CZ300313B6 - 17ß-Amino a hydroxylamino-11ß-arylsteroidy a jejich deriváty mající agonistické nebo antagonistické hormonální vlastnosti - Google Patents

Abstract

Jsou popsány steroidy obecného vzorce I a obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v popisu, které vykazují velmi silnou antiprogestacní úcinnost, jejich použití pro výrobu léciva, zpusoby jejich výroby a farmaceutická kompozice s jejich obsahem.

Description

17β-Αηιΐηο a hydroxylamiiio-11 β-arylsteroidy a jejich deriváty mající agonistické nebo antagonistické hormonální vlastnosti

Oblast techniky

Tento vynález se týká nové třídy Ι7β amino a hydroxylamino-sleroidů, o nichž se má za to, že se vážou na receptor progestinu, a které vyvíjejí silnou antiprogestační aktivitu, steroidních intermediátň, kteréjsou užitečné pro jejich přípravu a způsobů přípravy steroidních interrnediátú. io Takové sloučeniny jsou platné pro ošetřování fibroidů, endoinetriózy a určitých nádorů, při vyvolávání cervikálního dozrávání před porodem, v terapii hormonální náhrady a kontrole plodnosti a reprodukce.

is Dosavadní stav techniky

Progesteron hraje hlavní roli při zdravé reprodukci a fungování. Jeho účinky například na dělohu, prsy, děložní čípek a hypothalaino-hypotý zářní jednotku jsou dobře prokázány. Má také účinky mimo reprodukci, které jsou méně dobře prostudovány, jako jsou účinky na mozek, imunitní

2o systém, vaskulární cndotelový systém a na metabolismus lipidů. Když je dáno lakové široké pole účinků, je zřejmé, že sloučeniny, které napodobují některé z účinků progesteronu (agonisté), působí proti nim (antagonisté) nebo vyvolávají smíšené účinky (částeční agonisté nebo smíšený agonista/antagonista), mohou být užitečné při ošetřováni rozličných chorobných stavů a podmínek.

Steroidní hormony uplatňují zčásti svoje účinky vazbou na intracelulární receptory. Sloučeniny, které se vážou na vhodné receptory a jsou antagonisty nebo částečnými agonisty estrogenních nebo androgenních hormonů byly dlouho známy, avšak do doby kolem r. 1982 nebyl publikován objev sloučenin, které se vážou na receptor progesteronu a antagonizují účinky progesteronu. Od su té doby byla pak ve vědecké a patentové literatuře popsána řada takových sloučenin a byly studovány jejich účinky in vitro u zvířat a u lidí. Třebaže sloučeniny jako estrogeny a určité inhibitory enzymů mohou zabraňovat fýsiologickým účinkům endogenního progesteronu, je v této diskusi „antiprogestin vymezen pro ty sloučeniny, které se vážou na receptor progestinu.

Nyní jsou k disposici informace ukazující, že antiprogestiny budou účinné v řadě léčebných stavu. Tyto informace jsou shrnuty ve zprávě z Institute of Medicine (editoři Donaidson Molly S.. Dorťlinger L, Brown Sarah S„ Benci LeslieZ.: Clinieal Applications of Mifepristone (KU 486) and Olher Antiprogestins, Commitee on Antiprogestins: Assessing the Science. Institute of Medicine. National Academy Press 1993). Z hlediska klíčové role. kterou hraje progesteron κι v reprodukci není překvapující, že antiprogestiny by mohly hrát úlohu v kontrole plodnosti včetně antikoncepce (dlouhodobé a nouzové či post-koitální); vyvolávání menz.es a lékařského ukončení těhotenství, avšak malými klinickými nebo preklinickými studiemi bylo podloženo mnoho dalších potenciálních použití, Mezi nimi jsou následující:

1. Porodní stahy a porod - antiprogestiny mohou být použily pro eervikální dozrání před vyvolí laním porodních stahů například v termínu nebo když musí být porod vyvolán kvůli odumření plodu. Mohou být používány rovněž k usnadnění vyvolání porodu v termínu nebo u přenášených těhotenství.

2. Ošetřování děložních lciotnyonni (fibroidů) tyto nemaligní tumory mohou postihoval až do 20 % žen nad 30 let věku a jsou jedním z. nejobvyklejších důvodů pro chirurgický zákrok

5() li žen během jejich reprodukčních let. Ovšem hysterektomie, obvyklý zákrok u přetrvávajících symptomů, vede ke sterilitě.

3. Ošetřování endoinetriózy - tento běžný (incidence 5 až 15 %, mnohem větší u neplodných žen) a často bolestivý stav je nyní léčen léčivy, jako je danazol nebo analogy gonadotropin uvolňujících hormonů, které mají výrazné vedlejší efekty nebo je třeba vypořádat se s nimi chirurgicky.

4. Hormonální substituční terapie, kdy mohou být podány k přerušení nebo omezení aktivity progesti nů.

5. Karcinomy, zejména nádory prsu - přítomnost rcceptorů progcstinu při mnoha nádorech prsu dala podnět k použití antiprogestinů při léčení metastatické rakoviny nebo při prevenci návratu nebo počátečního vývoje rakoviny.

6. Ostatní nádory jako mcningiomy - tylo nádory mozkové pleny, přestože nejsou maligní, končívají smrtí pacienta a chybí nechirurgická ošetření.

7. Mužská antikoncepce - antiprogestiny mohou narušovat životaschopnost spermií, i když je kontroversní, zda sc jedná o antiprogestační efekt či nikoli, protože to může souviset s antiglukokortikoidní aktivitou takových sloučenin.

8. Antiestrogenni účinky alespoň některé antiprogestiny při určitých testech brání účinku estrogenů, avšak zřejmě mechanismem, který' nezahrnuje klasické receptory hormonů. To otvírá řadu možností jejich medicínského využití,

9. Antiglukokortikoidní účinky - toto je obecný vedlejší efekt antiprogestinů, který může být v některých případech užitečný, jako při léčení Cushingova syndromu, a může hrát roli například při poruchách imunity , v jiných případech je žádoucí lakové účinky minimalizoval.

Účinky a použití agonistů progesteronu byly dobře prokázány. Vedle toho bylo v současné době ukázáno, žc určité sloučeniny strukturně příbuzné se známými antiprogestiny mají v určitých biologických systémech silnou aktivitu jako agonistč [např. klasické progestinovč účinky v estrogenem imunizované děloze nedospělého králíka; viz C.E. Cook a spol.. Life Sciences, 52. 155— 162 (1993)]. Takové sloučeniny jsou částečnými agonisty v receptorových systémech pocházejících z lidských buněk, kde se vážou na centrum vzdálené od centra progcstinu i antiprogestinů [Wagner a spol.. Proč. Nati. Acad. Sci.. 93. 8 739-8 744 (1996)]. Hlavní třída antiprogestinů může mít tudíž podtřídy, které se ve svých klinických profilech mohou lišit.

Antiprogestační aktivita byla obecně spojována s přítomností I Ιβ arvlového subslituentu na steroidním jádře spolu se skupinou Δ^ι?’—3—ketonu nebo A -3- ketonu. Bylo však ukázáno, žc substitucnly na D-kruhu steroidu mohou mít na biologický profil těchto sloučenin znatelný vliv (viz nahoře). Dřívější antiprogestiny byly substituovány 17β hydroxylovou skupinou a různými 17« substituenty. [Viz na příklad Teutsch Jean G., Costerousse Germain, Philibert Daniel a Deraedt Roger; Novel Steroids. patent US 4 386 085, 1983; Philibert Daniel, Teutsch Jean G.. Costerousse Germain a Deraedt Roger: 3-Keto-l9-nor-A-4,9 steroids, patent US 4 477 445, 1983; Teutsch Jean G.. Pantin. Germain, Costerousse Saint-Maurice. Daniel Philibert, La Varenne Saint Hilairc, Roger Deraedt. vynálezci: Steroid derivatives. majitel Roussel Uelaf, patent US 4 447 424. 1984; Cook C. Edgar. Tallent C. Ray, Reel Jerry R., a Wani Mansukh C.: 17a—(Subslituted methyl)-] 7P-Jiydroxy7esterified hydroxy steroids and pharmaceutieal compositions containig them, patent US 4 774 236 (1988) a 4 861 763 (1989)]. Potom bylo zjištěno, že 17β-aeetyl a 17a-acyloxy skupina může rovněž vyvolat antiprogestační účinky (CookC. Edgar. LeeY. W.. Reel Jerry R„ Wani Mansukh C.. Reetor Douglas: 11 β-Substituled Piogcsterone Analogs, patenty US 4 954 490 (1990) a US 5 073 548 (1991) a stejně lak byly provedeny mnohé permutace těchto objevů. Avšak zavedení 16«-ethylové skupiny nebo vodíkového substituentu do 17a-polohy v 17[3- sérii sloučenin vede k účinnosti agonisty nebo částečného agonisty [C. E. Cook a spol., l.ifc Sciences, 52, 155-162 (1993)]. Změny na D kruhu steroidu mají za následek širokou rozmanitost biologických účinků. Proto tedy trvá požadavek na antiprogestinové sloučeniny, které bv vy kazovaly vyšší speeifieitu.

Lze vidět, že 17(3-poloha běžných antiprogestinů byla charakterizována substitucí atomem uhlíku nebo kyslíku. Nebyly publikovány zprávy o efektu dusíkatých substituentů jako aminů, amin

CZ 300313 Bó amidů a hydroxy lam inu v 17(3—poloze 11 β-ary Isteroidů na jejich hormonální nebo antihormonální účinnost. Až do předloženého vynálezu neexistovaly způsoby pro jejich syntézu. Jak v obecné chemické tak i v patentové literatuře bylo publikováno velice málo 17(3—amino a hydroxylamino steroidů a žádné s 11 β-substitucí. Ve skutečnosti jedna z mála publikací o 17(3— substituci tohoto typu [P. Kašpar a H. Witzel, .1. Steroid Biocliem., 23; 259 (1985)] uvádí, že tento typ substituce na poli estrogenů vede ke sloučeninám, které jsou o jeden nebo více řádů méně účinné (jak bylo změřeno vazbou reeeptoru nebo standardními testy estrogenicity in vivo) než odpovídající 17βhydroxysloučeniny. Jedním žňových rysů předkládaného vynálezu je zjištění, že 17(3—dusíkaté substituenty u 1I β-a ryl steroidů poskytují sloučeniny s dobrou vazbou na reeeptor progestinu a io překvapivě potemní antiprogestační účinností nebo silnou antiprogestační účinností doprovázenou určitou progestaění aktivitou. Jiným novým rysem předkládaného vynálezu je zjištění, že 17β-dusíkaté substituenty u I I [3-arylsteroidů poskytují sloučeniny mající neobvyklou antiestrogenní účinnost.

Mimo to tenlo vynález poskytuje skupinu nových 17,17-spirocyklických tetrahydropyrrolovýeh steroidů. Třebaže je známo velmi málo 17.17-spirocyklických tetrahydropyrrolovýeh steroidů [viz Keana John F. W.. Tamura Toshinari, MeMillen Debra A. a Jost Patricia C.: Synthesis and charaeterisation of a novel cholesterol nitroxide spin label. Application to the moleeular organization of human high density lipoprotein, J. Am. Cílem. Soc, 103(16), 4 904-4 912 (1981)], byly tyto použity pro vyvinutí spinových značkovačů a nikoliv pro jejich biologické účinky. Takové sloučeniny s 11 (3-arylsubstituenty popsány nebyly. Novým rysem předkládaného vynálezu je dále zjištění, že tyto sloučeniny se překvapivě dobře vážou na reeeptor progestinu a vy volávají antiprogestační aktivitu.

Navzdory klinicky nadějnému příslibu jako byl z 1. května 1998, nebyla antiprogestinová léčiva ve Spojených státech nebo řadě jiných států uvedena na trh. Pouze jediné antiprogestinové léčivo je schváleno a kdekoliv na světě přístupné pro klinické použití a toto léčivo, mifeprislone. je používáno hlavně pro lékařské ukončení těhotenství. Důvodem pro tuto situaci je řada faktorů, ale zajisté existuje potřeba nových antiprogestačních léčiv, která by mohla být použita pro shora .io popsané stavy.

Proto je účelem předkládaného vynálezu poskytnout nové a účinné antagonisty progestinu (antiprogestiny) a smíšené nebo parciální agonisty progestinu. poskytnout metody pro jejich medicínské použití u savců, včetně lidí. a poskytnout způsoby jejich sy ntézy .

Podstata vynálezu

Tento vynález, poskytu je skupinu nových 1 7β -amino a hydroxyamino steroidů. které jsou eharak4o terizovány I 1 (3—substitucí, zejména I 1 (3—subslitucí arylcm.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu má hormonální nebo antihormonální steroidní sloučenina obecný vzorec I

- j CZ 300313 B6

v němž

R¹ je [R'R'’N(O),]-, kde r je 0 nebo I a R^? a R’jsou každé nezávisle H. Cý <, alkyl. C, s cykloalkyl, C₂ alkenyl nebo C₂ alkinyl. z nichž každý muže být případně substituován nebo

R’ je Y.

Id kde q je 0 nebo I. Y je (CTC),,,-. kde m je celé číslo od 0 do 5. nebo Y je -(CH₂)„-Z (CH₂)_p-. kde n je celé číslo od 0 do 2. p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatom (případně substituovaný) a kde Cil· skupiny mohou být případně substituovány: nebo

R¹ je N-imidazolylN-pyrrollyI-, 11-. halogen-, HO-, CT,SO₂O , C, <, alkyl—O—. C| ₆ in alkyl—S-. C, _(< alkyl-S(O)-, C, ₆ alkyl S(O₂)-. C, „ alkyl-CO- C, alkyl-CH(ÓH)-, NC .

HCC-, CJl· CC, 2'-furyl, 3'-furyl. 2-thiofenyl, 3thiofeny 1, 2' pyridyk 3'-pyridyI, 4-pvridvl. 2 -thiaz.olyl, 2'-N-methylimidazolyl. 5pyrimidinyI. CJl·-, H₂C-CH-. C| ₆ alkyl nebo MeC(=CH₂b/

R¹' je H. nebo halogen nebo

R¹ a R¹ se spojí, aby vytvořily kruh kde W je CH₂, CH, NI I, N, O nebo S a R je H nebo Cjalkyl;

2? X je O nebo NOR\ kde R' je H nebo C| <, alkyl, C,» cykloalkyl, C₂ alkenyI. C₂ ,, alkiny 1. C₍,..i. aryl nebo hcleroaryl, z nichž každý může být případně substituován nebo

X jc (H.H), (ΙΙ,ΟΠ). (H, OSi[Cj alkyl],) nebo (IkOCOR⁵), kde R^s jc C, ₍₁ alkyl. C’,« cykloalkyl, C₂ (, alkenyl. C_{2 6} alkinyl, C_{6 L}? aryl, aralkyl. aralkenyl, aralkinyk heteroaryl. hcteroaralkyl.

ta lietcroaralkenyl nebo hetcroaralkinyl, z nichž každý může být případně substituován nebo

-4 CZ. 300313 B6 ch₂oXje γ ^XCH₂O~ kde Y je -(CH₂),„. kde m je celé číslo od 0 do 3 neboje Y -(CH_?)„—Z-(CH₂)_P-. kde n je celé číslo od 0 do 2. p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatom (případně substituovaný) nebo je Z uhlíkový atom substituovaný jednou nebo dvěma C| ₆ alky Iskupinami;

iť je 11, Cj (, alkyl nebo halogen;

R je II, Cj _ťl alkyl. Cj alkenyl. Cj <, alkiny!. Cj _s cykloalkyl. Cj, aryI, aralkyl, aralkenyl. aralkinyl. heteroary), lteleroaralkvl, heteroaralkenyI nebo heteroaralkiny 1. zniehž každý může být případně substituován. CN, COOR¹¹’, nebo CON1IR¹¹¹. kde R¹' je 11, (j i_S alkyl, Cj ιχ alkeny). C₂_|_K alkiny), C_{2 K} cykloalkyl, Cj, i₂ ary), aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heteroary), lieteroaralkyl. heteroaralkeny) nebo heteroaralkiny). z nichž každý může být případně substituován;

s je 0 nebo I;

R^s a R' jsou každé nezávisle 11, C| _t, alkyl. Cj <, alkenyl nebo Cj alkinyl. R^!C(). OR¹¹, z nichž každý může být případně substituován, kde R¹ je 11, Cj ιχ alkyl, Cj ιχ alkenyl. Cj _1S alkinyl, Cj ₈ cykloalkyl, Cj, _i2 aryl. aralkyl, aralkenyl. aralkinyl, heteroary), hcteroaralkyl. heteroaralkeny) nebo heteroaralkiny). zniehž každý může být případně substituován a kde R¹¹ je H, Cj alkyl, Si(Cj ₍₎ alkylfi, 2'-tetrahydropyranyl nebo R^I()C'O, kde R¹⁰ je jak definováno shora kde, když s je 0. R* může být také O a R⁹ je =CTI₂ nebo ~C(11. Cj „), ~C(11. aryl) nebo =C((j _ή)₂ a dusík připojený k poloze 17 je kladně nabit;

a její farmaceuticky přijatelné soli.

Podle jiného provedení předkládaného vynálezu má hormonální nebo antihormonální steroidní sloučenina obecného vzorce II

v němž.

