば無菌注入用水性または油
性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した、適切な分散または湿
潤剤および懸濁剤を用いて、周知技術に従って製剤化されてもよい。無菌注入用
調製物は、１,３-ブタンジオールの溶液のような、非毒性経口用希釈剤または溶
剤中の、無菌注入用溶液または懸濁液であってもよい。使用することができるビ
ヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムである。さ
らに、無菌不揮発性油が、通常通りに溶媒または懸濁媒体として用いられてもよ
い。かかる目的では、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる刺激性の低い
不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、同様
に、注入物の調製に用いられてもよい。滅菌濾過、放射線またはターミナル滅菌
（例えばオートクレーブ）のような、当業者に周知の常法により滅菌が行われて
もよい。
【００３９】 水性製剤（すなわち、水中油型エマルション、シロップ、エリキシルおよび注
入用調製物）は、最適の安定性のｐＨを得るために製剤化されてもよい。最適ｐ
Ｈの測定は、当業者に周知の常法によって行うことができる。適切なバッファー
は、製剤のｐＨを維持するために用いられてもよい。
【００４０】 本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐薬の形態で投与されてもよい。これ
らの組成物は、常温では固体であるが直腸の温度で液体であり、そのため直腸で
溶けて薬剤を放出する安定な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調
製することができる。かかる物質の非限定的な例は、ココアバターとポリエチレ
ングリコールである。
【００４１】 これらは、坐薬、吸入剤、粉末およびエアゾール製剤を含む、鼻腔内、眼球内
、膣内および直腸内経路によって投与されてもよい。
【００４２】 局所的経路で投与される本発明の産物は、適用棒、溶液、懸濁液、エマルショ
ン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末およびエアゾール
として投与されてもよい。
【００４３】 抗グルココルチコイド活性を有する産物は、クッシング症候群、男性型多毛症
、および特に副腎性器症候群に関連する場合のような、過剰な内因性グルココル
チコイドに特徴を有する病状、グルココルチコイド過剰に関連した眼の症状、例
えば緑内障、過剰なグルココルチコイド分泌に関連したストレス症状等に特に価
値がある。
【００４４】 プロゲステロン活性を有する産物は、プロゲステロン剤、排卵阻害剤、月経制
御剤、避妊剤、畜牛における繁殖期の同期化、子宮内膜症等のための薬剤として
特に価値がある。避妊目的に用いられる場合には、例えばエチニルエストラジオ
ールまたはエストラジオールエステル等のエストロゲン様剤と適切に混合しても
よい。
【００４５】 抗プロゲステロン活性を有する産物は、プロゲステロンの効果をアンタゴナイ
ズすることに特徴を有する。これらは、月経周期におけるホルモン性の不整のコ
ントロール、および畜牛における繁殖期の同期化に価値がある。
【００４６】 本発明の化合物は、繁殖周期の間の生殖能のコントロールに用いられてもよい
。子宮を着床に不都合にするための性交後の避妊薬、および、“月一回の(once
a month)”避妊剤として特に価値がある。これらは、プロスタグランジン、分娩
促進薬、エストロゲン等と併せて用いられてもよい。
【００４７】 本発明の産物にとってさらに重要な有用性は、ホルモン依存性ガンの成長を遅
延させる能力にある。かかるガンは、腎臓、乳房、子宮内膜、卵巣ガン、および
前立腺ガンを含み、これらはプロゲステロンレセプターを有することに特徴を有
し、本発明の産物に反応することが期待される。抗プロゲステロン剤の他の有用
性は、乳房線維嚢胞病の処置を含む。一部のガンおよび特に黒色腫は、コルチコ
イド／アンチコルチコイド療法に有利に反応するかもしれない。
【００４８】 本発明に係る化合物は、ヒト、家庭用ペットおよび家畜のようなあらゆる温血
哺乳動物に適用することができる。家庭用ペットは、イヌ、ネコ等を含む。家畜
は、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等を含む。
【００４９】 一回分の投与量形態を産生するためにキャリアー物質と組み合わされてもよい
活性成分の量は、処置される疾患、哺乳動物種、および投与形式に依存して変化
する。治療に有効な量は、機械的な実験、および類似ステロイド化合物で同一症
状を処置するのに用いられる量からの類推により決定できる。例えば、ステロイ
ドの単位投与量は、好ましくは０．１ミリグラムから１グラムの活性成分の間を
含むことができる。より好ましい単位投与量は、０．００１から０．５グラムの
間である。子宮内膜症またはフィブロイドの特異的処置のためには、体重に対し
て０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし３ｍｇ／ｋｇの量が
投与されてもよい。同様の投薬は、これらの化合物の他の治療目的のために用い
ることができる。通常、化合物は、１日に１〜４回、好ましくは一日に１〜２回
で毎日投与されるが、例えばホルモン置換療法における使用では、シクロファシ
ック法(cyclophasic regimen)で投与されてもよい。いずれにせよ、投与頻度お
よびタイミングは、体内における特定の化合物の半減期、投薬製剤および投与経
路のようなファクターに依存する。しかしながら、いずれか特定の患者に対する
特定の投薬レベルは、当業者に理解されているように、用いた特定の化合物の活
性；処置される個人の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与時間
および経路；排出速度；以前に投与された他の薬剤；および治療を受ける特定の
疾患の深刻さを含む種々のファクターに依存する。
【００５０】 かかる化合物は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（フィブロイド）および一部のガ
ンおよび腫瘍の処置、ホルモン置換療法、並びに、避妊のような、生殖の種々の
段階および生殖能のコントロールにおいて使用できる。かかる化合物の可能な用
途のより詳細な記載は、Donaldson,Molly S.;Dorflinger,L.;Brown,Sarah S.;Be
net,Leslie Z.,Editors, Clinical Applications of Mifepristone (RU486) and
Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Scienc
e, INstitute of Medicine, National Academy Press,1993に記載されている。
これらは、他のステロイドの合成の中間体としても使用できる。
【００５１】 本発明について一般的に記載したが、例証のためのみに記載され、特に言及し
ない限り限定することを意図しない、以下の一般的な例を参照することによりさ
らなる理解が得られるであろう。
【００５２】 合成方法 本発明の化合物は、図１〜３に概説された手法に従って、１１β-アリール-３
,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロエ
ストル-９-エン（例えば、図１の化合物Ａ-１または類似化合物）または３',４'
-ジヒドロ-１１β-アリール-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１'
-オキソ-スピロ［エストル-９-エン-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］-５α-オ
ール（例えば、図３の化合物Ｃ-１または類似化合物）から出発して調製するこ
とができる。Ａ-１またはＣ-１のタイプの化合物は、本願と同時に出願された、
C.E.Cook, J.A.Kepler, R.S.Shetty, G.S BartleyおよびD.Leeによる「17β-Nit
ro-11β-aryl Steroids and Their Derivatives having Agonist or Antagonist
Hormonal Properties」の名称が付された米国特許出願（代理人番号2025-0133-
77）に記載されている方法によって調製されてもよい。
【００５３】 かくして例えば、室温においてエタノール／水溶液における過剰の亜鉛末（好
ましくは、９原子当量）および塩化アンモニウムでＡ-１を処理することにより
、 １７β-Ｎ-ヒドロキシルアミノ化合物Ａ-２の高い収量を導き、この化合物は、
酸水溶液（好ましくは水とＣＨ2Ｃｌ2中のトリフルオロ酢酸）で処理することに
より、ケタール加水分解および脱水を受けて、４,９-ジエン-３-オン Ａ-３とな
る。この中間体ヒドロキシルアミンＡ-２がホルマリンとＮａＢＨ3ＣＮで処理さ
れれば、窒素がメチル化されて、中間体１７β-Ｎ-メチル-Ｎ-ヒドロキシ化合物
Ａ-５が形成され、これはＡ-２と同様に加水分解および脱水されて、ジエノン
Ａ-７を生じる。
【００５４】 化合物Ａ-１が、高温（好ましくは約７０℃）で、エタノール／水／テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）溶液中の過剰の亜鉛末（好ましくは６０原子当量）および
塩化アンモニウムで処理された場合には、ニトロ基の還元は、１７β-アミン Ａ
-４を導く。これらの化合物は、上述したように加水分解および脱水されて、ジ
エノン Ａ-６を生じる。Ａ-６のアミノ基は、例えば、当業者に周知の方法によ
りアミドに変換することによりさらに誘導されてもよい。例えば、Ａ-６を蟻酸
とＮ,Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で処理することにより、ホ
ルムアミド化合物が得られるが、一方、ピリジン中の酢酸無水物で処理するとア
セトアミド化合物の形成をもたらす。
【００５５】 化合物Ａ-１のＲ7がカルボキシルまたはカルボキシルエステル官能基を末端に
有し、かつ、鎖長が許すのであれば、ニトロ基の還元はアミドに環化を引き起こ
し得る。かくして、Ｒ7がＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＥｔ（化合物Ｂ-１）であり、過剰の
亜鉛が高温での還元に用いられると、環状アミド Ｂ-２が形成される。その後の
酸加水分解および脱水は、ジエノンＢ-３を生じる。化合物Ａ-１のＲ7が鎖の適
切な位置にカルボニル基（ケトンまたはアルデヒド）を含むのであれば、より穏
やかな条件下での還元が化合物Ｃ-１のようなスピロニトロン(spironitrone)を
導き、その調製については、本願と同時に出願された、C.E.Cook, J.A.Kepler,
R.S.Shetty, G.S BartleyおよびD.Leeによる「17β-Nitro-11β-aryl Steroids
and Their Derivatives having Agonist or Antagonist Hormonal Properties」
の名称が付された米国特許出願（代理人番号2025-0133-77）に記載されている。
ニトロン(nitrone)の例えばホウ化水素ナトリウムを用いた還元は、Ｎ-ヒドロキ
シスピロピロリジン Ｃ-２を生じ、この化合物も上述したように加水分解および
脱水されてジエノン(dienone)とすることができる。
【００５６】 Ｂ-２およびＣ-２のような化合物は、例えばＮ-アルキル化またはＮ-アシル化
により、さらに修飾されうる環状アミンを得るために、水素化物試薬によるＮ-
またはＯ-アルキル化および／または還元を含む当業者に周知の方法により、種
々の新規化合物に変換されうる多方面にわたる中間体である。かくして、Ｂ-２
、Ｂ-３、Ｃ-２およびＣ-３の種々のスピロピロリジンアナログが得られる。
【００５７】 本発明について一般的に記載したが、例証のためのみに記載され、特に言及し
ない限り限定することを意図しない、以下の特定の例を参照することによりさら
なる理解が得られるであろう。
【００５８】 一般的手法。他に記載しない限り、試薬級の化学薬品を商業的供給元から入手し
、さらに精製することなく用いた。エーテルおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）を窒素下でナトリウムベンゾフェノンケチルペアから新たに蒸留した。全ての
湿気および空気に敏感な反応および試薬の移し替えは乾燥窒素またはアルゴン下
で行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、EM Scienceプレコートシリカ
ゲル６０Ｆ-２５４プレートで行った。通常、化合物はＵＶ光（２５４ｎｍ）ま
たはp-アニスアルデヒドスプレーによって視覚化された。調製用カラムクロマト
グラフィーは、EM Scienceシリカゲル、６０オングストローム（２３０−４００
メッシュ）を用いた。溶液は、周囲温度で、水分アスピレーター圧下で回転エバ
ポレーターを用いて濃縮した。融点は、Mel-Temp IIで計り、無修正である。他
に言及しなければ、1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内標準としてテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）と共に溶媒としてＣＤＣｌ3中におけるBruker AC250分光計を用いて
２５０ＭＨｚで得た。化学シフトは、ＴＭＳからのｐｐｍダウンフィールド(dow
nfield)の単位で示されている。質量スペクトルは通常、Hewlett Packard 5989A
装置で７０ｅＶにおける電子衝撃によって得られた。元素分析は、Atlantic Mic
rolab Inc.,Atlanta,GAによって実施された。
【００５９】
【実施例】
実施例１．１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７β-（Ｎ-ヒ
ドロキシルアミノ）-１７α-（１-プロピニル）エストラ-４，９-ジエン-３-オ
ン［Ａ-３（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］の合成 １１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジ
イルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７β-（Ｎ-ヒドロキシルアミノ）-１
７α-（１-プロピニル）エストル-９-エン［Ａ-２（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝Ｃ
Ｈ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。６．３４ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のニトロプロ
ピンＡ-１（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）と１．３７
ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）のＮＨ4Ｃｌの、１６０ｍＬのＴＨＦ、８０ｍＬのＥｔ
