CN100357311C - 具有激素促效剂或拮抗剂性质的17β－氨基与羟基氨基－11β－芳基甾族化合物及其衍生物 - Google Patents
具有激素促效剂或拮抗剂性质的17β－氨基与羟基氨基－11β－芳基甾族化合物及其衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100357311C CN100357311C CNB998068012A CN99806801A CN100357311C CN 100357311 C CN100357311 C CN 100357311C CN B998068012 A CNB998068012 A CN B998068012A CN 99806801 A CN99806801 A CN 99806801A CN 100357311 C CN100357311 C CN 100357311C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- female
- ketone
- alkyl
- diene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 8
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 67
- -1 4-(N, N-dimethylamino) phenyl Chemical group 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 47
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 20
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 7
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000001911 anti-progestational effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 40
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 31
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 27
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 22
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 8
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 7
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- FRSSCXBIIPYXOU-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropan-1-ol Chemical compound CCC(O)[N+]([O-])=O FRSSCXBIIPYXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 241000272165 Charadriidae Species 0.000 description 3
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 3
- 206010021718 Induced labour Diseases 0.000 description 3
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 3
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 3
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical group ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;trihydrate Chemical compound O.O.O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OACWQRGNHICZFD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)piperidine Chemical class C1=CC(Br)=CC=C1N1CCCCC1 OACWQRGNHICZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000002659 acromion Anatomy 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000380 anti-gestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N dipivefrin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSSULHKWOKEEL-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrotoluene Chemical group CC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O SPSSULHKWOKEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005676 Adrenogenital syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014493 Crataegus Nutrition 0.000 description 1
- 241001092040 Crataegus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000000571 Fibrocystic breast disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010036877 Prolonged Pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001620634 Roger Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical group C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940046085 endocrine therapy drug gonadotropin releasing hormone analogues Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(C(C)C)C(C)C OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003552 hormonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000005213 imbibition Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000002161 passivation Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L sodium tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及一类新颖的甾族化合物，它们表现出有力的抗促孕活性。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及一类新颖的17β-氨基与羟基氨基甾族化合物，它们据信与孕酮受体结合，表现出有力的抗促孕活性，还涉及可用于制备它们的甾族中间体和甾族中间体的制备方法。该化合物可用于子宫肌瘤、子宫内膜异位和某些肿瘤的治疗，用于促进子宫颈在分娩前成熟，用于激素替代疗法和用于控制生育力和生殖。
背景讨论
孕酮在生殖健康和生殖活动中扮演主要角色。它对例如子宫、乳房、子宫颈和下丘脑-垂体单元的作用已得到充分肯定。它还具有生殖以外的活性，不过研究尚不充分，例如对脑、免疫系统、血管内皮系统和对脂质代谢的作用。从作用的广泛性可以明显看出，模拟孕酮某些作用的化合物(促效剂)、拮抗这些作用的化合物(拮抗剂)或表现混合作用的化合物(部分促效剂或混合型促效剂/拮抗剂)可用于治疗多种疾病状态和状况。
甾族激素发挥它们的作用，部分是通过与细胞内受体的结合。与适当受体结合、是雌激素和雄激素的拮抗剂或部分促效剂的化合物很早就是已知的，但是直到1982年前后，才宣布发现了与孕酮受体结合、拮抗孕酮作用的化合物。从此以后，科学文献和专利文献中报道了大量这样的化合物，研究了它们对动物和人的体外作用。尽管有些化合物、如雌激素和某些酶抑制剂能够防止内源性孕酮的生理作用，在本文的讨论中“抗孕酮剂”被定义为与孕酮受体结合的化合物。
现在可以获得有关抗孕酮剂对大量医学状况有效的信息。该信息已经总结在一份来自Institute of Medicine的报道中(Donaldson，Molly S.；Dorflinger，L.；Brown，Sarah S.；Benet，Leslie Z.，Editors，《米非司酮(RU 486)和其他抗孕酮剂的临床应用》Committee onAntiprogestins：Assessing the Science，Institute of Medicine，NationalAcademy Press，1993)。有鉴于孕酮在生殖中所扮演的关键角色，抗孕酮剂能在生育力控制中扮演角色是不足为奇的，包括避孕(长期和紧急或性交后)、诱发月经和药物终止妊娠，不过还有很多其他潜在的用途，并已得到小规模临床或临床前期研究的支持。其中有：
1、生产和分娩——抗孕酮剂可以用于引产前的子宫颈成熟，例如自然分娩或者因胎儿死亡而必须引产。它们也可以用于在如期或过期妊娠中帮助引产。
2、子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤)的治疗——这些非恶性肿瘤可以影响到多达20％的30岁以上妇女，是育龄期妇女外科最常见的疾病之一。子宫切除是顽固症状的常见治疗手段，当然会导致不育。
3、子宫内膜异位的治疗——这种常见的(发病率5至15％，在不育妇女中更高)并且常常是痛苦的状况现在用诸如达那唑或促性腺激素释放激素类似物等的药物进行治疗，药物具有明显的副作用，或者必须接受手术治疗。
4、激素替代疗法，可以用来阻断或缩减孕酮的活性。
5、癌症，特别是乳腺癌——孕酮受体在很多乳腺癌中的存在提示了抗孕酮剂在治疗转移癌中或在预防癌症复发或初期发展中的用途。
6、其他肿瘤，例如脑膜瘤——这些脑膜肿瘤尽管不是恶性的，也会导致患者死亡，缺少非手术治疗手段。
7、男性避孕——抗孕酮剂能够干扰精子活力，尽管这种作用是否是抗促孕作用尚无定论，不过这可能涉及该化合物的抗糖皮质激素活性。
8、抗雌激素作用——至少有些抗孕酮剂在某些试验中对抗雌激素的作用，但是其作用机理显然并不涉及典型的激素受体。这为它们的医学用途提供了多种可能。
9、抗糖皮质激素作用——这是抗孕酮剂的常见副作用，在某些情况下可能是有用的，例如库兴氏综合征的治疗，并且可能在例如免疫病症中扮演角色。在其他情况下，需要减少该副作用。
大量文献记载了孕酮促效剂的作用和用途。另外，最近显示，某些结构上与已知抗孕酮剂有关的化合物在某些生物学系统中具有强促效活性(例如对接受雌激素的未成熟兔子宫的典型孕酮作用，参见C.E.Cook等《生命科学》52，155-162(1993))。该化合物在来源于人细胞的受体系统中是部分促效剂，在其中它们与不同于孕酮和抗孕酮剂部位的部位结合(Wagner等《美国国家科学院院报》93，8739-8744(1996))。因此，总类抗孕酮剂可能具有临床表现各异的小类。
一般地，抗促孕活性与甾族环上存在的11β-芳基取代基、以及Δ4，9-3-酮或Δ4-3-酮部分有关。不过已经显示，甾族化合物D-环上的取代基可能对这些化合物的生物学表现具有显著影响(见上)。最早的抗孕酮剂被17β-羟基和各种17α-取代基所取代(例如参见Teutsch，Jean G.；Costerousse，Germain；Philibert，Daniel，andDeraedt，Roger.新颖的甾族化合物U.S.4386085，1983；Philibert，Daniel；Teutsch，Jean G.；Costerousse，Germain，and Deraedt，Roger.3-酮基-19-去甲-Δ-4，9-甾族化合物U.S.4477445，1983；Teutsch，JeanG.；Pantin，Germain；Costerousse，Saint-Maurice；Daniel Philibert；La Varenne Saint Hilaire；Roger Deraedt.(发明人)甾族衍生物，Roussel Uclaf.(受让人)U.S.4447424，1984；Cook，C.Edgar；Tallent，C.Ray；Reel，Jerry R.，and Wani，Mansukh C.17α-(取代的甲基)-17β-羟基/酯化的羟基甾族化合物和含有它们的药物组合物。U.S.4774236(1988)and 4861763(1989))。后来公开了17β-乙酰基、17α-酰氧基也能产生抗促孕作用(Cook，C.Edgar；Lee，Y.-W.；Reel，JerryR.；Wani，Mansukh C.；Rector，Douglas.11β-取代的孕酮类似物U.S.4954490(1990)and 4073548(1991))，以及已经对这些发现进行了各种变动。不过，在17β-酰基系列化合物的17α-位引入16α-乙基或氢取代基产生促效或部分促效活性(C.E.Cook等《生命科学》52，155-162(1993))。这种甾族化合物D-环上的改变导致产生对生物学活性的多种影响。因此，仍然需要表现高度特异性的抗孕酮化合物。
可以看出，目前抗孕酮剂的17β-位的特征在于被碳原子或氧原子取代。没有关于在11β-芳基甾族化合物的17β-位被氮取代对它们的激素活性或抗激素活性的影响的报道，例如胺、胺的酰胺和羟胺。直到本发明以前，不存在它们的合成方法。在一般的化学文献或专利中，极少有关于17β-氨基与羟基氨基甾族化合物的报道，也没有关于11β-取代的报道。实际上，关于17β-取代这种类型的少数报道之一(P.Kaspar and H.Witzel《甾族化合物生物化学杂志》23：259(1985))显示，在雌激素领域中这种类型的取代导致化合物的功效比相应的17β-羟基化合物下降一个或多个数量级(雌激素的受体结合试验或标准体内试验测量结果)。本发明的一个新特性是发现11β-芳基甾族化合物中的17β-氮取代导致化合物与孕酮受体很好地结合，具有惊人的有力的抗促孕活性，或者具有有力的抗促孕活性，同时伴有一定的促孕活性。本发明的另一个新特性是发现11β-芳基甾族化合物中的17β-氮取代导致化合物具有不寻常的抗雌激素活性。
另外，本发明提供了一组新颖的17，17-螺环四氢吡咯甾族化合物。尽管17，17-螺环四氢吡咯甾族化合物是鲜为人知的(参见Keana，John F.W.；Tamura，Toshinari；McMillen，Debra A.，and Jost，Patricia C.Synthesis and characterization of a novel cholesterolnitroxide spin label.Application to the molecular organization ofhuman high-density lipoprotein.《美国化学会会志》1981；103(16)：4904-4912)，它们已经用于形成自旋标记，而并非根据它们的生物学性质。没有关于11β-芳基取代的化合物的报道。再之，本发明的新特性是发现这些化合物惊人地与孕酮受体很好地结合，表现抗促孕活性。
因此，本发明的目的是提供新颖的、有力的孕酮拮抗剂(抗孕酮剂)和混合型或部分孕酮促效剂，提供它们在包括人在内的哺乳动物中的医学使用方法，还提供它们的合成方法。
除了1998年5月1日提出的抗孕酮剂的临床预示以外，在美国或很多其他国家都没有抗孕酮药物上市。在世界各地，只有一种抗孕酮药物是经过批准的和可得到用于临床的，该药物是米非司酮，主要用于终止妊娠。导致这种情形的因素有很多，不过肯定存在对新的可用于上述状况的抗促孕药物的需要。
因此，本发明的目的是提供新颖的、有力的孕酮拮抗剂(抗孕酮剂)和混合型或部分孕酮促效剂，还提供它们在包括人在内的哺乳动物中的医学使用方法。
发明概述
本发明提供一类新颖的17β-氨基与羟基氨基甾族化合物，其特征在于11β-取代，特别是11β-芳基取代。
本发明的一个实施方式是结构I的激素或抗激素甾族化合物，
其中
R1是(R2R3N(O)r)-，其中的r是0或1，R2和R3各自独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，任意的它们都可以是可选被取代的；或者
，其中的q是0或1，Y是-(CH2)m-，其中的m是0至5的整数，或者Y是-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中的n是0至2的整数，p是0至2的整数，Z是杂原子(可选被取代)，其中的CH2基团可以是可选被取代的；或者
R1是N-咪唑基、N-吡咯基、H、卤代、HO-、CF3SO2O-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-S(O)-、C1-6烷基-S(O2)-、C1-6烷基-CO-、C1-6烷基-CH(OH)-、NC-、HCC-、C6H5CC-、2’-呋喃基、3’-呋喃基、2’-噻吩基、3’-噻吩基、2’-吡啶基、3’-吡啶基、4’-吡啶基、2’-噻唑基、2’-N-甲基咪唑基、5’-嘧啶基、C6H5-、H2C＝CH-、C1-6烷基或MeC(＝CH2)-；