R¹ je [R²R'N(O)J- kde r je 0 nebo I a R² a R’ jsou každé nezávisle H. Cj <, alkyl. Cj ₈ cykloalkyl, C₂ (, alkeny) nebo Cj <, alkinyl, z nichž každý může být případně substituován; nebo

- 5 CZ 300313 B6

kde q je 0 nebo 1, Y jc -(CH₂)_ni-, kde m je celé číslo od 0 do 5. nebo Y je - (Cil·),, Z (CH₂)_Pkde n je celé číslo od 0 do 2. p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatom (případně substituovaný) a kde Cl l₂ skupiny mohou být případně substituovány; nebo

R je N-imidazolyl . N—pyrrollyI—, halogen-. HO-, Cf',SO₂O-, Cj alkyl—O—. Cj _(> alkyl S , Cj _ť, alkyl - S(O)-, Č, „ alkyi-S(O₂}-, C,alkyl-CO-. Cj ₆ alkyl~CH(OH)-í NC . IICC-. C₍₁H,CC-, 2 -funí. 3-furyl, 2'—thiofenyl, 3'-thiofenyl. 2-pyridyl. 3-pyridyl, 4'—pyridyl. 2-thiazolyl, 2' N -methy lim idazolyl, 5' pyrimidiny l, Cj,H, . H₂C=CH , Cj ,, alky l nebo MeCfoCTl·) ;

II)

R¹ je H nebo halogen nebo

N—

R' a R¹ se spojí, aby vytvořily kruh kde W je Cl l₂. Cl I. NI ί, N. (/nebo S a R¹ je H nebo C, ₆ alkyl:

X je O nebo NOR\ kde R je H nebo Cj <, alkyl, Cj ₈ cykloalkyl, Cj <, alkenyl. Cj alkiny 1. Cj,,₂ ary l nebo heteroary l, z nichž, každý miiže být případně substituován nebo

X je (H.H). (H.OH), (H. OSi[Cj „ alkyl].,) nebo (H.OCOR⁵). kde lC je Cj <, alky l, C, _s cykloalkyl, Cj (, alkenyl, Cj ,, alkinyl, Cj, _]2 aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heteroaryl. heteroaralkyl.

heteroaralkcnyl nebo heteroaralkinyl, z nichž každý může být případně substituován nebo ,CH2O™

Xje ^xch₂o.......

kde Y je -(Cl l·),,,, kde m je celé číslo od 0 do 3 nebo je Y -(CH₂),-Z-(CH₂)₍-. kde n je celé číslo od 0 do 2, p jc celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatom (případné substituovaný) neboje Z uhlíkový atom substituovaný jednou nebo dvěma Cj „ alky lskupinami:

R' je H. Cj <, alkyl nebo halogen; s je 0 nebol;

R je H. Cj ₆ alkyl, Cj ₆ alkenyl nebo Cj ₆ alkinyl, R^l0CO, OR¹¹. z nichž, každý může být příští padne substituován, kde R^l(' je H, Cj is alkyl, Cj alkenyl, Cj _1S alkinyl. Cj, ₈ cykloalkyl. Cj, _i2 ary l, aralky l, aralkenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl nebo lietcroaralkinyI, /.nichž každý může být případně substituován a kde R ¹ je H, Cj <, alky l. Si(Cj <, alkyl),. 2'-tetrahydropyranyl nebo R^l0CO, kde R¹ je jak definováno shora:

R a R^u jsou každé nezávisle H, Cj |_K alkyl, Cj _)K alkenyl, Cj ,_x alkinyl, C, _x cykloalkyl. Cj, ni ary l. aralkyl. aralkenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl. heteroaralkenyl nebo heteroaralkinyl, z nichž každý může být případně substituován: nebo R'-Rⁿ je O; a

-6CZ 300313 136

R^l? a R¹⁶ jsou každé II nebojsou spojeny a tvoří =CH₂ s případnou substitucí a její farmaceuticky přijatelné soli.

Podrobný popis výhodných provedení

Nahoře uvedené sloučeniny vzorce I a II charakteristicky zahrnují sloučeniny, které jsou na A kruhu ve 3-poloze substituovány dvěma vodíkovými atomy. U těchto sloučenin se má za to, že in vivo podléhají oxidaci na odpovídající karbonylové sloučeniny.

V rámci předkládaného vynálezu je termínem heteroatom míněn ky slík, dusík, síra, křemík nebo bor. Halogenem se míní fluor, chlor, brom nebo jod a lialogenderivátem fluor- chlor-, bromnebo jodderivát. Aralkyl, aralkenyl nebo aralkinyl znamená Cj Cj alkyl-. C₂-C_t alkenyl- nebo Cj-C'4 alkinylskupinu nesoucí arylový substituent. Nižším alkylem se rozumí Cj-C_ft alkvlskupina. Heteroarylem je míněna jednotka 5 až 12 atomů s výjimkou vodíku, tvořená jednou nebo více cyklickými strukturami, které mohou být kondenzovány nebo spolu spojeny, které obsahují 1 až 5 heteroatomů, a u nichž odborníky obecně akceptuje, že mají aromatickou elektronovou povahu.

Heteroaralkyl. heteroaralkenyl nebo heteroaralkinvl znamená Cj-Cj alkyl-, C₂-Cj alkeny l nebo C₂-Cj alkinylskupinu nesoucí heteroarylový substituent.

„Případně substituovaný znamená nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více heteroatomy a/nebo halogeny a/nebo alkyIskupinami o I až 4 uhlíkových atomech a/nebo alkenylskupinami a/nebo alkinylskupinami o 2 až 4 uhlíkových atomech a/ncbo cvkloalkvlovými skupinami o 3 až 7 uhlíkových atomech a/ncbo arylovými skupinami o 6 až 12 uhlíkových atomech a/nebo heteroarylovými skupinami, a ve kterých alkyl-, alkenyl-, alkinyl . cykloalkyl-. aryl- nebo heleroary Iskupina muže být dále substituována jedním nebo více heteroatomy a/nebo halogeny. Substituce se může vyskytovat na Cil· skupinách heteroeyklů cyklických aminů. Kde to jejich moeenství dovoluje, mohou být heteroatomy substituovány buď uvnitř uhlíkového řetězce, nebo připojením k němu pomocí jednoduché nebo dvojné vazby. Na příklad -CH₂CII_?C(=O)H, -CH₂(C-O)CHj, -CIECIEOCIC, -CH_?CH₂CH₂OH. CHUlEClHO-. -CH₂C1I₂C(=O)NH₂, Cn₂CN₂C(=O>NH-. -Cll₂CH₂COOCH₂„ CIECIECOO- a CljU ; všechny spadají pod tuto definici.

Ve všech případech, kde to valenční a sterické zřetele umožňují, alkyl . alkenyl-, alkinyl- a eykloalkyískupiny mohou obsahovat další dvojné nebo trojné vazby a/nebo rozvětvené řetězce.

Skupina R' na C,„ jak se objevuje ve strukturách I a II, může být buď a. nebo β poloze, v preferovaném provedení je skupina R umístěna v a poloze.

U jiného provedení může být tj ιβ-arylskuptna nahrazena skupinou pyridinu substituovaného skupinami R¹ a R¹². jak bylo dříve popsáno.

U preferovaného provedení je steroid mající strukturu I substituován následovně:

v něm

R¹-Ph je 4-aminoleiiyl. 4-(N-methylamino)fenyl, 4-(N,N dimethylaniinojfenvl, 4 (N-piperidinojfcnyl. 4-(N-pyrrolidino)fenyl, 4-{N morfolino)fenyl, 1 —methylindol—5—yl nebo 1-methyl2.3—dihydroindol 5—yl nebo R-Ph je N-oxid 4 (N,N-dimethylamino)fenyl-, 4—(N—piperidíno)fenyl-, 4-fN-pyrroIidino)feiiy I-, 4-fN-niorfolino)ťcnyldcrivátu;

X je O, NOH nebo NOCfl·,;

R^c je H, CH;, E nebo Cl;

- 7 CZ 300313 B6

R je H, methyl· cthinyl, 1—propinyI, 3-propinyl, 3-hydroxypropyl. 3—hydroxy—1 -propenyI (£' nebo Z), 3.3,3- trifiuorpropin-1—yl, 3-hydroxypropin-1-vl, (CH₂)₂COOCH_?,. (CH₂)₂COOC₂H₅, (CH₂)₂COC1 h. CC C₆H₅, CH₂C„H₅. CN nebo COOCII,;

R^K je 11. Cl I.-, nebo CH₂CcH₅ a

R’ je Η. Ol I, OC1 h. Cl 10, Cl i,CO, CJPCO nebo CJ hCI FCO.

io U preferovaného provedení je sloučeniny struktura 11 substituována tak. že R¹ Ph je 4 aminofenyl, 4-(N-niethylamino)fenyl. 4-(N,N-dimethylamiiio)fenyl· 4-(N-piperidino)fenyl, 4-(Npyrrolidinojlenyl. 4-(N- morfolinojfenyl, I —methylindol—5—yl nebo 1 —methyl—2.3—dihydroindol— 5 yl;

X je O, NOH nebo NOCH,; lC je H, CHi, F nebo Cl;

R¹ je H. OH, CHO. Cil,CO. CJ l,CO nebo CJ PCIPCO.

R¹’ a R jsou O, (II. 11). (11. CH0 nebo (Cl l·,, Čilý) a R^b a R¹⁶ (I I, H). nebo jsou spojeny a tvoří (=CH₂).

U preferovaného provedení spiroeyklická aminová skupina na Cj₇ sloučeniny struktury II je taková, že aminový dusík je situován na β-straně sloučeniny v svn poloze Sardovou skupinou na c_H.

Sloučenina struktury I může také nést nitronovou funkční skupinu, když je s 0, R' je O a R* je to alken. v tomto případe dusík v poloze 17 nese kladný náboj.

Konkrétní, ale nijak omezující příklady zahrnují sloučeniny:

[i-[4- (N.N-dimethy huni nojfeny 1] 17p-(N-liydroxylamino>-l 7α-( I-propiny 1 jestřábi, 9dien-3-on: 11 p—[4—(N—pipei idino)fenyl]— 17β—(N—hvdroxylamino)-17a-( l-propinvpestra—4.925 dien-3-on: 1 i p-[4-(N,N-dimethylamino)fenylj-l 7(3-(N-bydroxy- N methylamino) 17tx—<1propinypestra-4,9 dien 3 on; 11 β-[4-(N-piperidinojfenylJ-17β—(N—hydroxy-N-niethylamino)-l 7<z-{ l-propinyl)estra-4.9-dien 3 on: 17β amino-1 lp-[4-(N,N-dimethyl-amino)fcnyl]-l7α-(I-propiny pestra-4,9-dicn-3-on: 17β amino-11 β-[4—(Ν—piperidinojfenyl]—17a(I —propinyI)estra 4,9-dien-3-on: 17p-(N-acetamido)-l I β-[4—(N.N-dimetliylamino)fenyl]

-io 17rz-J I-propinyIjestra—4,9-dien 3 on: 17β—(Ν—acetamido)—11 β—[4—(N—piperidinojfenyl]—17ct— (1 propinyl)estra-4.9-dien-3-on: I I p-[4-(N,N-dimethylamino)fenyl] 17p-(N-formamido)17α (I propinyl)estra—4.9—dien—3—on a jeho N-oxid; 17p-(N-formamido) 11 β—[4—(N—piperidinojfenyl]—17cx- (l -propinypestrá 4.9 dien 3 on a jeho N-oxid; lip-[4-(N.N dimethylamino)fenyl]-l7p-(N-hydroxylamino)-l7a (3 hydroxypropyl)estra-4.9-dien-3-on; 11 β-[445 (N piperidinojfenyl]-17p-fN-hydroxylamino)-l7a-(3-hydroxypropyl)estra—4.9-dien-3-on;

P~[4-(N.N-diniethylamino)feiiyl]-l 7p-(N-hydroxy-N-methylaniino)-l 7a-(3-hydroxvpropyl)estra-4,9-dien-3-on; I 1 β—[4- (N piperidinojfenyl]—17p-(N-hydiOxy-N-methvlamino)17a-(3 -hydiOxypropyl)estra-4,9-dicn-3-on: 17β-amino 11 β-[4 (N.N dimethyl-ammo)fenylj-l 7a (3-hydroxypropyl)estra-4.9-dien-3-on; 17p-amino-l 7a-( 3-hyd roxy propy l)-l I p50 [4-{N-piperidino)fenyl]estra^4,9-dien-3-on; 17p-(N-acetamido)-l 1 β—14—(TN.N—dirnethylamino)fenylj-l 7a-(3-hydroxypropyl)estra-4.9-dien-3-on; 17p-(N-acetamido)-l I β [4—(N— piperidinojfeny I]—17a-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on; 11 p-[4-(N,N-dimethylamino)feny I]-17p-(N-formamido)-17a-(3 hyd roxy propy pestrá—4,9-dien-3-on; 17p~(N-form-8CZ 300313 B6 amido)-17a-(3-hydroxypropyl)-] I β-[4-(N-piperidino)ťeriyl]csTra—4.9—dien-3-on: I Ιβ—[4— (N,N-dimcthylamino)fenyl]-17p-(N-formaiiiido)-17a-(3-formyloxy-l-propyl)estra-4,9dien-3-on; 17 β-(Ν-formám ido)-17α-(3-Γοπην!οχν-1 -propvlý 1 Ιβ [4 (N-piperidino)fenyl]cstra—4.9—dien—3—on; I i p-[4-(N,N-dimcthylatnino)fenyl]-l '-hydroxy-5'-mcthyl-spiro[cslra? 4.9—dien—17β—2'—pyrrolidinj—3—on; 11 β—[4—(N—píperídino)fenyI]—1 -hydroxy-5-methyl-spiro[estra—4,9—dien— I 7β—2'—pyrrolidin]—3—on; 11 p-[4-(N,N-dimethy!amino)feny]]-l '-hydroxyspiro[estra-4,9 dien-17β—2—pyrrolidin]—3—on; 11 β—[4—(N—piperidino)fenyl]—1 -hydroxyspiro[estra 4.9 dicn I 7β—2'—pyrrolidin]—3—on; 11 β-[4 (N.N-dimcthylainino)fcnyl]- 5 methyl-spiro[estra-4,9-dien-l 7(3-2'-pyrrolidin]-3-on: 11 (3-[4-(N-píperidino)fenyl]-5'io methyl-spiro[estra^l,9-dien-l 7β-2'-pyrrolidin]3—on; 11 [3-[4-(N,N-dtmcthylamino)fenyl]spiro[estra-4.9 dien—17β—2pyrrolidin]—3—on; 11 β-[4-(N-piperidino)fenyl]—spirofestra—4.9dien 17 β-2'-pyrrolidin] 3 on; 1Ιβ [4 (N.N dimethylamino)fenyl] 5' oxo spiro[estra 4.9 dien— 17(3—2'—pyrrolidin]—3—on; 11 β-(4-(N-piperidino)fenyI]-5oxo-spiro(estra^l.9-dien 17|3-2'-pyrrolídin|3-on; I I β-[4-(N.N-dimcthylamino)fcnyl]-1 -formvl-spirofestra—4,9-dieni5 17β—2'—pyrrolidin]—3—on a 11 β—[4—(N—piperidino)fenylj— I -formyl-spiro(estra-4,9-dien-l 7(3—

2' - pyrrol íd in] 3 -on.

Ty sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které nesou aminoskupinu. mohou zahrnovat také aminem vytvářenou sůl. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkům známé a představo vují karboxy lály, sulfáty, fosfáty a halogen idy.

Amino a hydroxylamino sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny z intermediální liydroxynitroslouěeniny obecného vzorce lil

v němž

R¹ je [R R N(0),J-, kde r je 0 nebo 1 a R a R¹ jsou každé nezávisle H, CT alkyl, CT s cykloid alkyl, CT alkenyl nebo CT alkinyI. z nichž každý může být případně substituován; nebo

kde q je 0 nebo I, Y je (CH,),,, , kde m je celé číslo od 0 do 5, nebo Y je - (C ί I,), - Z- (C fl· )_p . kde n je celé číslo od 0 do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatom (případně substituovaný) a kde CH_; skupiny mohou být případně substituovány; nebo

R je N-imidazolyl-. N-pyrrolyl- H. halogen-, HO-, CF,$O;O , CT alkyl O--. CT alkyl-S-. C, „ alkyl—S(O>- , C, „ a Iky l-S( (),)-. C, „ alky Ι-CO-, C, alkyl-CI l(0H'K NC-, HCC . CJT

-9Q7. 300313 B6

CC, 2'—furyl, 3 -furyl. 2'—thiofenyI. 3-thiofenyl, 2 -pyridyl. 3’ pyridyl, 4 -pyridyl, 2-thiazolvi. 2'-N-methyliniidazolyI, 5pyrimidinyl. C_flH— H₂C=CH- Cj _ή alkyl nebo MeC(=CH_?)-;

R^!2 je H nebo halogen nebo R¹ a R¹ se spojí, aby vytvořily kruh

N—

R¹ a R¹· se spojí, aby vytvořily kruh kde W je CPU, CH, NH, N, O nebo S a R⁴ je H nebo Cj ₆ alkyl;

,ch₂oXje γ^{Ζ x}ch₂o10 kde Y je -(CH₂)_m-·, kde m je eelé ěíslo od 0 do 3 nebo je Y -(CH/)„-/-(('Η.)_Ρ- kde n je celé číslo od O do 2, p je celé číslo od O do 2 a Z je heteroatom (případně substituovaný) nebo je Z uhlíkový atom substituovaný jednou nebo dvěma Cj.(, alkylskupinami;

R^(> je 11, Cj „ alkyl nebo halogen;

R je H, C| ₍₁ alkyl. C_{2 6} alkeny], C_{2 6} alkinyl, C_{2 8} cykloalkyl, Cj, _]2 aryl, aralkyl. aralkenyl. aralkinyl. Iieteroaryl, heteroaralkyl, lieteroaralkenyl nebo heteroaralkinyl, z nichž každý může být případně substituován, CN, COOR¹ nebo CONHR¹, kde R^l(’je H, CÚ_# alkyl. O ,₈ alkenyl, C. η alkinyl. O ₈ cykloalkyl, Cj, p aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, Iieteroaryl. heteroaralkyl. hete2o roaralkenyl nebo heteroaralkinyl, z nichž každý může být případně substituován, redukcí nitroskupiny, následovanou hydrolýzou ketalu a eliminací hydroxyskupiny. l akový způsob může být proveden metodami, které jsou pro odborníky běžné. Na příklad nitroskupina může být redukována na amin nebo hydroxylamin působením zinku a chloridu amonného. Produkt na amin nebo hydroxylamin může být favorisován úpravou poměru zinku k nitroslouěenině. při nižším molár25 ním poměru zinku (2 až 18) je favorisována tvorba hydroxylaminu a při vyšších (20 až 80) poměrech tvorba aminu. Sloučeniny struktury III mohou být připravovány podle způsobu popsaného v US patentové přihlášce nazvané ..17(3 Nitro 11 (3-aryl Steroids and Their Derivatives having Agonist or Antagonist Ilormonal properties autoři C.R. Cook. .I.A. Kepler. R.S. Shetty. G.S. Bartley a I). Lee. podané souběžně s touto přihláškou, (značka patentového zástupce 2025 κι 0133-77) a na jej i relevantní Části se zde odkazuje.

Steroidy, které mají progestační, antiprogestaění a/nebo anliglukokortikoidní úémky. mají použití při kontrole plodnosti u lidí a dalších savců jako primátů, domácích mazlíčků a hospodářských zvířat a při ošetřování zdravotních stavů u zvířat nebo lidí. kdy tyto účinky působí blahodárně.