ＯＨ、および８０ｍＬの水における均質溶液に、７．１７ｇ（１１０ｍｍｏｌ）
の亜鉛末（−３２５メッシュ）を加えた。１．５時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃを
用いてCeliteのパッドを通して濾過した。濾過物をブラインで三回洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除いて、白色の非晶質固体（６．４
２ｇ）を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中に７０％ＥｔＯ
Ａｃ）は、ヒドロキシルアミン Ａ-２（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、
Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）（３．６０ｇ、６０％の収率）を与えた。1H NMR(250MHz、CDCl3 )δ7.05(2H、d、J=8.6Hz)、6.64(2H、d、J=8.8Hz)、5.02(1H、br s)、4.43(1H、s)、4.21(1
H、d、J=6.2Hz)、4.02-3.92(4H、m)、2.90(6H、s)、1.91(1H、s)、0.48(3H、s)。
【００６０】 １１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７β-（Ｎ-ヒドロキシル
アミノ）-１７α-（１-プロピニル）エストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-３（
Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。３１６ｍＬのＣＨ2
Ｃｌ2と６．３ｍＬの水中の３．６０ｇ（７．１１ｍｍｏｌ）のヒドロキシケタ
ール Ａ-２（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）の混合物を
、１．５時間、氷水バス中で冷却しながら激しく攪拌した。素早く攪拌した分散
物に、８．８０ｍＬ（１１４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を滴下して加えた。
３時間激しく攪拌した後、過剰飽和ＮａＨＣＯ3水溶液をゆっくりと加え、混合
物を室温で２０分間攪拌させた。水相を分離して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。
混合有機溶液をブラインで二回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を
減圧下で除いて黄色い固体を得た（３．１１ｇ）。この物質をシリカゲルでクロ
マトグラフした（ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）。９７％より大きい純度（Ｈ
ＰＬＣ分析による測定）の得られたフラクションを合わせたものは、ヒドロキシ
ルアミンジエノンＡ-３（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ
）（２．３７ｇ、７５％の収率）［ｍｐ１００−１１７℃（非晶質）］を与えた
。このサンプルを９２℃で１４時間、真空で乾燥させると、純度の欠損のない溶
媒を含まない産物が得られた。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.01(2H、d、J=8.5Hz)、6.6
5(2H、d、J=8.9Hz)、5.75(1H、s)、5.16(1H、br s)、4.65(1H、s)、4.31(1H、br s)、2.91(6
H、s)、1.94(3H、s)、0.55(3H、s)。Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７
６．７９；Ｈ、８．２２；Ｎ、６．１８。実測値：Ｃ、７６．８２；Ｈ、８．２
９；Ｎ、６．１２。ＭＳ ｍ／ｚ相対強度（rel inten）４４４（Ｍ+、１２）、
４２８（１２）、４１１（２３）、１３４（５１）、１２１（１００）。
【００６１】 実施例２．１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７β-（Ｎ-ヒ
ドロキシ-Ｎ-メチルアミノ）-１７α-（１-プロピニル）エストラ-４，９-ジエ
ン-３-オン［Ａ-７（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］
の合成 １１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジ
イルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７β-（Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチルア
ミノ）-１７α-（１-プロピニル）エストラ-９-エン［Ａ-５（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-
、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。室温において、４．６ｍＬのＣＨ3Ｃ
Ｎ中の２３２ｍｇ（０．４５８ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンＡ-２（Ｒ1＝４
-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、０．１９ｍＬ（２．
３ｍｍｏｌ）のホルマリンを添加し、次いで、４９ｍｇ（０．７３３ｍｍｏｌ）
のＮａＢＨ3ＣＮを加えた。４５分後、白色の沈殿を含む塩基性反応混合物［ｐ
Ｈ８−９（予めＨ2Ｏで湿らせたｐＨ紙で測定）］を三分した（全部で１滴）氷
酢酸を添加することによりｐＨ７とし、均質にした。１．５時間後、この溶液は
ｐＨ８と測定され、次いでさらに少量（０．２５滴）の氷酢酸を添加し、次いで
４０分後、飽和水性ＮａＨＣＯ3およびＥｔＯＡｃを添加した。水性相を分離し
、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機溶液をブラインで二回洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた白色の泡をシリカゲ
ルでクロマトグラフにより精製し（ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）、Ｎ-メチ
ルヒドロキシルアミン Ａ-５（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12 ＝Ｈ）（７４ｍｇ、３１％の収率）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.04(2H、d、
J=8.7Hz)、6.63(2H、d、J=8.7Hz)、4.42(1H、s)、4.16(1H、br s)、4.02-3.92(4H、m)、2.8
9(6H、s)、2.54(3H、s)、1.96(3H、s)、0.51(3H、s)。
【００６２】 １１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７β-（Ｎ-ヒドロキシ-
Ｎ-メチルアミノ）-１７α-（１-プロピニル）エストラ-４，９-ジエン-３-オン
［Ａ-７（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。０℃にお
いて、１０．２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および０．５ｍＬのＣＤＣｌ３および０．２
１ｍＬの水中の１２２ｍｇ（２３４ｍｍｏｌ）のＮ-メチルヒドロキシルアミン
ケタール Ａ-５（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）の激し
く攪拌した混合物に、０．２９ｍＬ（３．７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を
滴下して加えた。０℃で５．５時間激しく攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
を加え、混合物を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相を分離して、Ｅ
ｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機溶液をブラインで二回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いて黄色い泡を得た（１１８ｍｇ）。この
産物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の
８０％ＥｔＯＡｃ）、次いで、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーし（
１．１：３０：６８．９、ＭｅＯＨ-ＴＨＦ-ヘキサン）、次いで、シリカゲルで
中圧クロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン、次いでヘキサン中３０％ＴＨ
Ｆ）、逆相調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ中２０％Ｈ2Ｏ）を行い、メチルヒドロキシ
ルアミンジエノン Ａ-７（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ
）（２９．０ｍｇ、２７％の収率）を、ＨＰＬＣ分析により測定して＞９７の純
度で得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.00(2H、d、J=8.5Hz)、6.65(2H、d、J=8.8Hz)、5.
75(1H、s)、4.28(1H、d,J=6.4Hz)、2.91(6H、s)、2.57(3H、s)、1.98(3H、s)、0.58(3H、s)
。Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７６．３２；Ｈ、８．４３；
Ｎ、５．９３。実測値：Ｃ、７６．６２；Ｈ、８．１７；Ｎ、５．８７。ＭＳ
ｍ／ｚ相対強度（rel inten）４５８（Ｍ+、１３）、４４１（３２）、４１１（
２１）、３２０（２４）、２７８（２３）、２２５（２３）、１２１（１００）
。
【００６３】 実施例３．１７β-アミノ-１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-
１７α-（１-プロピニル）エストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-６（Ｒ1＝４-
Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］の合成 １７β-アミノ-１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［
１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７α-（１-プロピニ
ル）エストラ-９-エン［Ａ-４（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ1 2 ＝Ｈ）］。７０℃において、１００ｍＬのＴＨＦ、５０ｍＬのＥｔＯＨ、およ
び５０ｍＬの水の５．００ｇ（９．６０ｍｍｏｌ）のニトロプロピン Ａ-１（Ｒ 1 ＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）および１０．３ｇ（１９２
ｍｍｏｌ）のＮＨ4Ｃｌの均質溶液に、３７．７ｇ（５７６ｍｍｏｌ）の亜鉛末
（−３２５メッシュ）を加えた。７．５時間攪拌した後、この混合物を室温まで
冷却させ、ＥｔＯＡｃを用いてCeliteのパッドを通して吸引濾過した。濾過物を
ブラインで三回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除いて
、黄色い泡（４．９５ｇ）を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯ
Ａｃ中に２０％ＭｅＯＨ）は、アミノプロピン Ａ-４（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7
＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）（３．４８ｇ、７４％の収率）を与えた。1H NM
R(250MHz、CDCl3)δ7.06(2H、d、J=8.5Hz)、6.64(2H、d、J=8.8Hz)、4.42(1H、br s)、4.2
5(1H、d,J=6.9Hz)、4.03-3.90(4H、m)、2.91(6H、s)、1.84(3H、s)、0.40(3H、s)。
【００６４】 １７β-アミノ-１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７α-（
１-プロピニル）エストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-６（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、
Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。２４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と０．４８ｍＬの
水中の２６５ｍｇ（０．５４０ｍｍｏｌ）のアミノプロピンケタール Ａ-４（Ｒ 1 ＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）の混合物を、１．５時間、
氷水バス中で冷却しながら激しく攪拌した。素早く攪拌した分散物に、０．６７
ｍＬ（８．６９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を滴下して加えた。４．５時間激
しく攪拌した後、過剰飽和ＮａＨＣＯ3水溶液をゆっくりと加え、混合物を室温
で３０分間攪拌させた。水相を分離して、ブラインで３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いて黄色い油を得た（２５８ｍｇ）。この
方法で調製された物質は、1Ｈ ＮＭＲ分析により高度に純粋であり、同様の実験
においてさらに精製することなく次の変換に用いることができた。＞９７％の純
度のサンプル（ＨＰＬＣ分析によって測定）を、シリカゲルでのクロマトグラフ
ィー（ＥｔＯＡｃ中の１２％ＭｅＯＨ）、次いで、シリカゲルでのクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）、次いで、Ｅｔ3Ｎ-不活性化シリカゲ
ルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）、および逆相調製
ＨＰＬＣ（Ｅｔ3Ｎを含む（５０ｍＭ）ＭｅＯＨ中の３０％Ｈ2Ｏ）を行って調製
し、ジエノン Ａ-６（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）（
４４．６ｍｇ、１９％の収率）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.03(2H、d、J=8.