R12是H或卤代；或者
R1和R12联合形成一个环
其中的W是CH2、CH、NH、N、O或S，R4是H或C1-6烷基；
X是O或NOR5，其中的R5是H或C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-12芳基或杂芳基，任意的它们都可以是可选被取代的；或者
X是(H，H)、(H，OH)、(H，OSi(C1-6烷基)3)或(H，OCOR5)，其中的R5是C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-12芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基或杂芳炔基，任意的它们都可以是可选被取代的；或者
X是
，其中的Y是-(CH2)m-，其中的m是0至3的整数，或者Y是-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中的n是0至2的整数，p是0至2的整数，Z是杂原子(可选被取代)，或者Z是被一个或两个C1-6烷基取代的碳原子；
R6是H、C1-6烷基或卤素；
R7是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-12芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基或杂芳炔基，任意的它们都可以是可选被取代的，R7还是CN、COOR10或CONHR10，其中的R10是H、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C3-8环烷基、C6-12芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基或杂芳炔基，任意的它们都可以是可选被取代的；
s是0或1；
R8和R9各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基、R10CO、OR11，任意的它们都可以是可选被取代的，
其中的R10是H、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C3-8环烷基、C6-12芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基或杂芳炔基，任意的它们都可以是可选被取代的，
其中的R11是H、C1-6烷基、Si(C1-6烷基)3、2’-四氢吡喃基或R10CO，其中的R10是如上定义的，
其中当s是0时，R8也可以是O-，R9是＝CH2或＝C(H，C1-6烷基)、＝C(H，芳基)或＝C(C1-6烷基)2，连接到17-位上的氮带正电；
及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方式是结构II的激素或抗激素甾族化合物，
其中
R1是(R2R3N(O)r)-，其中的r是0或1，R2和R3各自独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，任意的它们都可以是可选被取代的；或者
R1是
其中的q是0或1，Y是-(CH2)m-，其中的m是0至5的整数，或者Y是-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中的n是0至2的整数，p是0至2的整数，Z是杂原子(可选被取代)，其中的CH2基团可以是可选被取代的；或者
R1是N-咪唑基、N-吡咯基、卤代、HO-、CF3SO2O-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-S(O)-、C1-6烷基-S(O2)-、C1-6烷基-CO-、C1-6烷基-CH(OH)-、NC-、HCC-、C6H5CC-、2’-呋喃基、3’-呋喃基、2’-噻吩基、3’-噻吩基、2’-吡啶基、3’-吡啶基、4’-吡啶基、2’-噻唑基、2’-N-甲基咪唑基、5’-嘧啶基、C6H5-、H2C＝CH-、C1-6烷基或MeC(＝CH2)-；
R12是H或卤代；或者
R1和R12联合形成一个环
其中的W是CH2、CH、NH、N、O或S，R4是H或C1-6烷基；
X是O或NOR5，其中的R5是H或C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-12芳基或杂芳基，任意的它们都可以是可选被取代的；或者
X是(H，H)、(H，OH)、(H，OSi(C1-6烷基)3)或(H，OCOR5)，其中的R5是C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-12芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基或杂芳炔基，任意的它们都可以是可选被取代的；或者
X是
，其中的Y是-(CH2)m-，其中的m是0至3的整数，或者Y是-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中的n是0至2的整数，p是0至2的整数，Z是杂原子(可选被取代)，或者Z是被一个或两个C1-6烷基取代的碳原子；
R6是H、C1-6烷基或卤素；
s是0或1；
R9是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基、R10CO、OR11，任意的它们都可以是可选被取代的，
其中的R10是H、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C3-8环烷基、C6-12芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基或杂芳炔基，任意的它们都可以是可选被取代的，
其中的R11是H、C1-6烷基、Si(C1-6烷基)3、2’-四氢吡喃基或R10CO，其中的R10是如上定义的；
R13和R14各自独立地是H、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C3-8环烷基、C6-12芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基或杂芳炔基，任意的它们都可以是可选被取代的；或者R13R14是O；
R15和R16各自是H，或者联合形成一个可选被取代的＝CH2基团，
及其药学上可接受的盐。
附图的简要说明
参考下列详细说明，并与附图联系考虑，将易于完整地理解本发明及其优点，其中：
图1描绘了制备根据本发明的胺与羟胺化合物的反应流程；
图2描绘了制备根据本发明的环胺化合物的反应流程；
图3描绘了制备根据本发明的环羟胺化合物的反应流程。
优选实施方式的详细说明
上述式I和II化合物具体包括在A环3-位上被两个氢原子取代的化合物。这些化合物据信体内氧化为对应的羰基化合物。
在本发明的范围内，术语杂原子指氧、氮、硫、硅或硼。卤素指氟、氯、溴或碘，卤代指氟代、氯代、溴代或碘代。芳烷基、芳烯基或芳炔基指携带芳基取代基的C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。低级烷基指C1-C6烷基。杂芳基指5至12个非氢原子的单元，由一个或多个可以是稠合或连接在一起的环状结构组成，含有1至5个杂原子，具有芳族电子特征是一般为本领域技术人员所接受的。
杂芳烷基、杂芳烯基或杂芳炔基指携带杂芳基取代基的C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。
“可选被取代”指未取代，或者被一个或多个杂原子和/或卤素和/或1至4碳原子烷基和/或2至4碳原子的烯基和/或炔基和/或3至7碳原子的环烷基和/或6至12碳原子的芳基和/或杂芳基取代，其中的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个杂原子和/或卤素取代。取代可以直接发生在环胺分子的CH2基团上。在它们的化合价允许的情况下，杂原子可以在碳链内被取代或者通过单键或双键连接到碳链上。例如，-CH2CH2C(＝O)H、-CH2(C＝O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH、CH3CH2CH2O-、CH2CH2C(＝O)NH2、CH3CH2C(＝O)NH-、-CH2CH2COOCH3、CH3CH2COO-和CF3CC-都在该定义范围内。
在化合价和立体化学允许的情况下，烷基、烯基、炔基和环烷基可以另外含有双键或叁键和/或支链。
结构I和II中出现的C6上的基团R6可以是α位或β位。在优选的实施方式中，基团R6位于α-位。
在另一种实施方式中，C11β-芳基可以用吡啶基代替，该吡啶基被如前所述的R1和R12取代。
在优选的实施方式中，具有结构I的甾族化合物是如下被取代的：其中
R1-Ph是4-氨基苯基、4-(N-甲氨基)苯基、4-(N，N-二甲氨基)苯基、4-(N-哌啶子基)苯基、4-(N-吡咯烷基)苯基、4-(N-吗啉代)苯基、1-甲基吲哚-5-基或1-甲基-2，3-二氢吲哚-5-基，或者R1-Ph是4-(N，N-二甲基)苯基、4-(N-哌啶子基)苯基、4-(N-吡咯烷基)苯基、4-(N-吗啉代)苯基的N-氧化物；
X是O、NOH或NOCH3；
R6是H、CH3、F或Cl；
R7是H、甲基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、3-羟基丙基、3-羟基-1-丙烯基(E-或Z-)、3，3，3-三氟丙炔-1-基、3-羟基丙炔-1-基、(CH2)2COOCH3、(CH2)2COOC2H5、(CH2)2COCH3、CC-C6H5、CH2C6H5、CN或COOCH3；
R8是H、CH3或CH2C6H5；
R9是H、OH、OCH3、CHO、CH3CO、C6H5CO或C6H5CH2CO。
在优选的实施方式中，结构II化合物是如下被取代的：其中
R1-Ph是4-氨基苯基、4-(N-甲氨基)苯基、4-(N，N-二甲氨基)苯基、4-(N-哌啶子基)苯基、4-(N-吡咯烷基)苯基、4-(N-吗啉代)苯基、1-甲基吲哚-5-基或1-甲基-2，3-二氢吲哚-5-基；
X是O、NOH或NOCH3；
R6是H、CH3、F或Cl；
R9是H、OH、CHO、CH3CO、C6H5CO或C6H5CH2CO；
R13和R14是O、(H，H)、(H，CH3)或(CH3，CH3)；
R15和R16是(H，H)或者联合形成(＝CH2)。
在优选的实施方式中，结构II化合物C17上的螺环氨基是这样的，使胺氮位于化合物的β-端面，与C11芳基一致。
结构I化合物也可以携带氮羰基官能团，当s是0时，R8是O-，R9是烯烃。在这种情况下，17位氮带正电。
化合物的具体、非限制性实例包括：
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17β-(N-羟基氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-17β-(N-羟基氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17β-(N-羟基-N-甲氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-17β-(N-羟基-N-甲氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-氨基-11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-氨基-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-(N-乙酰氨基)-11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-(N-乙酰氨基)-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17β-(N-甲酰氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮及其N-氧化物；
17β-(N-甲酰氨基)-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮及其N-氧化物；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17β-(N-羟基氨基)-17α-(3-羟基丙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-17β-(N-羟基氨基)-17α-(3-羟基丙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17β-(N-羟基-N-甲氨基)-17α-(3-羟基丙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-17β-(N-羟基-N-甲氨基)-17α-(3-羟基丙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-氨基-11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17α-(3-羟基丙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-氨基-17α-(3-羟基丙基)-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-(N-乙酰氨基)-11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17α-(3-羟基丙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-(N-乙酰氨基)-17α-(3-羟基丙基)-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17β-(N-甲酰氨基)-17α-(3-羟基丙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-(N-甲酰氨基)-17α-(3-羟基丙基)-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17β-(N-甲酰氨基)-17α-(3-甲酰氧基-1-丙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-(N-甲酰氨基)-17α-(3-甲酰氧基-1-丙基)-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-1’-羟基-5’-甲基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮；
11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-1’-羟基-5’-甲基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-1’-羟基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮；
11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-1’-羟基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-5’-甲基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮；
11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-5’-甲基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮；
11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-5’-酮基(OXO)-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮；
11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-5’-酮基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-1’-甲酰基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮；和
11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-1’-甲酰基-螺[雌-4，9-二烯-1 7β，2’-吡咯烷]-3-酮。
本发明这些携带氨基的化合物也可以包括与该胺所生成的盐。适合的药学上可接受的盐对本领域普通技术人员来说是已知的，包括羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐和卤化物。
本发明的氨基与羟基氨基化合物可以从结构III的中间体羟基硝基化合物制备，
其中
R1是(R2R3N(O)r)-，其中的r是0或1，R2和R3各自独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，任意的它们都可以是可选被取代的；或者
R1是
，其中的q是0或1，Y是-(CH2)m-，其中的m是0至5的整数，或者Y是-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中的n是0至2的整数，p是0至2的整数，Z是杂原子(可选被取代)，其中的任意CH2基团可以是可选被取代的；或者