Mohou tedy být užitečné při ošetřování stavů jako fibroidú, Cushingova syndromu, glaukomu. endometriózy cervikálního dozrání před porodem, terapii hormonální substituce, premenstruačního syndromu a rakoviny, vedle jejich aplikace při kontrole plodnosti a reprodukce.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány rozličnými způsoby, ledy ly produkty z vynálezu, které jsou účinné orální cestou, mohou být podávány v roztocích, suspenzích, emulzích, tabletách, včetně sublingválních a intrabukálních tablet, měkkých ž.elatinovýeh kapsli, včetné roztoků používaných v měkkých želatinovýeh kapslích, vodných nebo olejových suspenzích, emulzích, pilulkách, karamelách, pastilkách, tabletách, sirupech nebo tinkturách a podobně. Produkty podle vynálezu účinné při parenterálním podávání mohou být aplikovány depotní injekcí, implantáty včetně Silastie^{1 M} a biodegradabilní implantáty, intramusku lamími a intravenózními injekcemi.

- 10CZ. 300313 B6

Kompozice mohou být připraveny jakýmkoli způsobem v praxi běžným pro zhotovování farmaceutických směsí a takové kompozice mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří sladidla, ocliucovadla, barvíva a konzervační prostředky. Tablety obsahující účinnou ingredienci s příměsí netoxických farmaceuticky přijatelných excipientu. které se hodí pro výrobu tablet jsou přijatelné. Těmito excipienty mohou být na příklad inertní ředidla jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační a desintegrační činidla jako kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá jako škrob, želatina nebo arabská guma a lubrikační činidla jako stearát hořečnatý. stearová kyselina nebo mastek. Tablety mohou být nepotahované nebo mohou být potahovány pomocí známých technik, io aby sc bránilo desintergraci a adsorpci v gastrointestinálním traktu a zajistil se takto po delší dobu prodloužený účinek. Jako dobu účinku prodlužující materiál může být použit na příklad glycerol monostearát nebo glycerol distearát samotný nebo s voskem.

Formulace pro orální aplikaci mohou byl presentovány také jako tvrdé želatinové kapsle, v nichž i? je účinná ingredience smísena s inertním tuhým ředidlem, na příklad uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, anebo jako měkké želatinovc kapsle, v nichž je účinná ingredience smísena s vodou nebo olejovým médiem jako arašídovým olejem, kapalným parafínem nebo olivovým olejem.

Vodné suspenze podle vynálezu obsahují účinné materiály s příměsí exeipientú vhodných pro přípravu vodných suspenzí. Takové excipienty zahrnuji suspendační činidla jako sodnou sul karboxymethylcelulózy, methylcelulózu, hydroxypropylethylcelulozu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragantovou a arabskou klovatinu a dispergační činidla a smáčedla jako přírodní losfatid (např. lecithin), kondenzační produkt alkylenoxídu s mastnou kyselinou (např. polyoxyethylen25 stearát), kondenzační produkt ethylenoxidu s alifatickým alkoholem o dlouhém řetězci (např. hcptadckaethylenoxycctanol), kondenzační produkt ethylenoxidu s parciálním esterem mastné kyseliny a hexitolu (např. polyoxyethylensorbitolmonooleát) nebo kondenzační produkt etliylenoxidu s parciálním esterem mastné kyseliny a hexitolanhydridu (např. polyoxyethylen sorbitanmonooleát). Vodná suspenze múze také obsahovat jeden nebo více konzervačních prostředku

5„ jako ethyl nebo n propyl p hydroxybezoát. jedno nebo více barviv. jedno nebo více ochucovacich činidel a jeden nebo více sladících prostředků, jako sacharózu. aspartam nebo sacharin. Oltalmo logické formulace, které jsou běžné v praxi, jsou upraveny na osmotický tlak.

Olejové suspenze lze formulovat suspendováním účinné ingredience v rostlinném oleji jako ara55 šídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji, a nebo v minerálním oleji jako je kapalný parafín. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušfovací Činidla jako včelí vosk. tvrdý parafín nebo cctylalkohol. Aby se získal stravitelný orální preparát mohou se přidávat sladidla. lyto kompozice se mohou konzervovat přidáváním antioxidantíi tak jako je kyselina askorbová.

Dispergovatelné prášky a granule podle vynálezu, vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody, mohou být formulovány z účinných ingrediencí s příměsí dispcrgačních, suspcndačních a/nebo smáčecích prostředků a jednoho nebo více konzervačních činidel. Vhodné dispergační nebo smáčecí prostředky a suspendační činidla jsou doloženy příklady uvedenými shora. Mohou být rovněž přítomny další excipienty. na příklad sladidla, ocliucovadla a barvíva.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být také ve formě emulzí oleje vc vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, jako olivový olej nebo arašídový olej, minerální olej jako kapalný parafín, anebo jejich směsi. Vhodná ernulgační činidla zahrnují přírodní klovatiny jako je

5(i arabská guma s tragant, přírodní fosťatidy jako je sojový lecitin, estery nebo parciální estery mastných kyseliny a hexitolanhydridú jako je sorbitan-monooleát, kondenzační produkty těchto parciálních esterů a ethylenoxidu jako jc polyoxyethylensorbitan-monooleát. Emulze muže rovněž obsahovat sladidla a ocliucovadla.

-IICZ 300313 B6

Sirupy a tinktury mohou být formulovány se sladícími činidly jako je glycerol, sorbitoí a saeharóza. 'lakové formulace mohou také obsahovat uklidňující prostředek a konzervační, ochucovací nebo barvicí činidlo.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být ve formě sterilního injekčního preparátu jako sterilní injikovatclná vodná nebo olejová suspenze. Tato suspenze může být formulována podle běžné praxe za použití těch vhodných dispergačtiícli činidel nebo smáčcdel a suspendačních prostředků, které byly zmíněny shora. Sterilním injekčním preparátem může rovněž být sterilní injekční roztok nebo suspenze v nctoxickém parcntcrálnč přijatelném ředidle nebo rozin pouštědlc, jako je roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, které lze používat je voda a Ringer-ova soluce. isotonický roztok chloridu sodného. Mimo to mohou být jako solventy nebo suspendační média běžně použity sterilně upravené oleje. Pro tento účel lze používat jakýkoli nedráždivý, upravený olej, včetně mono- nebo diglyccridů. Podobně mohou být pro přípravu injekcí kromě toho použity mastné kyseliny tak jako kyselina olejová, b Sterilizace může být provedena konvenčními způsoby, které jsou pro odborníky zběhlými v oboru běžné, tak jako je aseptická filtrace, ozařování nebo konečná Sterilizace (např.

autoklávováním).

Vodné formulace (tj. vodné olejové emulze, sirupy, tinktury a injekční preparáty) mohou být formulovány tak, aby dosáhly pH optimální stability. Stanovení optimálního pil lze provádět obvyklými způsoby, které jsou pro odborníky běžné. Pro udržováni pil formulace mohou být použity také vhodné pufry.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány rovněž ve formě čípků pro rektální apli25 kaei léčiva. Kompozice mohou být připravovány míšením léku s vhodným nedráždivým exeipientem. který je při normální teplotě tuhý, ale při teplotě v konečníku kapalný a bude proto v rektu tát za uvolňování léčiva. Neomezujícími příklady takových materiálu jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly.

5(> Mohou hýl aplikovány také intranasáliůmi, intraokulárními a intravaginálními cestami včetně čípků, insuflaee. pudrů a aerosolových formulací.

Produkty podle vynálezu, které jsou přednostně aplikovány topickou cestou, mohou být podávány jako aplikační náplasti, roztoky, suspenze, emulze, gely, krémy, masti, pasty, želé, nátěry, prášky a aerosoly .

Produkty, které mají antiglukokortikoidní účinnost, mají zvláštní význam při patologických stavech, jež jsou charakterizovány přebytkem endogenních glukokortikoidu, tak jako je Cushingův syndrom, hirsutisniiis a hlavně, když jsou spojeny s adrenogenitáliiím syndromem, očními stavy

4o spojenými s přebytkem glukokortikoidu, jako je glaukom, stresové symptomy spojené se sekrecí přebytečného glukokortikoidu a podobně.

Produkty, které mají progestační účinnost, mají zvláštní význam jako progestační činidla, inhibitory ovulace, regulátory inenzes, prostředky proti početí, prostředky pro synchronizaci doby plodností ii dobytka, proti endiometrióze a podobně. Pokud jsou používány pro účely antikoncepce, mohou být výhodně přimíšeny k estrogenním činidlům jako na příklad k cthinylestradiolu nebo esterům cstradiolu.

Produkty, které mají antiprogestační účinnost, jsou charakterizovány antagonizací účinků pro5i) gesteronu. Jako takové mají význam při kontrole hormonálních nepravidelností v menstruačním cyklu a pro synchronizaci doby plodnosti u dobytka.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být používány ke kontrole plodnosti během celého reprodukčního cyklu. Zvláštní význam mají jako postkoitální kontraeeptiva pro vyvolání odporu dělohy

Ί

CZ 300313 Bó k implantaci a jako antikoncepční prostředky „jednou za měsíc. Mohou být užívána spolu s prostaglandiny, oxytociny. estrogeny a podobně.

Další důležitý užitek produktů podle vynálezu leží v jejich schopnosti potlačovat růst hormonově závislých karcinomů, Takové karcinomy postihuji ledviny, prsy, endometrium. vajec niky a prostatu a jsou charakterizovány ovládáním rcccptorů progesteronu a lze očekávat, že budou reagovat na produkty podle tohoto vynálezu. Jiné užitky antiprogestačních činidel představuje ošetřování fibrocystické choroby prsů. Určité karcinomy a zejména melanomy mohou na terapii kortikoiod/anlikortikoid reagovat příznivě.

io

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakémukoliv tcplokrcvnétnu savci jako lidem, domácím miláčkům a hospodářským zvířatům. Domácí miláčci zahrnují psy, kočky atd. Hospodářská zvířata zahrnuji krávy, koně. vepře, ovce, kozy atd.

is Množství účinné sloučeniny, které může být kombinováno s materiálem nosiče na vytvoření jednotlivé dávky, se bude lišit v závislostí na léčené nemoci, druhu savec a zejména na způsobu podávání. Terapeuticky účinné množství může být stanoveno rutinními experimenty a z analogie s množstvími obdobných steroidníeh sloučenin, která se používají pro ošetřování těžce chorobných stavů. Na příklad jednotková dávka slcroidu může výhodně obsahovat mezi 0,1 mg a I g

2o aktivní ingredience. Více preferovaná jednotková dávka je mezi 0,001 a 0.5 g. Pro specifické ošetřováni endometriózy a fbroidů může být aplikováno množstv í 0,01 až 10 mg/kg tělesně hmotnosti a nejlépe 0,1 až 3 mg/kg. Podobné dávkování může být používáno pro další terapeutické účely těchto sloučenin. Obvykle se mohou sloučeniny podávat denně, jednou až čtyřikrát za den, lépe jednou až dvakrát za den, ale pro užívání jako je při terapii hormonální náhrady, mohou být podávány v režimu cyklických fází. V každém případe frekvence a časování dávky bude záviset na faktorech, jako je poločas životnosti konkrétní sloučeniny v těle, formulace dávky a cesta administrace. Je však třeba pochopit, žc konkrétní úroveň dávky pro každého jednotlivého pacienta bude záviset na řadě faktorů, včetně účinnosti konkrétně použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a výživě jednotlivce, který je ošetřován, to času a způsobu administrace, rychlosti vylučování, jiných lécích, které byly před tím podány a vážnosti konkrétní choroby podstupující terapii, jak to dobře znají zkušení odborníci.

l akové sloučeniny jsou užitečné při léčení endometriózy. dčložních leiomyomú (flbroidů) a určitých rakovin a tumorů, při terapii hormonální náhrady, právě tak jako při kontrole různých postupů při reprodukci a plodnosti, jako je antikoncepce. Podrobnější popis potencionálního použití takových sloučenin podávají vydavatelé Donaldson Molly S„ Dortlinger I„ Brown Sarah S„ Renet LeslieZ. v Clinical Application of Miťepristone (RLJ 486) and Other Antiprogestins. Commilee on Antiprogestins: Assessing the Science. Institute of Medieine, National Academy Press, 1993. Jsou rovněž užitečné jako intermediáty pro syntézu jiných steroidu.

Po obecném popsání tohoto vynálezu lze další znalosti získat odkazem na určité obecné příklady provedení, které jsou zde uváděny pouze za účelem osvětlení a poklid není uvedeno jinak, nejsou zamýšleny jako omezení,

Přehled obrázků na výkresecli

Úplnější ohodnocení vynálezu a mnoha jej provázejících předností se snadno získá a lépe se pochopí odkazem na předchozí podrobný popis a vezme-li se zřetel na doprovázející výkresy.

sn z nichž:

Obrázek I popisuje reakční schéma přípravy amino-a hydroxylaminosloučenin podle předkládaného vynálezu.

- 13 CZ 300313 B6

Obrázek 2 popisuje reakční schéma přípravy cyklických aminosloučenin podle předkládaného vynálezu.

Obrázek 3 popisuje reakční schéma přípravy cyklických hydroxylaminosloučenin podle předklá5 daného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu io Syntetické postupy

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny podle těch postupů, které jsou uvedeny na obrázcích 1 až 3 počínaje 1 I p-aryl-3,3-[],2-ethandiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-l73-nitroestr9-eny (např. sloučenina A-l na obrázku 1 nebo sloučeniny analogické) nebo 3'.4'-dihydro is II β-ary 1-3.3-( 1.2—ethandiylbis(oxy )J— 1 -oxo-spirofestr-2-cn-l 7(3-2'(2'H)-pyrrol]-5a-oly (např. sloučenina C-l na obrázku 3 nebo sloučeniny analogické). Slouěeniny typu A-l nebo C-l lze připravit podle postupů uvedených v US patentové přihlášce s názvem ..1 7β—Nitro—1 Ιβ-aryl Steroids and Their Oerivatives having Agonist or Antagonist Honnonal Properties“ autoři C.E. Cook. J.A. Kepler. R.S. Shetly. G.S. Bartlev a D. Lee, podané souběžně s touto patentovou přihláškou, (rejstřík patentového zástupce 2025-0133-77).

Tak na příklad působení přebytečného zinkového prachu (nejlépe kolem 9 atomových ekvivalentů) a chloridu amonného v roztoku ethanol/voda při teplotě místnosti na A-l vede v dobrém výtěžku k I7p-N-Iiydroxylaminosloučenině A-2, která po účinku vodné kyseliny (nejlépe kyse25 líny trifluoroctovc ve vodě a ClhCl·) podléhá hydrolýze ketalu a dehydrataci na 4,9-dien-3-on A-3. Jestliže se na intermediátní hydroxylamin A-2 působí formalinem a NaBHjCN, inethyluje se dusík za vytvoření intermediátní 17P-N-methyl-N-hydroxysloučeniny A-5, která může být hydrolyzována a dehydratována stejným způsobem jako A-2 za vzniku dienonu A-7.

;o Jestliže se na sloučeninu A-l působí přebytečným zinkovým prachem (nejlépe kolem 60 atomových ekvivalentů) a chloridem amonným v roztoku ethanol/voda/tetrahydrofuraii [THE] při zvýšených teplotách (nejlépe kolem 70 °C), vede redukce nitroskupiny k 17p-amiiuim A-4. Tyto sloučeniny mohou být tiydrolyzovány a dehydratovány jak popsáno ze shora a poskytují dienony A-6. Aminoskupina v A-6 může být dále derivatizována, na příklad konverzí na amidy způsoby.

které jsou zkušeným odborníkům dobře známy. Na příklad reakce A-6 s kyselinou mravenčí a N,N-dicyklohexylkarbodiimidcm (OCC) vede k formamidosloučeninám. zatímco výsledkem reakce s aeetanhydridem v pyridinu je vznik aeetamídosloučenin.

Pokud je R ve sloučenině A-l zakončeno karboxylovou nebo karboxyesterovou lunkeí a délka io řetězce to dovoluje, pak redukce nitroskupiny může vést k cyklizaci na amid. Tedy, je-li R'

ClbCHiCOOTt (sloučenina B-l) a přebytečný zinek se k redukci použije za zvýšené teploty, vznikne cyklický amid B-2. Kyselá hydrolýza a dehydratace potom vede k dienonu B-3. Jestliže R ve sloučenině A-l obsahuje karbonylovou skupinu (keton nebo aldehyd) ve vhodné poloze na řetězci, potom redukce za mírnějších podmínek vede ke spironitronům jako je sloučenina C-l, jejíž příprava je popsána v patentové přihlášce US s názvem „17β Nitro 1 1β aryl Steroids and Their Oerivatives having Agonist or Antagonist Honnonal Properties autoři C.E. Cook,

J.A, Kepler. R.S. Shetty, G.S. Sartlcy a D. Lee, podané souběžně s touto patentovou přihláškou, (rejstřík patentového zástupce 2025-0133-77). Výsledkem redukce nitronu na příklad borohydridein sodným jsou N-hydroxyspiropyrrolidtny C-2. které lze rovněž hydrolyzovat a dehydratovat su jak je popsáno nahoře. Sloučeniny jako je B-2 a C-2 jsou versatilní iiitcrmediáty, které je možné přeměňovat na rozmanité nové sloučeniny postupy, které jsou zkušeným odborníkům známy, včetně N- nebo O-alkylace a/nebo redukce hydridovými reagenty za poskytnutí na příklad cyklických aminů, které mohou být dále modifikovány např. alkylaeí nebo N-acvlací. Takto lze získat různé spiropyrrolidínové analogy od B-2, B-3. C-2 a C-3.

- 14 CZ 300313 B6

Když jsme obecně popsali tento vynález, lze další znalosti získat odkazem na určité obecné příklady provedení, které jsou zde uváděny pouze za účelem osvětlení a pokud není uvedeno jinak, nejsou zamýšleny jako omezení.