7Hz)、6.66(2H、d、J=8.9Hz)、5.76(1H、s)、4.36(1H、d,J=7.3Hz)、2.92(6H、s)、1.84(3H
、s)、0.48(1H、s)。Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏの計算値：Ｃ、８１．２７；Ｈ、８．４７；Ｎ
、６．５４。実測値：Ｃ、８１．２１；Ｈ、８．５０；Ｎ、６．４９。ＭＳ ｍ
／ｚ相対強度（rel inten）４２８（Ｍ+、６１）、４１１（９７）、２７８（３
３）、１３４（１００）。
【００６５】 実施例４．１７β-（Ｎ-アセトアミド）-１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ
）フェニル］-１７α-（１-プロピニル）エストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-
８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ10＝ＣＨ3、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］の
合成 ０℃において、１．６ｍＬのピリジン中の７２ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）の
アミノジエノン Ａ-６（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）
の溶液に、１８．０ｍＬ（１８５ｍｍｏｌ）のＡｃ2Ｏを添加した。２．５時間
後、一滴のＡｃ2Ｏを加え、３０分後、この溶液を窒素の気流下で部分的に濃縮
した。得られた黄褐色の油が、先に得られた１９ｍｇの産物と混合され、シリカ
ゲルでのクロマトグラフにより（ヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃ）、固体状のジエ
ノンアセトアミドＡ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ10＝ＣＨ3、
Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）（６４．８ｍｇ）を得た。三回の逆相ＭＰＬＣ精製（８０：２
０、ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ、７５：２５、ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ、および７７．５：２２．
５、ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ）により、ジエノンＡ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ10＝ＣＨ 3 、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）（３７．７ｍｇ、３８％の収率［調節さ
れた］）を、ＨＰＬＣ分析で測定して＞９７％の純度で得た。1H NMR(250MHz、CD
Cl3)δ7.03(2H、d、J=8.6Hz)、6.70(2H、d、J=8.8Hz)、5.67(1H、s)、5.55(1H、br s)、4.3
6(1H、d、J=6.2Hz)、2.92(6H、s)、1.93(3H、s)、1.87(3H、s)、0.49(3H,s)。Ｃ31Ｈ38Ｎ2 Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７７．６３；Ｈ、８．２０；Ｎ、５．８４。実
測値：Ｃ、７７．３０；Ｈ、８．２０；Ｎ、５．７７。ＭＳ ｍ／ｚ相対強度（r
el inten）４７０（Ｍ+、１００）、４１１（９）、２８０（４４）、１２１（
４１）。
【００６６】 実施例５．１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７β-（Ｎ-ホ
ルムアミド）-１７α-（１-プロピニル）エストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-
８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ10＝Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。 室温において、１１ｍＬのＣＨＣｌ3中の２．１１ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の
ジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液に、ＣＨＣｌ3中の１．００Ｍの蟻酸を
２０．４ｍＬ（２０．４ｍｍｏｌ）加えた。４５分後、この混合物を、２２ｍＬ
のＣＨＣｌ3中の２．１９ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）のアミノプロピン Ａ-６と２
．４７ｍＬ（３０．７ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液に添加した。２０分後、６６
ｍＬのエーテルを加え、得られた混合物をCeliteのパッドを通して濾過し、１０
ｍＬのエーテルで６回すすいだ。この濾過物を減圧下で濃縮し、２２ｍＬのＥｔ
ＯＡｃで希釈し、１０分間攪拌した。得られた混合物をCeliteのパッドを通して
濾過し、３ｍＬのＥｔＯＡｃで８回すすいだ。この濾過物を減圧下で濃縮した。
この残渣を１１ｍＬのトルエンを用いて繰り返し３回希釈し、回転エバポレータ
ーによって減圧下で濃縮した。真空下でさらに溶媒を除いた後、薄緑色の残渣は 1 Ｈ ＮＭＲ分析によるとピリジンを含まず、シリカゲルでのクロマトグラフィー
（ヘキサン中に７５％ＥｔＯＡｃ）は、ホルムアミド Ａ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-
、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ-、Ｒ10＝Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）（１．５６ｇ、６７％の収率）［ｍ
ｐ１２８−１４２℃（非晶質）］を与えた。この産物は、ＨＰＬＣ分析で＞９７
％の純度と測定され、９０℃で１６時間、真空で熱すると、ＨＰＬＣ分析で＞９
７％の純度を維持する、溶媒を含まない産物が得られた。この化合物は、平衡形
態の混合物として存在した（1Ｈ ＮＭＲで観察）。1H NMR(250MHz、CDCl3、主お
よび副形態の比率について調節)δ8.52(1H、d、J=11.7Hz)、6.98(2H、d、J=8.6Hz)、6.
64(2H、d、J=8.8Hz)、6.21(1H、d、J=11.8Hz)、5.77(1H、s)、4.37(1H、d、J=6.7Hz)、2.91(
6H、s)、1.90(3H、s)、0.47(3H、s)；副形態：8.08(1H、s)、7.04（ショルダー）、5.68(
1H、s),1.88(3H、s),0.50（ショルダー）。Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ2・１．２５Ｈ2Ｏの計算
値：Ｃ、７５．２０；Ｈ、８．１０；Ｎ、５．８５。実測値：Ｃ、７５．１７；
Ｈ、７．５６；Ｎ、５．８０。ＭＳ ｍ／ｚ相対強度（rel inten）４５６（Ｍ+
、９４）、２８０（４４）、１３４（５１）、１２１（１００）。
【００６７】 実施例６．１７β-アミノ-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１１β-［４-（
Ｎ-ピペリジノ）フェニル］エストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-６（Ｒ1＝４-
（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］の合成。 ３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α,１０α-オキシドエストル-
９（１１）-エン-１７-オン。０℃において、１９２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の３２
．０ｇ（１０２ｍｍｏｌ）の３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エス
トラ-５（１０）,９（１１）-ジエン-１７-オンの溶液に、７．０４ｍＬ（５０
．９ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロアセトントリヒドラート（Lancaster Synthesi
s, Inc.）を添加し、次いで、２．４６ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）のＮａ2ＨＰＯ4
を添加し、その後８．６４ｍＬ（１５３ｍｍｏｌ）の５０％Ｈ2Ｏ2を有効に攪拌
した混合物（オーバーヘッド機械攪拌）に滴下して加えた。有効な攪拌を１８時
間続け、その間、温度を徐々に室温まで上昇させ、１９２ｍＬの飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ 3 水溶液を加えた。２０分間攪拌した後、この混合物を、この時点までに並行し
て同様に調製された別の（３２．０ｇ）バッチと組合せた。水性相（下）を分離
し、８０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせられた有機溶液を、２４
０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、８０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で二回洗浄し
、８０ｍＬのブラインで二回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減
圧下で除去した。黄色い固体（７６．１ｇ）を、密閉したフラスコ内で、１２時
間磁気攪拌しながら３２０ｍＬのジエチルエーテルを用いて摩砕した。得られた
白色のスラリーを、この時点までに並行して同様（かつ釣り合った）に調製され
た三つの別のバッチ（３ｘ３２．０ｇ）と混合し、目の粗い多孔性焼結ガラス漏
斗を介して吸引濾過し、４０ｍＬのジエチルエーテルを用いて３回すすぎ、次い
で１．５時間吸引乾燥させた。得られた白色の濾過ケークを細かい白色粉末に破
砕し、真空下で乾燥させて、所望の、高純度のエポキシドを得た（８９．５ｇ、
５３％の収率）。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ6.06(1H、br s)、3.98-3.88(4H,m)、2.52
-2.44(2H、m)、1.32-1.12(1H、m)、0.88(3H,s)。
【００６８】 １-（４-ブロモフェニル）ピペリジン。オーバーヘッド機械攪拌装置を備えた５
Ｌの丸底フラスコ中で、室温で、１．２０Ｌのトルエン中の３２０ｇ（１．８６
ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の４-ブロモアニリンの溶液に、６４８ｍＬ（３．７
２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のジイソプロピルエチルアミンを加え、次いで、２
５３ｍＬ（１．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１,５-ジブロモペンタンを加え
、次いで、２００ｍＬのトルエンですすいだ。加熱マントルを用いて、効率よく
攪拌された溶液を、反応溶液に浸された温度計で測定して１００℃から１１５℃
に加熱した。１０時間後、所望の産物への高度の変換がＴＬＣ分析によって観察
された。得られた多量の沈殿含有褐色混合物を室温まで冷却した。この混合物を
、３９０ｍＬのトルエンを用いて移動可能なスラリーにスパチュラで破砕した。
ジイソプロピルエチルアミン塩酸塩固形物を多孔性焼結漏斗を介した吸引濾過に
よって除き、その固型分をトルエンですすいだ（３ｘ３２０ｍＬ）。（得られた
褐色固体をさらにトルエンですすいでも、わずかな量の物質しか得られない。）
褐色の濾過物を減圧下で回転エバポレーションし、かつ、室温で１２時間真空下
でさらに溶媒を除去することにより、小さい破片に破砕される柔軟な褐色の固体
（３９８ｇ、８９％の粗の収率）が得られた。２０．０ｇのこの粗製物質を、以
下の精製プロトコールにおける実験的最適化のために除いた。
【００６９】 この粗製産物の残り（３７８ｇ）に、３００ｍＬの分量を５つ分として、１．
５０Ｌのジエチルエーテルを、有効に磁気攪拌しながら添加した。３０分後、室
温において、攪拌をやめ、攪拌棒を除いた。黒い不溶性の細かい固型分を沈降さ
せ、褐色の溶液を慎重にデカントし、褐色の固体をジエチルエーテル（３ｘ１０
０ｍＬ）を用いてすすいだ。室温において、この合わせられた褐色のエーテルを
含んだ溶液に、３８．５ｍＬ（４０６ｍｍｏｌ）の酢酸無水物を加えた。室温で
３時間攪拌した後、３００ｍＬの水性１０％塩酸（すなわち、３．７％ＨＣｌ(a q) ）を室温で添加し、この混合物を効率的に５分間攪拌し、その間に、少量の黄
色い沈殿が形成された。このエーテル相を分離し、水性１０％塩酸を用いて抽出
した（５ｘ３００ｍＬ）。この混合された酸水溶液をデカントして、少量の黄色
い固体を除き、１５０ｍＬのジエチルエーテルを用いて一度、逆抽出した。２０
分にわたって２３５ｍＬの濃縮水酸化アンモニウムをゆっくりと添加することに
より、室温において効率的に攪拌しながら、この水溶液をｐＨ１０まで塩基性化
した。得られた黄色／白色沈殿含有混合物に、６００ｍＬのジエチルエーテルを
激しく攪拌しながら添加し、かくして、１０分後に固体を完全に溶解した。この
水性相を分離し、ジエチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出した。この
混合したエーテルを含んだ溶液を、ブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で回転エバポレーションにより除去し
た。さらに真空で１２時間溶媒を除去することにより、オフホワイトの固体とし
てより高純度の産物を得た［３３８ｇ、８０％の収率（２０．０ｇ除いたものに
ついて調節した）］。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.29(2H、d,J=9.1Hz)、6.76(2H、d,J
=9.1Hz),3.11-3.07(4H,m)、1.73-1.66(4H、m)、1.59-1.51(2H、m)。
【００７０】 ３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１１β-［４-
（Ｎ-ピペリジノ）フェニル］エストル-９-エン-１７-オン。オーバーヘッド機
械攪拌装置を備え、９．６７ｇ（３９８ｍｍｏｌ）のマグネシウム片を充填した
３Ｌの丸底フラスコを、乾燥窒素気流下で炎乾燥させた。室温まで冷却させた後
、３３３ｍＬのＴＨＦを加え、次いで、ヨウ素の少量の結晶を添加し、かくして
、明るい褐色を付与した。効率よく攪拌した混合物に、３３３ｍＬのＴＨＦ中の
９１．９ｇ（３８３ｍｍｏｌ）の１-（４-ブロモフェニル）ピペリジンの溶液４
０ｍＬを添加した。この混合物を加熱して５分間還流した後、ヨウ素の色が速や
かに消えて無色となり、そのときにこの混合物を室温近くまで冷却させた。臭化
物溶液の残りを、１．５時間にわたって滴下して加えた。この混合物を１．８時
間氷水バスで冷却させ、１５．１ｇ（１５３ｍｍｏｌ）の微粒状のＣｕＣｌを一
度に添加した。この混合物を６０秒間効率的に攪拌した後、５０．６ｇ（１５３
ｍｍｏｌ）の３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α,１０α-オキ
シドエストル-９（１１）-エン-１７-オンの３８０ｍＬのＴＨＦ中における溶液
を３０秒にわたって添加（注入）し、大量の明るい黄色の沈降物の形成を引き起
こした。１０分後、２５０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加し、次
いで６３０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。３０分間攪拌した後、混合物を希釈し
、３００ｍＬの水と共に攪拌した。水性相を分離し、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで
３回抽出した。組み合わせられた有機溶液を、２５０ｍＬのブラインで三回洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた物質（