R1是N-咪唑基、N-吡咯基、H、卤代、HO-、CF3SO2O-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-S(O)-、C1-6烷基-S(O2)-、C1-6烷基-CO-、C1-6烷基-CH(OH)-、NC-、HCC-、C6H5CC-、2’-呋喃基、3’-呋喃基、2’-噻吩基、3’-噻吩基、2’-吡啶基、3’-吡啶基、4’-吡啶基、2’-噻唑基、2’-N-甲基咪唑基、5’-嘧啶基、C6H5-、H2C＝CH-、C1-6烷基或MeC(＝CH2)-；
R12是H或卤代；或者
R1和R12联合形成一个环
其中的W是CH2、CH、NH、N、O或S，R4是H或C1-6烷基；
X′是
，其中的Y是-(CH2)m-，其中的m是0至3的整数，或者Y是-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中的n是0至2的整数，p是0至2的整数，Z是杂原子(可选被取代)，或者Z是被一个或两个C1-6烷基取代的碳原子；
R6是H、C1-6烷基或卤素；
R7是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-12芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基或杂芳炔基，任意的它们都可以是可选被取代的，R7还是CN、COOR10或CONHR10，其中的R10是H、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C3-8环烷基、C6-12芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基或杂芳炔基，任意的它们都可以是可选被取代的，其制备方法是通过硝基的还原，然后是缩酮的水解和羟基的消去。这样一种方法可以按照本领域普通技术人员已知的常规方法进行。例如，通过锌和氯化铵的处理，硝基可以被还原为胺或羟胺。调整锌与硝基化合物的比例有利于胺或羟胺的生成，锌的低摩尔比(2-18)有利于羟胺的生成，高摩尔比(20-80)有利于胺的生成。结构III化合物可以利用一份美国专利申请所述的方法制备，发明名称为“具有促效或拮抗激素性质的17β-硝基-11β-芳基甾族化合物及其衍生物”，由C.E.Cook，J.A.Kepler，R.S.Shetty，G.S.Bartley和D.Lee与本申请同时提交(代理编号2025-0133-77)，有关部分引用在此作为参考。
具有促孕、抗促孕和/或抗糖皮质激素活性的甾族化合物用于控制人和除人以外的哺乳动物的生育力，例如灵长类、宠物和牲畜，用于治疗动物或人的医学状况，这些活性对此是有益的。因此，除了在生育力和生殖控制中的用途以外，它们还可用于子宫肌瘤、库兴氏综合征、青光眼、子宫内膜异位等状况的治疗，用于促进子宫颈在分娩前成熟，用于激素替代疗法，用于经前期综合征和癌症的治疗。
本发明的化合物可以利用多种方法给药。因此，口服途径有活性的本发明产物可以以溶液、片剂——包括舌下片和颊内片、软胶囊——包括用在软胶囊中的溶液、水性或油性悬浮液、乳剂、丸剂、锭剂、糖锭、糖浆剂或酏剂等方式给药。对肠胃外给药活性的本发明产物可以通过贮存注射剂、植入剂——包括SilasticTM和可生物降解的植入剂、肌内和静脉内注射剂。
按照药物组合物制备领域已知的任意方法可以制备组合物，该组合物可以含有一种或多种试剂，选自由甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂组成的组。片剂中含有活性成分与无毒的、药学上可接受的、适合于片剂制备的赋形剂是可接受的。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒与崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是不包衣的，或者可以利用已知工艺包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而长期提供持续作用。例如，可以利用一种延时原料，例如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单用或与蜡结合使用。
口用制剂也可以是硬胶囊的形式，其中将活性成分与一种惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者是软胶囊的形式，其中将活性成分与水或一种油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
本发明的水性悬浮液含有活性物质与适合于水性悬浮液制备的赋形剂。该赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂，例如天然来源的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与来源于脂肪酸与己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯)或环氧乙烷与来源于脂肪酸与己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯)。水性悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂——例如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂——例如蔗糖、阿司帕坦或糖精。正如本领域所知，眼用制剂需对渗透压进行调节。
在配制油性悬浮液时，将活性成分悬浮在一种植物油中，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者是一种矿物油，例如液体石蜡。油性悬浮液可以含有一种增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，以提供可口的口服制剂。可以加入一种抗氧化剂对这些组合物进行防腐，例如抗坏血酸。
本发明的可分散粉末和颗粒适合于加入水制备水性悬浮液，在配制时可以将活性成分与分散剂、悬浮剂和/或润湿剂和一种或多种防腐剂混合。适合的分散或润湿剂和悬浮剂例如上述。也可以另外含有赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；矿物油，例如液体石蜡，或它们的混合物。适合的乳化剂包括天然来源的树胶，例如阿拉伯胶和黄芪胶；天然来源的磷脂，例如大豆卵磷脂；来源于脂肪酸与己糖醇脱水物的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇一油酸酯；这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。该制剂也可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射剂的形式，例如无菌的、可注射的水性或油脂性悬浮液。在配制该悬浮液时，可以按照已知工艺，使用上述适合的分散或润湿剂和悬浮剂。无菌注射剂也可以是在无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的、可注射的溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。可接受的载体和溶剂可以使用水和林格氏溶液，它是等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油可以方便地用作溶剂或悬浮介质。为此可以使用任意温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或二酯。另外，诸如油酸等脂肪酸同样可以用在注射剂中。灭菌可以利用本领域普通技术人员已知的常规方法进行，例如无菌过滤、辐射或临界灭菌(例如高压灭菌法)。
水性制剂(即水包油乳剂、糖浆剂、酏剂和注射剂)经过配制，可以达到最佳稳定性所需的pH。最佳pH的确定方法可以是本领域普通技术人员已知的常规方法。也可以使用适合的缓冲剂，以保持制剂的pH。
本发明化合物也可以以栓剂的形式给药，用于药物的直肠给药。这些组合物在配制时，可以将药物与适合的非刺激性赋形剂混合，该赋形剂在常温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这种原料的非限制性实例有可可脂和聚乙二醇。
它们也可以通过鼻内、眼内、阴道内和直肠内途径给药，包括栓剂、吹入剂、粉末和气雾剂。
优选通过局部途径给药的本发明产物可以以涂药棒、溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、霜剂、软膏、糊剂、胶冻、涂剂、粉末和气雾剂的形式给药。
具有抗糖皮质激素活性的产物在以过量内源性糖皮质激素为特征的病理学状况中是特别有价值的，例如库兴氏综合征、特别是与肾上腺性性征综合征有关的多毛症、与糖皮质激素过量有关的眼部状况——例如青光眼、与过量糖皮质激素分泌有关的应激症状等。
具有促孕活性的产物作为促孕剂、排卵抑制剂、月经调节剂、避孕剂、用于同步家畜生育周期的试剂、子宫内膜异位治疗剂等是特别有价值的。当用于避孕目的时，它们可以方便地与雌激素制剂混合，例如乙炔雌二醇或雌二醇酯。
具有抗促孕活性的产物是以拮抗孕酮的作用为特征的。照此，它们的价值在于控制月经周期中的激素不规则和同步家畜的生育周期。
本发明化合物可以用于控制整个生殖周期内的生育力。它们作为性交后的避孕剂是特别有价值的，使子宫与植入相抵触，可作为“每月一次”的避孕剂。它们可以与前列腺素、催产剂、雌激素等联合使用。
本发明产物的进一步重要的应用在于它们能够减缓依赖于激素的癌的生长。这样的癌包括肾、乳房、子宫内膜、卵巢和前列腺癌，它们以占有孕酮受体为特征，预期可对本发明产物产生反应。抗促孕剂的其他应用包括乳房纤维性囊肿病的治疗。某些癌症、特别是黑素瘤可以对皮质激素/抗皮质激素疗法产生积极的反应。
根据本发明的化合物可以对任意温血哺乳动物给药，例如人、宠物和牲畜。宠物包括狗、猫等。牲畜包括牛、马、猪、绵羊、山羊等。
可以与载体原料混合得到单剂量形式的活性成分的量因所治疗的疾病、哺乳动物种类和特定给药方式而异。治疗学上的有效量可以利用常规实验方法加以确定，还可以近似于用类似的甾族化合物治疗相同的疾病状态所用的量。例如，甾族化合物的单位剂量可以优选地含有0.1毫克至1克活性成分。更优选的单位剂量在0.001与0.5克之间。对子宫内膜异位或子宫肌瘤的具体治疗来说，给药量可以是0.01至10mg/kg体重，优选为0.1至3mg/kg。相似的剂量可以用于这些化合物的其他治疗目的。通常，化合物给药可以是每天1至4次，优选为每天1至2次，但是对于诸如激素替代疗法等用途来说，它们可以以循环阶段方案给药。无论如何，给药的频率和时间将取决于诸如具体化合物在体内的半衰期、剂型和给药途径等因素。不过不言而喻的是，对任意特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性；所治疗个体的年龄、体重、一般状况、性别和饮食；给药的时间和途径；排泄的速率；以前服用过的其他药物；和接受治疗的特定疾病的严重性，这些可被本领域技术人员充分理解。
该化合物可用于子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤)和某些癌症与肿瘤的治疗，用于激素替代疗法以及用于控制生殖的不同步骤和生育力，例如避孕。该化合物潜在用途的更详细说明见于Donaldson，Molly S.；Dorflinger，L.；Brown，Sarah S.；Benet，Leslie Z.，Editors《米非司酮(RU 486)和其他抗孕酮剂的临床应用》Committeeon Antiprogestins：Assessing the Science，Institute of Medicine，National Academy Press，1993。它们也可用作中间体，用于其他甾族化合物的合成。
通过对本发明的一般性描述，参考某些一般性实施例，可以得到进一步的理解，这里所提供的实施例仅供举例说明，除非另有指定，不应是限制性的。
合成操作
本发明化合物可以按照图1至3概括的操作进行制备，开始于11β-芳基-3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-17β-硝基雌-9-烯(例如图1的化合物A-1或类似的化合物)或3’，4’-二氢-11β-芳基-3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-1’-酮基-螺[雌-9-烯-17β，2’(2’H)-吡咯]-5α-醇(例如图3的化合物C-1或类似的化合物)。 A-1或C-1类型的化合物可以按照一份美国专利申请给出的操作进行制备，其发明名称为“具有促效或拮抗激素性质的17β-硝基-11β-芳基甾族化合物及其衍生物”，由C.E.Cook，J.A.Kepler，R.S.Shetty，G.S.Bartley和D.Lee与本申请同时提交(代理编号2025-0133-77)。
例如，将A-1在室温乙醇/水溶液中用过量锌粉(优选为9原子当量左右)和氯化铵处理，得到高收率的17β-N-羟基氨基化合物A-2，将其用含水酸(优选为三氟乙酸的水与CH2Cl2溶液)处理，进行缩酮水解和脱水，得到4，9-二烯-3-酮A-3。如果将中间体羟胺A-2用福尔马林和NaBH3CN处理，氮被甲基化，生成中间体17β-N-甲基-N-羟基化合物A-5，它能以与A-2相同的方式水解和脱水，得到二烯酮A-7。
如果将化合物A-1在高温(优选为70℃左右)乙醇/水/四氢呋喃(THF)溶液中用过量锌粉(优选为60原子当量左右)和氯化铵处理，硝基还原得到17β-胺A-4。这些化合物能够如上所述进行水解和脱水，得到二烯酮A-6。A-6的氨基可以进一步被衍生，例如利用本领域技术人员熟知的方法转化为酰胺。例如，将A-6用甲酸和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)处理，得到甲酰氨基化合物，而在吡啶中用乙酸酐处理，则导致乙酰氨基化合物的生成。
如果化合物A-1的R7终止于羧基或羧基的酯，并且链长允许的话，那么硝基的还原能引起环化生成酰胺。因此如果R7是CH2CH2COOEt(化合物B-1)，并且使用过量锌在高温下进行还原的话，则生成环酰胺B-2。然后是酸水解和脱水，得到二烯酮B-3。如果化合物A-1的R7在链中适当位置含有羰基(酮或醛)，那么在更温和条件下还原得到螺硝酮，例如化合物C-1，其制备描述在一份美国专利申请中，发明名称为“具有促效或拮抗激素性质的17β-硝基-11β-芳基甾族化合物及其衍生物”，由C.E.Cook，J.A.Kepler，R.S.Shetty，G.S.Bartley和D.Lee与本申请同时提交(代理编号2025-0133-77)。氮羰基例如用硼氢化钠还原，得到N-羟基螺吡咯烷C-2，它也可以如上所述水解和脱水生成二烯酮。
B-2和C-2等化合物是万用的中间体，它们能够通过本领域技术人员已知的方法转化为多种新颖的化合物，包括利用氢化物试剂进行N-或O-烷基化和/或还原，例如得到环胺，后者可以进一步进行改性，例如N-烷基化或N-酰基化。于是能够得到不同的螺吡咯烷类似物B-2、B-3、C-2和C-3。
通过对本发明的一般性描述，参考某些具体实施例，可以得到进一步的理解，这里所提供的实施例仅供举例说明，除非另有指定，不应是限制性的。
一般操作：除非另有所述，试剂级化学药品从商业来源获得，使用时无需进一步纯化。乙醚和四氢呋喃(THF)是在氮气下从二苯酮羰游基钠对新蒸馏的。所有对湿气和空气敏感的反应和试剂转移都是在干燥氮气或氩气下进行的。薄层色谱法(TLC)是在EM Science预涂层硅胶60 F-254板上进行的。化合物一般通过UV灯(254nm)或对甲氧基苯甲醛喷淋进行目测。使用EM Science硅胶60 A(230-400目)进行制备型柱色谱法。在环境温度和水泵压力下，利用旋转蒸发器对溶液进行浓缩。熔点是Mel-Temp II上测定的，未经校正。除非另有注解，1H NMR光谱是在250MHz下、在Bruker AC 250光谱计上得到的，以CDCl3作为溶剂，以四甲基硅烷(TMS)作为内标。报告低于TMS的化学漂移值，单位为ppm。质谱一般是通过70eV下的电子碰撞得到的，仪器是惠普5989A。元素分析由AtlanticMicrolab Inc.，Altanta，GA进行。
实施例1 11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17β-(N-羟基氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮[A-3(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)]的合成
11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-17β-(N-羟基氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-9-烯[A-2(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)]
在室温下，向均匀的6.34g(12.2mmol)硝基丙炔A-1(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6 R12＝H)与1.37g(25.6mmol)NH4Cl的160ml THF、80ml EtOH与80ml水的溶液中加入7.17g(110mmol)锌粉(-325目)。搅拌1.5小时后，混合物借助于EtOAc通过硅藻土垫过滤。滤液用盐水洗涤三次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到白色无定形固体(6.42g)。经过硅胶色谱(70％EtOAc的己烷溶液)得到羟胺A-2(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)(3.60g，收率60％)1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，6.64(2H，d，J＝8.8Hz)，5.02(1H，br s)，4.43(1H，s)，4.21(1H，d，J＝6.2Hz)，4.02-3.92(4H，m)，2.90(6H，s)，1.91(1H，s)，0.48(3H，s).