Obecné postupy

Pokud není uvedeno jinak, byly chemikálie laboratorní čistoty získány z komerčních zdrojů a byly použity bez dalšího čistění, Ether a tetrahydrofuran (THF) byly pod dusíkem čerstvě předestilovány z ketylu bcnzofenonu se sodíkem. Všechny na vlhkost a vzduch citlivě reakce a transfer reagentLi byly prováděny pod suchým dusíkem nebo argonem. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla prováděna na silikagclem předem potažených destičkách EM Science 60 F—254. Sloučeniny byly vyvolávány UL světlem (254 nm) nebo sprejováním p-anisaldehydein. Preparativní sloupcová chromatografie používala EM Science silikagel 60 A (230 až 400 mesh). Roztoky byly koncentrovány pomocí rotační odparky při tlaku vodní vývčvy a při okolní teplotě. Body tání byly měřeny na Mel-Temp II a nejsou korigovány. Pokud není poznamenáno jinak, 'l I NMR spektra byla snímána při 250 MHz na spektrometru Bruker AC 250 v CDCI;, jako rozpouštědle a tetramelhylsilanem (IMS) jako vnitřním standardem. Chemické posuny jsou uváděny v jednotkách ppm od I MS. Hmotnostní spektra byla obvykle získávána elektronovým nárazem při 70 eV na přístroji Hewlett Paekard 5989A. Elementární analýzy prováděla Atlantic Microlab lne.. Atlanta, CA.

Příklad I

Syntéza I I [>[4-(N,N-diinethylamino)fenyl] 17β (N-hydroxyamino) 17α (1 propynyl)estra4.9-dien-3-onu [A-3, R^t=4-Me._!N- R⁷=CH,CC- R⁽’=R^I2=II| [i-[4-(N.N-Dimetliylamino)fcnyl]-3,3-[1.2-et]iandiylbis{oxy)] 5a hydroxy 17β (N liydroxy)aminoH7a%>propynyl)estr-9-en [A-2, R'=4-Me₂N- R=CII,CC- R‘R =H1

K homogennímu roztoku 6,34 g (12,2 mmol) nitropropinu A-l (R-4-Me₂N-·, R ( IECC . R%R^I_=H) a 1.37 g (25.6 mino!) NH_tCI ve 160 ml 1 IIE, 80 ml EtOII a 80 ml vody bylo za teploty místnosti přidáno 7,17 g (110 mmol) zinkového prachu (Ό.045 mm) ('325 mesh). Po mícháni po dobu 1,5 h byla směs za pomoci AcOEt filtrována přes kotouč Celitu. Potom byl filtrát třikrát promýt solankou, vysušen nad Na₂SO₄. zfilmován, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byla získána bílá amorfní tuha látka (6,42 g). Chromatografie na silikagelu (70% AcOEt v hexanech) poskytla hydroxylamin A-2 (R^l=4-Me.,N-. R⁷=CH,CC-. R^ft=R^l2=H) (3,60 g. výtěžek 60%). 'l l NMR (250 MHz. CDCI-,) 6 7.05 (2H. d, J=8.6 Hz). 6,64 (2H, d. >8.8 liz). 5,02 (lil, br s). 4.43 (111. s), 4.21 (IH. d, .1=6,2 Hz). 4,02-3.92 (4H. m), 2.90 (6H, s). 1,91 < IH. s), 0.48 (3H,s).

β-[4-(N,N-dimethy lam ino)fenylj-17β—(N-hydroxvamino)-1 7a-( l-propynvl)estra 4,9 dien- 3-on [A-3, [R-4-Me₂N- R⁷=CII,CC- R^ť’=R^l2=H]

Směs 3,60 g (7*11 mmol) hydroxyketalu A-2 (R^l-4-Me2N-. R⁷=CH,CC- R⁶=R^P-H) v 316 ml ČTECÍ, a 6.3 ml vody byla za chlazení v lázní led-voda 1.5 b intenzivně míchána. Krychle míchané dispersi bylo po kapkách přidáno 8,80 ml (114 mmol) trifluoroetové kyseliny. Po intenzivním mícháni po .3 h byl pomalu přidán přebytek nasyceného vodného roztoku NaHC()< a směs byla ponechána 20 minut míchat při teplotě místnosti. Vodná vrstva byla oddělena a třikrát extrahována AcOEt. spojené organické roztoky byly dvakrát promyty solankou, vysušeny nad Na2SO_t. zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku žluté tuhé látky (3,1! g). Materiál byl ehromatografován na silikagelu (70 % AcOEt v hexanech). Spojení vzniklých Irakcí o čistotě >97% (stanoveno HPLC analýzou) poskytlo liydroxylamindicnon A-3

- 15 CZ 300313 Bó (R'-4-Mc₂N~. R =CFECC . R⁶-R¹²-H) (2.37 g, výtěžek 75%) [t.t. 100 až 117°C (amorfní)]. Vzorek může být 14 hodin sušen ve vakuu při 92 C, aby se získal rozpouštědla prostý produkt bez ztráty čistoty. ^!fl NMR (250 MHz, CDCh) 5 7.01 (2H, d, >8,5 liz), 6,65 <211. d, >8,9 liz), 5,75 (IH, s). 5.16 (1H. br s), 4.65 (I H. s). 4,31 (1H. br s), 2.91 (6H. s), 1.94 (3H. s), 0.55 (3H. s). Analýza pro €₂ιΛΕήΝ₂Ο?.0,5 FhO vypočteno: 76.79 % C, 8,22 % H. 6.18 % N; nalezeno: 76.82 % C, 8.29% II. 6.12 % N. HSw/’(rel. int.) 444 (M', 12).428 (12),411 (23), 134(51). 121 (100).

Příklad 2 io

Syntéza 1 I [3-[4-(N.N-dimethylamino)fenyl]-l 7fi-(N-hydroxy-N_melhylamino)-l 7ra-{ 1-propynyl)estra-A,9-dien-3^onu [A-7, R^lT=4-Me₂N-. R =CH>C-. R^<,=R^I2=H] [>[4-{N,N-Dimethylamino)fenyl]-3,3-[ 1,2-ethandiylbis(oxy)|-5ct-hydroxy-l7(3-(N-hydro15 xy-N-methylamino)-17a-( l-propmyl)estr-9-en [A-5, RV4-Me₂N- R =C1LCC- R -R¹“^-11]

K roztoku 232 mg (0.458 mmol) hydroxylaminu A-2 (R=4-Me₂N-. R=CI I.CC-. R⁽'=R^I?=H) ve 4.6 ml CFI.CN bylo při teplotě místnosti přidáno 0.19 ml (2,3 mmol) formalinu a potom 49 mg (0.733 mmol) NaBIECN. Po 45 minutách byl bílý precipitát obsahující zásaditou reakční směs [pil 8-9 (stanoveno pil papírkem předem vodou navlhčeným)] upraven na pil 7 přidáním tří malých podílů (cca 1 kapka celkem) ledové kyseliny octové a tak bylo dosaženo homogenity. Po

I, 5 h bylo v roztoku naměřeno pH 8, potom bylo přidáno další malé množství (cca 0,25 kapky) ledové kyseliny octové a na to, po 40 minutách, byl přidán nasycený vodný roztok NaHCO; a AeOEt. Vodná vrstva byla oddělena a třikrát extrahována AcOEt. Spojené organické roztoky byly dvakrát promyty solankou, vysušeny nad Na₂SO₄, zfiltroványa rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Vzniklá bílá pěna byla čištěna ehromatografií na sílikagelu (60 % AcOEt v hexanech) a získán byl N-methylhydroxylamin A-5 (R M-McýN , R'-ClhCC , R^f-R^I2=H) (74 mg, výtěžek 31 %). 'HNMR (250 MHz, CDCI,)67,04 (211, d, J=8,7Hz), 6,63 (2H, d. >8,7 Hz). 5,75 (lH. s), 4.42 (IH, s). 4.16 (I H, br s), 4.02-3,92 (411, m). 2.89 (611, s). 2,54 (3Π.

s), 1,96(311, s), 0,51 (311. s).

fi“[4-(N.N-I9imethylamino)fenyl]-l 7β (N hydroxy N-methy lam i no) 47a -(1—propynyl)estra—4.9-dien-3-on [A-7, R'=4-Me_?N-. R⁷=CH_?CC- R'-R^l2-H]

K intenzivně míchanému roztoku 122 mg (234 mmol) ketalu N methylliydroxylaminu A-5 (R'=4 Me₂N . R =CFF,CC- R⁽’-R^l2-Il) v 10,2 ml ClhCh a 0,5 ml CDCh a'0.21 ml vody bylo při 0 °C po kapkách přidáno 0,29 ml (3,76 mmol) kyseliny trifluoroctové. Po intenzivním míchání 5.5 h při 0 °C, byl přidán nasycený roztok NalICO-,, směs byla 30 minut míchána a pak třikrát extrahována AcOEt. Spojené organické roztoky byly dvakrát promyty solankou, vysušeny nad

4o Na₂SO,|. /filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku žluté pěny (118 mg). Produkt byl čištěn Jlash ehromatografií na sillikagelu (80% AcOEt v hexanech), potom ..flaslv ehromatografií na sillikagelu (MeOH/THE/hexany, 1:30:68,9), potom středotlakou ehromatografií na sillikagelu (hexany, poté 30% THE v hexanech) a pak preparativní UPEC? s reverzní fází (20 % 11,0 v MeOH) a byl získán methylhydroxylamindienon A-7 (R'^4 -Me₂N ,

R'=CI ECC-, R⁽’-R^l=I I) (29 mg, výtěžek 27 %), o čistotě >97 % jak stanoveno HPI.C analýzou. 'HNMR (250 MHz. CDCl.,) δ 7,00 (211, d, >8,5 liz), 6,65 (211, d, .1=8,8 Hz), 5,75 (1Π. s). 4,28 (1II, d. >6,4 Hz), 2,91 (6H, s), 2,57 (3H, s), 1,98 (3F1, s), 0,58 (3H, s). Analýza pro C;₍,F>N₂0₂.0.75 H.,0 vypočteno: 76,32 % C, 8.43 % II, 5,93 % N: nalezeno: 76,62 % > 8,17 %

II. 5.87 %N. HS mé (rek int.) 458 (M ’. 13),441 (32). 411 (21), 320 (24), 278 (23), 225 (23),134

5ii (51),121(100).

- 16CZ 300313 Bó

Příklad 3

Syntéza 17 β- amino-1 I f3-[4-(N.N-dimethylamino)fenyl]-17«-{ l-propynyl)estra-4.9-dien-3onu [A-6. K -4-Me N-. R⁷=CIhCC- R^f’=R^I? H]

17f3—Amino— 11 fl-[4-(N.N-dimethylamino)fenyl] 3,3 [1,2- ethandiylbis(oxy)]-5a-hydroxy—

17α—(1—propynyl)estr—9—en [AM, R=4-Me₂N-, R⁷=CH,CC . R^ťl=R^l?=H]

K homogennímu roztoku 5.00 g (9.60 mmol) nítropropinu A-I (R'=4-Me₂N-. R =CIECC , id R' -R^l’ Hi a 10,3 g (192 mmol) NH.,C1 ve 100 ml THF, 50 ml EtOII a 50 ml vody bylo při 70 °C přidáno 37,7 g (576 mmol) zinkového prachu (—325 rncsh). Po účinném míchání 7,5 h, byla smčs ponechána ochladit na teplotu místnosti a za odsávání s pomocí AcOEt filtrována přes koláč

Celitu. Polom byl filtrát třikrát promyl solankou, vysušen nad Na₂SO.i, /.filtrován, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byla získána žlutá pěna (4,95 g). Chromatografie na silika15 gelu (20 % MeOl I v AcOEt) poskytla aminopropin A-4 (R^l=4-Me₂N-, R =CI ECC-, R⁽'R^I2_H) (3,48 g. výtěžek 74%). 'HNMR (250 MHz, CDCI.O 6 7,06 (214. d. >8.5 Hz). 6,64 (2H. d, J=8.8 Hz). 4.42 (IH. br s). 4,21 (IH, d. >6,9 Hz), 4,03-3.90 (411, m), 2,91 (611, s), 1,84 (3H. s), 0.40 (3H.s).

17β amino-11 [)-[4-(N,N-dimethylamino)fenylJ-l 7a-( l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on [A 5,

R'-4-Me₂N- R' -Cll CC . R⁽’=R^I2=H]

Směs 265 mg (0.540 mmol) aminopropinketalu A—4 (R^l=4-Me2N“. R =Ci RCC-, R^<,=R^L ’=H) ve 24 ml CH2CI₂ a 0,48 ml vody byla 1.5 h intenzivně míchána v lázni led/voda. K. rychle míchané dispersi bylo po kapkách přidáno 0.67 ml (8,69 mmol) trifluoroctové kyseliny. Po intenzivním míchání 4.5 h při °C, byl pomalu přidán přebytek nasyceného roztoku Na! ICO, a směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti. Vodná vrstva byla oddělena a třikrál extrahována AcOEt. Spojené organické roztoky byly promyty solankou, vysušeny nad Na..S().|, z.ťiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku žlutého oleje (258 mg). Látka připravená

3(i tímto způsobem byla podle 'li NMR analýzy vysoce čistá a v analogických experimentech mohla být pro následující přeměny použita bez dalšího čistění. Vzorek o čistotě >97 % (stanoveno HPLC analýzou) byl připraven chromatografií na silikagelu (12% MeOH v AcOEt), potom chromatografií na silikagelu (10 % MeOH v AcOEt), potom chromatografií na silikagelu deaktivovaném EtNi (50% AcOEt v hexanech) a pak byl chromatografován preparativní IILPC .o s reverzní lází [30% H₂O v MeOH obsahujícím EfiN (50 mM)] a poskytl dienon A-6 (R^l=4— Me₂N~. R⁷=CEECC-. R^ř,-R^l2-| I) (44.6 mg. výtěžek 19 %). H NMR (250 MHz. CDCI;) δ 7.03 (211, d, .1=8.7 Hz), 6,66 (2H, d. J-8,9 Hz), 5.76 (IH, s). 4.36 (1H. d. .1=7.3 Hz). 2.92 (611. s), 1,84 (3H. s), 0.48 (1H, s). Analýza pro C >.J fi„N >0 vypočteno: 81.27 % C, 8,47 % H, 6,54 % N; nalezeno: 81,21 % C, 8.50 % El, 6,49 % N. HS m/= (rel. int.) 428 (M . 61). 41 1 (97), 278 (.33), 225

4o (23),134 (100).

Příklad 4

Syntéza 17β—(N-acetamido)-1 1 [3—[4-{N.N—dimethylaminojfcnyl]-17ot-( I propynvl)estra—4,9dicn-3-onu [A-8. R^l=4-Me₂N-. R CH.CT . R⁶-R^l2-n]

K roztoku 72 mg (0.168 mmol) aminodienonu A-6 (R'-4-Mc₂N- R-CH-.CC-. R^i,1_CH.í R^<,-R^l =H) v 1,6 ml pyridinu při 0 °C bylo přidáno 18,0 ml (185 mmol) Ac2O. Po 2.5 h byla přišil dána jedna kapka AcT) a po 30 min byl roztok částečně koncentrován pod pomalým proudem dusíku. Vzniklý žlutohnědý olej byl spojen s 19 mg před tím získaného produktu a potom cltroniatografován na silikagelu (90 % AcOEt v hexanech) a poskytl dienonacetamid A-8 (R‘=4Me₂N-, R -CIECC-. R-CEfi R^Í-R^I=H) (37,7 mg, upravený výtěžek 38%) o čistotě >97% (stanoveno 11PEC analýzou). ¹H NMR (250 MHz. CDCI,) 5 7.03 (2H. d, >8,6 1 Iz), 6,70 (211, d.

- 17 CZ 300313 B6

J=8.8 Hz). 5,67 (IH, s), 5,55 (IH, br s), 4.36 (IH, d, J-6,2 Hz), 2.92 (6H, s), 1.93 (3H, s), 1,87 (3H, s). 0.49 (3H. s). Analýza pro C;iH,_sN₂O₂. 0.5 IhO: vypočteno: 77,63 % C, 8,20% II, 5,84 % N; nalezeno: 77,30 % C, 8,20 % H. 5,77 % N. HS m/z (rel. int.) 470 (M', 100). 411 (9), 280 (44), 121 (41).

Příklad 5 lp-[4-(N,N-Dimethylainino)ťeiiyl]-l 7β—(N—formamido)— 17a-( l-propinyl)estra^l,9-dien-3lo on [A-8, R'=4-Me.N- R⁷=CH,CC- R'=R'’=R^l’=H]

K roztoku 2,11 g (10,2 mmol) dicyklohcxylkarbodiimidu v I 1 ml CHCI;, bylo při teplotě místnosti přidáno 20,4 ml (20,4 mmol) Ι,ΟΟΜ mravenčí kyseliny v CHCl·, a vznikl bílý precipítál. Po 45 min byla směs přidána k roztoku 2.19 g (5,11 mmol) aminopropinu A-6 (R¹⁼4--Me₂N-, :s R =CIECC-, R^R^H) a 2,47 ml (30,7 mmol) pyridinu vc 22 ml CHCI;. Po 20 min bylo přidáno 66 ml etheru a vzniklá směs byla filtrována koláčem Celitu, který byl pak šestkrát propláchnut 10 ml etheru. Filtrát byl za sníženého tlaku /koncentrován, potom byl zředěn 22 ml AcOEt a 10 min míchán. Vzniklá směs byla přefiltrována koláčem Celitu a ten byl osmkrát propláchnut 3 ml AcOEt, Filtrát byl za sníženého tlaku /koncentrován. Zbytek byl opakovaně třikrát ředěn

2o 11 ml toluenu a na rotační odparce za sníženého tlaku koncentrován. Po dalším odstranění rozpouštědla ve vakuu byl světle zelený zbytek podle 'li NMR analýzy prostý pyridinu a byl cliromatografován aa sílikagelu (75% AcOEt v hexanech) za poskytnutí fomianiidu A-8 (R^í=4Me₂N-, R⁷=CH,CC- R^io=R⁶=R' -’=H) (1.5óg. výtěžek 67%) [t.t. 128 až I42 °C (amorfní)]. HLPC analýzou bylo zjištěno, že produkt je >97 % čistoty a muže být ve vakuu 16 h zahříván na

90 °C, aby poskytl rozpouštědla prostý produkt se zachováním >97 % čistoty podle i ILPC analýzy. Tato sloučenina existovala jako směs rovnovážných forem (pozorovatelných v'HNMR). 'H NMR (250 MHz, CDCl;, integrace adjustována na poměr majoritní a minoritní formy) Ó 8,52 (IH, d, .1=11,7 Hz). 6,98 (2H, d, J-8,6 Hz), 6.64 (211, d. J=8.8 Hz). 6,21 (1H, d. J=11,8 Hz), 5,77 (IH. s). 4,37 (ΗI, d, J-6,7 liz), 2,91 (6H, s), 1.90 (3H, s). 0.47 (3H. s): minoritní forma: 8.08

5(i (IH. s), 7,04 (shoulder). 5,68 (IH. s). 1.88 (3H. s), 0,50 (shoulder). Analýza pro C_Í(,Il;<,N₂()₂. 1.25 I EO: vypočteno: 75,20 % C, 8,10 % H, 5.8S % N; nalezeno: 75.1 7 % Č. 7,56 % H. 5,80 % N. HS w c (rel. int.) 456 (M , 94),411 (9),280(44), 134 (51), 121 (100).