１１６ｇ）を、５５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の粗製産物（１１．３ｇ）の類似調製バ
ッチと混合し、次いでシリカゲルでクロマトグラフして（ＣＨ2Ｃｌ2を用いてピ
ペリジノフェニル試薬副産物の溶出、次いでヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃを用い
て産物の溶出）、所望の産物を得た。その一部のフラクションは、グリニャール
試薬が１７-カルボニル基に付加を受けた少量の二付加物(bis-adduct)を含んで
いた。かくして、得られた純粋なフラクションと最初のクロマトグラフィー分離
からの純粋なフラクションとの組合せを用いた、濃縮され、汚染された画分のシ
リカゲルでの別のクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）は、汚染
物質のない産物を与えた（６５．２ｇ、７９％の調節された収率）。1H NMR(250
MHz、CDCl3)δ7.07(2H、d,J=8.6Hz)、6.83(2H、d,J=8.7Hz),4.53(1H,s)、4.30(1H、d,J
=6.8Hz)、4.02-3.92(4H、m)、3.13-3.08(4H、m),0.50(3H,s)。
【００７１】 ３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１１β-［４-
（Ｎ-ピペリジノ）フェニル］エストル-９-エン-１７-オキシム。 窒素下で室温において、４５０ｍＬの無水ピリジン中の６５．１ｇ（１３２ｍ
ｍｏｌ）の３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１
１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル］エストル-９-エン-１７-オンの溶液に
、１５．２ｇ（２１８ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。１９．
５時間攪拌した後、１．５０Ｌの水と４７５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。１０
分間攪拌した後、この水性相を分離し、２７５ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて３回抽
出した。この混合有機溶液を２７５ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた泡を、４０℃において２７
５ｍＬのトルエンを用いて繰り返し３回、回転エバポレーターによって減圧下で
濃縮した。この間に、４．９３ｇの類似調製物質を混ぜた。真空下でさらに溶媒
を除き、1Ｈ ＮＭＲ分析によるとピリジンを含まない黄色の泡（８１．７ｇ）と
して、所望のオキシムを得た。この物質はさらに精製することなく実施された。 1 H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.37(1H、br s)、7.08(2H、d,J=9.0Hz),6.81(2H、d,J=8.6Hz
)、4.37(1H、s)、4.22(1H、d,J=6.6Hz),4.08-3.89(4H、m)、3.12-3.08(4H、m),0.54(3H,
s)。
【００７２】 ３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１１β-［４-
（Ｎ-ピペリジノ-Ｎ-オキシド）フェニル］エストル-９-エン-１７-オキシム。
０℃において２９０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の８１．７ｇ（１４８ｍｍｏｌと推定さ
れる）の３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１１
β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル］エストル-９-エン-１７-オキシムの溶液
に、１０．３ｍＬ（７３．７ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロアセトントリヒドラー
トを添加した。激しく攪拌しながら、１７．８ｍＬ（３１０ｍｍｏｌ）の５０％
のＨ2Ｏ2を滴下して加えた。この混合物を１４．５時間にわたり激しく攪拌し、
この間に、混合物を徐々に室温まで温めた。水（４１４ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１
．６５Ｌ）を加え、得られた混合物を２０分間十分に攪拌した。有機層を分離し
、１２５ｍＬの水で５回抽出した。合わせた水溶液を、さらに操作を加えること
なく次の工程に用いた。少量を特徴付けのために真空下で濃縮した：1H NMR(250
MHz、CDCl3)δ10.7(1H、br s)、7.96(2H、d,J=8.6Hz),7.36(2H、d,J=8.6Hz)、4.39-4.3
2(1H、m)、4.05-3.97(4H、m),3.68-3.56(2H、m)、3.44-3.39(2H、m),0.49(3H,s)。
【００７３】 １７-ブロモ-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-
１７-ニトロ-１１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）-フェニル］エストル-９-エン［Ａ
-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝Ｂｒ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。室温にお
ける３７５ｍＬの１,４-ジオキサン中の６５．９ｇ（３６９ｍｍｏｌ）のＮ-ブ
ロモスクシンイミド（ＮＢＳ）に、３７５ｍＬの水中の３７．０ｇ（３６９ｍｍ
ｏｌ）の溶液を添加した。５分後、室温における、上記３,３-［１,２-エタンジ
イルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ-Ｎ-オキ
シド）フェニル］エストル-９-エン-１７-オキシムの水溶液を、７２０ｍＬの１
,４-ジオキサンで希釈し、次いで、ＮＢＳ-ＫＨＣＯ3溶液に、過剰なガスの放出
および泡立ちを避けるようにゆっくりと添加した。室温で１６時間この溶液を攪
拌した後、２６２ｇ（９４４ｍｍｏｌ）のＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏを添加し、大量の
褐色の沈降物を生じ、次いで３７５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび６５０ｍＬの水を添
加した。効率的に３０分間攪拌した後、水性層を分離し、３００ｍＬのＥｔＯＡ
ｃで４時間抽出した。合わせた有機溶液を３００ｍＬのブラインで２回洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去してＡ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピ
ペリジノ）-、Ｒ7＝Ｂｒ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）を褐色の泡として（６９．３ｇ）得
た。これを精製することなく次の工程に直接用いた。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.
07(2H、d,J=7.5Hz),6.87(2H、m)、4.42(1H、s)、4.32(1H、d,J=6.0Hz),4.03-3.93(4H、m
),3.43-3.28(1H、m)、3.12(4H、br s),0.48(3H,s)。
【００７４】 ３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロ
-１１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル］エストル-９-エン［Ａ-１（Ｒ1＝４
-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｒ12＝Ｈ）］。室温における１．１７ＬのＴ
ＨＦおよび２３０ｍＬの水中の上記粗製ブロミド［Ａ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリ
ジノ）-、Ｒ7＝Ｂｒ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］の６９．３ｇのよく攪拌された溶液に
１４．４ｇ（３８０ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を１時間にわたって少しずつ加えた
。さらに１時間後、８４．３ｇ（１．２１ｍｏｌ）のヒドロキシルアミンヒドロ
クロリドの５８５ｍＬの水中における溶液を慎重に添加した。１５分後、水相を
分離し、１１６ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。合わせた有機層を１１
６ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で
除去して黄色い泡を得た（５６．２ｇ）。この物質を最小量のＣＨ2Ｃｌ2に取り
込み、シリカゲル（ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、ニト
ロ中間体Ａ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｒ12＝Ｈ）（３３．
３ｇ、５回の工程で４５％の収率）を黄色い固体として得た。1H NMR(250MHz、CD
Cl3)δ7.04(2H、d,J=8.6Hz),6.81(2H、d,J=8.8Hz),4.38(1H、s)、4.33(1H、t,J=11Hz)
、4.23(1H、d,J=6.6Hz),3.12-3.07(4H、m),2.71(1H、d,J=13Hz),0.36(3H,s)。
【００７５】 １７α-（２-カルボメトキシエチル）-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキ
シ）］-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロ-１１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニ
ル］エストル-９-エン［Ａ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2） 2 ＣＯＯＣＨ3、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。室温における６５ｍＬのt-ＢｕＯＨ中の１
２．０ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）のニトロ中間体Ａ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ
）-、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｒ12＝Ｈ）の混合物に、４１．２ｍＬ（４６０ｍｍｏｌ）のメ
チルアクリラートを加え、ＭｅＯＨ中の４０％ｗ／ｗ Triton Bの１３．２ｍＬ
（３０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で１時間後、１３２ｍＬの飽和Ｎ
Ｈ4Ｃｌ水溶液と１３２ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。水性層を分離し、３０ｍＬ
のＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。合わせた有機溶液を１３２ｍＬのブライン
で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリ
カゲル（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーにより、ニトロ
エステルＡ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＣＨ3、
Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）１１．８ｇ（８５％の収率）が得られた。1H NMR(250MHz、CDCl3 )δ7.04(2H、d,J=8.6Hz),6.81(2H、d,J=8.7Hz),4.35(1H、s)、4.30(1H、d,J=6.1Hz),4
.03-3.93(4H、m)、3.68(3H、s),3.11-3.07(4H、m)、0.38(3H、s)。
【００７６】 ３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７α-（３-
ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロ-１１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル
］エストル-９-エン［Ａ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3
ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。０℃において、１４５ｍＬのＴＨＦ中に８．１３ｇ
（１３．３ｍｍｏｌ）のエステルＡ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-
（ＣＨ2）2ＣＯＯＣＨ3、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、ヘキサン中の６７．０ｍＬ
（６７．０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ ＤＩＢＡＬ-Ｈを添加した。１５分後、５５ｍ
Ｌの飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、ゲル形成を引き起こした。室
温で２時間この混合物を攪拌した後、ゲルが散らされ、透明な混合物を与えた。
水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液をブラインで２
回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、ニトロプ
ロパノールＡ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝
Ｒ12＝Ｈ）を、黄色い泡として得た（７．８３ｇ、１００％の収率）。1H NMR(2
50MHz、CDCl3)δ7.05(2H、d,J=8.6Hz),6.81(2H、d,J=8.7Hz),4.38(1H、s)、4.29(1H、d
,J=6.4Hz),4.02-3.93(4H、m)、3.68-3.50(2H、m),3.11-3.07(4H、m)、2.90-2.75(1H,m
),0.37(3H、s)。
【００７７】 １７β-アミノ-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ
-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル
］エストル-９-エン［Ａ-４（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3
ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。７０℃において、７０ｍＬのＥｔＯＨ、７０ｍＬの
水、および１４０ｍＬのＴＨＦ中に、７．２５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）のニトロ
プロパノールＡ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6 ＝Ｒ12＝Ｈ）と１３．４ｇ（２５０ｍｍｏｌ）のＮＨ4Ｃｌの溶液に、約３分間
にわたって４９．０ｇ（７４９ｍｍｏｌ）の亜鉛末（−３２５メッシュ）を慎重
に加えた。得られた混合物を１８時間効率的に攪拌した後、この混合物を室温ま
で冷却させ、ＥｔＯＡｃを用いてCeliteのパッドを通して濾過した。濾過物をブ
ラインで三回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除いて、
白色の非晶質固体（９．１６ｇ）としてアミノプロパノールＡ-４（Ｒ1＝４-（
Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）を得た。これを精
製することなく次の工程に用いた。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.15(2H、d、J=8.2Hz)
、6.85(2H、d、J=8.3Hz)、4.40-4.20(2H、m)、4.05-3.82(4H,m),3.46(2H,br s),3.10(4
H,br s),0.54(3H、s)。
【００７８】 １７β-アミノ-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１１β-［４-（Ｎ-ピペリジ
ノ）フェニル］エストル-４,９-ジエン-３-オン［Ａ-６（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリ
ジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。０℃において、９．４５
ｇ（１３．０ｍｍｏｌ推定）のケタールＡ-４（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、
Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）、５７５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および１２
ｍＬの水の激しく攪拌した乳白色の混合物に、１６．６ｍＬ（２１５ｍｍｏｌ）
のトリフルオロ酢酸を滴下して加え、徐々に明るい青い色を生じ、約１５分かけ
て薄黄色に弱まった。激しく２時間攪拌した後、飽和したＮａＨＣＯ3水溶液を
慎重に加え、この混合物を室温で１時間優しく攪拌した。この混合物をＥｔＯＡ
ｃを用いて３回抽出した。合わせた有機溶液をブラインで２回洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、ジエノンＡ-６（Ｒ1＝４-（
Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）を黄色い泡として
（６．１８ｇ、３工程にわたり７４％の収率）1Ｈ ＮＭＲ分析で高純度の状態で
得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.04(2H、d,J=8.6Hz),6.85(2H、d,J=8.7Hz),5.76(1
H、s)、4.36(1H、d,J=6.1Hz),3.62-3.42(2H、m)、3.13-3.09(4H、m),0.54(3H、s)。ＭＳ
ｍ／ｚ相対強度（rel inten）４８８（Ｍ+、２１）、４７０（３７）、３８７
（１００）、３２０（２５）、１６２（５２）、９６（３５）。
【００７９】 実施例７．１７β-ヒドロキシルアミノ-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１
１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル］エストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-
３（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］
の合成。 ３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７β-ヒドロ
キシルアミノ-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１１β-［４-（Ｎ-ピペリジ
ノ）フェニル］エストル-９-エン［Ａ-２（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝
-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。室温において、４９ｍＬのＥｔＯＨ、４
９ｍＬの水、および９９ｍＬのＴＨＦ中の、４．３４ｇ（７．４７ｍｍｏｌ）の
ニトロプロパノールＡ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3Ｏ
Ｈ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）および８４０ｍｇ（１５．７ｍｍｏｌ）のＮＨ4Ｃｌの溶液
に、４．４０ｇ（６７．２ｍｍｏｌ）の亜鉛末（−３２５メッシュ）を加えた。
２．５時間効率的に攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃを用いてCeliteのパッ
ドを通して濾過した。濾過物をブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、
濾過し、減圧下で溶媒を除いた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ中６％のＭｅＯＨ）により、出発ニトロプロパノールＡ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピ
ペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）（４２０ｍｇ、１０％の
回収）および所望のヒドロキシルアミンプロパノールＡ-２（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペ
リジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）（２．９５ｇ、７０％の収
率）が得られた。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.07(2H、d、J=8.5Hz)、6.82(2H、d、J=8.7
Hz)、5.29(1H,br s),4.35(1H,s),4.18-4.16(1H,br s),4.01-3.92(4H、m)、3.75-3.6
5(1H,m),3.60-3.51(1H,m),3.10-3.05(4H,m),1.04-0.93(1H、m),0.57(3H,s)。
【００８０】 １７β-ヒドロキシルアミノ-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１１β-［４-
（Ｎ-ピペリジノ）フェニル］エストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-３（Ｒ1＝
４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。０℃にお
いて、２．９５ｇ（５．２０ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンＡ-２（Ｒ1＝４-
（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）、４．８０ｍＬ
の水および２３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の激しく攪拌した混合物に、６．５０ｍＬ（
８４．２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を滴下して加えた。０℃で３時間激しく
攪拌した後に、過剰飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を慎重に加えた。室温で３０分間攪
拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液をブラインで
２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色い
泡を得た（２．７７ｇ）。この物質を、最小量のＣＨ2Ｃｌ2中の同様に調製され
た物質（２０５ｍｇ）と合わせられ、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中の５．５％Ｍｅ
ＯＨ）でクロマトグラフされて、黄色い泡を与えた（１．９９ｇ）。これを、最
小量のＣＨ2Ｃｌ2中の同様の付加物質（３９３ｍｇ）と合わせ、シリカゲル（Ｅ
ｔＯＡｃ中の５．０％ＭｅＯＨ）でクロマトグラフした。ＨＰＬＣ分析で＞９７
％の純度であると測定されたフラクションの組合せは、ジエノンＡ-３（Ｒ1＝４
-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）（１．６９ｇ、
５２％の収率）を与えた。この物質の大部分（１．６８ｇ）を、真空で３８時間
９２℃から９４℃で乾燥させて、1Ｈ ＮＭＲ分析で溶媒を含まず、またＨＰＬＣ
分析で＞９７％の純度の産物を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.03(2H、d,J=8.6H
z),6.84(2H、d,J=8.7Hz),5.75(1H、s)、5.21(1H、br s,D2Oで交換可能),4.28(1H、d,J
=6.0Hz),3.78-3.74(1H、m)、3.64-3.61(1H、m),3.10-3.02(4H、m),1.08-0.93(1H,m),
0.64(3H,s)。ＭＳ ｍ／ｚ：ＬＣ−ＭＳ５０５（Ｍ＋１）；ＭＳ−ＭＳ５０５（
Ｍ＋１）。Ｃ32Ｈ44Ｎ2Ｏ3の計算値：Ｃ、７６．１５；Ｈ、８．７９；Ｎ、５．
５５。実測値：Ｃ、７５．９０；Ｈ、８．７７；Ｎ、５．５０。
【００８１】 実施例８．１７β-（Ｎ-ホルムアミド）-１７α-［３-（ホルミルオキシ）プロ
ピル）-１１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル］エストラ-４，９-ジエン-３-
オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＣＨＯ、Ｒ10
＝Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。 室温において、２８ｍＬのＣＨＣｌ３中の１０．４ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）の
ジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液に、ＣＨＣｌ3中の１．００Ｍの蟻酸の
１０１ｍＬ（１０１ｍｍｏｌ）を添加し、白色の沈殿を生じた。５分後、混合物
を、５５ｍＬのＣＨＣｌ3中の６．１８ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）のアミノアルコ
ールＡ-６（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ6＝Ｒ12＝
Ｈ）および１２．４ｍＬ（１５２ｍｍｏｌ）のピリジンに加えた。１５分後、ス
パチュラの先ほどの４-ジメチルアミノピリジンを加えた。２．５時間後、さら
にスパチュラの先ほどの４-ジメチルアミノピリジンを加えた。１０ｍＬのＣＨ
Ｃｌ３中の２．６０ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド
と２５．３ｍＬ（２５．３ｍｍｏｌ）の１．００Ｍの蟻酸の混合物の添加量を５
分間攪拌し、反応混合物に加えた。１時間後、この反応混合物を６００ｍＬのジ
エチルエーテルで希釈し、効率的に１２時間攪拌し、ジエチルエーテルですすい
でCeliteのパッドを通して濾過した。濾過物を、減圧下、次いで真空下で回転エ
バポレーションによって濃縮した。残渣を、４５分間、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ
を用いて攪拌し、得られた固体をＥｔＯＡｃですすいでCeliteのパッドを通して
濾過した。この濾過物を、この時点まで同様に調製された所望の粗製産物（０．
６８８ｍｍｏｌ、理論上）の少量のバッチと合わせた。この溶媒を減圧下で除去
した。残渣を、３０ｍＬのトルエンを用いて反復的に３回希釈し、回転エバポレ
ーションにより減圧下で濃縮して（ピリジンを除くため）、８．４２ｇのオレン
ジ／黄色の泡を得た。この物質をシリカゲル（ヘキサン中の８５％ＥｔＯＡｃ）
で２回クロマトグラフし、４．６６ｇの非晶質の黄色い固体を得た。この物質の
１．６３ｇのサンプルを真空下で、９５℃で、２１時間乾燥させて、黄色い非晶
質の固体を得た（１．５１ｇ、５１％の調節された収率）。蟻酸エステル基は、
ＭｅＯＨ溶液中でゆっくり切断され得るということが観察された。逆相分析ＨＰ
ＬＣ（Ｃ−１８カラム、ＹＭＣ，ｉｎｃ．）による分析は、二つの平衡形態とし
て存在する≧９７％の純度の所望の産物を示した。かかる相互変換の確認は、分
析ＨＰＬＣにより各形態を分離し、実質的に同一のクロマトグラムを得るために
再注入することによって得られた。かかる挙動は、二次元ＴＬＣ実験および1Ｈ
ＮＭＲスペクトル（２：１比）でも確認された。1H NMR(250MHz、CDCl3、主およ
び副形態の比について調節)δ8.03(1H、s),7.03(2H、d,J=8.5Hz),6.83(2H、d,J=8.6
Hz),5.75(1H、s)、5.32(1H、s),4.44-4.30(1H、m),4.25-4.15(2H、m)、3.10(4H、br s),
0.50(3H,s);副形態：8.14(1H、d,J=12.4Hz),6.99(2H,重複ダブレット),5.95(1H、d
,J=12.4Hz)。Ｃ34Ｈ44Ｎ2Ｏ4の計算値：Ｃ、７４．９７；Ｈ、８．１４；Ｎ、５
．１４。実測値：Ｃ、７４．７２；Ｈ、８．２６；Ｎ、５．０７。ＭＳ ｍ／ｚ
相対強度（rel inten）５４４（Ｍ+、２５）、３２０（２３）、１６１（１００
）。
【００８２】 実施例９．１７β-（Ｎ-ホルムアミド）-１７α-［３-（ヒドロキシプロピル）-
１１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル］エストラ-４，９-ジエン-３-オン［
Ａ-８（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ10＝Ｒ6＝Ｒ12 ＝Ｈ）］。 室温において、１．４３ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）のホルマートエステルＡ-８
（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＣＨＯ、Ｒ10＝Ｒ6＝Ｒ12
＝Ｈ）］と２４ｍＬのＭｅＯＨの混合物に、よく攪拌しながら、０．４８ｍＬの
濃縮されたアンモニウムヒドロキシドを滴下して加え、均質な溶液の形成を徐々
に引き起こした。１．２時間後、２４ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液、２４
ｍＬの水、および２４ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。水性層を分離し、ＥｔＯＡ
ｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して１．３５ｇ（１００％の収率）の産物を得
た。この物質を最小量のＣＨ2Ｃｌ2中の同様に調製された粗製産物４７４ｍｇと
合わせ、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中の８％ＭｅＯＨ）でクロマトグラフし、黄色
い泡を得た（１．５９ｇ）。この物質を、１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を用いて３回反
復希釈し、回転エバポレーションによって減圧下で濃縮して、1Ｈ ＮＭＲ分析に
より全く溶媒を含まない物質を得た。この物質を、真空下で、９５℃で、２３．
５時間乾燥させて、１．３６ｇの本質的に溶媒を含まない所望のホルムアミドプ
ロパノールＡ-８（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ10
＝Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）［１．４５ｇ、７９％収率（補足について調節）］を、ＨＰ
ＬＣ分析により＞９７％の純度で得た。上記ホルムアミドＡ-８（Ｒ1＝４-（Ｎ-
ピペリジノ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＣＨＯ、Ｒ10＝Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）に類似する
平衡形態が、分析ＨＰＬＣおよび1Ｈ ＮＭＲにより同様に観察された（１：１比
）。1H NMR(250MHz、CDCl3、形態の比率について調節)δ8.12(1H、d,J=12.3Hz),7.