11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17β-(N-羟基氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮[A-3(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)]
在冰水浴中冷却下，将3.60g(7.11mmol)羟基缩酮A-2(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)在316ml CH2Cl2与6.3ml水中的混合物剧烈搅拌1.5小时。向快速搅拌的分散系中滴加8.80ml(114mmol)三氟乙酸。剧烈搅拌3小时后，缓慢加入过量饱和NaHCO3水溶液，混合物在室温下搅拌20分钟。分离含水层，用EtOAc萃取三次。合并后的有机溶液用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到黄色固体(3.11g)。经过硅胶色谱(70％EtOAc的己烷溶液)。合并纯度＞97％(根据HPLC分析测定)的部分，得到羟胺二烯酮A-3(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)(2.37g，收率75％)[mp100-117℃(无定形)]。样本可以在92℃真空中干燥14小时，得到不含溶剂的产物，纯度也没有降低。 1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，6.65(2H，d，J＝8.9Hz)，5.75(1H，s)，5.16(1H，br s)，4.65(1H，s)，4.31(1H，br s)，2.91(6H，s)，1.94(3H，s)，0.55(3H，s).分析计算值：C29H36N2O2·0.5 H2O：C，76.79；H，8.22；N，6.18.测定值：C，76.82；H，8.29；N，6.12.MS m/z(相对强度)444(M+，12)，428(12)，411(23)，134(51)，121(100).
实施例2 11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17β-(N-羟基-N-甲氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮[A-7(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)]的合成
11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-17β-(N-羟基-N-甲氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-9-烯[A-5(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)]
在室温下，向232mg(0.458mmol)羟胺A-2(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)和4.6ml CH3CN的溶液中加入0.19ml(2.3mmol)福尔马林，然后加入49mg(0.733mmol)NaBH3CN。45分钟后，向含有白色沉淀的碱性反应混合物[pH 8-9(预先用H2O湿润的pH试纸测定的结果)]中加入三小部分冰醋酸(总计大约1滴)，使pH为7，呈均匀性。1.5小时后，测量溶液pH为8，另加入一小部分(大约0.25滴)冰醋酸，40分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc。分离含水层，用EtOAc萃取三次。合并后的有机溶液用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶液。所得白色泡沫用硅胶色谱法纯化(60％EtOAc的己烷溶液)，得到N-甲基羟胺A-5(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)(74mg，收率31％)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.04(2H，d，J＝8.7 Hz)，6.63(2H，d，J＝8.7Hz)，4.42(1H，s)，4.16(1H，br s)，4.02-3.92(4H，m)，2.89(6H，s)，2.54(3H，s)，1.96(3H，s)，0.51(3H，s).
11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17β-(N-羟基-N-甲氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮[A-7(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12H)]
在0℃下，向剧烈搅拌的122mg(234mmol)N-甲基羟胺缩酮A-5(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)在10.2ml CH2Cl2、0.5ml CDCl3与0.21ml水中的混合物中滴加0.29ml(3.76mmol)三氟乙酸。在0℃下剧烈搅拌5.5小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，混合物搅拌30分钟，然后用EtOAc稀释。分离含水层，用EtOAc萃取三次。合并后的有机溶液用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到黄色泡沫(118mg)。产物用硅胶快速色谱法(80％EtOAc的己烷溶液)、然后是硅胶快速色谱法(1.1∶30∶68.9的MeOH-THF-己烷)、然后是硅胶中等压力色谱法(己烷，然后是30％THF的己烷溶液)、然后是反相制备型HPLC(20％H2O的MeOH溶液)纯化，得到甲基羟胺二烯酮A-7(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)(29.0mg，收率27％)，根据HPLC的分析，测定纯度＞97％1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，6.65(2H，d，J＝8.8Hz)，5.75(1H，s)，4.28(1H，d，J＝6.4Hz)，2.91(6H，s)，2.57(3H，s)，1.98(3H，s)，0.58(3 H，s).分析计算值：C30H38N2O2·0.75H2O：C，76.32；H，8.43；N，5.93.测定值：C，76.62；H，8.17；N，5.87.MS m/z(相对强度)458(M+，13)，441(32)，411(21)，320(24)，278(23)，225(23)，121(100).
实施例3 17β-氨基-11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮[A-6(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)]的合成
17β-氨基-11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-17α-(1-丙炔基)雌-9-烯[A-4(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)]
在70℃下，向均匀的5.00g(9.60mmol)硝基丙炔A-1(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)与10.3g(192mmol)NH4Cl的100ml THF、50ml EtOH与50ml水的溶液中加入37.7g(576mmol)锌粉(-325目)。有效搅拌7.5小时后，混合物冷却至室温，借助于EtOAc通过硅藻土垫吸滤。滤液用盐水洗涤三次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到黄色泡沫(4.95g)。经过硅胶色谱(20％MeOH的EtOAc溶液)得到氨基丙炔A-4(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)(3.48g，收率74％)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，6.64(2H，d，J＝8.8Hz)，4.42(1H，br s)，4.25(1H，d，J＝6.9Hz)，4.03-3.90(4H，m)，2.91(6H，s)，1.84(3H，s)，0.40(3H，s).
17β-氨基-11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮[A-6(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)]
将265mg(0.540mmol)氨基丙炔缩酮A-4(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)在24ml CH2Cl2与0.48ml水中的混合物在冰水浴中剧烈搅拌1.5小时。向快速搅拌的分散系中滴加0.67ml(8.69mmol)三氟乙酸。剧烈搅拌4.5小时后，缓慢加入过量饱和NaHCO3水溶液，混合物然后在室温下搅拌30分钟。分离含水层，用盐水萃取三次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到黄色的油(258mg)。根据1H NMR分析，以这种方式制备的物质是非常纯的，在类似的实验中可以用来进行随后的转化反应，无需进一步纯化。经过硅胶色谱(12％MeOH的EtOAc溶液)、然后是硅胶色谱(10％MeOH的EtOAc溶液)、然后是Et3N钝化硅胶色谱(50％EtOAc的己烷溶液)、然后是反相制备型HPLC(30％H2O的MeOH溶液，含有Et3N(50mM))制得纯度＞97％(根据HPLC分析测定)的样本，得到二烯酮A-6(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)(44.6mg，收率19％)
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，6.66(2H，d，J＝8.9Hz).5.76(1H，s)，4.36(1H，d，J＝7.3Hz)，2.92(6H，s)，1.84(3H，s)，0.48(1H，s).分析计算值：C29H36N2O：C，81.27；H，8.47；N，6.54.测定值：C，81.21；H，8.50；N，6.49.MS m/z(相对强度)428(M+，61)，411(97)，278(33)，134(100).
实施例4 17β-(N-乙酰氨基)-11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮[A-8(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R10＝CH3，R6＝R12＝H)]的合成
在0℃下，向72mg(0.168mmol)氨基二烯酮A-6(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)和1.6ml吡啶的溶液中加入18.0ml(185mmol)Ac2O。2.5小时后，加入一滴Ac2O，30分钟后，溶液在缓慢的氮气流下部分浓缩。将所得黄棕色油与19mg预先得到的产物合并，然后经过硅胶色谱法(90％EtOAc的己烷溶液)，得到二烯酮乙酰胺A-8(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R10＝CH3，R6＝R12＝H)(64.8mg)，为固体。随后进行三步反相HPLC纯化(80∶20的MeOH-H2O，75∶25的MeOH-H2O和77.5∶22.5的MeOH-H2O)，得到二烯酮A-8(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R10＝CH3，R6＝R12＝H)(37.7mg，收率38％(调整后))，根据HPLC的分析，测定纯度＞97％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，5.67(1H，s)，5.55(1H，br s)，4.36(1H，d，J＝6.2Hz)，2.92(6H，s)，1.93(3H，s)，1.87(3H，s)，0.49(3H，s).分析计算值：C31H38N2O2·0.5H2O：C，77.63；H，8.20；N，5.84.测定值：C，77.30；H，8.20；N，5.77.MS m/z(相对强度)470(M+，100)，411(9)，280(44)，121(41).
实施例5 11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17β-(N-甲酰氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮[A-8(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R10＝R6＝R12＝H)]
在室温下，向2.11g(10.2mmol)二环己基碳二亚胺的11ml CHCl3溶液中加入20.4ml(20.4mmol)1.00M甲酸的CHCl3溶液，有白色沉淀产生。45分钟后，将该混合物加入到2.19g(5.11mmol)氨基丙炔A-6(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R6＝R12＝H)与2.47ml(30.7mmol)吡啶在22ml CHCl3中的溶液中。20分钟后，加入66ml乙醚，所得混合物通过硅藻土垫过滤，用10ml乙醚冲洗六次。滤液减压浓缩，然后用22ml EtOAc稀释，搅拌10分钟。所得混合物通过硅藻土垫过滤，用3ml EtOAc冲洗八次。滤液减压浓缩。残余物用11ml甲苯迭代地稀释三次，按照旋转蒸发法进行减压浓缩。进一步在真空中除去溶剂，根据1H NMR分析，浅绿色残余物不含吡啶，经过硅胶色谱(75％EtOAc的己烷溶液)，得到甲酰胺A-8(R1＝4-Me2N-，R7＝CH3CC-，R10＝R6＝R12＝H)(1.56g，收率67％)[mp 128-142℃(无定形)]。产物用HPLC分析法测定纯度＞97％，可以在90℃真空下加热16小时，得到不含溶剂的产物，根据HPLC分析，保持纯度＞97％。该化合物以平衡形式的混合物存在(根据1H NMR观察)。1H NMR(250MHz，CDCl3，综合调整主要与次要形式的比例)δ8.52(1H，d，J＝11.7Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，6.64(2H，d，J＝8.8Hz)，6.21(1H，d，J＝11.8Hz)，5.77(1H，s).4.37(1H，d，J＝6.7Hz)，2.91(6H，s)，1.90(3H，s)，0.47(3H，s)；次要形式：8.08(1H，s)，7.04(肩峰)，5.68(1H，s)，1.88(3H，s)，0.50(肩峰).分析计算值：C30H36N2O2·1.25H2O：C，75.20；H，8.10；N，5.85.测定值：C，75.17；H，7.56；N，5.80.MS m/z(相对强度)456(M+，94)，280(44)，134(51)，121(100).
实施例6 17β-氨基-17α-(3-羟基丙基)-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-4，9-二烯-3-酮[A-6(R1＝4-(哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)]的合成
3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α，10α-氧化雌-9(11)-烯-17-酮
在0℃下，向32.0g(102mmol)3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮和192ml CH2Cl2的溶液中加入7.04ml(50.9mmol)六氟丙酮三水合物(Lancaster Synthesis，Inc.)，然后是2.46g(17.3mmol)Na2HPO4，然后向有效搅拌(架空的机械搅拌)的混合物中滴加8.64ml(153mmol)50％H2O2。继续有效搅拌18小时，其间使温度逐渐升至室温，然后加入192ml饱和Na2S2O3水溶液。搅拌20分钟后，混合物与另一批(32.0g)已经按照相同方法同时制备到此为止的部分混合。分离含水层(底层)，用80ml EtOAc萃取三次。合并后的有机溶液用240ml EtOAc稀释，用80ml饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用80ml盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂。黄色固体(76.1g)用320ml二乙醚研制，在密封烧瓶内磁搅拌12小时。所得白色浆状物与其他三批(3×32.0g)已经按照相同(和相当)方法同时制备到此为止的部分混合，然后通过粗孔烧结玻璃漏斗吸滤，用40ml二乙醚冲洗三次，然后吸干1.5小时。将所得白色滤饼轻微地刮成白色细粉，在真空中干燥，得到所需高纯度的环氧化物(89.5g，收率53％)
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.06(1H，br s)，3.98-3.88(4H，m)，2.52-2.44(2H，m).1.32-1.12(1H，m)，0.88(3H，s).