Příklad 6

Syntéza I 7p-amino-l 7a-(3-hydroxypropyl)-l I β—[4—(N-piperidinojfenyI]-eslra^l,9-dicn-Lionu [A 5, R^l=4-(N-piperidino)-, R--(C1 1₂);OII. R⁶-R^l2=li]

3.3—[ 1,2-Ethandiylbis(oxy)j-5«, 10a-oxidoestr-9( 11)—en— 17-on

K roztoku 32,0 g (102 mmol) 3,3-[ 1,2—elhandiylbis(oxy)]—estra -5( 10).9( 11)—dien—17—onu ve 192 ml CH₂CI₂ při 0 °C bylo přidáno 7,04 ml (50.9 mmol) triliydrátu hexafluoracetoim (Laneaster Synthesis, lne.) následovaného 2,46 g (17,3 mmol) Na₂HPO| a potom bylo do účinně míchané směsi (vrchní mechanické míchání) po kapkách přidáváno 8,64 ml (153 mmol) 50% H₂O₂. v účinném míchání bylo pokračováno 18 hodin, přičemž během této doby se nechala teplota stoupnout na teplotu místnosti a potom bylo přidáno 192 ml nasyceného vodného roztoku Na₂S₂()_;. Po 20 minutovém míchání, byla směs spojena s jinou násadou (32,0 g), která byla identicky až do tohoto bodu paralelně připravena. Vodná vrstva (spodní vrstva) byla oddělena a tři50 krát extrahována 80 ml AcOEt. Spojené organické roztoky byly zředěny 240 ml AcOEt a dvakrát promyty 80 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO;. dvakrát 80 ml solanky, vysušeny nad MgSOj. /.filtrovány a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno. Žlutá tuhá látka (76,1 g) byla magnetickým mícháním v uzavřené baňce po 12 hodin rozmělňována s 320 ml etheru. Vzniklá bílá kaše byla spojena s třemi jinými násadami 3 x 32,0 g). které až do tohoto bodu byly

- 18 Q7. 300313 B6 identicky připraveny paralelné (a proporcionálně), potom byla zfiltrována za odsávání skleněnou nálevkou s hrubě sÍntrovanou fritou, propláchnuta třikrát se 40 ml diethyletheru a odsávána do sucha 1.5 h. Vzniklý bílý filtrační koláč byl jemně rozdrcen na bílý prášek a vysušen vc vakuu, a tak poskytl požadovaný epoxid vysoké čistoty (89.5 g, výtěžek 53%). 'H NMR (250 MHz. CDCh) ó 6.06 (I H. br s), 3,98-3.88 (411. m), 2.52-2.44 (211, m). 1.32-1.12(1 H, in), 0,88 (3H. s). 1—(4 Bromfenyljpiperidin

K roztoku 320 g (1,86 mmol, 1,00 ekvivalentu) 4-brontanílinu v 1.20 I toluenu, při teplotě místní nosti v 51 baňce s kulatým dnem. opatřené horním mechanickým míchadlctn. bylo přidáno

648 ml (3,72 mmol. 2,00 ekvivalenty) diisopropylethylaminu, potom 253 ml (1,86 mmol, 1.00 ekvivalent) 1,5-dibrompentanu, následované vypláchnutím 200 ml toluenu. Účinně míchaný roztok byl v topném plášti zahříván na 100 °C až 115 °C, jak bylo měřeno teploměrem ponořeným do reakční směsi. Po 10 h byla pomocí TLC analýzy zaznamenána vysoká konverze na i? požadovaný produkt. Vzniklá voluminosní. precipitát obsahující hnědá směs se nechala ochladit na teplotu místnosti. Směs byla s pomocí 390 ml toluenu špachtlí rozmačkána na transferovatelnou kaši. Tuhé hydrochloridy diisopropylethylaminu byly odstraněny odsátím na skleněné nálevce s hrubě sintrovanou fritou a propláchnuty třikrát toluenem (3 x 320 ml). (Další toluenové proplachy vzniklých hnědých tuhých látek poskytovaly pouze nevýznamná množství materiálu).

2o Odpaření hnědého filtrátu za sníženého tlaku na rotační odparce s následujícím 12 h odstraňováním rozpouštědla při teplotě místnosti ve vakuu, poskytlo měkkou hnědou tuhou látku (398 g. surový výtěžek 89%), která byla rozdrcena na malé kousky. 20,0 g tohoto surového materiálu bylo vzato pro optimalizaci experimentu, jejímž výsledkem je následující popis čistění.

2? Ke zbylému surovému produktu (378 g) bylo za účinného míchání magnetickým iníchadlein v pěti 300 ml porcích přidáno 1,501 diethyletheru. Po 30 minutách při teplotě místnosti bylo míchání přerušeno a míchací magnet byl vyňat. Tmavá nerozpustná jemná tuhá látka se nechala usadit a hnědý roztok byl opatrně dekantován, hnědá tuhá látka byla proprána diethyletherein ((3x100 ml). Ke spojeným etherovým roztokům bylo při teplotě místnosti přidáno 38.5 ml to (406 mmol) aeetanhydridu. Po 3 li míchání při teplotě místnosti bylo při teplotě místnosti přidáno 300 ml vodné 10% kyseliny chlorovodíkové (tj. 3,7% HCI_(ill|)) a směs byla 5 min účinně míchána, přičemž během této doby se vytvořilo malé množství žlutého preeipilálu. Etherová vrstva byla oddělena a extrahována vodnou 10% kyselinou chlorovodíkovou (5 x 300 ml). Spojené kyselé vodné roztoky byly dekantovány, aby se odstranilo malé množství žluté tuhé látky a potom byly zpětně jednou extrahovány 150 ml diethyletheru. Vodný roztok byl za účinného míchání při teplotě místnosti během 20 min pomalým přidáváním 235 ml koncentrovaného hydroxidu amonného alkalizován na pil 10. Ke vzniklé, žhitobilý precipitát obsahující směsi, bylo za rychlého míchání přidáno 600 ml diethyletheru a tak se tuhé látky po asi 10 minutách úplně rozpustily. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována diethylelheretn (2 x i 50 ml). Spojené etherové rozlo40 ky byly promyty solankou (2 x 150 ml), vysušeny nad Na₂SO,. zfiltrovány a roz.pouštědlo bylo odstraněno ve vakuu na rotační odparce. Další odstraňování rozpouštědla ve vakuu po 12 h poskytlo vysoce čistý produkt jako našedlou tuhou látku [338 g, výtěžek 80 % (upraveno na odebraných 20 g)J. '11 NMR (250 MHz, CDCI.,) δ 7,29 (2H, d, J=9.1 Hz). 6,76 (211. d. .1=9,1 Hz). 3,113,07 (4H. m). 1.73-1.66 (4H, m). 1.59-1,51 (214, m).

3.3 [ 1,2—Ethandiylbis(oxy)J—5íx—hydroxy— 11 β—[4—(N piperidino)fenyl]estr-9-en-17—on

I Baňka s kulatým dnem opatřená vrchním mechanickým míchadlem, s 9.67 g (398 mmol) hořčíkových hoblin, byla pod proudem suchého dusíku plamenem vysušena. Po ochlazení na teplotu ?o místnosti bylo přidáno 333 ml THF a trochu krystalů jodu, čímž to nabylo světle hnědého zbarvení. K účinně míchané směsi bylo přidáno 40 ml roztoku 91,9 g (383 mmol) l-(4-bromfenyDpiperídůui v 333 ml THE. Po zahřívání směsi k varu asi 5 min, barva jodu rychle vybledla do bezbarvé a v této chvíli se nechala směs ochladit přibližně na teplotu místnosti. V rozmezí 1,5 li byl po kapkách přidáván zbytek roztoku bromidu. Směs byla potom 1,8 h chlazena v lázni i? led-voda a v jedné dávce bylo přidáno 15,1 g (153 mmol) jemně rozpráškovaného CuCl. Po

- 19 CZ 300313 B6 účinném promíchání po 60 s. byl během 30 s přidán (vlit) roztok 50,6 g (153 mmol) 3.3-[1.2elhandiylbis(oxy)]-5a, lOa-oxidocslr 9( 11 )-en-l 7 -onu v 380 ml THF a způsobil vznik voluininosního světle žlutého precipitátu. Po 10 min byl pomalu přidáván nasycený vodný roztok NH₄C1 a následně pak 630 ml AeOEt. Po 30 min promíchání byla směs zředěna a míchána s 300 ml vody. Vodná vrstva byla oddělena a třikrát extrahována 250 ml AeOEt. Spojené organické roztoky byly třikrát promyly 250 ml solanky, vysušeny nad MgSOj, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Získaný materiál (I 16 g) byl spojen s analogicky připravenou násadou surového produktu (11,3 g) v 55 ml (TEČE. potom chromatografován na silikagelu (vymývání vedlejšího produktu piperidinofenylového reagentu pomocí CEECl·. potom vymývání produktu 60 % AeOEt v hexanech), aby poskytl požadovaný produkt, u něhož některé Trakce obsahovaly menší množství bis-aduktu. v němž se Grignardovo činidlo adovalo na skupinu I 7—karbony Iu. A tak další chromatografie koncentrovaných kontaminovaných frakci na silikagelu (60% AeOEt v hexanech) kombinovaná se získanými čistými frakcemi s čistými frakcemi z první chromatografieké separace poskytla kontaminantů prostý produkt (65.2 g. upravený výtěžek 79%). 'HNMR (250 MHz. CDCl j 5 7.07 (2H. d, .1-8.6 Hz). 6,83 (2H, d, J=8.7 Hz). 4.53 (1 H. s). 4.30 (lil, d. J-6.8 Hz). 4,02-3,92 (411, m), 3.13-3,08 (411. m), 0.50 (31-1. s).

3,3-[ 1.2-Ethandiy1bis(oxy)]-5a-hydroxy-l I (3-[4-(N-piperidino)fenyl]estr 9 cn 17 oxim

K roztoku 65,1 g (132 mmol) 3.3-[1.2-ethandiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-l I (3-[4-(N-piperidino)fěnvljeslr 9 cn 17 onu vc 450 ml bezvodého pyridinu bylo při teplotě místnosti pod dusíkem přidáno 15.2 g (218 mmol) hydroxylaminhydrochloridu. Po míchání 19,5 li bylo přidáno 1.50 I vody a 475 ml AeOEt. Po 10 min míchání byla oddělena vodná vrstva a extrahována třikrát 275 ml EtOAc. Spojené organické roztoky byly dvakrát promyty 275 ml solanky, vysušeny nad Na₂SO₄. zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno vc vakuu. Vzniklá pěna byla opakovaně za sníženého tlaku na rotační odparce třikrát odpařována s 275 ml toluenu při 40 °C a během této doby byla spojena s 4,9.3 analogicky připraveného materiálu. Další rozpouštědlo bylo odpařeno vc vakuu a tak se získal požadovaný oxim jako žlutá pěna (81,7 g). podle 'll NMR analýzy prostý pyridinu. Materiál byl dále použit bez dalšího čistění. ^lH NMR (250 MHz, CDCE) (5 8.37 (lil, br s), 7,08 (211, d, J=9.0 1 Iz), 6,81 (211, d, .1=8,6 Hz). 4,37 (I II. s). 4,22 (III, d. ,1=6,6 Hz). 4.083,89 <4H, ni). 3.12 3,08 (4H. m), 0,54 (3H. s).

3,3 [l.2-Ethandiylbis(oxy)]-5«-hydroxy-l1 [3—14—(N—piperidino—N—oxid)feny1]eslr 9 cn 17 oxim

K roztoku 81,7 g (předpokládaných 148 mmol) 3,3-[l,2-elhandiylbis(oxy)]-5a-hydroxy- 1 Ιβ [4-(N-pipcridino)íenyl]eslr 9 cn 17-oximu ve 290 ml CIECE při 0 ⁿC bylo přidáno 10,3 ml (73,7 mmol) trihydrátu hexafluoroacetonu. Za intenzivního míchání bylo po kapkách přidáno i 7,8 ml (3 10 mmol) 50% H₂O₂. Smčs byla 14.5 h intenzivně míchána a během této doby se postupně zahřívala na teplotu místnosti. Byla přidána voda (414 ml) a AeOEt (1,65 I) a vzniklá směs byla 20 min dobře promíchávána. Organická vrstva byla oddělena a pětkrát extrahována 125 ml vody. Spojené vodné roztoky byly použity v příštím kroku bez dalšího zpracování. Malý alikvotní podíl hyl pro charakterizaci /koncentrován vc vakuu. 'H NMR (250 MHz. CDCl,) δ 10,7 (1II, br s), 7,96 (2H. d. J=8.6 Hz), 7,36 (211, d. J~8,6 Hz), 4,39^,32 (lil, ni), 4,05-3.97 (411, m). 3,68-.3,56(2H,m), 0,49 (3H, s).

I 7-Brom-3..3-[ 1,2-ethandiy!bis(oxy)] 5u -hydroxy-17—nitro— 11 |3-[4-(N-piperidino)fenyl]estr 9-en [A-!, R'=4-{N-pi perid ino>-, R-Br. R⁶=R^I2=H]

K roztoku 65,9 g (369 mmol) N bromsukcinimidu (NBS) v 375 ml 1,4-dioxanu byl při teplotě místnosti přidán roztok 37,0 g (369 mmol) KHCO; v 375 ml vody. Po 5 min byl shora uvedený vodný roztok 3.3—[ 1,2—ethandiylbís(oxy)J—5a—hydroxy-11β [4-fN-pipcridino-N oxidjfenyljestr-9-en-l 7-oximu při teplotě místnosti zředěn 720 ml 1,4-dioxanu a pomalu přidáván k roztoku NBS-KHCO; takovou rychlostí, aby se zabránilo přebytečnému vývoji plynu a pěnění.

-20CZ 300313 Bó

Po 16 h míchání roztoku při pokojové teplotě bylo přidáno 262 g {944 mmol) EeSO₄.7 1EO, což způsobilo voluminosní hnědý precipitát a pak bylo přidáno 375 ml AcOEt a 650 ml vody. Po 30 min účinného míchání byla vodná vrstva oddělena a čtyřikrát extrahována 300 ml AcOEt. Spojené organické roztoky byly dvakrát promyty 300 ml solanky, vysušeny nad Na;SO.i, zfiltro5 vány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Byla získána sloučenina A-l (R'=4(N-piperidino)-. R -Br, R^u-R^l?-H) jako hnědá pěna (69.3 g). která byla v dalším kroku použita přímo bez čistění. 'H NMR (250 MHz, CDCI,) Ó 7,07 (2H, d, J-7.5 Hz), 6,87 (2H. m). 4.42 {IH, s). 4.32 (III. d. J=6.0 Hz). 4.03-3.93 (411, m). 3,43-3.28 (lil, m), 3.12 (411, br s), 0.48 (311. s).

io 3,3 [l.2—Ethandiylbis(oxy)l—5cx—hydroxy—17β-ηίΐΓθ— 11 β—[4—(N—piperidino)fenyl]estr 9 en [A-l. R'=4—(N—piperidino)—. R⁽’=R⁷=R'’=H]

K dobře niíehanéinii roztoku 69,3 g hořejšího surového bromidu [A -l, R^l=4-(N-piperidino)-, R^ft=R⁷=R' =11)] v 1,17 1 THE a 230 ml vody bylo při teplotě místnosti přidáváno 14.4 g (380 mmol) NaBH.i v malých dávkách po dobu 1 h. Po další I h by l opatrně přidán roztok 84,3 g (1,21 mol) hydroxylamínliydrochloridu v 585 ml vody. Po 15 min byla vodná vrstva oddělena a třikrát extrahována I 16 ml AcOEt. Spojené organické roztoky byly třikrát promyty I 16 ml solanky. vysušeny nad Na,SO,j. zliltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Byla získána žlutá pěna (56,2 g). Materiál byl vzat do minimálního množství CEECE a chroinatografo20 ván na silikagelu (55 % AcOEt v hexanech) a tak poskytl jako žlutou tuhou látku nitro intermediát A—1.[ R'=4—(N—piperidino)—, R^-R¹-R.^I?=H] (33.3 g, výtěžek 45% pro 5 kroků), 'il NMR (250 MHz. CDCI,)ó 7.04 (2H, d, J=8,6 Hz). 6,81 (2H, d, J-8,8 Hz), 4,38 (IH. s). 4,33 (I H, t, J= 11 Hz). 4,23 (11L d. J~6.6 I Iz), 3, i 2-3,07 (41 i, m). 2.71 (1H. d, J= 13 Hz). 0.36 (3H, s).

17«-(Karbomethoxyethyl)-3,3-( 1,2-ethandiylbis(oxy)] 5a hydroxy 17β nitro 11β—[4—(N— piperidino)fenvl]estr—9—en [A-l. R -4-(N-piperidino)-, R'-(CEEbCOOClE. R^f’=R^l2=H]

Ke směsi 12,0 g (23,0 mmol) nitro inlermediálu A-l [R'=4 (N piperidino) . R R R^I2 IIjJ v 65 ml t-ΒιιΟΗ bylo při teplotě místnosti přidáno 41,2 ml (460 mmol) methy lakry látu a polom tn by lo po kapkách přidáno 13.2 ml (30,0 mmol) 40 % hni. Tritonu B v MeOH. Po 1 h při teplotě místnosti bylo přidáno 132 ml nasyceného vodného roztoku NH,C1 a 132 ml AcOEt. Byla oddělena vodná vrstva a extrahována třikrát 30 ml AcOEt. Spojené organické roztoky byly dvakrát promyty 132 ml solanky, vysušeny nad Na;SO₄, /filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Chromatografie na silikagelu (60 % AcOEt v hexanech) poskytla 11.8 g (výtčH žek 85%) nitroesteru A-l [R=4 (N piperidino)-. R⁷=(C1 fibCOOCIE. R⁽’-R^l?-|l]. 'llNMR (250 MHz. CDCI,) δ 7,04 (211, d. .1=8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J-8,7 liz). 4.35 (IH. s), 4,30 (I H, d, ,1=6,1 l iz). 4,03-3,93 (411, m). 3.68 (3H. s). 3.11-3,07 (411, m). 0,38 (311, s).