03(2H、d,J=8.5Hz),6.83(2H、d,8.6Hz),6.39(1H、d,J=12.9Hz),5.75(1H、s),4.40-4.
31(1H、m),3.65-3.62(2H、m),3.10-3.08(4H、m)、0.50(3H、s);別形態、部分：8.01(1
H、s),7.00(2H、d,J=8.6Hz),5.39(1H、s)、0.49(3H、s)。Ｃ33Ｈ44Ｎ2Ｏ3・０．２５
Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７６．０４；Ｈ、８．６１；Ｎ、５．３７。実測値：Ｃ、
７５．９５；Ｈ、８．６２；Ｎ、５．３８。ＭＳ ｍ／ｚ相対強度（rel inten）
５１６（Ｍ+、４４）、３８７（１６）、３２０（３８）、１６１（１００）。
【００８３】 実施例１０．５'-オキソ-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-スピロ［
エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジノ］-３-オン［Ｂ-３（Ｒ1＝４-
（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］の合成 ３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-５'-オキソ-１
１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-スピロ［エストル-９-エン-１７β，
２'-ピロリジン］［Ｂ-２（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。
ニトロエステルＢ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ＝ＣＨ 3 ）（３．１３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、６３ｍＬの５０％水溶エタノ
ールおよび３２ｍＬのＴＨＦ中に調製した。これに、１．９３ｇ（７３．４ｍｍ
ｏｌ）の塩化アンモニウムおよび２０ｇ（３０６ｍｍｏｌ）の亜鉛末を加えた。
この反応混合物を７０℃で２０時間加熱した。この反応混合物をceliteを通して
濾過し濾過物を濃縮した。粗製産物を６：３：１のエチルアセタート−ヘキサン
−メタノールを用いて溶出してシリカゲルでクロマトグラフして、１．９７ｇ（
７０％の収率）の純粋なＢ-２（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）
を得た：ＩＲ（溶液、ＣＤＣｌ3）３４９５，２９９５，２８５５，１６８５，
１５０６，１４３８，１３８４，１２２６ｃｍ-1；1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.03
(d,2,J=8.5Hz,ArH),6.83(d,2,J=8.8Hz,ArH),5.57(s,1,NH),4.39(s,1,C5OH),4.25
(d,1,J=5.9Hz,C11αH),3.98-4.02(m,4,(OCH2)2),3.09(m,4,N(CH2)2),0.42(s,3,C 18 H)。
【００８４】 ５'-オキソ-１１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル］-スピロ［エストラ-４，
９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン［Ｂ-３（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジ
ノ）-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）］。２．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１２０ｍｇ（０．２３
ｍｍｏｌ）のＢ-２（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、
０．１ｍＬの水を加え、この混合物を０℃まで冷却した。この溶液に、約０．５
ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を滴下して加えた。反応物を０℃で１時間攪
拌した。この反応物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2 を用いて抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、真空下で濃縮した。粗製産物を溶
出液として５：５：１のメチレンクロリド−ヘキサン−メタノールを用いてシリ
カゲルでクロマトグラフして、７９ｍｇ（７６％の収率）の純粋なＢ−３（Ｒ1
＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ）を与えた。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ
6.99(d,2,J=8.7Hz,ArH),6.64(d,2、J=8.8Hz,ArH),5.79(s,1,NH),5.77(s,1,C4H),4
.36(d,1,J=6.4Hz,C11αH),3.12(m,4,N(CH2)2),0.49(s,3,C18H);質量スペクトル
、ｍ／ｚ相対強度（rel intensity）４８４（７５）、３７４（５）、３２０（
１６）、２１３（６）、１７４（１７）、１６１（１００）；Ｃ32Ｈ40Ｎ2Ｏ2の
計算値：Ｃ、７９．３０；Ｈ、８．３２；Ｎ、５．７８。実測値：Ｃ、７９．１
２；Ｈ、８．２６；Ｎ、５．７２。
【００８５】 実施例１１．１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１'-ヒドロキ
シ-５'-メチル-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３
-オン［Ｃ-３（Ｒ1＝４-（Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ13＝ＣＨ3）］の合成 １',５α-ジヒドロキシ-１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,
３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５'-メチル-スピロ［エストル-９-
エン-１７β，２'-ピロリジン］［Ｃ-２（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-）-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ
、Ｒ13＝ＣＨ3）］。４ｍＬのメタノール中の（３．５８ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ3 ＣＮとＣ-１（Ｒ1＝４-（Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ13＝ＣＨ3）（２００ｍ
ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、０．５ｍＬのＡｃＯＨを添加した
。この反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を用いて
冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し
、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して、粗製のＣ-２（Ｒ1 ＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ13＝ＣＨ3）を得た。これはさらに精製する
ことなく次の工程に用いた。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.06(d,2,J=8.7Hz,ArH),6.
64(d,2、J=8.7Hz,ArH),4.35(s,1,C5OH),4.19(d,1,J=6.2Hz,C11αH),3.98-4.02(m,
4,(OCH2)2),2.88(s,6,N(CH3)2),1.19(d,3,J=6.5Hz,HONCHCH3),0.62(s,3,C18H)。
【００８６】 １１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１'-ヒドロキシ-５'-メチル
-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン［Ｃ-３
（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ13＝ＣＨ3）］。２．０ｍＬのＣＨ2Ｃ
ｌ2中の２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のＣ-２（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ6＝Ｒ1 2 ＝Ｈ、Ｒ13＝ＣＨ3）の溶液に、０．１ｍＬの水を加え、この混合物を０℃まで
冷却した。この溶液に、約０．５ｍＬのＴＦＡを滴下して加えた。反応物を０℃
で１時間攪拌した。この反応物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて冷却し、
ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、真空下で濃縮した。粗
製産物を溶出液として３：１のエチルアセタート−ヘキサンを用いてシリカゲル
でクロマトグラフして、１１４ｍｇ（６５％の収率）の純粋なＣ−３（Ｒ1＝４-
Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ13＝ＣＨ3）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.02
(d,2,J=8.6Hz,ArH),6.65(d,2、J=8.7Hz,ArH),5.74(s,1,C4H),4.30(d,1,J=6.8Hz,C 11α H),2.89(s,6,N(CH3)2),1.19(d,3,J=6.4Hz,HONCHCH3),0.69(s,3,C18CH3);質
量スペクトル、ｍ／ｚ相対強度（rel intensity）４５９（８）、４５８（２３
）、４４２（３１）、２８０（１２）、１３４（１００）、１２１（３３）、９
６（７）；Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７７．４５；Ｈ、８
．８３；Ｎ、５．６１。実測値：Ｃ、７７．４６；Ｈ、８．７８；Ｎ、６．０２
。
【００８７】 実施例１２．１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１'-ヒドロキ
シ-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン［Ｃ-
３（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ13＝Ｈ）］の合成 １',５α-ジヒドロキシ-１１β-［４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３
-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-スピロ［エストル-９-エン-１７β，
２'-ピロリジン］［Ｃ-２（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ13＝Ｈ）］。
５ｍＬのメタノール中の２３４ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ3ＣＮとＣ-
１（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ13＝Ｈ）（２００ｍｇ、０．３９ｍ
ｍｏｌ）の攪拌された溶液に、０．５ｍＬのＡｃＯＨを添加した。この反応物を
室温で２時間攪拌した。反応物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を用いて冷却し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2を用いて抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ 4 で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して、粗製産物を得た。これはさらに精
製することなく次の工程に用いた。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.04(d,2,J=8.7Hz,A
rH),6.64(d,2、J=8.8Hz,ArH),4.37(s,1,C5OH),4.16(d,1,J=7.4Hz,C11αH),3.92-4
.02(m,4,(OCH2)2),2.90(s,6,N(CH3)2),0.64(s,3,C18H)。
【００８８】 １１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１'-ヒドロキシ-スピロ［エ
ストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン［Ｃ-３（Ｒ1＝４-Ｍ
ｅ2Ｎ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ13＝Ｈ）］。５．０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の２００ｍ
ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＣ-２（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ13＝Ｈ
）の溶液に、０．１ｍＬの水を加え、この混合物を０℃まで冷却した。この溶液
に、約０．５ｍＬのＴＦＡを滴下して加えた。反応物を０℃で１時間攪拌した。
この反応物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて
抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、真空下で濃縮した。粗製産物を溶出液とし
て３：１のエチルアセタート−ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフし
て、１１５ｍｇ（６５％の収率）の純粋なＣ−３（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ6＝Ｒ1 2 ＝Ｈ、Ｒ13＝Ｈ）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.00(d,2,J=8.7Hz,ArH),6.6
5(d,2、J=8.8Hz,ArH),5.75(s,1,C4H),4.29(d,1,J=6.7Hz,C11αH),2.91(s,6,N(CH3 )2),0.66(s,3,C18CH3);質量スペクトル、ｍ／ｚ相対強度（rel intensity）４４
６（１１）、４２８（６６）、３４７（８２）、２８０（２７）、２２６（３１
）、１３４（８０）、１２１（８７）、９６（１００）、８３（４２）；Ｃ29Ｈ 38 Ｎ2Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７７．４４；Ｈ、８．８４；Ｎ、５．
８４。実測値：Ｃ、７７．２０；Ｈ、８．６０；Ｎ、６．２１。
【００８９】 本発明の化合物の生物学的活性をin vitroおよびin vivoテストにより調べた
。 レセプター結合： ヒトプロゲステロンホルモンレセプターに対する化合物の親和性を、Horwitz
ら,Cell,28:633-42(1982)およびMockusら,Endocrinology,110:1564-71(1982)に
記載されている方法と同様の標準的な方法で調べた。レセプターは、ヒトＴ-４
７Ｄ胸部細胞から細胞質ゾル中に得られ、［3Ｈ］-Ｒ５０２０を放射性リガンド
として用いた。Ｔ４７Ｄ細胞（１０億／ｍｌ）をＴＥＤＧバッファー（１０ｍＭ
Tris、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ジチオトレイトール、１ｍＭ モリブデン
酸ナトリウムおよび１０％グリセロール）で、Dounce pestle Aを用いてホモジ
ナイズし、ホモジナートを３４０００ｘｇで１時間遠心した。この上清を−８０
℃で貯蔵した。レセプター調製物の分注量を試験化合物、０．４ｎＭ［3Ｈ］-Ｒ
５０２０、およびＴＥＤＧバッファーと合わせて、最終量を１５０μＬとし、ミ
クロタイタープレートで４℃で４時間インキュベートした。インキュベーション
の最後に、４０μＬの４０％ポリエチレングリコールと１５μＬの１％ヒトガン
マグロブリンをインキュベートしたものに加え、各ウェルの内容物をTomTecハー
ベスターを用いて二重の厚さのＢフィルターマット（Wallac LKB）に回収した。
乾燥したフィルターマットに、Meltiluxシンチラント(scintillant)のフィルム