1-(4-溴苯基)哌啶
在室温下，在配有架空机械搅拌装置的5L圆底烧瓶内，向320g(1.86mmol，1.00当量)4-溴苯胺和1.20L甲苯的溶液中加入648ml(3.72mmol，2.00当量)二异丙基乙胺，然后是253ml(1.86mmol，1.00当量)1，5-二溴戊烷，随后用200ml甲苯冲洗。利用加热罩，将有效搅拌的溶液加热至100℃至115℃，用浸入反应溶液的温度计测定温度。10小时后，TLC分析观察到向所需产物的转化率很高。将所得含有大量沉淀的棕色混合物冷却至室温。借助于390ml甲苯，将混合物用药匙碾成可转移的浆状物。利用粗孔烧结玻璃漏斗的吸滤作用除去盐酸二异丙基乙胺固体，然后用甲苯冲洗固体(3×320ml)。(所得棕色固体进一步用甲苯冲洗，仅得到少量物质。)棕色滤液在减压下旋转蒸发，然后进一步在室温真空中除去溶剂12小时，得到柔软的棕色固体(398g，粗收率89％)，碾成小块。除去20.0g该粗物质用于实验优化，得出下列纯化方案。
在有效的磁搅拌下，向其余粗产物(378g)中分五批、每批300ml加入1.50L二乙醚。室温下30分钟后，停止搅拌，除去搅拌杆。使黑色不溶性微细固体沉降，小心地倒出棕色溶液，棕色固体用二乙醚冲洗(3×100ml)。在室温下，向合并后的棕色醚溶液中加入38.5ml(406mmol)乙酸酐。在室温下搅拌3小时后，在室温下加入300ml10％氢氯酸水溶液(即3.7％HCl(aq))，混合物有效搅拌5分钟，其间有少量黄色沉淀生成。分离醚层，用10％氢氯酸水溶液萃取(5×300ml)。滗析合并后的酸水溶液，以除去少量黄色固体，然后用150ml二乙醚反萃取一次。在室温和有效搅拌下，历经20分钟向水溶液中缓慢加入235ml浓氢氧化铵，碱化至pH10。在快速搅拌下，向所得含有黄色/白色沉淀的混合物中加入600ml二乙醚，大约10分钟后固体完全溶解。分离含水层，用二乙醚萃取(2×150ml)。合并后的醚溶液用盐水洗涤(2×150ml)，经Na2SO4干燥，过滤，利用旋转蒸发法减压除去溶剂。进一步在真空中除去溶剂12小时，得到非常纯的产物，为不完全白色固体[338g，收率80％(除去20.0g后的调整值)]
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.29(2H，d，J＝9.1Hz)，6.76(2H，d，J＝9.1Hz)，3.11-3.07(4H，m)，1.73-1.66(4H，m)，1.59-1.51(2H，m).
3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-9-烯-17-酮
在配有架空机械搅拌装置的3L圆底烧瓶内装入9.67g(398mm0l)镁屑，在干燥氮气流下进行火焰干燥(flame-dry)。冷却至室温后，加入333ml THF，然后是几粒碘晶体，于是染成浅棕色。向有效搅拌的混合物中加入91.9g(383mmol)1-(4-溴苯基)哌啶在333ml THF中的溶液的40ml。加热混合物至回流大约5分钟后，碘的颜色迅速褪成无色，此时使混合物冷却至接近室温。历经1.5小时滴加其余溴化物溶液。混合物然后在冰水浴中冷却1.8小时，然后一次性加入15.1g(153mmol)微粉状CuCl。混合物有效搅拌60秒后，历经30秒加入(倒入)50.6g(153mmol)3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α，10α-氧化雌-9(11)-烯-17-酮的380ml THF溶液，有大量浅黄色沉淀生成。10分钟后，缓慢加入250ml饱和NH4Cl水溶液，然后是630ml EtOAc。搅拌30分钟后，混合物用300ml水稀释并搅拌。分离含水层，用250mlEtOAc萃取三次。合并后的有机溶液用250ml盐水洗涤三次，经MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂。所得物质(116g)与按照类似方法制备的粗产物(11.3g)在55ml CH2Cl2中混合，然后经过硅胶色谱(用CH2Cl2洗脱哌啶子基苯基试剂副产物，然后用60％EtOAc的己烷溶液洗脱产物)，得到所需产物，其中一部分含有微量双加合物，其中格利雅试剂已经加成到17-羰基上。用来自第一步色谱分离的纯部分进行另一次所得纯部分的浓缩的、被污染部分的硅胶色谱分离(60％EtOAc的己烷溶液)，得到无污染的产物(65.2g，调整后的收率79％)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，6.83(2H，d，J＝8.7Hz)，4.53(1H，s)，4.30(1H，d，J＝6.8Hz)，4.02-3.92(4H，m)，3.13-3.08(4H，m)，0.50(3H，s).
3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5-羟基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-9-烯-17-肟
在室温和氮气下，向65.1g(132mmol)3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-9-烯-17-酮和450ml无水吡啶的溶液中加入15.2g(218mmol)盐酸羟胺。搅拌19.5小时后，加入1.50L水和475ml EtOAc。搅拌10分钟后，分离含水层，用275ml EtOAc萃取三次。合并后的有机溶液用275ml盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂。所得泡沫在40℃和减压下用275ml甲苯迭代性地旋转蒸发三次，其间与4.93g按照类似方法制备的物质混合。进一步在真空中除去溶剂，得到所需的肟，为黄色泡沫(81.7g)，根据1H NMR的分析不含吡啶。该物质在使用前无需进一步纯化。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.37(1H，br s)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，4.37(1H，s)，4.22(1H，d，J＝6.6Hz)，4.08-3.89(4H，m)，3.12-3.08(4H，m)，0.54(3H，s).
3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-11β-[4-(N-哌啶子基-N-氧化物)苯基]雌-9-烯-17-肟
在0℃下，向81.7g(假定148mmol)3，3-[ 1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-9-烯-17-肟和290ml CH2Cl2的溶液中加入10.3ml(73.7mmol)六氟丙酮三水合物。在剧烈搅拌下，滴加17.8ml(310mmol)50％H2O2。混合物剧烈搅拌14.5小时，其间混合物温度逐渐升至室温。加入水(414ml)和EtOAc(1.65L)，所得混合物充分搅拌20分钟。分离有机层，用125ml水萃取五次。合并后的水溶液在进行下一步前无需进一步操作。少量样本可以在真空中浓缩，用于特征化鉴定：1HNMR(250MHz，CDCl3)δ10.7(1H，br s)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，4.39-4.32(1H，m)，4.05-3.97(4H，m)，3.68-3.56(2H，m)，3.44-3.39(2H，m)，0.49(3H，s).
17-溴-3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-17-硝基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-9-烯[A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝Br，R6＝R12＝H)]
在室温下，向65.9g(369mmol)N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在375ml1，4-二_烷中的溶液中加入37.0g(369mmol)KHCO3在375ml水中的溶液。5分钟后，上述3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-11β-[4-(N-哌啶子基-N-氧化物)苯基]雌-9-烯-17-肟的水溶液在室温下用720ml1，4-二_烷稀释，然后缓慢加入到NBS-KHCO3溶液中，加入速度以避免过量气体放出和发泡为宜。溶液在室温下搅拌16小时后，加入262g(944mmol)FeSO4·7H2O，有大量棕色沉淀产生，然后加入375mlEtOAc和650ml水。有效搅拌30分钟后，分离含水层，用300ml EtOAc萃取四次。合并后的有机溶液用300ml盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝Br，R6＝R12＝H)，为棕色泡沫(69.3g)，直接用在下一步中，无需纯化。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.07(2H，d，J＝7.5Hz)，6.87(2H，m)，4.42(1H，s)，4.32(1H，d，J＝6.0Hz)，4.03-3.93(4H，m)，3.43-3.28(1H，m)，3.12(4H，br s)，0.48(3H，s).
3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-17β-硝基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-9-烯[A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R6＝R7＝R12＝H)]
在室温下，向充分搅拌的69.3g上述粗的溴化物[A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝Br，R6＝R12＝H)]在1.17L THF与230ml水中的溶液中分小部分、历经1小时加入14.4g(380mmol)NaBH4。再过1小时后，小心地加入84.3g(1.21mol)盐酸羟胺在585ml水中的溶液。15分钟后，分离含水层，用116ml EtOAc萃取三次。合并后的有机溶液用116ml盐水洗涤三次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到黄色泡沫(56.2g)。将该物质溶于少量CH2Cl2，经过硅胶色谱(55％EtOAc的己烷溶液)，得到硝基中间体A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R6＝R7＝R12＝H)(33.3g，5步收率45％)，为黄色固体。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，4.38(1H，s)，4.33(1H，t，J＝11Hz)，4.23(1H，d，J＝6.6Hz)，3.12-3.07(4H，m)，2.71(1H，d，J＝13Hz)，0.36(3H，s).
17α-(2-甲酯基乙基)-3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-17β-硝基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-9-烯[A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)2COOCH3，R6＝R12＝H)]
在室温下，向12.0g(23.0mmol)硝基中间体A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R6＝R7＝R12＝H)和65ml叔丁醇的混合物中加入41.2ml(460mmol)丙烯酸甲基酯，然后滴加13.2ml(30.0mmol)40％w/w三硝基甲苯B的MeOH溶液。室温下1小时后，加入132ml饱和NH4Cl水溶液和132ml EtOAc。分离含水层，用30ml EtOAc萃取三次。合并后的有机溶液用132ml盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂。经过硅胶色谱(60％EtOAc的己烷溶液)，得到硝基酯A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)2COOCH3，R6＝R12＝H)11.8g(收率85％)1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，6.81(2H，d，J＝8.7Hz)，4.35(1H，s)，4.30(1H，d，J＝6.1Hz)，4.03-3.93(4H，m)，3.68(3H，s)，3.11-3.07(4H，m)，0.38(3H，s).
3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-17α-(3-羟基丙基)-17β-硝基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-9-烯[A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)]
在0℃下，向8.13g(13.3mmol)酯A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)2COOCH3，R6＝R12＝H)和1 45ml THF的溶液中加入67.0ml(67.0mmol)1.0M DIBAL-H的己烷溶液。15分钟后，加入55ml饱和酒石酸钾钠水溶液，有凝胶生成。混合物在室温下搅拌2小时后，凝胶消散，得到澄清的混合物。分离含水层，用EtOAc萃取三次。合并后的有机溶液用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到硝基丙醇A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)，为黄色泡沫(7.83g，收率100％)
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，6.81(2H，d，J＝8.7Hz)，4.38(1H，s)，4.29(1H，d，J＝6.4Hz)，4.02-3.93(4H，m)，3.68-3.50(2H，m)，3.11-3.07(4H，m)，2.90-2.75(1H，m)，0.37(3H，s).
17β-氨基-3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-17α-(3-羟基丙基)-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-9-烯[A-4(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)]
在70℃下，向7.25g(12.5mmol)硝基丙醇A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)与13.4g(250mmol)NH4Cl和70ml EtOH、70ml水与140ml THF的溶液中历经大约3分钟小心地加入49.0g(749mmol)锌粉(-325目)。所得混合物有效搅拌18小时后，冷却至室温，然后借助于EtOAc，通过硅藻土垫过滤。滤液用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到氨基丙醇A-4(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)，为白色无定形固体(9.16g)，在进行下一步前无需纯化。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.15(2H，d，J＝8.2Hz)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，4.40-4.20(2H，m)，4.05-3.82(4H，m)，3.46(2H，br s)，3.10(4H，br s)，0.54(3H，s).