3,3 [ 1.2 Etliandiylbis(oxy)]-5a-liydroxy-l 7a-(3-hydroxypropyl)-17β-nitro I 1 β [4 (N—pipeto ridinojfcnyIjestr-9 en [Λ I, R^l=4 (piperidino)-, R^/_—(ClI_?)X>II, R⁶=R^I2=II|

K roztoku 8,13 g (13.3 mmol) esteru A-E R—4—(N—piperidino)—. R⁷=-(CEE),OH. R^<,=R^I2=H) ve 145 ml I lil· bylo při 0 °C přidáno 67,0 ml (67,0 mmol) 1.0 M DIBAE H v hexanech. Po 15 min by l přidán nasycený vodný roztok vinami sodno-draselného, který' způsobil vznik gelu. Po 2 h míchání roztoku při teplotě místnosti se gel rozptýlil a vznikla čirá směs. Vodná vrstva byla oddělena a třikrát byla extrahována AcOEt. Spojené organické roztoky byly dvakrát promytv solankou, vysušeny nad NajSOdj, zfillrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Byl získán nitropropanol A—1 [R^l=4-(N-píperidino}-, R = (CHi),OH, R^ř’-R^I‘=H] jako žlutá pěna (7.83 g, výtěžek 100 %). '[[ NMR (250 MHz, CDCI,) δ 7,05 (2H, d, .1=8.6 Hz), 6ΤΠ (211, d, sn J-8,7 I Iz), 4.38 (1H. s). 4,29 (IH, d. J=6,4 Hz). 4,02-3,93 (411, in), 3.68-3,50 (2H, m), 3,11 3.07 (4H,m), 0,37 (3H, s).

17β-Αηιίηο -3,3—[ E2-ethandiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-l7a-(3-hydroxypropyl)-t I β-[4 (N piperidino)fenyl]estr 9 en [A-4.R'=4-(N-piperidÍno)-, R=-(CIE),OH, R^ť’=R^l2—ί []

-21 CZ 300313 136

K roztoku 7,25 g (12,5 mmol) nitropropanolu A-l,R'=44.N-piperidino)-, R =-(CH₂BOH, R%R^I2=H) a 13.4 g (250 mmol) NII₄CI v 70 ml EtOH, 70 ml vody a 140 ml THF bylo při 70 °C po dobu přibližně 3 min opatrně přidáváno 49,0 g (749 mmol) zinkového prachu (-325 mesh).

Potom, když byla vzniklá smčs 18 hodin účinně míchána, nechala sc ochladit na teplotu místnosti a pak byla za pomoci AcOEt zfiltrována koláčem Celitu. Filtrát byl dvakrát promyt solankou, vysušen nad Na₂SO₄, zfíltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Byl získán aminopropanol Λ-1 [R^l=4—(N—pipcridino)—, R’—(CHABOU. R^h=R^k=H] jako bílá amorfní tuhá látka (9.16 g). která byla přenesena do dalšího stupně bez čistění. 'HNMR (250 MHz, ío CDCIi) Ó 7,15 (2H, d. J=8,2 Hz), 6,85 (211. d. J-8.3 liz). 4,40-420 (211, m), 4,05-3,82 (411, m),

3.46 (211, br s), 3.10 (4H, br s), 0,54 (3H, s).

17P-Amint>-17«-(3-hydroxypropyl)-] 1 β-[4-(N-piperidinojfenylJestr-4.9-dien-3-on | A-6, R^l=4 (N piperidino) . R⁷= (CH₂}.;OH. R'-Rⁱ²=H]

K. intenzivně míchané mléčně bílé směsi 9,45 g (předpoklad 13,0 mmol) kelalu A-4 [R'=4 (N piperidino)-, R=-(CH₂)íOH, R^<Í_R^L_I I], 575 ml Cl FC1, a 12 ml vody bylo při 0 °C po kapkách přidáváno 16,6 ml (215 mmol) trilluoroctové kyseliny, která postupně vyvolala světle modré zbarvení, které během přibližně 15 min vybledlo do bledě žluté. Po 2 h intenzivním míchání byl opatrně přidán nasycený vodný roztok NaHCCB a smčs se nechala 14 h mírně míchat při teplotě místnosti. Směs byla třikrát extrahována AcOEt. Spojené organické roztoky byly dvakrát promyty solankou, vysušeny nad Na₂SO₄, /filtrovány, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a lak byl získán dienon A-6 [R¹ =4-(N-piperidino)-, R ^_-(CI I₂)₂OI I, R^ft=R^l2=I I] jako žlutá pěna (6,1 8 g, ze tří kroků upravený výtěžek 74 %) podle 'H NMR analýzy ve stavu nej vyšší čis25 toty. 'Fl NMR (250 MHz, CDCI,)δ 7.04 (211. d, J=8,6 Hz). 6,85 (2H, d, .1=8.7 Hz). 5,76 (IH, s), 4,36 (1H, d, .1-6,1 Hz),3.623.42 (2H, m). 3.13-3.09 (4FI, m), 3.10 (41 i, br s), 0.54 (311, s). IIS m/z (rel. int.) 488 (M , 21). 470(37). 387 (100), 320(25), 162 (52). 96 (35).

Příklad 7

Syntéza 17f5-hydroxylaniino-l 7a-(3-hydroxypropyl) 11 β- [4 (N-piperidino)fenyl]estra—4.9— dien 3 onu [A-3. R'~4-(N-piperidino)-. R^?=-(CH₂)₂OH, R^: R¹ -111

3,3-[l .2-Ethandivlbis(oxy)l-5a-hydroxy-l 7f3-hydroxylaniino 17tt (3 hydroxypropyl)-l 1(3[4-(N-piperidinojfenyljestr-9-en [A-2. R '=4—(N—piperidino}—„ R -(Cil·);,OH. R^,’=R^l2=FI]

K roztoku 4,34 g (7.47 mmol) nitropropanolu A-l, [R'=4 (N piperidino)-. R =-(CH₂),OH, R''=Rⁱ²=H]] a 840 mg (15,7 mmol) NII₄CI ve 49 ml EtOH, 49 ml vody a 99 ml THF bylo při ni teplotě místnosti přidáno 4,40 g (67,2 mmol) zinkového prachu {'325 mesh). Potom, když byla vzniklá směs 2,5 li účinně míchána, byla za pomoci AcOEt zfiltrována koláčem Celitu. filtrát byl dvakrát promyt solankou, vysušen nad Na₂SO₄, /.filtrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu (6% MeOH v AcOEt) byl získán výchozí nitropropanol A-l [R'=4-(N-piperidino)-, R'^-(CH₂fiOH. R^ň-R^l2-H] (420 mg, regenerováno 10 %) a požadovaný hydroxylaminopropanol A-2 [R'=4-(N-piperidino)-. R =-(CH₂)₂OH. R^Í'=R^I2^H] (2.95 g, výtěžek 70%). 'HNMR (250 MHz, COCI,)6 7,07 (211. d, J-8,5 IIz). 6,82 (211. d, J-8,7 Hz). 5.29(111. br s), 4,35 (I Fl, s), 4,18-4,16 (IH, br s), 4.01-3,92 (411, m), 3,75-3,65 (I H. m). 3.60-3,5 I (ΊΗ, m), 3,10 -3,05 (4H, m), 1,04-0,93 (IH, m). 0,57 (311. s).

17p-Hydroxylamino-l7a-(3-hydroxy propyl)-11 β-[4-(N-piperidinojlěnyF|-estra-4,9-dien—3on [A 3. R'-4-(N-piperidino)-. R⁷--(CH₂),O1 I, R⁽’=R^I2=H]

K intenzivně míchané směsi 2,95 g (5,20 mmol) hydroxylaminu A-2 [R’=4—<N—piperidino)—, R^|7= (CH;);,OH, R'=R^!2=H)]. 4,80 ml vody a 230 ml CH2CI1 bylo při 0 °C’ po kapkách přidáno 6,50 ml (84.2 mmol) kyseliny trifluoroctové. Po 3 h intenzivním míchání při 0 °C byl opatrně přidán přebytek nasyceného vodného roztoku NaHCOi. Po intenzivním mícháni 30 min při tep5 lotě místnosti byla směs třikrát extrahována AcOEt. Spojené organické roztoky byly dvakrát promyly solankou, vysušeny nad Na2SO4, zfillrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a tak byla získána žlutá pěna (2,77 g). Tento materiál byl v minimálním množství CTECF spojen s analogicky připraveným materiálem (205 mg) a chromatografován 11a silikagelu (5,5 % MeOH v AcOEt), což poskytlo žlutou pěnu (1,99 g). Ta byla spojena s podobným dalším io materiálem (393 mg) v minimálním množství CH2C12 a byla chromatografována na silikagelu (5.5 % MeOH v AcOEt), Frakce byly podle 'll NMR analýzy o čistotě >97 % a jejich spojení poskytlo dienon A-3 [R¹-4-(N-piperidino)-. R⁷=-(CH2);,On. R^<,-R^l2=llj (1,69 g, upravený výtěžek 52 %). Většina tohoto materiálu (1.68 g) byla 38 h sušena ve vakuu při 92 °C až 94 °C a poskytla podle ^lH NMR analýzy rozpouštědla prostý produkt o čistotě >97%. 'll NMR (250 MHz, COCI.Tó 7,03 (2H, d, J=8,6 I Iz), 6.84 (211. d, J=8,7 Hz), 5,75 (IH, s). 5,21 (IH, br s.

vyměnitelný s DO), 4,28 (IH, d, ,)=6.0 Hz), 3,78-3,74 (IH, m), 3,64-3.61 (lil. 111). 3.10-3.02 (4H, m). 1.08 0.93 (IH. m). 0.64 (311. s). HS ///+: FC-MS 505 (Μ + 1), MS MS 505 (M+l). Analýza pro C’,₂H._UN₂O₂, vypočteno; 76.15% C. 8,79% II, 5,55% N; nalezeno; 75.90 % C.

8.77 % H. 5,50 % N.

Příklad 8

17p~{N-Formamfdo)-l 7a-[3-(í'ormyloxy)propyl]-l l Ř-[4-(N-piperidino)fcnyll-cstra-4,925 dien-3-on [A-8, R¹ ~4-(N-piperidino)-, R- (CH₂)₂,OCHO. R^!li=R⁽’=R^l2~[ I]

K roztoku 10,4 g (50,6 mmol) dicyklohexylkarbodiímidu ve 28 ml CHCI-, bylo při teplotě místnosti přidáno 101 ml (101 mmol) 1,00 M mravenčí kyseliny v CHCI;, a vznikl bílý precipitát. Po 5 min byla směs přidána k roztoku 6,18 g (12.7 mmol) aminoalkoholu A-6 [R'=4 (N piperidi3» no)·, R =(ίΊΙ₂)ϊ()1Ι, R⁶=Rⁱ²=FI)] a I2,4ml (152 mmol) pyridinu ve 55 ml CHCI’,. Po 15 min bylo přidáno na špičku špachtle 4-diniethylaminopyridinu. Po 2,5 li byl na špičku špachtle přidán další 4-dimethylaminopyridin. Další množství směsi 2,60 g (12.7 mmol) dicyklohcxylkarbodiimidu v CHCI;, a 25,3 ml (25,3 mmol) 1,00 M mravenčí kyseliny v 10 ml CHCI; bylo 5 min mícháno a potom přidáno k reakční směsi. Po I h byla směs zředěna 600 ml diethyletheru, účinně míchána 12 h a pak filtrována koláčem Celitu, s pomocí proplácliování diethyletherem. f iltrát byl na rotační odparce koncentrován za sníženého tlaku a potom vc vakuu. Zbytek byl 45 minut míchán se tOOml AcOEt a vzniklé tuhé látky byly filtrovány koláčem Celitu a propláchnuty AcOEt. Filtrát byl spojen s menší násadou požadovaného surového produktu (0.688 mmol teoreticky), která byla připravena až do tohoto bodu podobně. Rozpouštědlo bylo odstraněno vc •κι vakuu. Zbytek byl opakovaně třikrát ředěn 30 ml toluenu, na rotační odparce za sníženého tlaku zkoncentrován (pro odstranění pyridinu) a poskytl 8,42 g oranžově žluté pěny. Materiál byl dvakrát chromatografován na silikagelu (85 % AeOFt v hexanech) a poskytl 4,66 g žluté amorfní látky. 1.63 g vzorku tohoto materiálu bylo ve vakuu sušeno 21 h při 95 °C za vzniku žluté amorfní látky (1,51 g, upravený výtěžek 51 %). Bylo pozorováno, že esterová skupina Ibrmiátu jc citlivá na pomalé štěpení v roztoku MeOH. Analýza analytickou HPLC s reverzní fází (C-l 8 kolona, YMC, inc.) vykázala >97/% čistotu produktu existujícího jako rovnováha dvou forem. Ověření takové interkonverze bylo dosaženo separací individuálních forem analytickou HPLC následovanou jejích opakovaným vstřikem, aby se získaly prakticky identické chromatogramy. foto chování bylo pozorováno také při dvoudimensionálníeh T LC experimentech a právě tak u 'HNMR spekter (poměr cca 2; 1). 'HNMR (250 MHz. CDCl·,, integrace upravena pro poměr majoritních a minoritních forem) δ 8,03 (lil, s), 7,03 (2H, d, ,1=8,5 Hz). 6.83 (21-1. d. J“8,6 Hz),

5.78 (lil, s), 5.32 (III. s). 4.44-4.30 (IH, m). 4,25-4,15 (2H, m). 3,10 (411. br s), 0,50 (3H, s); minoritní forma: 8,14 (IH, d, J^_ 12,4 liz), 6,99 (2H, překrývající sc dublet), 5,95 (lil, d,

-23 C7. 300313 B6

3=12.4 Hz). Analýza pro CnUjiNiOi vypočteno: 74,97 % C, 8,14% Π, 5,14% N; nalezeno: 74,72 % C. 8.26 % H, 5.07 % N. HS m/: (rel. int.); 544 (M\ 25). 320 (23), 161 (100).

Příklad 9

I 7β—(Ν—Formámído)— 17a-[3-hydroxypropyI]-l 1 β- [4-(N-piperidino)íenyl]-estra4,9 dien-3οπ [A-8, R'=4—(N—piperidino)—- R^;=(CH₂),OH, R^l,1=R⁶=Rⁱ =H|

Ke směsi 1,43 g (2,62 mmol) formiátu A-8 [R^l=4-(N-piperidino)-, R =(CH2),OCHO, R^-RTR¹ -H] a 24 ml MeOH bylo při dobrém míchání při teplotě místnosti po kapkách přidáváno 0,48 ml koncentrovaného hydroxidu amonného, což způsobilo vytvoření homogenního roztoku. Po 1,2 li byl přidán vodný roztok nasyceného chloridu amonného. 24 ml vody a 24 ml AcOEt. Vodná vrstva byla oddělena a třikrát extrahována AcOEt. Spojeně organické roztoky byly dvakrát promyty solankou, vysušeny na Na2SO₄, zfiltrovány. rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a tak bylo získáno 1.35 g (výtěžek 100 %) produktu. Tento materiál byl spojen se 474 mg analogicky připraveného produktu v minimálním množství (Ί I T’l₂ a chromatografován na silikagelu (81% MeOH v AcOEt) za vzniku žluté pěny (1.59 g). Materiál byl postupně třikrát zředěn 15 ml OTCE a koncentrován za sníženého tlaku na rotační odparce tak, že podle 'H NMR analýzy poskytl materiál prostý všech dalších rozpouštědel. Materiál byl sušen 23.5 h při 95 °C ve vakuu a poskytl 1,36 g požadovaného, v podstatě rozpouštědla prostého formámidopropanolu A-8 fR'=4-(N-piperidino)-, R⁷- (CIE);,OH, R^!=R^ť,=R^l2=H)] [1.45 g. výtěžek 79% (upravený na dodatek)], podle H NMR analýzy v čistotě >97 %. Analytickou HPLC a 'HNMR by la analogicky jako u shora uvedeného formamidu A-8 [R^í=4-(N-piperidino)-. R =(CH2)2OH. R'%R%R^I2-H)] zaznamenána rovnováha dvou forem (poměr cca 1:1). 'll NMR (250 MHz. CDCl,, integrace upravena pro poměr lorein) δ 8,12 (iH. d. J=12.3 Hz). 7,03 (2H, d. J=8,5 Hz). 6,83 (2H. d, J=8.6 Hz). 6,39 (IH, d. J-12.9 Hz), 5,75 (11 i, s), 4.4-1-4.31 (III, m), 3,65-3,62 (2H, m). 3,1 0-3,08 (411, m), 0,50 (3H, s): druhá forma, částečně: 8.01 (1H. s), 7.00 (2H. d, J K.6 1 Iz). 5,39 (IH, s), 0,49 (311, s). Analýza pro CuIfyNTV.OTS H2O vypočteno: 76.04 % C. 8.61 % H. 5,37 % N; nalezeno: 75,95 % C, 8.62 % H, 5.37% N. IIS iíi/: (rel. int.): 516 (M . 44), 387 (16), 320(38), 161 (100).

Příklad 10

Syntéza 5-oxo-l 1 p-[4-(N-piperidino)fcnyl]-spiro[cstra 4,9 dicn 17[3.2’ pyrrol idin]—3—onu [B-3. R-4 (N piperidino)-. R^(,_R^I2~I I]

3,3-[ 1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-5 '-oxo 11 β- [4%N-piperidino)fenyl]spiro[estr-9en 17β.2'-pyrrolidin] [B-2, R'“4-(N-piperidÍno)-, R'-R^1?-HJ

Roztok nitroesteru It—1 [R'-4-(N-pipcridino) R^ň=R^l2=l I.R=CH?)] (3,13 g, 5,10 mmol) byl připraven v 63 ml 50% ethanolu a 32 ml TI ΙΕ. K tomu bylo přidáno 1.93 g (73,4 mmol) chloridu amonného a 20 g (306 mml) zinkového prachu. Reakční směs byla 20 h zahřívána na 70 °C. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl /koncentrován. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu za vymývání směsí etliylacetát-hexan-methanol 6:3:1 a poskytl 1.97 g (výtěžek 70 %) čistého B-2 [R'=4—(píperidíno)-, R⁶=R^I2=H]. IČ (v roztoku CHCI;,, cm '): 3 495, 2 995, 2 855, 1 685. 1 506, i 438. i 384, I 226. 'HNMR (250 MHz. CDCl.,) Ó 7.03 (211, d, J-8.5 Hz, ArH), 6,83 (2H, d, J-8,8 Hz, ArH). 5,57 (IH, s, Nil), 4,39 (lil. s. CjOll). 4,25 (IH. d, .1=5.9 Hz. íjjl), 3,98-4,02 (411, m. |O( II ] ). 3,09 (4H, m. N[CH₂]₂). 0.42 (3H, s, C,_xlI).