を適用し、このマットをシンチレーションカウンターで計測して、［3Ｈ］-Ｒ５
０２０結合の阻害を測定した。データは、ＩＣ50値、すなわち、放射性リガンド
の結合を５０％まで阻害する化合物の濃度として示されている。
【００９０】 表１は、本発明の化合物が、親和性の程度は様々であるが、プロゲスチンレセ
プターに強く結合することを示す。 本発明の化合物の生物学的活性をさらに特徴付けるために、動物試験も行った
。
【００９１】 in vivoでプロゲステロンおよび抗プロゲステロン活性の測定： プロゲステロン活性および抗プロゲステロン活性を、McGinty試験(試験化合物
単独、McGintyら,Endocrinology,24:829-832(1939)の方法)または抗McGinty試験
（試験化合物＋プロゲステロン、Tamaraら,Jpn.J.Fertil.Steril.24:48-81(1979
)の方法）により、ウサギで調べた。結果をMcPhail(McPhail,J.Physiol.,83:146
(1934))に従って評価した。これらは、当業者に周知の標準的な方法である。こ
れらのアッセイの結果は、表２（アゴニスト活性）および３（アンタゴニスト活
性）に示されている。示されている殆どの化合物が、抗プロゲステロン活性を示
した。一部の化合物は、これに関して極めて強かった。例えば、化合物Ｉ（Ｒ1
＝４-Ｍｅ2Ｎ-Ｃ6Ｈ4、Ｘ＝Ｏ、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ7＝ＣＨ3ＣＣ、Ｒ9＝Ｃ
ＨＯ）およびＩ（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-Ｃ6Ｈ4、Ｘ＝Ｏ、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ7
＝ＣＨ3ＣＣ、Ｒ9＝ＯＨ）は、抗McGintyアッセイにおいて僅かに０．３μｇの
投与量においてプロゲステロンの作用をブロックするのに完全に有効であった（
表３）。しかしながら、後者の化合物は、McGintyアッセイにおける高い投与量
において、また、抗McGintyアッセイにおける最も高い投与量において、プロゲ
ステロン（アゴニスト）活性も示した。かくして、種々のアゴニストおよびアン
タゴニスト特性を、本発明の化合物に見出すことができる。
【００９２】 抗エストロゲン活性： 一部の化合物は、例えば、Wolfら（Fertil.Steril.52:1055-1060(1989)）によ
る、ミフェプリストンについて報告されたタイプの非競合抗エストロゲン活性を
示した。驚くべきことに、これらは、エストラジオールのようなエストロゲンと
ミフェプリストンの両方の１７β-ヒドロキシル置換特性を持たずに、その代わ
りに１７β-窒素置換基を有するという事実にも関わらず、かかる活性を示した
。かくして、未熟なメスのウサギに、一日に５μｇのエストラジオールと共に１
０ｍｇ／日で、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７β-（
Ｎ-ホルムアミド）-１７α-（１-プロピニル）エストラ-４，９-ジエン-３-オン
を経口経路で投与し、子宮を取り出して計量すると、子宮の重さ（エストラジオ
ールなしで２１６．７±３７．２（Ｓ．Ｅ．）ｍｇからエストラジオールのみで
１３３７±１０５ｍｇまで増大）は、７１６±９６．６ｍｇまで低減した。
【００９３】
【表１】
【００９４】
【表２】
【００９５】
【表３】
【００９６】 明らかに、本発明の多数の修正および変更が、上記技術の範囲で可能である。
それゆえ、特許請求の範囲内で、本発明は、特別にここに記載された以外の方法
で実施可能であると解する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に係るアミンおよびヒドロキシルアミン化合物を調製す
るための反応スキームを示す。
【図２】 本発明に係る環式アミン化合物を調製するための反応スキーム
を示す。
【図３】 本発明に係る環式ヒドロキシルアミン化合物を調製するための
反応スキームを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｊ 43/00 Ｃ０７Ｊ 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・エー・ケプラー アメリカ合衆国・ノース・カロライナ・ 27607・レイレイ・ミロン・ドライヴ・ 1915 (72)発明者 ゲリー・エス・バートレイ アメリカ合衆国・ノース・カロライナ・ 27705・ダーハム・ポスト・オーク・ロー ド・11・アパートメント・イー (72)発明者 ルパ・エス・シェティー アメリカ合衆国・ノース・カロライナ・ 27713・ダーハム・マホーン・ストリー ト・500−８ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 DA11 DA12 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZB26 ZC11 ZC41 ZC42 4C091 AA01 BB05 BB09 CC01 DD01 EE03 FF01 GG01 HH01 JJ01 KK05 LL01 MM03 NN01 PA11 PB03 QQ01 QQ09 QQ18

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造Ｉのホルモン性または抗ホルモン性ステロイド化合物 【化１】 ［式中、 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ（Ｏ）r）- ｛ｒは０または１であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、
    Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり、これら
    はいずれも任意に置換されてもよい｝であるか； Ｒ1は 【化２】 ｛ｑは０または１であり、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から５の整数）、またはＹ
    は-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚ
    はヘテロ原子（任意に置換可能））、かつ、ＣＨ2基はいずれも任意に置換され
    てもよい｝であるか；あるいは Ｒ1は、Ｎ-イミダゾリル、-Ｎ-ピロリル、Ｈ、ハロ-、ＨＯ-、ＣＦ3ＳＯ2Ｏ-、
    Ｃ1-6アルキル-Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ）-、Ｃ1-6アル
    キル-Ｓ（Ｏ2）-、Ｃ1-6アルキル-ＣＯ-、Ｃ1-6アルキル-ＣＨ（ＯＨ）-、ＮＣ-
    、ＨＣＣ-、Ｃ6Ｈ5ＣＣ-、２'-フリル、３'-フリル、２'-チオフェニル、３'-チ
    オフェニル、２'-ピリジル、３'-ピリジル、４'-ピリジル、２'-チアゾリル、２
    '-Ｎ-メチルイミダゾリル、５'-ピリミジニル、Ｃ6Ｈ5-、Ｈ2Ｃ=ＣＨ-、Ｃ1-6ア
    ルキル、またはＭｅＣ（=ＣＨ2）-であり； Ｒ12はＨまたはハロであり；または Ｒ1およびＲ12が結合して環： 【化３】 ［式中、ＷはＣＨ2、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ4はＨまたはＣ1-6
    アルキルである］を形成し； ＸはＯまたはＮＯＲ5（式中、Ｒ5はＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ
    ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、またはヘテロアリー
    ルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか； Ｘは（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＯＳｉ（Ｃ1-6アルキル）3）、または（
    Ｈ、ＯＣＯＲ5）（式中、Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6ア
    ルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、ア
    ラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘ
    テロアラルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか
    ；あるいは Ｘは 【化４】 （式中、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から３の整数）であるか、またはＹは-（Ｃ
    Ｈ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテ
    ロ原子（任意に置換可能）、または、Ｚは一つまたは二つのＣ1-6アルキル基で
    置換された炭素原子）であり）； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲン； Ｒ7はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロア
    ルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロア
    リール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであ
    り、これらはいずれも任意に置換されてもよく、ＣＮ、ＣＯＯＲ10またはＣＯＮ
    ＨＲ10（Ｒ10はＨ、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラ
    ルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であり； ｓは０または１である； Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ 2-6 アルキニル、Ｒ10ＣＯ、ＯＲ11であり、これらはいずれも任意に置換されて
    もよい、 ここで、Ｒ10はＨ、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラ
    ルキニルであり、これらのいずれも任意に置換されてもよい、 ここで、Ｒ11はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｓｉ（Ｃ1-6アルキル）3、２'-テトラヒド
    ロピラニルまたはＲ10ＣＯであり、ここでＲ10は上記定義の通りである；かつ、
    ここで、ｓが０の場合、Ｒ8がＯ-、かつＲ9が=ＣＨ2または=Ｃ（Ｈ、Ｃ1-6）、=
    Ｃ（Ｈ、アリール）または=Ｃ（Ｃ1-6）2であってもよく、１７位に結合した窒
    素原子が陽性にチャージしていてもよい］；および、 薬学的に許容できるこれらの塩。
  2. 【請求項２】 構造IIのホルモン性または抗ホルモン性ステロイド化合物 【化５】 ［式中、 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ（Ｏ）r）- ｛ｒは０または１であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、
    Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり、これら
    はいずれも任意に置換されてもよい｝であるか； Ｒ1は 【化６】 ｛ｑは０または１であり、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から５の整数）、またはＹ
    は-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚ
    はヘテロ原子（任意に置換可能））、かつ、ＣＨ2基はいずれも任意に置換され
    てもよい｝であるか；あるいは Ｒ1は、Ｎ-イミダゾリル、-Ｎ-ピロリル、ハロ-、ＨＯ-、ＣＦ3ＳＯ2Ｏ-、Ｃ1-6 アルキル-Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ）-、Ｃ1-6アルキル-
    Ｓ（Ｏ2）-、Ｃ1-6アルキル-ＣＯ-、Ｃ1-6アルキル-ＣＨ（ＯＨ）-、ＮＣ-、Ｈ
    ＣＣ-、Ｃ6Ｈ5ＣＣ-、２'-フリル、３'-フリル、２'-チオフェニル、３'-チオフ
    ェニル、２'-ピリジル、３'-ピリジル、４'-ピリジル、２'-チアゾリル、２'-Ｎ
    -メチルイミダゾリル、５'-ピリミジニル、Ｃ6Ｈ5-、Ｈ2Ｃ=ＣＨ-、Ｃ1-6アルキ
    ル、またはＭｅＣ（=ＣＨ2）-であり； Ｒ12はＨまたはハロであり；または Ｒ1およびＲ12が結合して環： 【化７】 ［式中、ＷはＣＨ2、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ4はＨまたはＣ1-6
    アルキルである］を形成し； ＸはＯまたはＮＯＲ5（式中、Ｒ5はＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ
    ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、またはヘテロアリー
    ルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか； Ｘは（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＯＳｉ（Ｃ1-6アルキル）3）、または（
    Ｈ、ＯＣＯＲ5）（式中、Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6ア
    ルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、ア
    ラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘ
    テロアラルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか
    ；あるいは Ｘは 【化８】 （式中、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から３の整数）であるか、またはＹは-（Ｃ
    Ｈ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテ
    ロ原子（任意に置換可能）、または、Ｚは一つまたは二つのＣ1-6アルキル基で
    置換された炭素原子）であり）； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲン； ｓは０または１である； Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニル、Ｒ10ＣＯ
    、ＯＲ11であり、これらはいずれも任意に置換されてもよい、 ここで、Ｒ10はＨ、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラ
    ルキニルであり、これらのいずれも任意に置換されてもよい、 ここで、Ｒ11はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｓｉ（Ｃ1-6アルキル）3、２'-テトラヒド
    ロピラニルまたはＲ10ＣＯであり、ここでＲ10は上記定義の通りである； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ 2-18 アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラル
    ケニルまたはアラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラル
    ケニルまたはヘテロアラルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されても
    よい；あるいはＲ13Ｒ14はＯであり、かつ、 Ｒ15およびＲ16は、それぞれＨであるか、または結合して、任意に置換された、
    基=ＣＨ2を形成する］および、 薬学的に許容できるこれらの塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1-Ｐｈが、４-アミノフェニル、４-（Ｎ-メチルアミノ）
    フェニル、４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ-ピペリジノ）フェ
    ニル、４-（Ｎ-ピロリジノ）フェニル、４-（Ｎ-モルホリノ）フェニル、１-メ
    チルインドール-５-イルまたは１-ｍまたはエチル-２，３-ジヒドロインドール-
    ５-イルであるか、または、Ｒ1-Ｐｈが、４-（Ｎ，Ｎ-ジメチル）フェニル、４-
    （Ｎ-ピペリジノ）フェニル、４-（Ｎ-ピロリジノ）フェニル、４-（Ｎ-モルホ