17β-氨基-17α-(3-羟基丙基)-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-4，9-二烯-3-酮[A-6(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)]
在0℃下，向剧烈搅拌的9.45g(假定13.0mmol)缩酮A-4(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)、575ml CH2Cl2与12ml水的乳白色混合物中滴加16.6ml(215mmol)三氟乙酸，逐渐形成浅蓝色，经过大约15分钟褪成淡黄色。剧烈搅拌2小时后，小心地加入饱和NaHCO3水溶液，混合物在室温下轻微搅拌14小时。混合物用EtOAc萃取三次。合并后的有机溶液用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到二烯酮A-6(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)，为黄色泡沫(6.18g，3个步骤调整后的收率为74％)，根据1H NMR的分析，纯度较高。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，5.76(1H，s)，4.36(1H，d，J＝6.1Hz)，3.62-3.42(2H，m)，3.13-3.09(4H，m)，0.54(3H，s).MS m/z(相对强度)488(M+，21)，470(37)，387(100)，320(25)，162(52)，96(35).
实施例7 17β-羟基氨基-17α-(3-羟基丙基)-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-4，9-二烯-3-酮[A-3(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)]的合成
3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-17β-羟基氨基-17α-(3-羟基丙基)-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-9-烯[A-2(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)]
在室温下，向4.34g(7.47mmol)硝基丙醇A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)与840mg(15.7mmol)NH4Cl在49mlEtOH、49ml水与99ml THF中的溶液中加入4.40g(67.2mmol)锌粉(-325目)。有效搅拌2.5小时后，混合物借助于EtOAc通过硅藻土垫过滤。滤液用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂。经过硅胶色谱(6％MeOH的EtOAc溶液)，得到原料硝基丙醇A-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)(420mg，回收率10％)和所需的羟胺丙醇A-2(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)(2.95g，收率70％)
1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，6.82(2H，d，J＝8.7Hz)，5.29(1H，br s)，4.35(1H，s)，4.18-4.16(1H，br s)，4.01-3.92(4H，m)，3.75-3.65(1H，m)，3.60-3.51(1H，m)，3.10-3.05(4H，m)，1.04-0.93(1H，m)，0.57(3H，s).
17β-羟基氨基-17α-(3-羟基丙基)-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-4，9-二烯-3-酮[A-3(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)]
在0℃下，向剧烈搅拌的2.95g(5.20mmol)羟胺A-2(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)、4.80ml水与230ml CH2Cl2的混合物中滴加6.50ml(84.2mmol)三氟乙酸。在0℃下剧烈搅拌3小时后，小心地加入过量饱和NaHCO3水溶液。在室温下搅拌30分钟后，混合物用EtOAc萃取三次。合并后的有机溶液用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到黄色泡沫(2.77g)。该物质与按照类似方法制备的物质(205mg)在微量CH2Cl2中混合，经过硅胶色谱(5.5％MeOH的EtOAc溶液)，得到黄色泡沫(1.99g)。它与相似的另外的物质(393mg)在微量CH2Cl2中混合，经过硅胶色谱(5.0％MeOH的EtOAc溶液)。根据HPLC的分析，合并纯度＞97％的部分，得到二烯酮A-3(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)(1.69g，调整后的收率52％)。将该物质的大部分(1.68g)在92℃至94℃真空中干燥38小时，所得产物根据1H NMR的分析，不含溶剂，根据HPLC的分析，纯度＞97％ 1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，5.75(1H，s)，5.21(1H，br s，可与D2O交换D2O)，4.28(1H，d，J＝6.0Hz)，3.78-3.74(1H，m)，3.64-3.61(1H，m)，3.10-3.02(4H，m)，1.08-0.93(1H，m)，0.64(3H，s).MS m/z：LC-MS 505(M+1)；MS-MS 505(M+1).分析计算值：C32H44N2O3：C，76.15；H，8.79；N，5.55.测定值：C，75.90；H，8.77；N，5.50.
实施例8 17β-(N-甲酰氨基)-17α-[3-(甲酰氧基)丙基]-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-4，9-二烯-3-酮[A-8(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OCHO，R10＝R6＝R12＝H)]
在室温下，向10.4g(50.6mmol)二环己基碳二亚胺和28ml CHCl3的溶液中加入101ml(101mmol)1.00M甲酸的CHCl3溶液，有白色沉淀生成。5分钟后，将该混合物加入到6.18g(12.7mmol)氨基醇A-6(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R6＝R12＝H)与12.4ml(152mmol)吡啶和55ml CHCl3的溶液中。15分钟后，加入一匙尖4-二甲氨基吡啶。2.5小时后，加入另一匙尖4-二甲氨基吡啶。另将2.60g(12.7mmol)二环己基碳二亚胺与25.3ml(25.3mmol)1.00M甲酸的CHCl3溶液在10ml CHCl3中的混合物搅拌5分钟，加入到反应混合物中。1小时后，反应混合物用600ml二乙醚稀释，有效搅拌12小时，借助于二乙醚的冲洗，通过硅藻土垫过滤。在减压下、然后在真空中利用旋转蒸发法浓缩滤液。残余物用100ml EtOAc搅拌45分钟，所得固体然后借助于EtOAc的冲洗，通过硅藻土垫过滤。滤液与一小批已经按照类似方法制备到此为止的所需粗产物(理论上0.688mm0l)混合。减压除去溶剂。残余物用30ml甲苯迭代地稀释三次，利用旋转蒸发法减压浓缩(以除去吡啶)，得到8.42g橙色/黄色泡沫。该物质经过两次硅胶色谱(85％EtOAc的己烷溶液)，得到4.66g无定形黄色固体。将1.63g该物质样本在95℃真空中干燥21小时，得到黄色无定形固体(1.51g，调整后的收率51％)。观察到甲酸酯基易在MeOH溶液中发生缓慢裂解。反相分析型HPLC(C-18柱，YMC，inc.)分析显示所需产物的纯度＞97％，以两种平衡形式存在。验证这种互变的方法是利用分析型HPLC分离各形式，然后再次注入，得到事实上相同的色谱。两维TLC实验以及1H NMR光谱也都观察到了这种行为(比例大约为2∶1)。 1H NMR(250MHz，CDCl3 integration adjusted for ratio of major and minor forms)δ8.03(1H，s).7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，5.75(1H，s)，5.32(1H，s)，4.44-4.30(1H.m)，4.25-4.15(2H，m)，3.10(4H，br s)，0.50(3H，s)；次要形式：8.14(1H，d，J＝12.4Hz)、6.99(2H，重迭双重峰)，5.95(1H，d，J＝12.4Hz).分析计算值：C34H44N2O4：C.74.97；H，8.14；N，5.14.测定值：C，74.72；H，8.26；N，5.07.MS m/z(相对强度)544(M，25)，320(23)，161(100).
实施例9 17β-(N-甲酰氨基)-17α-(3-羟基丙基)-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-4，9-二烯-3-酮[A-8(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R10＝R6＝R12＝H)]
在室温和充分搅拌下，向1.43g(2.62mmol)甲酸酯A-8(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OCHO，R10＝R6＝R12＝H)与24ml MeOH的混合物中滴加0.48ml浓氢氧化铵，逐渐形成均匀的溶液。1.2小时后，加入24ml饱和氯化铵水溶液、24ml水和24ml EtOAc。分离含水层，用EtOAc萃取三次。合并后的有机溶液用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到1.35g(收率100％)产物。该物质与474mg按照类似方法制备的粗产物在微量CH2Cl2中混合，经过硅胶色谱(8％MeOH的EtOAc溶液)，得到黄色泡沫(1.59g)。该物质用15ml CH2Cl2迭代地稀释三次，利用旋转蒸发法减压浓缩，得到产物，根据1H NMR的分析，不含所有其他溶剂。该物质在95℃真空中干燥23.5小时，得到1.36g基本上不含溶剂的所需甲酰氨基丙醇A-8(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OH，R10＝R6＝R12＝H)[1.45g，收率79％(补充调整)]，根据HPLC的分析，纯度＞97％。利用分析型HPLC和1H NMR光谱类似地观察到类似于上述甲酰胺A-8(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R7＝-(CH2)3OCHO，R10＝R6＝R12＝H)的平衡形式(比例大约为1∶1)。1H NMR(250MHz，CDCl3 integrationadjusted for ratio of forms)δ8.12(1H，d，J＝12.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，6.83(2H.d.8.6Hz)，6.39(1H，d，J＝12.9Hz)，5.75(1H，s)，4.40-4.31(1H，m)，3.65-3.62(2H，m)，3.10-3.08(4H，m)，0.50(3H，s)；其它形式，部分：8.01(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.6Hz).5.39(1H，s)，0.49(3H，s).分析计算值：C33H44N2O3·0.25 H2O：C，76.04；H，8.61；N.5.37.测定值：C，75.95；H，8.62；N，5.38.MS m/z(相对强度)516(M+，444)，387(16).320(38)，161(100).
实施例10 5’-酮基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷基]-酮[B-3(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R6＝R12＝H)]的合成
3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5α-羟基-5’-酮基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]-螺[雌-9-烯-17β，2’-吡咯烷][B-2(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R6＝R12＝H)]
在63ml 50％含水乙醇与32ml THF中制备硝基酯B-1(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R6＝R12＝H，R＝CH3)(3.13g，5.10mmol)的溶液。向其中加入1.93g(73.4mmol)氯化铵和20g(306mmol)锌粉。反应混合物在70℃下加热20小时。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液浓缩。粗产物经过硅胶色谱，用6∶3∶1乙酸乙酯-己烷-甲醇洗脱，得到1.97g(收率70％)纯的B-2(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R6＝R12＝H)IR(溶液，CDCl3)3495，2995，2855，1685，1506，1438，1384，1226cm-1；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.03(d，2，J＝8.5Hz，ArH)，6.83(d，2，J＝8.8Hz，ArH)，5.57(s，1，NH)，4.39(s，1，C5 OH)，4.25(d，1，J＝5.9Hz，C11αH)，3.98-4.02(m，4，(OCH2)2)，3.09(m，4，N(CH2)2)，0.42(s，3，C18H).
5’-酮基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷基]-3-酮[B-3(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R6＝R12＝H)]
向120mg(0.23mmol)B-2(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R6＝R12＝H)和2.5ml CH2Cl2的溶液中加入0.1ml水，混合物冷却至0℃。向该溶液中滴加约0.5ml三氟乙酸(TFA)。反应物在0℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用CH2Cl2萃取。CH2Cl2层用水、然后用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。干燥后的溶液然后过滤，在真空下浓缩。粗产物经过硅胶色谱，用5∶5∶1二氯甲烷-己烷-甲醇洗脱，得到79mg(收率76％)纯的B-3(R1＝4-(N-哌啶子基)-，R6＝R12＝H)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.99(d，2，J＝8.7Hz，ArH)，6.64(d，2，J＝8.8Hz，ArH)，5.79(s，1，NH)，5.77(s，1，C4H)，4.36(d，1，J＝6.4Hz，C11αH)，3.12(m，4，N(CH2)2)，0.49(s，3，C18H)；质谱，m/z(相对强度)484(75)，374(5)，320(16)，213(6)，174(17)，161(100)；分析计算值：C32H40N2O2：C，79.30；H，8.32；N，5.78.测定值：C，79.12；H，8.26；N，5.72.
实施例11 11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-1’-羟基-5’-甲基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮[C-3(R1＝4-Me2N-，R6＝R12＝H，R13＝CH3)]的合成
1’，5α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-5’-甲基-螺[雌-9-烯-17β，2’-吡咯烷][C-2(R1＝4-Me2N-，R6＝R12＝H，R13＝CH3)]
向搅拌的C-1(R1＝4-Me2N-，R6＝R12H，R13＝CH3)(200mg，0.38mmol)与3.58mmol NaBH3CN在4ml甲醇中的溶液中加入0.5mlAcOH。反应物在室温下搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液终止反应，用CH2Cl2萃取。有机层用水、然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4于燥。有机层过滤，浓缩，得到粗的C-2(R1＝4-Me2N-，R6＝R12＝H，R13＝CH3)，用在下一步前无需进一步纯化。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.06(d，2，J＝8.7Hz，ArH)，6.64(d，2，J＝8.7Hz，ArH)，4.35(s，1，C5OH)，4.19(d，1，J＝6.2Hz，C11αH)，3.98-4.02(m，4，(OCH2)2)，2.88(s，6，N(CH3)2)，1.19(d，3，J＝6.5Hz，HONCHCH3)，0.62(s.3，C18H).