5'-Oxo-l 1 β-[4-(N piperidino)fenyl]-spiro[estra-4,9-dicn-l 7β,2'—pyrrolidin]—3 on [B-3, R¹-4 (N-piperidino) , R^ť-R =H)]

- 24 CZ 300313 B6

K roztoku 120 mg (0,23 mmol) B-2 [R- 4-(N piperidino)—, R^f-R^l2=I l)J ve 2.5 ml CHhCh bylo přidáno 0.1 ml vody a směs byla ochlazena na 0 Do roztoku bylo po kapkách přidáno kolem 0,5 ml trifluoroctové kyseliny (TFA). Reakce byla I h míchána při 0 °C. Reakce byla zastavena nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a extrahována CITCl·. Vrstva GTTCT byla promyta vodou, potom solankou a vysušena nad MgSOj. Suchý roztok byl pak zfilrován a ve vakuu /.koncentrován. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu a jako eluční roztok byla použita směs methylenchlorid-hexan-mcthanol 5:5:1. Bylo získáno 79 mg (výtěžek 76%) čistého lí-3 [R'-4-(N piperidino)-. R⁽’-R^I2=H)]. 'HNMR (250 MHz, CDCI?,) 5 6.69 (2H. d. J-8,7 Hz. ArII). 6.64 (2H, d. J=8,8 Hz. ArH). 5.79 (IH, s, Nil), 5,77 (IH, s. CJC). 4,36 (IH, d, io J=6,4 I lz, Cn,JI), 3,12 (411, m, N[CH?J₂), 0,49 (3H, s. C^H). Hmotnostní spektrum ni/: (rel. int.): 484 (75), 374 (5), 320 (16), 213 (6),174 (17). 161 (100). Analýza pro CUL,„NO; vypočteno:

79.30 % C, 8.32 % 11, 5,78 % N; nalezeno: 79.12 % C, 8,26 % H, 5.72 % N.

i? Příklad 11

Syntéza 11 (3—[4—(N.N—dimethylamino)feny l]- I -hydroxy-5 -methvl-spiro[estra-4,9-dien

17β,2' pyriOlidin]-3-onu [C-3 (R'=4-Mc₂N-, R^a=R¹²=H,R' =CfT]

1 ,5a-Dihydroxy 1 Ιβ [4 (N,N-dimetliylamino)fenyll-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-5'-methylspiro[estr-9-en-l 7β.2 -pyrrolidin] [C 2 ((R'=4-Me₂N-. R⁽’=R' '=1I.R¹ ÝCH,]

Kulichanému roztoku C-l (R^l_4-Me.N-, R'-R'-H,R' -CH?) (200 mg. 0,38 mmol) a (3,58 mmol) NaBH?CN vc 4 ml methanolu bylo přidáno 0,5 ml AcOll. Reakce byla 2 b míchána při teploté místnosti. Reakce byla přerušena nasyceným roztokem NHjCl a extrahována CITCT. Organická vrstva byla promyta vodou, potom solankou a vysušena nad bezvodým Na^SOj. Organická vrstva byla zfiltrována a /koncentrována na surový C-2 (R¹—4—(N—piperidino)—. ]<%K^{I2 * * *}=I|,R^ll=CH?). který byl bez dalšího čistění použit v následujícím kroku, 'li NMR (250 MHz. CDCh)6 7,06 (2H. d. .1=8,7 Hz. ArH), 6,64 (2H. d. .1=8,7 liz, ArH), 4.35 (1H, s. so (.7011), 4,19 (IH. d, J6,2 Hz, C,_laH), 3,98-4,02 (4H, m, [OCHJ?). 2,88 (6H. s. N[CH?]_?), 1.19 (311, d. .1=6,5, HONCHCH?), 0.62 (3H. s. C „11).

I I β-(4-(N.N-dimethy lamino)fenylj-1 '-hydroxy-5'-methyl -spiro[estra—1.9-dien-l 7(3.2'—pyrrolidin]—3-on [C-3 (R'-4-(N piperidino)-, R’=Rⁱ²=H,R'Cl 1?] í 5

K roztoku 200 mg (0,38 mmol) C-2 (R¹ =4—(N—piperidino) , R^,_R^I2_Il.R¹ ’=CII?) ve 2,0 ml CPFCl· bylo přidáno 0,1 ml vody a směs byla ochlazena na 0 °C. Do ochlazeného roztoku bylo po kapkách přidáno kolem 0,5 ml trifluoroctové kyseliny. Reakce byla 1 h míchána při 0 °C. Reakce byla přerušena nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a extrahována

CH₂C1₂. Vrstva CITCl· byla promyta vodou, polom solankou a vysušena nad Na₂SO?. Suchý roztok byl pak /.filtrován a ve vakuu /koncentrován. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu a jako eluční roztok byla použita směs ethylacetát-liexan 3:1. Bylo získáno 114 mg (výtěžek 65%) čistého C-3 {R'=4%N-piperidino)-, R⁶-R¹²=H.R'’=CH?). ^fll NMR (250 MHz, CDCI?) 6 7.02 (211, d, J=8,6 Hz, ArH). 6,65 (211. d, .1=8,7 Hz. ArH). 5,74 (IH. s. C.,H), 4,30 (lil, i? d, .1=6.8 Hz. C_HlJI). 2.89 (ÓH, s, Ν[ίΊΤ]₂), 1,19 (311, d, J=6,4, HONCHCH?), 0,69 (3H, s, Cj«H). Hmotnostní spektrum m/: (rel. int.): 459 (8), 458 (23).442 (31),280 (12), 134(100), 121 (33), 96 (7). Analýza pro C?₍>[Ι.₎₍₎Ν₂Ο₂. 0,25 ll₂O vypočteno: 77,45 % C. 8,83 % H. 5,61 % N; nalezeno:

77.46 % C, 8,78 % H, 6,02 % N.

-25 CZ 300313 B6

Příklad 12

Syntéza 11 ()-[4-(N.N-dimethylainino)fenyl]-l '-hydroxy-spirofestra 4,9-dien-l 7β,2'-pyrrolis dinl-3-onu [C-3 (R=4-Me₂N- R⁶-R^l2=li.R¹'=1 IJ

I ',5a Díhydroxy 11 β-[4-(N.N-dimethylamino)fenyl]-3,3-[ 1.2-ethandiylbis(oxy)]spirofestr-9cn-173,2'-pyrrolidin] [C-2 (R-4-Me₂N- R'’=R^I?-HR'--C H_;,)] io K míchanému roztoku C-l (R'-4-Me₂N . R^Í-R^I=H,R¹ =11) (200 mg, 0,39 mmol) a 234 mg (3,77 mmol) NaBHiCN v 5 ml methanolu bylo přidáno 0,5 ml AcOH. Po 2 h míchání při teplotě místnosti byla reakce přerušena nasyceným roztokem NH₄Cl a extrahována CH₂CI₂. Organická vrstva byla promyta vodou, potom solankou a vysušena nad bezvodým Na₂S()₄. Organická vrstva byla /filtrována a /koncentrována na surový produkt, který byl bez dalšího čistění použit v následujícím kroku. 'H NMR (250 MHz. CDCI;,) 6 7.04 (211. d, .1=8,7 Hz, ArH). 6.64 (211, d, J=8,8 Hz. Arlf), 4,37 (IH, s.COH), 4.16 (IH. d. J=7,4 Hz, Cj,J1), 3.92-4.02 (4Π. m. [OCH,]₂), 2,90 (6H, s, N[CH₃]₂). 0.64 (311, s, C_!KI I).

II β-[4-(N.N-dimethylamiuojfenyl]-I '-hydroxy spiro[estra-4.9-dien-l 7β,2’-pyrrolidin]-3-on

2(i [C-3 (R'=4-Me₂N- R⁽’=R^I2=IIR¹ Μη

K roztoku 200 mg (0,39 mmol) C-2 (R'=4-Me₂N-, R⁽’=R^L-] l.R^lM 1) v 5,0 ml CH2CI2 bylo přidáno 0.1 ml vody a směs byla ochlazena na 0 °C, Do ochlazeného roztoku bylo po kapkách přidáno kolem 0,5 ml trifluoroctové kyseliny. Po 1 h míchání při 0 °C byla reakee přerušena nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a extrahována ClhCl·. Vrstva Cll2CI2 bvla promyta vodou, potom solankou a vysušena nad Na2SO4. Suchý roztok byl /filtrován a ve vakuu /koncentrován. Surový produkt byl chromatografován na silíkagelu a jako eluční roztok byla použita směs ethylacetát-hexan 3:1. Bylo získáno I 15 mg (výtěžek 65 %) čistého C-3 (R^l_4Me2N- R^f-R^l2=H,R^r'=H). 'HNMR (250 MHz. COCB) 6 7,00 (211, d, J=8,7 Hz. ArH), 6,65 .to (211, d, J=8.8 Hz, ArH), 5,75 (IH, s. C,,H). 4.29 (IH, d, .1=6.7 liz. 2,91 (ÓH, s, N[CH_?]₂).

0,66 (311. s. Cj_sH). Hmotnostní spektrum m/z (rel. int.): 446 (11). 347 (82), 280 (27), 226 (31), 134 (80). 121 (87), 96 (100), 83 (42). Analýza pro C₂,H_5kNTK 0,25 ΗΌ vypočteno: 77,44 % C, 8.84 % H, 5.84 % N; nalezeno: 77,20 % C. 8.60 %H, 6,21 % N.

Biologická účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu byla zkoumána v testech in vitre a in vivo.

Vazba receptoru:

Afinita sloučenin k receptoru lidského hormonu progesteronu byla stanovena standardními pos;i) tupý podobnými těm. které by ly popsány v Horwitz a spol.. Cell. 28. 663 42 (1982) a Mockus a spol., Endocrinology, 110, I 564-71 (1982). Receptor byl získán v cytosolu z lidských T 470 buněk prsů a jako radioligand byl použit [Ή] R5020. ΤΌ70 buňky (1 miliarda/ml) byly homogenisovány v TEDG pufru (10 mM I ris. 1,5 mM EDTA, I mM dilhiothreilolu, 1 mM molybdenanu sodného a 10 % glycerolu) za rozmělnění pomocí Dounce pestle A a homogenisát byl eent45 rifugován 1 h při 34 000 x g. Supernatant byl skladován při -80 °C. Alikvolní podíl receptorovélio preparátu byl smísen s testovanou látkou, 0,4 nm [' HJ-R5020 a TEDG puťrem na konečný objem 150 μΐ a byl 4 h inkubován při 4 °C na mikrotitračníeh deskách. Ke konci inkubace bylo k inkubátu přidáno 40 μΙ 40% polyethylenglykolu a 15 μΙ 1 % lidského gamma globulinu a obsahy každé jímky byly sesbírány na podložky B filtru dvojité tloušťky (Wallac EKB) za použití

TomTec sběrače. Na vysušené podložky byl aplikován film seintilaěního vosku Meltilux a podložky byly spočítány ve scintilačním počítači, aby se určila inhibiee vazby [' 11]—K5020. Data jsou vyjádřena jako hodnoty ICju. tj. koncentrace sloučeniny, která vazbu radioligandu inhibuje z 50%.

-26CZ 300313 B6

Tabulka 1 ukazuje, že se sloučeniny podle předkládaného vynálezu silně vážou na progestinovc reeeptory, ale s různým stupněm afinity.

Aby byla dále charakterizována biologická účinnost sloučenin podle vynálezu, byly provedeny 5 také testy na zvířatech.

Stanovení progestační a antiprogestační účinnosti in vivo:

Progestační účinnost a antiprogestační účinnost byla stanovována na králících pomocí McGinty o ho testu [testování samotné sloučeniny, procedura McGinty-ho a spol.. F.ndocrinologv. 24. 829832 (1939)] nebo anti McGinty-ho testu [testovaná sloučenina plus progesteron. procedura podle Famara a spol,, Jpn.,/ Perlil. Slerií. 24. 48 81 (1979)], Výsledky byly vyhodnoceny standardními postupy, se kterými jsou zkušení odborníci dobře obeznámeni. Výsledky těchto esejů jsou uvedeny v tabulkách 2 (agonistní účinnost) a 3 (antagonistní účinnost). Většina uvedených s sloučenin vykazovala antiprogestační účinnost. Některé sloučeniny byly z tohoto hlediska mimořádně účinné. Na příklad sloučeniny I (R'=4-Me₂N-C₆H.,, X-O, R^-R^-R^M I, R⁷=CH-,CC.

R‘-CHO) a I (R^d-MejN-CJF,, X=O. R^h=R*=R^l2=H, R⁷=ClhCC, R -()l I) při anti-McGintyho eseji naprosto účinně blokovaly účinek progesteronu při dávce pouze 0.3 pg (Tabulka 3). Avšak posledně uvedená sloučenina projevovala určitou progestační (agonistní) účinnost pří ii vysokých dávkách při McGinty-ho eseji (Tabulka 2) a při tiejvyšší dávce při anti-McGintv-ho eseji. Mezi sloučeninami podle tohoto vynálezu lze tedy najít různé agonistní a antagonistní vlastnosti.

Antiestrogenní účinnost s

Určité sloučeniny projevovaly nekompetitivní antiestrogenní účinnost typu uváděného pro mifepristone na příklad Wolf-em a spol.. Fertií Slerií, 52. 1 055—1 060 (1989). Tuto aktivitu projevují překvapivě navzdory skutečnosti, že nemají 17p-hydroxylový substituent charakteristický i pro mifeprislone i estrogeny jako estradiol, ale místo toho mají na 17β dusíkové substituenty. o Když tedy nedospělým samicím králíků bylo za den orálně podáváno 10 mg 1 I β [4-(N.Ndimethylamino)fenyl]-l 7p-(N-íonn-amido) 17α (I -propinyl)estra—1.9-dien-.3-onu souběžně s 5 pg estradiolu za den a dělohy bvly odstraněny a zváženy, hmotnost děloh, která se bez estradiol u zvýšila z2!6±37.2 (S.b.) mg na 1337.1 105 mg, sc pouze s estradiolem snížila na

716 ! 96,6 mg.

-27CZ 300313 Bó

Tabulka 1

Relativní vazebná afinita	or CL JC	2 O m o	e‘e	CO 4 v-		co od	co x—	h- o	3‘S	lO CO
	Z	1	1	E	1	1	1		X
	n or		1	1	t	1	t	co z o	Z
	&} cr		Z 0	O	z	o o o X O	HC(=O)	o	Z o
	ca cr		Z	co z o	z	z	Z	z	z
	S-		o Z o	cO Z u	ro z o	ro z o	co z o
	CC		ó o 1	ό o 1	ó o 1	ϋ o 1	ό o 1
	<£> z		I	z	z	z	z	z	z
	X		o	o	o	o	o	o	o
	QC		z	z	z	z	z	X	z
	'z		z r-J O 2	Φ 2	z OJ Φ 2	z OJ Φ 2	z CM Φ 2	z OJ O 2	z OJ ω 2
			4	4	4	4	4	4	4
	cn k_	c 2 o
	D i_	Φ σ> o
	co	Q.

- >x CZ. 300313 B6

Tabulka 2 <s>

o c

c lo

Έ >υ ro +- <Λ (D cn o

k_

CL

E	30	X Φ	± 0,0	o	o	o	o	1 O	o	o
ro		Ό c	t-	+1	+1	+1	+1	+1	+1	+1
cn o		>		o	o	o	o	o	o	o	o
L_		o
j=	CO	cu _c		o	o	o	o	o	o	o	o
G5		CL		+1	+1	+1	+1	+1	+1	+1	+1
Jjč		o	o	o	o	o	o	o	o	o
> 'CU		2
Q	co	i 1	o	o	o	o	o	o	o	o
	o	i	+1	-H	+1	+1	+1	+1	+1	+1
		i	o	O	o	o	o	o	o	o
			xr
			V-
			o
		o	+1
			LO
			-1?
			CN
	TT
	CZ		4	1	í	1	1	1	z	z
	o
	z			1	1			1	co z	z
									o
							o	—v
	cn						II	o
	CZ			z	z	z		II	z	z
				o	o	O (*}	CJ	O	o
							z	T
							o
	CZ			Z	(O z o	z	z	z	z	z
				«Ώ			rt	C9
				Z	z	X	z	X
	CZ			o	O	O	o	u
			o	O	O	ó	ύ
				o 1	O 1	O 1	o	υ 1
	to
	CZ			z	z	z	z	z	z	z
	χ 1 i		o	o	o	o	0	0	0
	OJ ί
	z i		z	z	z	z	z	z	Z
			z	z	z	z	z	z	z
			OJ	04	OJ	OJ	OJ	OJ	04
	z			CD	ω	<D	0)	ro	Φ	ro
			2	2	2	2	2	2	2
O (Λ 0) o				4	4	Tt	4		4-
	CZ
f~ 1 > c e>	ro w c o	ro t_ D -X Z	ticulum	gestero	—	—	—	—	—	=	—
o 2	σ> <	ω	<D >	Pro

- 29 CZ 300313 136

Tabulka 3 (Λ

O c

c g

Έ >u

Π3

4—* cZ>

Φ tj)

o.

c <

Dávka (mikrogramy) 0,3 3 30 Mc Phail-ův index			r- Ixr ! o’ +l tn ci o +l o o +l o	2,0 ±0,2 0±0 0±0	1,6 ±0,3 0,2 ±0,1 0 ±0	1,8 ± 0,3 0,1 ±0,1 0 ±0	o +1 o o +1 o o +1 o	2,1 ±0,3 2,4 ±0,4 0,7 ±0,4	Γ- Ο ó +i Γ- Ο o' J Λ o +1 CN O C' +1 Γ- cn
i 1	o	2,45 ±0,14
z		1	1	1	•	1	1	X	X
n z			1	I	t		b	I o	X
o z			X O	X o	X	o o ro X o	O O X	X o	X 0
<Q cr			X	CQ X o	X	X	X	X	X
z			t·} X o 1 o ϋ r	rt X o 1 o o 1	X O 1 o o 1	co X o t o o 1	O 1 o o		1
cr			x	X	X	X	X	X	X
X			0	O	O	O	o	o	0
OJ cr			X	X	X	X	X	X	X
ČT £ z c J3			z CM Φ 2 1 5T	z CJ Φ 2 1	z OJ 0) Σ 4	z OJ <D 2 t xt	z OJ Φ l NT	z OJ Φ 1	z OJ ω 2 1
Anti-Mc Gint (Antagonista ' Struktura l	Vehiculum	RJW 1719						=	=

30CZ 300313 B6

Je zřejmé, že ve světle shora uvedených výkladů jsou možné četné modifikace a variace předkládaného vynálezu. Proto je třeba pochopit, že v rámci rozsahu připojených patentových nároků může být vynález, v praxi proveden jinak, než je zde konkrétně popsáno.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1, Hormonální nebo antihormonální stcroidní sloučenina obecného vzorce I kde

   R¹ je [RR’N(O)_rJ-, kde r je 0 nebo 1 a R a R’ jsou každé nezávisle H. Cj <, alkyl. C; _s cykloalkyl. C₂ <, alkenyI nebo C? <, alkynyl. z nichž každý je případně substituován.