    リノ）フェニルのＮ-オキシドであり； ＸがＯ、ＮＯＨまたはＮＯＣＨ3であり； Ｒ6がＨ、ＣＨ3、ＦまたはＣｌであり； Ｒ7がＨ、メチル、エチル、１-プロピニル、３-プロピニル、３-ヒドロキシプロ
    ピル、３-ヒドロキシ-１-プロペニル（Ｅ-またはＺ-）、３，３，３-トリフルオ
    ロプロピン-１-イル、３-ヒドロキシプロピン-１-イル、（ＣＨ2）2ＣＯＯＣＨ3 、（ＣＨ2）2ＣＯＯＣ2Ｈ5、（ＣＨ2）2ＣＯＣＨ3、ＣＣ-Ｃ6Ｈ6、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5
    、ＣＮまたはＣＯＯＣＨ3であり； Ｒ8がＨ、ＣＨ3、またはＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり；かつ Ｒ9がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨＯ、ＣＨ3ＣＯ、Ｃ6Ｈ5ＣＯまたはＣ6Ｈ5ＣＨ2Ｃ
    Ｏである、請求項１記載の構造Ｉを有するステロイド。
  4. 【請求項４】 Ｒ1-Ｐｈが、４-アミノフェニル、４-（Ｎ-メチルアミノ）
    フェニル、４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ-ピペリジノ）フェ
    ニル、４-（Ｎ-ピロリジノ）フェニル、４-（Ｎ-モルホリノ）フェニル、１-メ
    チルインドール-５-イルまたは１-メチル-２，３-ジヒドロインドール-５-イル
    であり； ＸがＯ、ＮＯＨまたはＮＯＣＨ3であり； Ｒ6がＨ、ＣＨ3、ＦまたはＣｌであり； Ｒ9がＨ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＨ3ＣＯ、Ｃ6Ｈ5ＣＯまたはＣ6Ｈ5ＣＨ2ＣＯであり
    ； Ｒ13およびＲ14がＯ、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＣＨ3）または（ＣＨ3、ＣＨ3）であ
    り；かつ Ｒ15およびＲ16が（Ｈ、Ｈ）であるか、または、Ｒ15Ｒ16が（=ＣＨ2）である、
    請求項２記載のステロイド。
  5. 【請求項５】 １１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７
    β-（Ｎ-ヒドロキシルアミノ）-１７α-（１-プロピニル）-エストラ-４，９-ジ
    エン-３-オン、１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロ
    キシルアミノ）-１７α-（１-プロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、
    １１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシ-
    Ｎ-メチルアミノ）-１７α-（１-プロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オ
    ン、１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メ
    チルアミノ）-１７α-（１-プロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１
    ７β-アミノ-１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７α-（１-
    プロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１７β-アミノ-１１β-（４-
    （Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１７α-（１-プロピニル）-エストラ-４，９-ジ
    エン-３-オン、１７β-（Ｎ-アセトアミド）-１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルア
    ミノ）フェニル）-１７α-（１-プロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン
    、１７β-（Ｎ-アセトアミド）-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１
    ７α-（１-プロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β-（４-（Ｎ
    ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ホルムアミド）-１７α-（１-
    プロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オンとそのＮ-オキシド、１７β-（
    Ｎ-ホルムアミド）-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１７α-（１-プ
    ロピニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オンとそのＮ-オキシド、１１β-（４-
    （Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシアミノ）-１７
    α-（３-ヒドロキシプロピル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β-（４
    -（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシルアミノ）-１７α-（
    ３-ヒドロキシプロピル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β-（４-（Ｎ
    ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチルアミノ）
    -１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１１β
    -（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチルアミノ
    ）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１７
    β-アミノ-１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７α-（３-ヒ
    ドロキシプロピル）-エストラ-４，９-ジエン-３-オン、１７β-アミノ-１７α-
    （３-ヒドロキシプロピル）-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-エスト
    ラ-４，９-ジエン-３-オン、１７β-（Ｎ-アセトアミド）-１１β-（４-（Ｎ，
    Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-エストラ-
    ４，９-ジエン-３-オン、１７β-（Ｎ-アセトアミド）-１７α-（３-ヒドロキシ
    プロピル）-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-エストラ-４，９-ジエ
    ン-３-オン、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-
    ホルムアミド）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-エストラ-４，９-ジエン-
    ３-オン、および、１７β-（Ｎ-ホルムアミド）-１７α-（３-ヒドロキシプロピ
    ル）-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-エストラ-４，９-ジエン-３-
    オン、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７β-（Ｎ-ホルム
    アミド）-１７α-（３-ホルミルオキシ-１-プロピル）-エストラ-４，９-ジエン
    -３-オンおよび１７β-（Ｎ-ホルムアミド）-１７α-（３-ホルミルオキシ-１-
    プロピル）-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-エストラ-４，９-ジエ
    ン-３-オンからなる群から選択される請求項１記載のステロイド。
  6. 【請求項６】 １１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１'-
    ヒドロキシ-５'-メチル-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリ
    ジン］-３-オン、１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１'-ヒドロキシ-
    ５'-メチル-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オ
    ン、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１'-ヒドロキシ-スピ
    ロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン、１１β-（４
    -（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１'-ヒドロキシ-スピロ［エストラ-４，９-ジエ
    ン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ
    ）フェニル）-５'-メチル-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロ
    リジン］-３-オン、１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-５'-メチル-ス
    ピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン、１１β-（
    ４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１
    ７β，２'-ピロリジン］-３-オン、１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-
    スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン、１１β-
    （４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-５'-オキソ-スピロ［エストラ-４
    ，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン、１１β-（４-（Ｎ-ピペリジ
    ノ）フェニル）-５'-オキソ-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピ
    ロリジン］-３-オン、１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１'-
    ホルミル-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オン
    、および１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１'-ホルミル-スピロ［エ
    ストラ-４，９-ジエン-１７β，２'-ピロリジン］-３-オンからなる群から選択
    される、請求項２記載のステロイド。
  7. 【請求項７】 治療を目的として、必要な患者に治療に有効な量の請求項
    １記載の化合物を投与することを含むプロゲステロンの活性を治療的に処置する
    方法。
  8. 【請求項８】 治療目的が、子宮内膜症または子宮フィブロイドの処置で
    ある、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 治療目的が、分娩に対する頸部熟成準備および子供の出産
    である、請求項７記載の方法。
  10. 【請求項１０】 治療目的が、受胎能の調節または制御である、請求項７
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】 治療目的が、腫瘍またはガンの処置である、請求項７記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 治療目的が、ホルモン置換療法である、請求項７記載の
    方法。
  13. 【請求項１３】 治療を目的として、必要な患者に治療に有効な量の請求
    項２記載の化合物を投与することを含むプロゲステロンの活性を治療的に処置す
    る方法。
  14. 【請求項１４】 ｉ）構造（III）の化合物： 【化９】 ［式中、 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ（Ｏ）r）- （ｒは０または１であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、
    Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり、これら
    はいずれも任意に置換されてもよい）であるか； Ｒ1は 【化１０】 （ｑは０または１であり、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から５の整数）、またはＹ
    は-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚ
    はヘテロ原子（任意に置換可能））、かつ、ＣＨ2基はいずれも任意に置換され
    てもよい）であるか；あるいは Ｒ1は、Ｎ-イミダゾリル、-Ｎ-ピロリル、Ｈ、ハロ-、ＨＯ-、ＣＦ3ＳＯ2Ｏ-、
    Ｃ1-6アルキル-Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ）-、Ｃ1-6アル
    キル-Ｓ（Ｏ2）-、Ｃ1-6アルキル-ＣＯ-、Ｃ1-6アルキル-ＣＨ（ＯＨ）-、ＮＣ-
    、ＨＣＣ-、Ｃ6Ｈ5ＣＣ-、２'-フリル、３'-フリル、２'-チオフェニル、３'-チ
    オフェニル、２'-ピリジル、３'-ピリジル、４'-ピリジル、２'-チアゾリル、２
    '-Ｎ-メチルイミダゾリル、５'-ピリミジニル、Ｃ6Ｈ5-、Ｈ2Ｃ=ＣＨ-、Ｃ1-6ア
    ルキル、またはＭｅＣ（=ＣＨ2）-であり； Ｒ12はＨまたはハロであり；または Ｒ1およびＲ12が結合して環： 【化１１】 ［式中、ＷはＣＨ2、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ4はＨまたはＣ1-6
    アルキルである］を形成し； Ｘは 【化１２】 （式中、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から３の整数）であるか、またはＹは-（Ｃ
    Ｈ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテ
    ロ原子（任意に置換可能）、または、Ｚは一つまたは二つのＣ1-6アルキル基で
    置換された炭素原子）であり）； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲン； Ｒ7はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロア
    ルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロア
    リール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであ
    り、これらはいずれも任意に置換されてもよく、ＣＮ、ＣＯＯＲ10またはＣＯＮ
    ＨＲ10（Ｒ10はＨ、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラ
    ルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）である）］を、 ニトロ基の還元後、Ｘの加水分解およびヒドロキシル基を除去処理することを含
    む、請求項１記載の化合物の調製方法。
  15. 【請求項１５】 治療を目的として、必要な患者に治療に有効な量の請求
    項２記載の化合物を投与することを含むプロゲステロンの活性を治療的に処置す
    る方法。
  16. 【請求項１６】 一つ以上の薬理学的に活性な化合物を投与することをさ
    らに含む、請求項７記載の方法。
  17. 【請求項１７】 一つ以上の薬理学的に活性な化合物を投与することをさ
    らに含む、請求項１５記載の方法。
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