11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-1’-羟基-5’-甲基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2，-吡咯烷]-3-酮[C-3(R1＝4-Me2N-，R6＝R12＝H，R13＝CH3)]
向200mg(0.38mmol)C-2(R1＝4-Me2N-，R6＝R12＝H，R13＝CH3)和2.0ml CH2Cl2的溶液中加入0.1ml水，混合物冷却至0℃。向冷却后的溶液中滴加约0.5ml TFA。反应物在0℃下搅拌1小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用CH2Cl2萃取。CH2Cl2层用水、然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。干燥后的溶液过滤，在真空下浓缩。粗产物经过硅胶色谱，用3∶1乙酸乙酯-己烷洗脱，得到114mg(收率65％)纯的C-3(R1＝4-Me2N-，R6＝R12＝H，R13＝CH3)
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.02(d，2，J＝8.6Hz，ArH)，6.65(d，2，J＝8.7Hz，ArH)，5.74(s，1，C4H)，4.30(d，1，J＝6.8Hz，C11αH)，2.89(s，6，N(CH3)2)，1.19(d，3，J＝6.4Hz，HONCHCH3)，0.69(s，3，C18CH3)；
质谱，m/z(相对强度)459(8)，458(23)，442(31)，280(12)，134(100)，121(33)，96(7)；分析计算值：C30H40N2O2·0.25 H2O：C，77.45；H，8.83；N，5.61.测定值：C，77.46：H，8.78；N，6.02.
实施例12 11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-1’-羟基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮[C-3(R1＝4-Me2N-，R6＝R12＝H，R13＝H)]的合成
1’，5α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-螺[雌-9-烯-17β，2’-吡咯烷][C-2(R1＝4-Me2N-，R6＝R12＝H，R13＝H)]
向搅拌的C-1(R1＝4-Me2N-，R6＝R12＝H，R13＝CH3)(200mg，0.39mmol)与234mg(3.77mmol)NaBH3CN在5ml甲醇中的溶液中加入0.5ml AcOH。在室温下搅拌2小时后，用饱和NH4Cl溶液终止反应，用CH2Cl2萃取。有机层用水、然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。有机层过滤，浓缩，得到粗产物，用在下一步前无需进一步纯化。 1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.04(d，2，J＝8.7Hz，ArH)，6.64(d，2，J＝8.8Hz，ArH)，4.37(s，1，C5OH)，4.16(d，1，J＝7.4Hz，C11αH)，3.924.02(m，4，(OCH2)2)，2.90(s，6，N(CH3)2)，0.64(s，3，C18H)
11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-1’-羟基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮[C-3(R1＝4-Me2N-，R6＝R12＝H，R13＝H)]
向200mg(0.39mmol)C-2(R1＝4-Me2N-，R6＝R12＝H，R13＝H)和5.0ml CH2Cl2的溶液中加入0.1ml水，混合物冷却至0℃。向冷却后的溶液中滴加约0.5ml TFA。在0℃下搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用CH2Cl2萃取。CH2Cl2层用水、然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。干燥后的溶液过滤，在真空下浓缩。粗产物经过硅胶色谱，用3∶1乙酸乙酯-己烷洗脱，得到115mg(收率65％)纯的C-3(R1＝4-Me2N-，R6＝R12＝H，R13＝H)
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.00(d，2，J＝8.7Hz.ArH).6.65(d，2，J＝8.8Hz，ArH)，5.75(s，1，C4H)，4.29(d，1，J＝6.7Hz，C11αH)，2.91(s，6，N(CH3)2)，0.66(s.3.C18H)；质谱，m/z(相对强度)446(11)，428(66)，347(82)，280(27)，226(31)134(80)，121(87)，96(100)，83(42)；分析计算值：C29H38N2O2·0.25H2O：C，77.44；H，8.84；N，5.84.测定值：C，77.20；H，8.60；N，6.21.
利用体外和体内试验检查本发明化合物的生物学活性。
受体结合：
按照标准操作测定化合物对人孕酮激素受体的亲合性，方法类似于Horwitz等《细胞》28：633-42(1982)和Mockus等《内分泌学》110：1564-71(1982)所述。从人T-47D乳腺细胞的胞质溶胶中得到受体，使用[3H]-R5020作为放射性配体。利用Dounce研棒A将T47D细胞在TEDG缓冲液(10mM Tris，1.5mM EDTA，1mM二硫苏糖醇，1mM钼酸钠，10％甘油)中匀浆(1百万个/ml)，匀浆物在34000xg下离心1小时。上清液在-80℃下贮藏。将受体制剂试样与供试化合物、0.4nM [3H]-R5020和TEDG缓冲液混合，最终体积为150μL，在4℃微量滴定板中培养4小时。培养结束时，向培养物中加入40μL 40％聚乙二醇和15μL 1％人γ球蛋白，利用TomTec收获器将每孔内容物收获到双倍厚的B滤垫(Wallac LKB)上。在干燥的滤垫上盖一层Meltilux闪烁蜡膜，在闪烁计数器中计数滤垫，以测定对[3H]-R5020结合的抑制作用。数据以IC50值表示，即抑制50％放射性配体结合的化合物浓度。
表1显示本发明化合物与孕酮受体强烈地结合，但是亲合性的程度不同。
也进行了动物试验，进一步鉴定本发明化合物的生物学活性。
体内促孕和抗促孕活性的测定：
利用McGinty试验(单独的供试化合物，McGinty等《内分泌学》24：829-832(1939)的操作)或反McGinty试验(供试化合物加孕酮，Tamara等《日本生育与不育杂志》24：48-81(1979)的操作)，测定对兔子的促孕活性和抗促孕活性。结果按照McPhail的方法(McPhail《生理学杂志》83：146(1934))进行评分。这些是本领域技术人员熟知的标准操作。这些测定的结果显示在表2(促效活性)和3(拮抗活性)中。所示大多数化合物表现抗促孕活性。某些化合物对该配体是极为有效的。例如，化合物I(R1＝4-Me2N-C6H4，X＝O，R6＝R8＝R12＝H，R7＝CH3CC，R9＝CHO)和I(R1＝4-Me2N-C6H4，X＝O，R6＝R8＝R12＝H，R7＝CH3CC，R9＝OH)在反McGinty测定中完全有效地阻滞孕酮的作用，剂量仅为0.3μg(表3)。不过，后者化合物也表现一定的促孕(促效)活性(表2)，在McGinty测定中的剂量较高，在反McGinty测定中的剂量最高。因此在本发明化合物中可以发现不同的促效与拮抗活性。
抗雌激素活性：
某些化合物表现非竞争性抗雌激素活性，据报道这属于米非司酮的活性类型，例如Wolf等《生育与不育》52：1055-1060(1989)。令人惊奇的是，它们表现该活性与它们不具有17β-羟基取代特征是没有关系的，而米非司酮和雌二醇等雌激素都具有该特征，相反，它们具有17β-氮取代基。因此，若将11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17β-(N-甲酰氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮以10mg/天对未成熟的母兔口服给药，同时给以5μg雌二醇每天，然后摘除子宫称重，从没有雌二醇给药的2 16.7±37.2(S.E.)mg增至单用雌二醇给药的1337±105mg的子宫重量减至716±96.6mg。
表1：受体结合亲合性
| 结构 | R1 | R12 | X | R6 | R7 | R8 | R9 | R13 | R14 | 相对结合亲合性 |
| hPR | ||||||||||
| IC50(nM) | ||||||||||
| 孕酮IIIIIIIII | 4-Me2N4-Me2N4-Me2N4-Me2N4-Me2N4-Me2N4-Me2N | HHHHHHH | OOOOOOO | HHHHHHH | -CC-CH3-CC-CH3-CC-CH3-CC-CH3-CC-CH3-- | HCH3HHHHH | OHOHHCH3(＝O)HC(＝O)OHOH | -----CH3H | -----HH | 3.314.37.18.31.30.75.23.5 |
表2：促孕活性
| McGinty测定(促效)结构 | R1 | R12 | X | R6 | R7 | R8 | R9 | R13 | R14 | 剂量(微克) | ||
| 0.3 3 30 | ||||||||||||
| McPhail指数 | ||||||||||||
| 赋形剂孕酮IIIIIIIII | 4-Me2N4-Me2N4-Me2N4-Me2N4-Me2N4-Me2N4-Me2N | HHHHHHH | OOOOOOO | HHHHHHH | -CC-CH3-CC-CH3-CC-CH3-CC-CH3-CC-CH3-- | HCH3HHHHH | OHOHHCH3C(＝O)HC(＝O)OHOH | -----CH3H | 02.45±0.14-----HH | 0±00±00±00±00±00±00±0 | 0±00±00±00±00±00±00±0 | 0.7±0.00±00±00±00±00±00±0 |
表3：抗促孕活性
| 反McGinty测定(拮抗)结构 | R1 | R12 | X | R6 | R7 | R8 | R9 | R13 | R14 | 剂量(微克) | |||
| 0.3 3 30 | |||||||||||||
| McPhail指数 | |||||||||||||
| 赋剂RJW171IIIIIIIII | 4-Me2N4-Me2N4-Me2N4-Me2N4-Me2N4-Me2N4-Me2N | HHHHHHH | OOOOOOO | HHHHHHH | -CC-CH3-CC-CH3-CC-CH3-CC-CH3-CC-CH3-- | HCH3HHHHH | OHOHHCH3C(＝O)HC(＝O)OHOH | -----CH3H | -----HH | 02.45±0.14 | 0±02.0±0.21.6±0.31.8±0.30±02.1±0.32.7±0.0 | 0±00±O0.2±0.10.1±0.10±02.4±0.42.3±0.5 | 2.5±0.40±00±00±00±00.7±0.40.07±0.07 |
显然，按照上述教导，本发明的大量修改和变更都是可能的。因此不言而喻的是，在所附权利要求的范围内，本发明可以以不同于说明书具体描述的方式实施。
Claims (14)
1、结构I的激素或抗激素甾族化合物，
其中
R1是(R2R3N(O)r)-，其中的r是0，R2和R3各自独立地是H或C1-6烷基；或者
R1是
其中的q是0，Y是-(CH2)m-，其中的m是0至5的整数，
R12是H；
X是O，
R6是H、C1-6烷基或卤素；
R7是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
s是0；
R8和R9各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基、R10CO或OR11，任意的它们是未取代的或被卤素和/或C1-4烷基取代的，
其中的R10是H、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C3-8环烷基或C6-12芳基，
其中的R11是H或C1-6烷基，
或其药学上可接受的盐。
2、结构II的激素或抗激素甾族化合物，
其中
R1是(R2R3N(O)r)-，其中的r是0，R2和R3各自独立地是H或C1-6烷基；或者
R1是
其中的q是0，Y是-(CH2)m-，其中的m是0至5的整数，
R12是H；
X是O，
R6是H、C1-6烷基或卤素；
s是0；
R9是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基、R10CO或OR11，任意的它们是未取代的或被卤素和/或C1-4烷基取代的，
其中的R10是H、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C3-8环烷基或C6-12芳基，
其中的R11是H或C1-6烷基；
R13和R14各自独立地是H或C1-18烷基；或者R13R14是O；
R15和R16各自是H，
或其药学上可接受的盐。
3、权利要求1的具有结构I的甾族化合物，其中
R1-Ph是4-氨基苯基、4-(N-甲氨基)苯基、4-(N，N-二甲氨基)苯基、4-(N-哌啶子基)苯基或4-(N-吡咯烷基)苯基；
X是O；
R6是H、CH3、F或Cl；
R7是H、甲基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、3-羟基丙基、或COOCH3；
R8是H、CH3或CH2C6H5；
R9是H、OH、OCH3、CHO、CH3CO、C6H5CO或C6H5CH2CO。
4、权利要求2的甾族化合物，其中
R1-Ph是4-氨基苯基、4-(N-甲氨基)苯基、4-(N，N-二甲氨基)苯基、4-(N-哌啶子基)苯基或4-(N-吡咯烷基)苯基；
X是O；
R6是H、CH3、F或Cl；
R9是H、OH、CHO、CH3CO、C6H5CO或C6H5CH2CO；
R13和R14是O、(H，H)、(H，CH3)或(CH3，CH3)；
R15和R16是(H，H)。
5、权利要求1的甾族化合物，选自下组：
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17β-(N-羟基氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17β-(N-羟基-N-甲氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-氨基-11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-(N-乙酰氨基)-11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-17β-(N-甲酰氨基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-17β-(N-羟基氨基)-17α-(3-羟基丙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-氨基-17α-(3-羟基丙基)-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-(N-甲酰氨基)-17α-(3-羟基丙基)-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-(N-甲酰氨基)-17α-(3-甲酰氧基-1-丙基)-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)雌-4，9-二烯-3-酮。
6、权利要求2的甾族化合物，选自下组：
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-1’-羟基-5’-甲基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮；
11β-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-1，-羟基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮；
11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-5’-酮基-螺[雌-4，9-二烯-17β，2’-吡咯烷]-3-酮。
7、权利要求1化合物用于制备在治疗学上处理孕酮活性的药物的用途。
8、权利要求7的用途，其中所述药物是用于激素替代疗法。
9、制备权利要求1化合物的方法，包括：
i)通过硝基的还原处理结构(III)化合物，然后是X′的水解和羟基的消去，
其中
R1是(R2R3N(O)r)-，其中的r是0，R2和R3各自独立地是H或C1-6烷基；或者
R1是
其中的q是0，Y是-(CH2)m-，其中的m是0至5的整数，
R12是H；
X′是-OCH2-Y-CH2O-，其中的Y是-(CH2)m-，其中的m是0至3的整数，或者Y是-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中的n是0至2的整数，p是0至2的整数，Z是可选被取代的杂原子，或者Z是被一个或两个C1-6烷基取代的碳原子；
R6是H、C1-6烷基或卤素；
R7是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
10、权利要求2化合物用于制备在治疗学上处理孕酮活性的药物的用途。
11、下列的化合物：
17β-氨基-17α-(3-羟基丙基)-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-4，9-二烯-3-酮，
17β-羟基氨基-17α-(3-羟基丙基)-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-4，9-二烯-3-酮，
17β-(N-甲酰氨基)-17α-[3-(甲酰氧基)丙基]-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-4，9-二烯-3-酮；或
17β-(N-甲酰氨基)-17α-(3-羟基丙基)-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]雌-4，9-二烯-3-酮。
12、权利要求11的化合物用于制备在治疗学上处理孕酮活性的药物的用途。
13、权利要求12的用途，其中所述药物是用于激素替代疗法。
14、制备权利要求11的化合物的方法，包括：
i)通过硝基的还原处理结构(III)化合物，然后是X′的水解和羟基的消去，
其中
R1是4-(N-哌啶子基)-；
R12是H；
X′是-OCH2-Y-CH2O-，其中的Y是-(CH2)m-，其中的m是0至3的整数，或者Y是-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中的n是0至2的整数，p是0至2的整数，Z是可选被取代的杂原子，或者Z是被一个或两个C1-6烷基取代的碳原子；
R6是H；
R7是羟基丙基或甲酰氧基丙基。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/086,560 US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 1998-05-29 | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US09/086,560 | 1998-05-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1303391A CN1303391A (zh) | 2001-07-11 |
| CN100357311C true CN100357311C (zh) | 2007-12-26 |
Family
ID=22199388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB998068012A Expired - Lifetime CN100357311C (zh) | 1998-05-29 | 1999-05-28 | 具有激素促效剂或拮抗剂性质的17β－氨基与羟基氨基－11β－芳基甾族化合物及其衍生物 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6262042B1 (zh) |
| EP (1) | EP1082337B1 (zh) |
| JP (1) | JP4545929B2 (zh) |
| KR (1) | KR100611289B1 (zh) |
| CN (1) | CN100357311C (zh) |
| AT (1) | ATE333462T1 (zh) |
| AU (1) | AU753382B2 (zh) |