   Fq /

   nebo R¹ je , kde q je 0 nebo I. Y je -(CH₂)_m-, kde in je celé číslo od 0 do 5.

   nebo Y je —(Cll.ó,,—Z—(C'H_?)_P—. kde n je celé číslo od 0 do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je případně substituovaný heteroatom a kde kterákoli z Cil? skupin je případně substituována; nebo

   R¹ je N imidazolyl-. N-pyrrolyl- 11 . halogen-, 110-, C1’,SO₂O-, Cj ,, alkyl O , Cj <, alkyl

   S-. Cj ₆ alkvl-S(Ó)-. C, /alkyl S(O₂) . Cj ,, alkyl-CO-. C, „ alkyl-CI 1(011) , NC-. HCCC₍,H₅ CC-, 2'—furyl. 3'-furyl, 2'-thiofenyl. 3thiofenyl. 2'-pyridyl, 3pyridyl, 4'—pyridyl, 2thiazolyl, 2'-N-methylimidazolyl, 5pyrimidinyl, C₍,ll—, H?C=CH- Cj <, alkyl nebo MeC(~CIL)—;

   R¹ je II nebo halogen nebo

   N—

   R¹ a R dohromady vytvářejí skupinu kde W je CH?, CH. NH. N. O nebo S a R*je H nebo Cj <, alkyl;

   -31 CZ 300313 B6

   X je O nebo NOR?, kde R' je 11 nebo C? _fl alkyl, C;.g eykloalkyl, C₂ ,, alkenyl, (T _fl alkynyl, C₍₁.], ary) nebo lieteroaryl. z nichž každý je případně substituován, nebo alkyl, CT alkenyl. C_{2 6} alkynyl, C_{6 ]2} aryl, aralkyk aralkenyl. aralkynyl. lieteroaryl. hcteroaralkyl, heteroaralkenyl nebo heteroaralkynyl, z nichž každý jc případně substituován, nebo ch₂oXje γ ch₂o— kde Y je - (Cl I.,),,,, kde m je cele číslo od 0 do 3, nebo Y je - (Cil·),,- Z-(Cl I., kde n je celé číslo od 0 do 2. p je celé číslo od 0 do 2 a Z je případně substituovaný heteroatom nebo je Z uhlíkový atom substituovaný jednou nebo dvěma CT <, alkylskupinami;

   R^f> je I I, CT t, alkyl nebo halogen;

   R je II. C, f, alkyl. CT ¢. alkenyl. CT ₆ alkynyl, CT g eykloalkyl, CT, u aryl, aralkyk aralkenyl. aralkynyl, lieteroaryl, heteroaralkyl. heteroaralkenyl nebo heteroaralkynyl, z nichž každý je případně substituován, CN, COOR¹“ nebo CONHR^K\ kde R^l(l je H. CT |_S alkyl. C> is alkenyl. CT ix alkynyl. CT _s eykloalkyl. C'_{() i2} aryl. aralkyk aralkenyl. aralkynyl, lieteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl nebo heteroaralkynyl, z nichž každý je případně substituován;

   s je 0 nebo I;

   R^K a R⁹jsou každé nezávisle H, CT <, alkyl. C> _f, alkenyl nebo C_{2 h} alkynyl, R^l0CO. OR¹¹, z nichž každý je případně substituován, kde R¹¹¹ je II, C, _iS alkyl, CT ix alkenyl, C₂ ig alkynyl. CT « eykloalkyl, C„ i₂ aryl, aralkyk aralkenyl. aralkynyl, lieteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl nebo heteroaralkynyl, z nichž každý je případně substituován a kde R je H. CT <, alkyl, Si{CT <, alkyl)-,, 2'-telrahydropyranyl nebo R^CO, kde R^,l) má výše uvedený význam.

   kde. když s je 0, R* může byt také O a R⁹ je =CII₂ nebo =C(H, CT O, -C(H. aryl) nebo =C(CT <,)₂ a dusík navázaný na poloze 17 nese kladný náboj; a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. I iormonální nebo antihonnonální steroidní sloučenina obecného vzorce 11 ,14 kde

   R¹ je [R²R'N(O)r]-, kde r je 0 nebo I a R² a R’ jsou každé nezávisle H, C| 6 alkyl, Cb r eyklo5 alkyl. Cb tl alkenyl nebo Cb alkynyl. z nichž každý je případně substituován; nebo

   R¹ je Y.

   <P>q v' kde q je 0 nebo l. Y je —(Cl I₂)_m-, kde in je celé číslo od 0 do 5, nebo Y je -(Cl IJ,-Z-(Cl l >),,-. io kde n je celé číslo od 0 do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je případně substituovaný heteroatom a kde kterákoli z CH: skupin je případně substituována; nebo

   R¹ je N imidazolyl , N pyrrolyl , halogen , HO-. CF₂,SO₂O ·. C| <, alkyl-O- , Cj <, alkyl-S-. C, „ alkyl-S(O)-, Č, alkyl-S(Oý> C, _tl alkyl-CO-, C, alkyl-CH(OH> NC-, HCC-. CJbi5 CC, 2-furyl, 3'-furyl, 2'-thiofenyl, 3'-thiofenyl. 2'-pyridyl, 3'—pyridyl, 4'pyridyl. 2'-thiazolyl,

   2' N methylimidazolyk 5'-pvriinidinyk CJR . H₂C=CH , C| _f, alkyl nebo MeC(-CH?)-:

   R¹ je II nebo halogen nebo

   N—

   R¹ a R¹' dohromady vytvářejí skupinu

   2o kde W je Cl l·, CH. NI I, N, O nebo S a je H nebo C, _h alkyl;

   X jc O nebo NOR\ kde R' jc H nebo Cý ,, alkyl, C₃ s cykloalkyl, C₂ <, alkenyl, C.b _(l alkynyl.

   C₍,.|2 aryl nebo heteroaryl. z nichž každý je případně substituován nebo

   25 X je (IU I), (11,011), (Π, OSi(C, „ alkyl),) nebo (H.OCOR'), kde R' je C, alkyl, C, _s cykloalkyl. Cb ,, alkenyl. C₂ alkynyl. C'₍, |₂ ary 1. aralkyl. aralkenyl. aralkynyl. heteroaryl, heteroaralkyl. heteroaralkenyl nebo hcteroaralkynyl. z nichž každý je případné substituován, nebo _zch₂oX je \ ^xch₂0 kde Y je (CH₂)_in, kde m je celé číslo od 0 do 3, nebo Y je (CIT),,-Z-(ClI₂)_p-, kde n je celé číslo od 0 do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je případné substituovaný heteroatom nebo je Z uhlíkový atom substituovaný jednou nebo dvěma Cj alkylskupinami:

   55 R^í! je H. C| <, alkyl nebo halogen; s je 0 nebol:

   R’ je II, C| ,, alkyl, Cb _h alkeny! nebo (b ₆ alkynyl. R'CO, OR. z nichž každý je případně io substituován.

   kde R¹ je II, Cj is alkyl, C₂ alkcnyl, Cj is alkvnyl, Cj _K cykloalkyl, Cj, i? aryl, aralkyl, aralkenyl. aralkyny 1. heteroaryl. heteroaralky 1, heteroaralkenyl nebo heteroaralkynyl, z nichž každý je případně substituován a

   5 kde R¹¹ je H, Cj alkyl, Si(Cj._ň alkyl);,, 2'-tetrahydropyranyl nebo R^I(ICO. kde R¹ má výše uvedený význam;

   R¹’ a R¹⁴ jsou každé nezávisle H, Cj alkyl, Cj |_X alkenyl, C₂ alkvnyl, C·, _x cykloalkyl. Cj, ,₂ aryl. aralkyl, aralkenyl nebo aralkynyl, heteroaryl, heteroaralkyl. heteroaralkenyl nebo heteroio aralkynyl, z nichž každý je případně substituován; nebo R^|!R^ij je O;

   R¹ a R^ih jsou každé H nebo jsou spojeny a tvoří případně substituovanou skupinu =CH₂: a 15 když s - 1, dusík navázaný na poloze 17 nese kladný náboj, a její farmaceuticky přijatelné soli.
3. 3. Steroid podle nároku I obecného vzorce I. kde

   R -Ph je 4-aminofenyl, 4-{N-methy!aniino)fenyl, 4 (N,N-dimethylamiiio)feiiyl. 4-(N piperi20 dino)íěnyl. 4-(N-pyrrolidino)Jenyl. 4-(N-morfolino)fenyl, I -methylindol-5-yI nebo 1-methylnebo I-ethyl 2,3 dihydroindol-5-vI nebo R¹ Ph je N-oxid 4-(N,N-diinethyl-amino)feiiyl- 4(N-piperidino)fcnyl-, 4 (N-pyrrol idinojfenyl- 4-(N- morlblinojfenvl-derivátu;

   X jc O. NOH nebo NOCIR;

   R⁶ je H. CHi. F nebo Cl;

   R je H, methyl, ethynyl, 1-propynyl, 3-propynyk 3-hydroxypropyl. 3-hvdroxy-l-propeny! (£ nebo Z), 3,3,3-trilluorpiOpyn~l-yl, 3-hydroxypropyn-l-yl. (Cl fjiCOOCH;, (CH₂)₂COOC₂Hs, ni (CH₂)₂COCIF, CC-CJT, CFFCjFF. CN nebo COOCH.,;

   R⁸ je H. Cil, nebo ( Π ( II, a

   R⁹ je 11, Ol I, OCH,. CHO, Cl FCO, Cj.i l₅CO nebo C„H₅CI FCO.

   .ÍS
4. 4. Steroid podle nároku 2 obecného vzorec II, kde

   R¹ Ph je 4-aminofcnyl. 4-(N methvlaminojíenyl. 4-(N,N dimethylaminojfenyl, 4-(N-piperidino)fěnyl, 4 (N pyrrol idinojfenyl, 4-(N-morfol inojfenyl. I-methylindol 5 yl nebo l-methyl2,3 d i h y d ro i n d o 1 - 5 -y I;

   41)

   X je O. NOH nebo NOCH.,;

   R⁶ je II, CH,, F nebo Cl;

   45 R⁹ je 11. OH. CHO, Cl FCO, C₍,H₅CO nebo CJ FC1 FCO;

   R¹¹ a R jsou O, (II, Η), (H, CH,) nebo (Cil,. Cl!,) a

   R¹¹ a R¹'’ jsou (Η, II) nebo R''R¹⁶ je (^-CIF).
5. 5. Steroid podle nároku 1 vybraný ze skupiny, kterou tvoří:

   11 β-[4 (N,N-dimethylamino)fenyl]-17p-(N-hydroxyamÍno)-l7a-(l-propynyl)estra-4,9dien-3-on. 11 β—[4—(N-piperidinojfenylj— 1 7β—(IN—hydroxyamíno)— 17ct—( 1 -propynyl)estra-4,9dien-3-on, 11 β-14-(N.N-dimethylaminojfeny 1 ]-17β-(N hydroxy-N-methvlamino)-] 7α-( 1

   55 propynyl)estra 4,9-dien-3-on, I 1 β [4-{N-piperidino)fcnyl]~17β (N hydíoxy-N-methyl- 34 CZ 300313 B6 amino)-l7a-(]-propynyl)estra-4.9 -dien-3-on, 170-amino-l I β-[4 (N.N-diniethylarnino)fenyl]—17«—{l-propynyl)estra^4,9-dien-3-oii, 170-amino-l 1 β-[4-(N-piperidino)fenyl]-1 7a(1 —propy ny 1 )estra—4.9—<lien-3—on, 170-(N-acetamido)-11 β [4-(N.N-dimethylamino)fenyl]

   17α-( 1 propynyl)cstra-4.9- dien-3-on. I 70-{N-acetamido)-l 1 β-[4-(N-piperidino)fenyl]? 17a (l-propynvl)estra-4.9-dien-3 on, 1 ]p—[4—(Tsi,N—dirncthylamino) fenyl]—17β—(Ν— fortnamido)—17ti—(1 —propynyl)cstra—4.9 dien-3-on a jeho N-oxid. 17β-(Ν formámido)-l I β[4—(N—piperidino)fenyl]—17α—(1 —propynyl)estra^L9—dien—3—on a jeho N-oxid, 1 Ιβ [4 (N.Ndimethylamíno)fenyl] 17p-RN-hydroxyamino)-l 7a (3 hydroxypropyl )estra-4,9-dien-3-on,

   11 β-[4-(N-piperidinojfeny 1]-17P-(N-hydroxyamino)-l 7a-(3 hydroxypropyí)estia-4,9-dícnii) 3-on, 11 0-[4-(N,N-dimethylamino)leiiyl]-17P-(N-hydroxy-N-inelhylamino)-l 7a-{3hydroxypropyl)estra-4,9-dicn-3-on. 11 β—[4—(N—piperidino)—feny]]-17β (N -hydroxy-Nmcthylamino) 17a <3-hydroxypropyl)cstra-4,9 dten-3-on. 170-amino-l Ιβ-[4- {Ν,Ν diinetliylamino)fcnyl]-l7a (3 hydroxypropyl)estra-4.9-dien 3 -on. 170-amino-l 7a-(3hydroxypropylf-l I β—[4—(N—piperid inojfenyljestra—4,9—dien—3 - on, I 70-(N-aeetamido)-l I 015 [4-(N.N dimethylainino)fenylj-l 7a-R3-hydroxypropyl)estra-4.9-dien-3-on. 17β -(Nacetamido)-l 7α· (3 hydroxypropyl)-] 1 β—[4-(N piperidino)-fenyl]-estra-4,9-dien 3 on. 11 β— [4-(N.N-dimethylamino)fenyl] -170-(N-formamido)-17a (3 - hydroxypropyl )estra—4.9-dien 3 on a 17(.3-(N-tormamido)- 17a (3 -hydroxypropyl)—11 β—[4—(N piperidÍno)fenylJestra—4,9dien-3-on, 11 β—[4—(N.N—dimethykirnino)fenyl]—170-(N-forniamido} 17a (3-formyloxy-l2H propy Ijestra—4.9- dien- 3-on a 170-(N-formamido)-l 7a-(3-forniyloxy-l —propyl) 11 β—[4—(N— piperid ino)fenyl]estra 4.9-dien-3-on.
6. 6. Steroid podle nároku 2 vyhraný ze skupiny, kterou tvoří:

   11 p-|4-(N.N-dimethylaninio)fenyI]-l -hydroxy 5'-metliyl-spiro[estra-4.9-dien 170,2'-pyr25 rolidin]—3-on, 11 β—[4—(N—píperidino)fenylj—1 -hydroxy 5' methyl-spirofestra—4,9-dien

   I 70,2pyrrolidin]-3-on. 11 0-f4-(N,N dimethylamino)fenyl]-l '-hydroxy-spiro|estra-4,9dien-17β.2pyrrolidin]—3—on. 11 β- [4-(N-piperidíno)fenyl]-1 -hydroxy-spirofestra—4.9-dien170,2 '-pyrrol idin]-3-on. 11 β-[4-(Ν,N-dimcthy!amino)fenyl]-5'-methy l-spiro[eslra^C9-dien170.2' pyrrolidin]—3—on, 11β-[4 (N -piperidino)fenyl]-5' methyl-spiro[estra-4,9-dien-4 70,2'2(i pyrrol idin]—3 on, 1 10-[4-(N,N-dimethyhimino)fenyl]-spiro[estra-4.9 dien—1 70.2'-pyrrolidin]-3-on, 11 β-[4 (N piperidino)fenyl]-spiro[eslra^4,9-dien-l 7(3.2'-pyrrolidin]—3—on. 110[4 (N,N-dimethylamino)lenyl] 5'-oxo-spiro[estra-4.9 dien—170,2-pyrrolidin]-?-on, I Ιβ [4 (N-piperidino)lenyl]-5oxo-spirofestra 4.9—dien— 17β.2'—pyrrolidin]—3—on. 1 I 0-[4-(N,Nd i methyl amino) fenyl] 1'-formy 1-s píro fest ra 4,9 dien—17β.2—pyrrol idin] 3 on a 11 β—[4—(N—

   25 piperidino)feny I]-1' - formyl-spiro[estra-4,9-dicn 170.2pyrrol id in ]-3-on.
7. 7. Použití steroidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k terapeutickému ošetření aktivity progesteronu.

   to
8. 8. Použití podle nároku 7 pro výrobu léčiva pro léčení endometriózy nebo děložních fibroidů.
9. 9, Použiti podle nároku 7 pro výrobu léčiva pro uvolnění děložního čípku pro vyvolání porodních stahů a porod.

   45
10. 10. Použiti podle nároku 7 pro výrobu léčiva pro kontrolu nebo regulaci plodnosti.
11. 11. Použití podle nároku 7 pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny nebo nádorů.
12. 12. Použití podle nároku 7 pro výrobu léčiva pro hormonální substituční terapii.
13. 13. Použití steroidu podle nároku 2 obecného vzorce II pro výrobu léčiva k terapeutickému ošetření aktivity progesteronu.

    - 35 CZ 300313 Bó
14. 14. Způsob přípravy steroidu obecného vzorce I podle nároku I,vyznačuj ící se tím. že zahrnuje:

    I) zpracování sloučeniny obecného vzorce III kde R¹, R^ft, R . R~ a X mají význam uvedený v nároku i, redukcí nitroskupiny následovanou hydrolýzou X a eliminací hydroxylové skupiny.
15. 15. Použili podle nároku 7 pro výrobu léčiva určeného k podávání s další jednou nebo více farmakologicky účinnými sloučeninami.
16. 16. Použití podle nároku 13 pro výrobu léčiva určeného k podávání s další jednou nebo více farmakologieky účinnými sloučeninami,
17. 17. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j í c í se t í m . žc jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků I až 6.