| BR (1) | BR9910794A (zh) |
| CA (1) | CA2333669C (zh) |
| CY (1) | CY1106443T1 (zh) |
| CZ (1) | CZ300313B6 (zh) |
| DE (1) | DE69932432T8 (zh) |
| DK (1) | DK1082337T3 (zh) |
| ES (1) | ES2270596T3 (zh) |
| HK (1) | HK1035196A1 (zh) |
| HU (1) | HU228770B1 (zh) |
| ID (1) | ID26885A (zh) |
| IL (1) | IL139861A (zh) |
| NO (1) | NO317988B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ507985A (zh) |
| PL (1) | PL198055B1 (zh) |
| PT (1) | PT1082337E (zh) |
| RU (1) | RU2238943C2 (zh) |
| SK (1) | SK285748B6 (zh) |
| WO (1) | WO1999062928A1 (zh) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6262042B1 (en) * | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| ES2190373B1 (es) * | 2001-12-07 | 2004-10-16 | J. URIACH & CIA, S.A. | Uso del acido 2-hidroxi- o 2-acetiloxi-4-trifluorometilbenzoico como agente para el tratamiento y prevencion del deterioro cognitivo ligero. |
| ATE406364T1 (de) | 2003-03-07 | 2008-09-15 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| ES2318274T3 (es) | 2003-03-07 | 2009-05-01 | Schering Corporation | Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| US8097606B2 (en) * | 2003-07-23 | 2012-01-17 | Corcept Therapeutics, Inc. | Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia |
| US20070249573A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Gerd Schubert | 17alpha-substituted 4-(3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)-benzoic acid, its derivatives and process for its production |
| WO2008039482A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| US9517240B2 (en) | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| US8299050B2 (en) * | 2008-01-29 | 2012-10-30 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for treating uterine fibroids |
| US8778969B2 (en) * | 2009-11-07 | 2014-07-15 | Peter H Proctor | Nitrone, nitroso, and nitroxide spintraps and spin labels and their hydroxylamines |
| US9096641B2 (en) * | 2013-06-05 | 2015-08-04 | Evestra, Inc. | Imidazolyl progesterone antagonists |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4386085A (en) * | 1981-01-09 | 1983-05-31 | Roussell Uclaf | Novel steroids |
| CN1034731A (zh) * | 1987-12-12 | 1989-08-16 | 阿克佐公司 | 新的11-芳基甾类化合物 |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE290198C (zh) | ||||
| DE287510C (zh) | ||||
| DE289539C (zh) | ||||
| US3187022A (en) * | 1964-01-31 | 1965-06-01 | Parke Davis & Co | 17beta-amino-17alpha-pregnen-20-one compounds and the production thereof |
| US4686085A (en) * | 1980-04-14 | 1987-08-11 | Thomas Jefferson University | Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders |
| FR2522328B1 (fr) | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3461090D1 (en) * | 1983-02-18 | 1986-12-04 | Schering Ag | 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3306121A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-09-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-spirolaktone in der steroidreihe, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3347126A1 (de) | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4481144A (en) | 1984-02-03 | 1984-11-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl)androstenes |
| US4529548A (en) | 1984-05-07 | 1985-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17β-(substituted thio)androstenes |
| AU580843B2 (en) | 1985-02-07 | 1989-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
| DE3506785A1 (de) | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2596395B1 (fr) | 1986-03-26 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2598421B1 (fr) | 1986-05-06 | 1988-08-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| DE3625315A1 (de) | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Schering Ag | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4774236A (en) | 1986-09-17 | 1988-09-27 | Research Triangle Institute | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| US4861763A (en) | 1986-09-17 | 1989-08-29 | Research Triangle Institute | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use |
| IE60780B1 (en) | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
| DE3702383A1 (de) | 1987-01-23 | 1988-08-04 | Schering Ag | 11ss-alkinylestrene und -estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2610933B1 (fr) | 1987-02-18 | 1989-06-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE3866410D1 (de) | 1987-04-24 | 1992-01-09 | Akzo Nv | 11-arylestranderivate und 11-arylpregnanderivate. |
| FR2618783B1 (fr) | 1987-07-30 | 1991-02-01 | Roussel Uclaf | Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4954490A (en) | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| DE3822770A1 (de) | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| FR2643638B1 (fr) | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE69026538T2 (de) | 1989-06-20 | 1996-11-21 | Philips Electronics Nv | Signalverarbeitungseinrichtungen vor und nach Übertragung und/oder Speicherung mit Datenflussverminderung, und Verfahren zur Übertragung und/oder Speicherung von Signalen mit solchen Einrichtungen |
| DE3921059A1 (de) | 1989-06-23 | 1991-01-10 | Schering Ag | 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| ATE172469T1 (de) | 1989-08-04 | 1998-11-15 | Schering Ag | 11 beta-aryl-gona-4,9-dien-3-one |
| DE4042005A1 (de) | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | D-homo-(16-en)-11(beta)-aryl-4-estrene |
| ZA929315B (en) | 1991-12-20 | 1993-05-24 | Akzo Nv | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids. |
| MX9301121A (es) | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| WO1993021926A1 (en) | 1992-05-06 | 1993-11-11 | Medical College Of Hampton Roads | Minimizing progestin associated breakthrough bleeding |
| US5929262A (en) | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| CA2253673C (en) | 1996-05-01 | 2009-09-08 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
| US6020328A (en) | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US5962444A (en) | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6172052B1 (en) | 1998-12-04 | 2001-01-09 | Research Triangle Institute | 17β-acyl-17α-propynyl-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6043235A (en) | 1999-07-21 | 2000-03-28 | Research Triangle Institute | 11β-aryl-17, 17-spirothiolane-substituted steroids |
-
1998
- 1998-05-29 US US09/086,560 patent/US6262042B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-28 PL PL344413A patent/PL198055B1/pl unknown
- 1999-05-28 ID IDW20002450A patent/ID26885A/id unknown
- 1999-05-28 PT PT99924207T patent/PT1082337E/pt unknown
- 1999-05-28 CN CNB998068012A patent/CN100357311C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 AU AU40761/99A patent/AU753382B2/en not_active Expired
- 1999-05-28 CA CA002333669A patent/CA2333669C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 WO PCT/US1999/010480 patent/WO1999062928A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-28 KR KR1020007013416A patent/KR100611289B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 HU HU0103109A patent/HU228770B1/hu unknown
- 1999-05-28 BR BR9910794-5A patent/BR9910794A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-28 EP EP99924207A patent/EP1082337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 IL IL13986199A patent/IL139861A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 ES ES99924207T patent/ES2270596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 RU RU2000133319A patent/RU2238943C2/ru active
- 1999-05-28 SK SK1809-2000A patent/SK285748B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 NZ NZ507985A patent/NZ507985A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 DK DK99924207T patent/DK1082337T3/da active
- 1999-05-28 JP JP2000552138A patent/JP4545929B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 AT AT99924207T patent/ATE333462T1/de active
- 1999-05-28 CZ CZ20004446A patent/CZ300313B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 DE DE69932432T patent/DE69932432T8/de active Active
-
2000
- 2000-11-27 NO NO20005989A patent/NO317988B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-02 US US09/895,395 patent/US6620801B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 HK HK01105957A patent/HK1035196A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-02 US US10/611,785 patent/US7018991B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-10-12 CY CY20061101454T patent/CY1106443T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4386085A (en) * | 1981-01-09 | 1983-05-31 | Roussell Uclaf | Novel steroids |
| CN1034731A (zh) * | 1987-12-12 | 1989-08-16 | 阿克佐公司 | 新的11-芳基甾类化合物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2488095T3 (es) | 20-Ceto-11Beta-Arilesteroides y sus derivados que tienen actividad hormonal agonista y antagonista | |
| CN100357311C (zh) | 具有激素促效剂或拮抗剂性质的17β－氨基与羟基氨基－11β－芳基甾族化合物及其衍生物 | |
| ES2270597T3 (es) | 17-beta-nitro-11-beeta-arilesteroides y sus derivados con propiedades hormonales agonista y antagonistas. | |
| KR20140103335A (ko) | 신규한 벤조피란 화합물, 조성물 및 이의 용도 | |
| JP2013519641A (ja) | プロゲステロン受容体アンタゴニスト | |
| AU780077B2 (en) | 17alpha propynyl 11-aryl steroids | |
| CA2614667C (en) | 20-keto-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
| CA2622798C (en) | 17.beta.-nitro-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20071226 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |