SK18092000A3

SK18092000A3 - 17beta-amino a hydroxylamino-11beta-arylsteroidy a ich deriváty majúce agonistické alebo antagonistické hormonálne vlastnosti

Info

Publication number: SK18092000A3
Application number: SK1809-2000A
Authority: SK
Inventors: C. Edgar Cook; John A. Kepler; Gary S. Bartley; Rupa S. Shetty
Original assignee: Research Triangle Institute
Priority date: 1998-05-29
Filing date: 1999-05-28
Publication date: 2001-04-09
Also published as: JP4545929B2; RU2238943C2; EP1082337A1; BR9910794A; JP2002531381A; US6620801B2; US20020065257A1; PT1082337E; PL198055B1; IL139861A; KR100611289B1; CZ20004446A3; HUP0103109A2; CN1303391A; ID26885A; NO20005989D0; SK285748B6; HK1035196A1; CA2333669C; PL344413A1

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka novej triedy 17β-Βΐηΐηο a hydroxylamino steroidov, o ktorých sa má za to, že sa viažu na receptory progestínu, a ktoré vyvíjajú silnú antiprogestačnú aktivitu, steroidných intermediátov, ktoré sú užitočné na ich prípravu a spôsobov prípravy steroidných intermediátov. Také zlúčeniny sú použiteľné na ošetrovanie fibrómov, endometriózy a určitých nádorov, pri vyvolávaní cervikálneho dozrievania pred pôrodom, v hormonálnej substitučnej terapii a pri kontrole plodnosti a reprodukcie.

Doterajší stav techniky

Progesterón hraje hlavnú úlohu pri zdravej reprodukcii a fungovaní. Jeho účinky napríklad na maternicu, prsia, krček maternice a hypotalamohypofyzárnu jednotku sú dobre preukázané. Má tiež účinky mimo reprodukciu, ktoré sú menej dobre preštudované, ako sú účinky na mozog, imunitný systém, vaskulárny endotelový systém a na metabolizmus lipidov. Keď je dané také široké pole účinkov, je zrejmé, že zlúčeniny, ktoré napodobňujú niektoré z účinkov progesterónu (agonisty), pôsobia proti nim (antagonisty) alebo vyvolávajú zmiešané účinky (čiastočné agonisty alebo zmiešaný agonista/antagonista), môžu byť užitočné pri ošetrovaní rozličných chorobných stavov a podmienok.

Steroidné hormóny uplatňujú sčasti svoje účinky väzbou na intracelulárne receptory. Zlúčeniny, ktoré sa viažu na vhodné receptory a sú antagonistami alebo čiastočnými agonistami estrogénnych alebo androgénnych hormónov boli dlho známe, avšak do roku okolo 1982 nebol publikovaný objav zlúčenín, ktoré sa viažu na receptor progesterónu a antagonizujú účinky progesterónu. Od tej doby bol potom vo vedeckej a patentovej literatúre opísaný rad takých zlúčenín a boli študované ich účinky in vitro u zvierat a u ľudí. Hoci zlúčeniny ako es trogény a určité inhibítory enzýmov môžu zabraňovať fyziologickým účinkom endogénneho progesterónu, je v tejto diskusii antiprogestín vymedzený pre tie zlúčeniny, ktoré sa viažu na receptor progestínu.

Teraz sú k dispozícii informácie ukazujúce, že antiprogestíny budú účinné v rade liečebných stavov. Tieto informácie sú zhrnuté v správe z Inštitúte of Medicíne (editori Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z.: Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins. Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Inštitúte of Medicíne, National Academy Press, 1993). Z hľadiska kľúčovej úlohy, ktorú hraje progesterón v reprodukcii, nie je prekvapujúce, že antiprogestíny by mohli hrať úlohu v kontrole plodnosti vrátane antikoncepcie (dlhodobej a núdzovej či post-koitálnej), vyvolávania menzes a lekárskeho ukončenia tehotenstva, avšak malými klinickými alebo preklinickými štúdiami bolo podložených mnoho ďalších potenciálnych použití. Medzi nimi sú nasledujúce:

1. Pôrodné sťahy a pôrod - antiprogestíny môžu byť použité na cervikálne dozretie pred vyvolaním pôrodných sťahov napríklad v termíne alebo keď musí byť pôrod vyvolaný kvôli odumretiu plodu. Môžu byť používané taktiež na uľahčenie vyvolania pôrodu v termíne alebo u prenášaných tehotenstiev.

2. Ošetrovanie maternicových leiomyómov (fibrómov) - tieto nemaligné tumory môžu postihovať až do 20 % žien vo veku nad 30 rokov a sú jedným z najobvyklejších dôvodov pre chirurgický zákrok u žien počas ich reprodukčných rokov. Avšak hysterektómia, obvyklý zákrok pri pretrvávajúcich symptómoch, vedie ku sterilite.

3. Ošetrovanie endometriózy - tento bežný (výskyt 5 až 15 %, omnoho väčší u neplodných žien) a často bolestivý stav je teraz liečený liečivami ako je danazol alebo analógy gonadotropín uvoľňujúcich hormónov, ktoré majú výrazné vedľajšie účinky alebo je potrebné vysporiadať sa s ním chirurgicky.

4. Hormonálna substitučná terapia, kedy môžu byť podané na prerušenie alebo obmedzenie aktivity progestínov.

5. Karcinómy, predovšetkým nádory prsníka - prítomnosť receptorov progestínu pri mnohých nádoroch prsníka dala podnet na použitie antiprogestínov pri liečení metastatickej rakoviny alebo pri prevencii recidívy alebo počiatočného vývoja rakoviny.

6. Ostatné nádory ako meningiómy - tieto nádory mozgovej blany, aj keď nie sú maligné, končievajú smrťou pacienta a chýbajú nechirurgické ošetrenia.

7. Mužská antikoncepcia - antiprogestíny môžu narušovať životaschopnosť spermií, i keď je kontraverzné, či sa jedná o antiprogestačný efekt alebo nie, pretože to môže súvisieť s antiglukokortikoidnou aktivitou takých zlúčenín.

8. Antiestrogénne účinky - aspoň niektoré antiprogestíny pri určitých testoch bránia účinku estrogénov, avšak zrejme mechanizmom, ktorý nezahrnuje klasické receptory hormónov. To otvára rad možností ich medicínskeho využitia.

9. Antiglukokortikoidné účinky - toto je všeobecný vedľajší účinok antiprogestínov, ktorý môže byť v niektorých prípadoch užitočný, ako pri liečení Cushingovho syndrómu, a môže zohrávať úlohu napríklad pri poruchách imunity. V iných prípadoch je žiaduce také účinky minimalizovať.

f

Účinky a použitia agonistov progesterónu boli dobre preukázané. Popri tom bolo v súčasnej dobe ukázané, že určité zlúčeniny štruktúrne príbuzné známym antiprogestínom majú v určitých biologických systémoch silnú aktivitu ako agonisty [napr. klasické progestínové účinky v estrogénom imunizovanej maternici nedospelého králika; viď C.E. Cook a spol., Life Sciences, 52, 155 162 (1993)]. Také zlúčeniny sú čiastočnými agonistami v receptorových systémoch pechádzajúcich z ľudských buniek, kde sa viažu na centrum vzdialené od centra progestínu i antiprogestínu [Wagner a spol., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739 - 8744 (1996)]. Hlavná trieda antiprogestínov môže mať teda podtriedy, ktoré sa vo svojich klinických profiloch môžu líšiť.

Antiprogestačná aktivita bola bežne spojovaná s prítomnosťou 11βarylového substituentu na steroidnom jadre spolu so skupinou A^4,9-3-ketónu alebo Δ⁴-3- ketónu. Bolo však ukázané, že substituenty na D-kruhu steroidu môžu mať na biologický profil týchto zlúčenín znateľný vplyv (viď vyššie). Skoršie antiprogestíny boli substituované 17β-1^Γθχγ1ονου skupinou a rôznymi 17a-substituentami. [Viď napríklad Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain; Philibert, Daniel a Deraedt, Roger. Novel Steroids. U. S. patent 4,386,085. 1983; Philibert, Daniel; Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain, a Deraedt, Roger: 3-Keto-19-nor-A-4,9-steroids, U. S. patent 4,477,445. 1983; Teutsch, Jean G.; Pantin, Germain; Costerousse, Saint-Maurice; Daniel Philibert; La Varenne Saint Hilaire; Roger Deraedt, pôvodcovia: Steroid derivatives, majiteľ Roussel Uclaf, U. S. patent 4,447,424. 1984; Cook, C. Edgar; Tallent, C. Ray; Reel, Jerry R., a Wani, Mansukh C.: 17a-(Substituted-metyl)-17Phydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containig them. U. S. patent 4,774,236 (1988) a 4,861,763 (1989)]. Potom bolo zistené, že 17p-acetyl a 17a-acyloxy skupina môže taktiež vyvolať antiprogestačné účinky (Cook, C. Edgar; Lee, Y.-W.; Reel, Jerry R.; Wani, Mansukh C.; Rector, Douglas: 1 Ιβ-Substituted Progesterone Analogs. U. S. patenty č. 4,954,490 (1990) a 5,073,548 (1991) a takisto boli uskutočnené mnohé permutácie týchto objavov. Avšak zavedenie 16a-etylovej skupiny alebo vodíkového substituenta do 17a-polohy v 17P-sérii zlúčenín vedie k účinnosti agonistu alebo čiastočného agonistu [C. E. Cook a spol., Life Sciences, 52, 155 - 162 (1993)]. Zmeny na D-kruhu steroidu majú za následok širokú rozmanitosť biologických účinkov. Preto teda existuje potreba antiprogestínových zlúčenín, ktoré by vykazovali vyššiu špecificitu.

Je možné vidieť, že 17P-poloha bežných antiprogestínov bola charakterizovaná substitúciou atómom uhlíka alebo kyslíka. Neboli publikované správy o účinku dusíkatých substituentov ako amínov, amínamidov a hydroxylamínov v 17P-polohe 1 Ιβ-aryl steroidov na ich hormonálnu alebo antihormonálnu účinnosť. Až do predloženého vynálezu neexistovali spôsoby na ich syntézu. Ako v bežnej chemickej literatúre tak i v patentoch bolo publikovaných veľmi málo 173-amino a hydroxylamino steroidov a žiadne s 1 Ιβ-substitúciou. V skutoč nosti jedna z mála publikácií o 17P-substitúcii tohto typu [P. Kaspar a H. Witzel, J. Steroid. Biochem., 23: 259 (1985)] uvádza, že tento typ substitúcie na poli estrogénov vedie ku zlúčeninám, ktoré sú o jeden alebo viac rádov menej účinnné (ako bolo merané väzbou receptora alebo štandardnými testami estrogenicity in vivo) než zodpovedajúce 17P-hydroxy zlúčeniny. Jedným z nových znakov predkladaného vynálezu je zistenie, že 17P-dusíkaté substituenty u 11βaryl steroidov poskytujú zlúčeniny s dobrou väzbou na receptor progestínu a s prekvapivo silnou antiprogestačnou účinnosťou alebo silnou antiprogestačnou účinnosťou doprevádzanou určitou progestačnou aktivitou. Iným novým znakom predkladaného vynálezu je zistenie, že 17p-dusíkaté substituenty u 11βaryl steroidov poskytujú zlúčeniny majúce neobvyklú antiestrogénnu účinnosť.

Okrem toho tento vynález poskytuje skupinu nových 17,17spirocyklických tetrahydropyrolových steroidov. Aj keď je známych veľmi málo 17,17-spirocyklických tetrahydropyrolových steroidov [viď Keana, John F. W.; Tamura, Toshinari; McMillen, Debra A., a Jost, Patrícia C.: Synthesis and characterization of a novel cholesterol nitroxide spin label. Application to the molecular organization of human high-density lipoprotein. J. Am. Chem. Soc. 1981; 103(16):4904 - 4912], boli tieto použité na vyvinutie spinových značkovačov a nie pre ich biologické vlastnosti. Žiadne také zlúčeniny s 11βaryl substituentami opísané neboli. Novým znakom predkladaného vynálezu je ďalej zistenie, že tieto zlúčeniny sa prekvapivo dobre viažu na receptor progestínu a vyvolávajú antiprogestačnú aktivitu.

Preto je cieľom predkladaného vynálezu poskytnúť nové a účinné antagonisty progestínu (antiprogestíny) a zmiešané alebo parciálne agonisty progestínu, poskytnúť metódy na ich medicínske použitie u cicavcov, vrátane ľudí a poskytnúť spôsoby ich syntézy.

Navzdory klinicky nádejnému prísľubu ako bol z 1. mája 1998, neboli antiprogestínové liečivá v Spojených štátoch alebo rade iných štátov uvedené na trh. Iba jediné antiprogestínové liečivo je schválené a kdekoľvek na svete prístupné na klinické použitie a toto liečivo, mifepristone, je používané hlavne na lekárske ukončenie tehotenstva. Dôvodom pre túto situáciu je rad faktorov, ale určite existuje potreba nových antiprogestačných liečiv, ktoré by mohli byť použité na vyššie opísané ťažkosti.

Preto je cieľom predkladaného vynálezu poskytnúť nové a účinné antagonisty progestínu (antiprogestíny) a zmiešané alebo parciálne agonisty progestínu, a poskytnúť metódy na ich medicínske použitie u cicavcov, vrátane ľudí.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje skupinu nových 17p~amino a hydroxyamino steroidov, ktoré sú charakterizované 1 Ιβ-substitúciou, najmä 1 Ιβ-substitúciou arylom.

Podľa jedného uskutočnenia predkladaného vynálezu má hormonálna alebo antihormonálna steroidná zlúčenina štruktúru (I)

v ktorej

R¹ je [R²R³N(O)r]-, kde r je 0 alebo 1 a R² a R³ sú každé nezávisle H, Ci-6 alkyl, C3.g cykloalkyl, C₂.e alkenyl alebo C₂.6 alkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný alebo R¹ je

, kde q je 0 alebo 1, Y je -(CH₂)_m-, kde m je celé číslo od 0 do 5, alebo Y je -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_p-, kde n je celé číslo od 0

Ί do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatóm (prípadne substituovaný) a kde

CH₂ skupiny môžu byť prípadne substituované; alebo

R* je N-imidazolyl-, Ν-pyrolyl-, H , halogén-, HO-, CF₃SO₂O-, Ci.₆alkyl-Ο-, Ci-₆ alkyl-S-, Ci.₆ alkyl-S(O)-, Ci.₆ alkyl-S(O₂)-> Ci.₆ alkyl-CO-, Cj.₆alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C₆H₅-CC, 2'-furyl, 3'-furyI, 2'-tiofenyl, 3'-tiofenyl, 2'-pyridyl, 3'-pyridyl, 4'-pyridyl, 2'-tiazolyl, 2'-N-metylimidazolyl, 5'-pyrimidinyl, CeHs-, H₂C=CH-, Cj.6 alkyl alebo MeC(=CH₂)-;

R¹² je H, alebo halogén alebo

R¹ a R¹² sa spoja, aby vytvorili kruh

NH, N, O

, kde W je CH₂, CH, alebo S a R⁴ je H alebo Ci-β alkyl;

X je O alebo NOR⁵, kde R⁵ je H alebo Ci-β alkyl, C₃.₈ cykloalkyl, C₂.6 alkenyl , C₂.6 alkinyl, Οβ.ι₂ aryl alebo heteroaryl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný alebo

X je (H,H), (H,OH), (H, OSi[Ci.₆ alkyl]₃) alebo (H,OCOR⁵), kde R⁵ je Ci-6 alkyl, C₃.₈ cykloalkyl, C2-6 alkenyl, C₂.e alkinyl, Ce.n aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný alebo

XH2O—

X je y , kde Y je -(CH₂)_m , kde m je celé číslo od 0 do 3 ^CH2O— alebo je Y -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_p-, kde n je celé číslo od 0 do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatóm (prípadne substituovaný) alebo je Z uhlíkový atóm substituovaný jednou alebo dvoma Ci-β alkylskupinami;

R⁶ je H, Ci-6 alkyl alebo halogén;

R⁷ je H, Ci-6 alkyl, C₂.6 alkenyl, C₂.e alkinyl, C₃.₈ cykloalkyl, Ce-12 aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný, CN, CO8

OR¹⁰, alebo CONHR¹⁰, kde R¹⁰ je H, Ci-ig alkyl, C2.18 alkenyl, C2-18 alkinyl, C3-8 cykloalkyl, Ce-12 aryl, aralkyl, aralkenyi, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný;

s je 0 alebo 1;

O Q

R a R sú každé nezávisle H, Cj-e alkyl, C₂-6 alkenyl alebo C₂-6 alkinyl, R^l0CO, OR¹¹, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný, kde R¹⁰ je H, Cj-ig alkyl, C₂-i8 alkenyl, C₂-i8 alkinyl, C3-8 cykloalkyl, Cg. 12 aryl, aralkyl, aralkenyi, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný a kde R¹¹ je H, Ci-β alkyl, Si(Ci-6 alkyl)₃, 2'-tetrahydropyranyl alebo R¹⁰CO, kde R¹⁰ je ako je definované vyššie kde, keď s je 0, R⁸ môže byť tiež O a R⁹ je =CH2 alebo =C(H, Ci-6), =C(H, aryl) alebo =C(Ci-6)2 a dusík pripojený k polohe 17 je kladne nabitý;

a jej farmaceutický prijateľné soli.

Podľa iného uskutočnenia predkladaného vynálezu má hormonálna alebo antihormonálna steroidná zlúčenina štruktúru (II),

v ktorej

R¹ je [R²R³N(O)r]-, kde r je O alebo 1 a R² a R³ sú každé nezávisle H, Ci-6 alkyl, C3-8 cykloalkyl, C2-6 alkenyl alebo C₂-6 alkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný; alebo

, kde q je 0 alebo 1, Y je -(CH2)_m-> kde m je od 0 do 5, alebo Y je -(CH2)_n-Z-(CH₂)_p-, kde n je celé číslo od 0 do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatóm (prípadne substituovaný) a kde CH₂ skupiny môžu byť prípadne substituované; alebo

R¹ je N-imidazolyl-, Ν-pyrolyl-, halogén-, HO-, CF3SO2O-, C1.6 alkyl-Ο-, Ci-₆ alkyl-S-, Ci-₆ alkyl-S(O)-, Ci-₆ alkyl-S(O₂)-, alkyl-CO-, Ci.6 alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C₆H₅-CC-, 2'-furyl, 3'-furyl, 2'-tiofenyl, 3'tiofenyl, 2'-pyridyl, 3'-pyridyl, 4'-pyridyl, 2'-tiazolyl, 2'-N-metylimidazolyl, 5'pyrimidinyl, C6H5-, H₂C=CH-, Ci.e alkyl alebo MeC(=CH2)-;

R¹² je H alebo halogén alebo

R¹ a R¹² sa spoja, aby vytvorili kruh

NH, N, O alebo S a R⁴ je H alebo C1.6 alkyl;

, kde W je CH₂, CH,

X je O alebo NOR⁵, kde R⁵ je H alebo Ci-e alkyl, C3.8 cykloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, Ce-12 aryl alebo heteroaryl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný alebo

X je (H,H), (H,OH), (H, OSi[Ci_₆ alkyl]₃) alebo (H,OCOR⁵), kde R⁵ je Ci-6 alkyl, C₃.₈ cykloalkyl, C₂-6 alkenyl, C2.6 alkinyl, Ce-12 aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný alebo

XH2O—

X je γ/ , kde Y je -(CH2)m“, kde m je celé číslo od 0 do 3 ^XCH2O— alebo je Y

-(CH2)n-Z-(CH2)_p-, kde n je celé Číslo od 0 do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatóm (prípadne substituovaný) alebo je Z uhlíkový atóm substituovaný jednou alebo dvoma Ci_₆ alkylskupinami;

R⁶ je H, Ci.e alkyl alebo halogén;

s je 0 alebo 1;

R⁹ je H, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl, R¹⁰CO, OR¹¹, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný, kde R¹⁰ je H, Ci-is alkyl, C2.18 alkenyl, C2.18 alkinyl, C3-8 cykloalkyl, Ce12 aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný a kde R¹¹ je H, Ci-6 alkyl, Si(Ci_e alkyl)3, 2'-tetrahydropyranyl alebo R¹⁰CO, kde R¹⁰ je ako je definované vyššie;

R¹³ a R¹⁴ sú každé nezávisle H, Cms alkyl, C₂.i₈ alkenyl, C2-18 alkinyl, C3.8 cykloalkyl, C6-12 aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný; alebo

R¹³ R¹⁴ je O; a

R¹⁵ a R¹⁶ sú každé H alebo sú spojené a tvoria =CH2 s prípadnou substitúciou a jej farmaceutický prijateľné soli.

Podrobný opis výhodných uskutočnení

Vyššie uvedené zlúčeniny vzorca I a II charakteristicky zahrnujú zlúčeniny, ktoré sú na A kruhu v 3-polohe substituované dvoma vodíkovými atómami. U týchto zlúčenín sa má za to, že in vivo podliehajú oxidácii na zodpovedajúce karbonylové zlúčeniny.

V rámci predkladaného vynálezu je termínom heteroatóm myslený kyslík, dusík, síra, kremík alebo bór. Halogénom sa myslí fluór, chlór, bróm a jód a halogénderivátom fluór-, chlór-, bróm- a jódderivát. Aralkyl, aralkenyl alebo aralkinyl znamená C1-C4 alkyl-, C2-C4 alkenyl- alebo C2-C4 alkinylskupinu nesúcu arylový substituent. Nižším alkylom sa rozumie Ci-Cg alkylskupina. Heteroarylom je mienená jednotka 5 až 12 atómov s výnimkou vodíka, tvorená jednou alebo viac cyklickými štruktúrami, ktoré môžu byť kondenzované alebo spolu spojené, ktoré obsahujú 1 až 5 heteroatómov, a u ktorých sa odborníkmi všeobecne akceptuje, že majú aromatickú elektrónovú povahu.

Heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl znamená C1-C4 alkyl-, C2-C4 alkenyl- alebo C2-C4 alkinylskupinu nesúcu heteroarylový substituent.

Prípadne substituovaný znamená nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viac heteroatómami a/alebo halogénmi a/alebo alkylskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami a/alebo alkenylskupinami a/alebo alkinylskupinami s 2 až 4 uhlíkovými atómami a/alebo cykloalkylovými skupinami s 3 až 7 uhlíkovými atómami a/alebo arylovými skupinami so 6 až 12 uhlíkovými atómami a/alebo heteroarylovými skupinami, a v ktorých alkyl-, alkenyl-, alkinyl-, cykloalkyl-, aryl- alebo heteroarylskupina môže byť ďalej substituovaná jedným alebo viac heteroatómami a/alebo halogénmi. Substitúcia sa môže vyskytovať na CH₂ skupinách heterocyklov cyklických amínov. Kde to ich mocenstvo dovoľuje, môžu byť heteroatómy substituované buď vovnútri uhlíkového reťazca alebo pripojením k nemu pomocou jednoduchej alebo dvojitej väzby. Na príklad -CH₂CH₂C(=O)H, -CH₂(C=O)CH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH2CH2CH2OH, CH₃CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂C(=O)NH₂, CH₂CH₂C(=O)NH-, -ch₂ch₂cooch₃, CH₃CH₂COO- a CF₃CC-; všetky spadajú pod túto definíciu.

Vo všetkých prípadoch, kde to valenčné a stérické zretele umožňujú, alkyl-, alkenyl-, alkinyl- a cykloalkylskupiny môžu obsahovať ďalšie dvojité alebo trojité väzby a/alebo rozvetvené reťazce.

Skupina R⁶ na Ce ako sa objavuje v štruktúrach I a II môže byť buď v a alebo β polohe. V preferovanom uskutočnení je skupina R⁶ umiestnená v a polohe.

V inom uskutočnení môže byť Οιιβ-arylskupina nahradená skupinou pyridínu substituovaného skupinami R¹ a R¹² ako bolo skôr opísané.

V preferovanom uskutočnení je steroid majúci štruktúru I substituovaný nasledovne:

v ňom

R*-Ph je 4-aminofenyl, 4-(N-metylamino)fenyl, 4-(N,Ndimetylamino)fenyl, 4-(N-piperidino)fenyI, 4-(N-pyrolidino)fenyl, 4-(Nmorfolino)fenyl, l-metylindol-5-yl alebo l-metyl-2,3-dihydroindol-5-yl alebo R^Ph je N-oxid 4-(N,N-dimetyl-amino)fenyl-, 4-(N-piperidino)fenyl-, 4-(Npyrolidino)fenyl-, 4-(N-morfolino)fenyI-derivátu;

X je O, NOH alebo NÔCH₃;

R⁶ je H, CH₃, F alebo Cl;

R⁷ je H, metyl, etinyl, 1-propinyl, 3-propinyl, 3-hydroxypropyl, 3hydroxy-l-propenyl (E alebo Z), 3,3,3-trifluórpropin-l-yl, 3-hydroxypropin-lyl, (CH₂)₂COOCH₃, (CH₂)₂COOC₂H_s, (CH₂)₂COCH₃, CC-C₆H₅, CH₂C₆H₃, CN alebo COOCH₃;

R⁸ je H, CH₃ alebo CH₂C₆H₃ a

R⁹ je H, OH, OCH₃, CHO, CH₃CO, C₆H₅CO alebo C₆H₅CH₂CO.

V preferovanom uskutočnení je zlúčenina štruktúry II substituovaná tak, že

R*-Ph je 4-aminofenyl, 4-(N-metylamino)fenyl, 4-(N,Ndimetylamino)fenyl, 4-(N-piperidino)fenyl, 4-(N-pyrolidino)fenyl, 4-(Nmorfolino)fenyl, l-metylindol-5-yl alebo l-metyl-2,3-dihydroindol-5-yl;

X je O, NOH alebo NOCH₃;

R⁶ je H, CH₃, F alebo Cl;

R⁹ je H, OH, CHO, CH₃CO, C₆H₅CO alebo C₆H₅CH₂CO,

R¹³ a R¹⁴ sú O, (H, H), (H, CH₃) alebo (CH₃, CH₃) a

R¹⁵ a R¹⁶ (H, H), alebo sú spojené a tvoria (=0¾).

V preferovanom uskutočnení spirocyklická amínová skupina na C17 zlúčeniny štruktúry II je taká, že amínový dusík je situovaný na β-strane zlúčeniny v syn polohe s arylovou skupinou na Cn.

Zlúčenina štruktúry I môže tiež niesť nitrónovú funkčnú skupinu, keď s je O, R⁸ je O a R⁹ je alkén. V tomto prípade dusík v polohe 17 nesie kladný náboj.

Konkrétne, ale nijako obmedzujúce príklady zahrnujú zlúčeniny:

113-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-173-(N-hydroxylamino)-17a-(lpropinyl)estra-4,9-dien-3-ón,

113-[4-(N-piperidino)fenyl]-17p-(N-hydroxylamino)-17a-(lpropinyl)estra-4,9-dien-3-ón, lip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-173-(N-hydroxy-N-metylamino)-17a(l-propinyl)estra-4,9-dien-3-ón,

113-[4-(N-piperidino)fenyl]-17P-(N-hydroxy-N-metylamino)-17a-(lpropinyl)estra-4,9-dien-3-ón,

173-amino-l ip-[4-(N,N-dimetyl-amino)fenyl]-17a-(l-propinyl)estra-4,9dien-3-ón,

173-amino-l 13-[4-(N-piperidino)fenyl]-17a-(l-propinyl)estra-4,9-dien3-ón,

17P-(N-acetamido)-l ip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17a-(lpropinyl)estra-4,9-dien-3-ón,

17P-(N-acetamido)-l ip-[4-(N-piperidino)fenyl]-17a-(l-propinyl)estra-

4.9- dien-3-ón,

11P-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17P-(N-formamido)-17a-(lpropinyl)estra-4,9-dien-3-ón a jeho N-oxid,

17P-(N-formamido)-l iP-[4-(N-piperidino)fenyl]-17a-(l-propinyl)estra-

4.9- dien-3-ón a jeho N-oxid,

P-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17P-(N-hydroxylamino)-17a-(3hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-ón,

P-[4-(N-piperidino)fenyl]-17P-(N-hydroxylamino)-17a-(3hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-ón,

I iP-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17P-(N-hydroxy-N-metylamino)-17a(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-ón,

II P-[4-(N-piperidino)fenyl]-17P-(N-hydroxy-N-metylamino)-17a-(3hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-ón,

17P-amino-lip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17a-(3hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-ón,

17P-amino-17a-(3-hydroxypropyl)-l iP-[4-(N-piperidino)fenyl]estra-4,9dien-3-ón,

17P-(N-acetamido)-lip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17a-(3hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-ón,

17P-(N-acetamido)-17a-(3-hydroxypropyl)-l ip-[4-(N-piperidino)-fenyl]estra-4,9-dien-3-ón, lip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17P-(N-formamido)-17a-(3hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-ón,

17P-(N-formamido)-17a-(3-hydroxypropyl)-lip-[4-(Npiperidino)fenyl]estra-4,9-dien-3-ón, llp-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17P-(N-formamido)-17a-(3formyloxy-l-propyl)estra-4,9-dien-3-ón,

17P-(N-formamido)-17a-(3-formy loxy-1-propyl)-1lp-[4-(Npiperidino)fenyl]estra-4,9-dien-3-ón, liP-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-ľ-hydroxy-5'-metyl-spiro[estra-4,9dién-17P,2'-pyrolidin]-3-ón, ip-[4-(N-piperidino)fenyl]-ľ-hydroxy-5'-metyl-spiro[estra-4,9-dién17p,2'-pyrolidin]-3-ón, ip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-ľ-hydroxy-spiro[estra-4,9-dién17p,2'-pyrolidin]-3-ón,

I ip-[4-(N-piperidino)fenyl]-ľ-hydroxy-spiro[estra-4,9-dién-17P,2'pyrolidin]-3-ón,

II P-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-5'-metyl-spiro[estra-4,9-dién-17P,2'- pyrolidin]-3-ón, iP-[4-(N-piperidino)fenyl]-5'-metyl-spiro[estra-4,9-dién-17p,2'pyrolidin]-3-ón, iP-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-spiro[estra-4,9-dién-17P,2'-pyrolidin]3-ón, iP-[4-(N-piperidino)fenyl]-spiro[estra-4,9-dién-17p,2'-pyrolidin]-3-ón, iP-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-5'-oxo-spiro[estra-4,9-dién-17P,2'pyroli-dinJ-3-ón, íP-^-ÍN-piperidinoJfenylJ-S'-oxo-spirotestra^^-dién-lVP^'pyrolidin]-3-ón, lp-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-l'-formy l-spiro[estra-4,9-dién-17p,2'pyrolidin]-3-ón a íP-I^^N-piperÍdinoXenyll-r-formyl-spirotestra^.Q-dién-np^'pyrolidinJ-S-ón.

Tie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré nesú aminoskupinu môžu zahrnovať tiež amínom vytváranú soľ. Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú odborníkom známe a predstavujú karboxyláty, sulfáty, fosfáty a halogenidy.

Amino a hydroxylamino zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené z intermediátnej hydroxynitrozlúčeniny štruktúry (III):

»12

(III) v ktorej

R¹ je [R²R³N(O)_r]-, kde r je 0 alebo 1 a R² a R³ sú každé nezávisle H, Ci-6 alkyl, C3-8 cykloalkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný; alebo

R* je , kde q je 0 alebo 1, Y je -(CH₂)_m-, kde m je celé číslo od 0 do 5, alebo Y je -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_p-, kde n je celé číslo od 0 do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatóm (prípadne substituovaný) a kde CH₂ skupiny môžu byť prípadne substituované; alebo

R¹ je N-imidazolyl-, Ν-pyroIyl-, H , halogén-, HO-, CF3SO₂O-, Ci-β alkyl-Ο-, Ci-6 alkyl-S-, Ci-β alkyl-S(O)-, Ci-6 alkyl-S(O₂)-, Ci-e alkyl-CO-, Ci-6 alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C₆H₅-CC, 2'-furyl, 3'-furyl, 2'-tiofenyl, 3'tiofenyl, 2'-pyridyl, 3'-pyridyl, 4'-pyridyl, 2'-tiazolyl, 2'-N-metylimidazolyl, 5'pyrimidinyl, CeHs-, H₂C=CH-, Cj.6 alkyl alebo MeC(=CH₂)-;

R¹² je H alebo halogén alebo

R¹ a R¹² sa spoja, aby. vytvorili kruh

NH, N, O

, kde W je CH₂, CH, alebo S a R⁴ je H alebo Ci.6 alkyl;

_zCH2O—

X je Y. , kde Y je -(CH₂)_m -, kde m je celé číslo od 0 do 3 ^XCH2O— alebo je Y

-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_p-, kde n je celé číslo od 0 do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatóm (prípadne substituovaný) alebo je Z uhlíkový atóm substituovaný jednou alebo dvoma Ci-β alkylskupinami;

R⁶ je H, Ci-6 alkyl alebo halogén;

R⁷ je H, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3.8 cykloalkyl, Ce-12 aryl, aralkyl, araikenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný, CN, COOR¹⁰ alebo CONHR¹⁰, kde R¹⁰ je H, Ci.₁₈ alkyl, C₂_i₈ alkenyl , C₂.i₈ alkinyl, C₃.₈ cykloalkyl, Ce-12 aryl, aralkyl, araikenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný, redukciou nitroskupiny, nasledovanou hydrolýzou ketalu a eli18 mináciou hydroxyskupiny. Taký spôsob môže byť uskutočnený metódami, ktoré sú pre odborníkov bežné. Na príklad nitroskupina môže byť redukovaná na amín alebo hydroxylamín pôsobením zinku a chloridu amónneho. Produkt amín alebo hydroxylamín môže byť favorizovaný úpravou pomeru zinku k nitrozlúčenine, pri nižšom molárnom pomere zinku (2 až 18) je favorizovaná tvorba hydroxylamínu a pri vyšších (20 až 80) pomeroch tvorba amínu. Zlúčeniny štruktúry III môžu byť pripravované podľa spôsobu opísaného v U. S. patentovej prihláške nazvanej 17p-Nitro-l Ιβ-aryl Steroids and Their Derivatives having Agonist or Antagonist Hormonal Properties pôvodcov C.E. Cook, J.A. Kepler, R.S. Shetty, G.S. Bartley a D. Lee, podanej súbežne s touto prihláškou, (značka patentového zástupcu č. 2025-0133-77) a na jej relevantné časti sa tu odkazuje.

Steroidy, ktoré majú progestačné, antiprogestačné a/alebo antiglukokortikoidné účinky majú použitie pri kontrole plodnosti u ľudí a ďalších cicavcov ako primátov, domácich miláčikov a hospodárských zvierat a pri ošetrovaní zdravotných stavov u zvierat alebo ľudí, kedy tieto účinky pôsobia blahodarne. Môžu teda byť užitočné pri ošetrovaní stavov ako fibroidov, Cushingovho syndrómu, glaukómu, endometriózy cervikálneho dozretia pred pôrodom, hormonálnej substitučnej terapii, predmenštruačného syndrómu a rakoviny, popri ich aplikácii pri kontrole plodnosti a reprodukcie.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané rozličnými spôsobmi. Teda tie produkty z vynálezu, ktoré sú účinné orálnou cestou, môžu byť podávané v roztokoch, suspenziách, emulziách, tabletách, vrátane sublingválných a intrabukálnych tabliet, mäkkých želatínových kapsúl, vrátane roztokov používaných v mäkkých želatínových kapsulách, vodných alebo olejových suspenziách, emulziách, pilulkách, karamelách, pastilkách, tabletách, sirupoch alebo tinktúrach a podobne. Produkty podľa vynálezu účinné pri parenterálnom podávaní môžu byť aplikované depótnou injekciou, implantátmi vrátane Silastic™ a biodegradabilnými implantátmi, intramuskulárnymi a intravenóznymi injekciami.

Kompozície môžu byť pripravené akýmkoľvek spôsobom bežným v praxi pri zhotovovaní farmaceutických zmesí a také kompozície môžu obsahovať jed19 no alebo viac činidiel vybraných zo skupiny, ktorú tvoria sladidlá, ochuťovadlá, farbivá a konzervačné prostriedky. Tablety obsahujúce účinnú ingredienciu s prímesou netoxických farmaceutický prijateľných excipientov, ktoré sa hodia pre výrobu tabliet sú prijateľné. Týmito excipientami môžu byť napríklad inertné riedidlá ako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný, granulačné a dezintegračné činidlá ako kukuričný škrob alebo kyselina algínová, spojivá ako škrob, želatína alebo arabská guma a lubrikačné činidlá ako stearát horečnatý, stearová kyselina alebo mastenec. Tablety môžu byť neobaľované alebo môžu byť obaľované pomocou známych techník, aby sa zabránilo dezintegrácii a adsorpcii v gastrointestinálnom trakte a zaistil sa takto počas dlhšej doby predĺžený účinok. Ako materiál predlžujúci dobu účinku môže byť použitý na príklad glycerol monostearát alebo glycerol distearát samotný alebo s voskom.

Formulácie pre orálnu aplikáciu môžu byť prezentované tiež ako tvrdé želatínové kapsuly, v ktorých je účinná ingrediencia zmiešaná s inertným tuhým riedidlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo ako mäkké želatínové kapsuly, v ktorých je účinná ingrediencia zmiešaná s vodou alebo olejovým médiom ako arašidovým olejom, kvapalným parafínom alebo olivovým olejom.

Vodné suspenzie podľa vynálezu obsahujú účinné materiály s prímesou excipientov vhodných na prípravu vodných suspenzií. Také excipienty zahrnujú suspendačné činidlá ako sodnú soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulózu, hydroxypropyletylcelulózu, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragantovú a arabskú gumu a dispergačné činidlá a zmáčadlá ako prírodný fosfatid (napr. lecitín), kondenzačný produkt alkylénoxidu s mastnou kyselinou (napr. polyoxyetylénstearát), kondenzačný produkt etylénoxidu s alifatickým alkoholom s dlhým reťazcom (napr. heptadekaetylénoxycetanol), kondenzačný produkt etylénoxidu s parciálnym esterom mastnej kyseliny a hexitolu ( napr. polyoxyetylénsorbitolmonooleát) alebo kondenzačný produkt etylénoxidu s parciálnym esterom mastnej kyseliny a hexitolanhydridu (napr. polyoxyetylénsorbitanmonooleát). Vodná suspenzia môže tiež obsahovať jeden alebo viac konzervačných prostredkov ako etyl alebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno alebo viac farbív, jedno alebo viac ochuťovacích činidiel a jeden alebo viac sladiacich prostriedkov, ako sacharózu, aspartám alebo sacharín. Oftalmologické formulácie, ktoré sú bežné v praxi, sú upravené na osmotický tlak.

Olejové suspenzie možno formulovať suspendovaním účinnej ingrediencie v rastlinnom oleji ako arašidovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo kokosovom oleji, alebo v minerálnom oleji ako je kvapalný parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovacie činidlá ako včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Aby sa získal stráviteľný orálny preparát môžu sa pridávať sladidlá. Tieto kompozície sa môžu konzervovať pridávaním antioxidantov takých ako je kyselina askorbová.

Dispergovateľné prášky a granuly podľa vynálezu, vhodné na prípravu vodnej suspenzie pridaním vody, môžu byť formulované z účinných ingrediencií s prímesou dispergačných, suspendačných a/alebo zmáčacích prostriedkov a jedného alebo viacerých konzervačných činidiel. Vhodné dispergačné alebo zmáčacie prostriedky a suspendačné činidlá sú doložené príkladmi uvedenými vyššie. Môžu byť tiež prítomné ďalšie excipienty, napríklad sladidlá, ochuťovadlá a farbivá.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť tiež ve forme emulzií oleja vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, ako olivový olej alebo arašidový olej, minerálny olej ako kvapalný parafín, alebo ich zmesi. Vhodné emulgačné činidlá zahrnujú prírodné gleje ako je arabská guma s tragant, prírodné fosfatidy ako je sójový lecitín, estery alebo parciálne estery mastných kyselín a hexitolanhydridov ako je sorbitan-monooleát, kondenzačné produkty týchto parciálných esterov a etylénoxidu ako je polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzia môže tiež obsahovať sladidlá a ochuťovadlá.

Sirupy a tinktúry môžu byť formulované so sladiacimi činidlami ako je glycerol, sorbitol a sacharóza. Také formulácie môžu tiež obsahovať ukľudňujúcií prostriedok a konzervačné, ochuťovacie alebo farbiace činidlo.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť vo forme sterilného injekčného preparátu ako sterilná injektovateľná vodná alebo olejová suspenzia. Táto suspenzia môže byť formulovaná podľa bežnej praxe s použitím tých vhodných dispergačných činidiel alebo zmáčadiel a suspendačných prostriedkov, ktoré boli uvedené vyššie. Sterilným injekčným preparátom môže tiež byť sterilný injekčný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, ako je roztok v 1,3-butándiole. Medzi prijateľnými vehikulmi a rozpúšťadlami, ktoré možno používať je voda a Ringerov roztok, izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho môžu byť ako rozpúšťadlá alebo suspendačné média bežne použité sterilné upravené oleje. Na tento účel možno používať akýkoľvek nedráždivý, upravený olej, vrátane mono- alebo diglyceridov. Podobne môžu byť na prípravu injekcií okrem toho použité mastné kyseliny také ako kyselina olejová. Sterilizácia môže byť uskutočnená konvenčnými spôsobmi, ktoré sú pre odborníkov zbehlých v odbore bežné, takých ako je aseptická filtrácia, ožarovanie alebo konečná sterilizácia (napr. autoklávovaním).

Vodné formulácie (t.j. vodne olejové emulzie, sirupy, tinktúry a injekčné preparáty) môžu byť formulované tak, aby dosiahli pH optimálnej stability. Stanovenie optimálneho pH možno uskutočňovať obvyklými spôsobmi, ktoré sú pre odborníkov bežné. Na udržiavanie pH formulácie môžu byť použité tiež vhodné pufre.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané tiež vo forme čapíkov na rektálnu aplikáciu liečiva. Kompozície môžu byť pripravované miešaním lieku s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pri normálnej teplote tuhý, ale pri teplote v konečníku kvapalný a bude sa preto v rekte topiť za uvoľňovania liečiva. Neobmedzujúcimi príkladmi takých materiálov sú kakaové maslo a polyetylénglykoly.

Môžu byť aplikované tiež intranazálnymi, intraokulárnymi a intravaginálnymi cestami vrátane čapíkov, insuflácie, púdrov a aerosólových formulácií.

Produkty podľa vynálezu, ktoré sú prednostne aplikované topickou cestou môžu byť podávané ako aplikačné náplasti, roztoky, suspenzie, emulzie, gély, krémy, masti, pasty, želé, nátery, prášky a aerosóly.

Produkty, ktoré majú antiglukokortikoidnú účinnosť, majú zvláštny význam pri patologických stavoch, ktoré sú charakterizované prebytkom endogén22 nych glukokortikoidov, takých ako je Cushingov syndróm, hirsutizmus a hlavne, keď sú spojené s adrenogenitálnym syndrómom, očnými stavmi spojenými s prebytkom glukokortikoidu ako je glaukóm, stresové symptómy spojené so sekréciou prebytočného glukokortikoidu a podobne.

Produkty, ktoré majú progestačnú účinnosť, majú zvláštny význam ako progestačné činidlá, inhibítory ovulácie, regulátory menzes, prostriedky proti počatiu, prostriedky pre synchronizáciu doby plodnosti u dobytka, proti endiometrióze a podobne. Pokiaľ sú používané pre účely antikoncepcie, môžu byť výhodne primiešané k estrogénnym činidlám ako na príklad k etinylestradiolu alebo esterom estradiolu.

Produkty, ktoré majú antiprogestačnú účinnosť, sú charakterizované antagonizáciou účinkov progesterónu. Ako také majú význam pri kontrole hormonálnych nepravidelností v menštruačnom cykle a na synchronizáciu doby plodnosti u dobytka.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť používané na kontrolu plodnosti počas celého reprodukčného cyklu. Zvláštny význam majú ako postkoitálne kontraceptíva na vyvolanie odporu maternice k implantácii a ako antikoncepčné prostriedky jeden krát za mesiac. Môžu byť používané spolu s prostaglandínmi, oxytocínmi, estrogénmi a podobne.

Ďalší dôležitý úžitok produktov podľa vynálezu spočíva v ich schopnosti potlačovať rast hormónovo závislých karcinómov. Také karcinómy postihujú obličky, prsníky, endometrium, vaječníky a prostatu a sú charakterizované ovládaním receptorov progesterónu a možno očakávať, že budú reagovať na produkty podľa tohto vynálezu. Iné použitie antiprogestačných činidiel predstavuje ošetrovanie fibrocystickej choroby prsníkov. Určité karcinómy a predovšetkým melanómy môžu na terapiu kortikoiod / antikortikoid reagovať priaznivo.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané akémukoľvek teplokrvnému cicavcovi ako ľuďom, domácim miláčikom a hospodárskym zvieratám. Domáci miláčikovia zahrnujú psov, mačky atď. Hospodárske zvieratá zahrnujú kravy, kone, ošípané, ovce, kozy atď.

Množstvo účinnej zlúčeniny, ktoré môže byť kombinované s materiálom nosiča na vytvorenie jednotlivej dávky, sa bude líšiť v závislosti od liečenej choroby, druhu cicavca a predovšetkým od spôsobu podávania. Terapeutický účinné množstvo môže byť stanovené rutinnými experimentami a z analógie s množstvami obdobných steroidných zlúčenín, ktoré sa používajú na ošetrovanie týchto chorobných stavov. Napríklad jednotková dávka steroidu môže výhodne obsahovať medzi 0,1 mg a 1 g aktívnej ingrediencie. Viac preferovaná jednotková dávka je medzi 0,001 g a 0,5 g. Na špecifické ošetrovanie endometriózy a fibroidov môže byť aplikované množstvo 0,01 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti a najlepšie 0,1 až 3 mg/kg. Podobné dávkovanie môže byť používané pre ďalšie terapeutické účely týchto zlúčenín. Obvykle sa môžu zlúčeniny podávať denne, jedenkrát až štyrikrát za deň, lepšie jedenkrát až dvakrát za deň, ale pre používanie ako je pri substitučnej hormonálnej terapii, môžu byť podávané v režime cyklických fáz. V každom prípade frekvencia a časovanie dávky bude závisieť od faktorov ako je polčas životnosti konkrétnej zlúčeniny v tele, formulácia dávky a cesta podania. Je však treba pochopiť, že konkrétna úroveň dávky pre každého jednotlivého pacienta bude závisieť od radu faktorov, vrátane účinnosti konkrétne použitej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a výživy jednotlivca, ktorý je ošetrovaný, času a spôsobu podávania, rýchlosti vylučovania, od iných liekov, ktoré boli pred tým podané a vážnosti konkrétnej choroby podstupujúcej terapiu, ako to dobre poznajú skúsení odborníci.

Také zlúčeniny sú užitočné pri liečení endometriózy, maternicových leiomyómov (fibroidov) a určitých rakovín a tumorov, pri substitučnej hormonálnej terapii, práve tak ako pri kontrole rôznych postupov pri reprodukcii a plodnosti ako je antikoncepcia. Podrobnejší opis potencionálneho použitia takých zlúčenín podávajú vydavatelia Donaldson Molly S., Dorflinger 1., Brown Sarah S., Benet Leslie Z. v Clinical Application of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins, Commitee on Antiprogestins: Assessing the Science, Inštitúte of Medicíne, National Academy Press, 1993. Sú tiež užitočné ako intermediáty pre syntézu iných steroidov.

Po všeobecnom opísaní tohto vynálezu možno ďalšie znalosti získať odkazom na určité všeobecné príklady uskutočnenia, ktoré sú tu uvádzané iba kvôli osvetleniu vynálezu a pokiaľ nie je uvedené inak, nie sú zamýšľané ako obmedzenie.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Úplnejšie ohodnotenie vynálezu a mnohých predností, ktoré ho sprevádzajú, sa ľahko získa a lepšie sa pochopí odkazom na predchádzajúci podrobný opis a so zreteľom na pripojené výkresy, z ktorých:

Obrázok 1 popisuje reakčnú schému prípravy amino- a hydroxylaminozlúčenín podľa predkladaného vynálezu.

Obrázok 2 popisuje reakčnú schému prípravy cyklických aminozlúčenín podľa predkladaného vynálezu.

Obrázok 3 popisuje reakčnú schému prípravy cyklických hydroxylaminozlúčenín podľa predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Syntetické postupy

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené podľa tých postupov, ktoré sú uvedené na obrázkoch 1 až 3 počínajúc 1 lp-aryl-3,3-(1,2etándiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-17P-nitroestr-9-énmi (napr. zlúčenina A-l na obrázku 1 alebo zlúčeniny analogické) alebo 3',4'-dihydro-l iP-aryl-3,3-(1,2etándiylbis(oxy)]-ľ-oxo-spiro[estr-2-én-17p-2'(2'H)-pyrol]-5a-olmi (napr. zlúčenina C-l na obrázku 3 alebo zlúčeniny analogické). Zlúčeniny typu A-l alebo C-l možno pripraviť podľa postupov uvedených v U. S. patentovej prihláške s názvom 173-Nitro-1 Ιβ-aryl Steroids and Their Derivatives having Agonist or Antagonist Hormonal Properties” pôvodcov C. E. Cook, J. A. Kepler, R. S.

Shetty, G. S. Bartley a D. Lee, podanej súbežne s touto patentovou prihláškou, ( register patentového zástupcu č. 2025-0133-77).

Tak na príklad pôsobenie prebytočného zinkového prachu (najlepšie okolo 9 atómových ekvivalentov) a chloridu amónneho v roztoku etanol / voda pri teplote miestnosti na A-l vedie v dobrom výťažku k 17β-Νhydroxylaminozlúčenine A-2, ktorá po účinku vodnej kyseliny (najlepšie kyseliny trifluóroctovej vo vode a CH2CI2) podlieha hydrolýze ketálu a dehydratácii na 4,9-dien-3-ón A-3. Ak sa na intermediátny hydroxylamín A-2 pôsobí formalínom a NaBH₃CN, metyluje sa dusík za vytvorenia intermediátnej 17β-Νmetyl-N-hydroxyzlúčeniny A-5, ktorá môže byť hydrolyzovaná a dehydratovaná rovnakým spôsobom ako A-2 za vzniku dienónu A-7.

Ak sa na zlúčeninu A-l pôsobí prebytočným zinkovým prachom (najlepšie okolo 60 atómových ekvivalentov) a chloridom amónnym v roztoku etanol / voda / tetrahydrofurán [THF] pri zvýšených teplotách (najlepšie okolo 70°C), vedie redukcia nitroskupiny k 170-amínom A-4. Tieto zlúčeniny môžu byť hydrolyzované a dehydratované ako je opísané vyššie a poskytujú dienóny A-6. Aminoskupina v A-6 môže byť ďalej derivatizovaná, na príklad konverziou na amidy spôsobmi, ktoré sú skúseným odborníkom dobre známe. Napríklad reakcia A-6 s kyselinou mravčou a Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) vedie k formamidozlúčeninám, zatiaľ čo výsledkom reakcie s acetanhydridom v pyridíne je vznik acetamidozlúčenín.

Pokiaľ je R⁷ v zlúčenine A-l zakončené karboxylovou alebo karboxyesterovou funkciou a dĺžka reťazca to dovoľuje, potom redukcia nitroskupiny môže viesť k cyklizácii na amid.· Teda, ak R⁷ je CH2CH2COOEt (zlúčenina B-l) a prebytočný zinok sa na redukciu použije pri zvýšenej teplote, vznikne cyklický amid B-2. Kyslá hydrolýza a dehydratácia potom vedie k dienónu B-3. Pokiaľ R⁷ v zlúčenine A-l obsahuje karbonylovú skupinu (ketón alebo aldehyd) vo vhodnej polohe na reťazci, potom redukcia za miernejších podmienok vedie ku spironitrónom ako je zlúčenina C-l, ktorej príprava je opísaná v U. S. patentovej prihláške s názvom 17β-ΝίίΓ0-1 Ιβ-aryl Steroids and Their Derivatives having Agonist or Antagonist Hormonal Properties pôvodcov C. E. Cook, J. A. Kepler, R. S. Shetty, G. S. Bartley a D. Lee, podanej súbežne s touto patento vou prihláškou, (register patentového zástupcu č. 2025-0133-77). Výsledkom redukcie nitrónu napríklad borohydridom sodným sú N-hydroxyspiropyrolidíny C-2, ktoré možno tiež hydrolyzovať a dehydratovať ako je opísané vyššie. Zlúčeniny ako je B-2 a C-2 sú verzatilné intermediáty, ktoré je možné premieňať na rozmanité nové zlúčeniny postupmi, ktoré sú skúseným odborníkom známe, vrátane N- alebo O-alkylácie a/alebo redukcie hydridovými reagentami za poskytnutia napríklad cyklických amínov, ktoré môžu byť ďalej modifikované napr. alkyláciou alebo N-acyláciou. Takto možno získať rôzne spiropyrolidínové analógy od B-2, B-3, C-2 a C-3.

Keď sme všeobecne opísali tento vynález, možno ďalšie znalosti získať odkazom na určité všeobecné príklady uskutočnenia, ktoré sú tu uvádzané iba s cieľom ozrejmenia a pokiaľ nie je uvedené inak, nie sú zamýšľané ako obmedzenie.

Všeobecné postupy

Pokiaľ nie je uvedené inak, boli chemikálie laboratórnej čistoty získané z komerčných zdrojov a boli použité bez ďalšieho čistenia.

Éter a tetrahydrofurán (THF) boli pod dusíkom čerstvo predestilované z ketylu benzofenónu so sodíkom. Všetky na vlhkosť a vzduch citlivé reakcie a transfer reagentov boli uskutočňované pod suchým dusíkom alebo argónom. Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) bola uskutočňovaná na silikagélom vopred potiahnutých platniach EM Science 60 F-254. Zlúčeniny boli vyvolávané UV svetlom (254 nm) alebo sprejovaním p-anizaldehydom. Preparatívna stĺpcová chromatografia používala EM Science silikagél 60 Ä (230 - 400 mesh). Roztoky boli koncentrované pomocou rotačnej odparky pri tlaku vodnej vývevy a pri okolitej teplote. Teploty topenia boli merané na Mel-Temp II a nie sú korigované. Pokiaľ nie je poznamenané inak, *H NMR spektrá boli snímané pri 250 MHz na spektrometri Bruker AC 250 v CDC1₃ ako rozpúšťadle a s tétrametylsilánom (TMS) ako vnútorným štandardom. Chemické posuny sú uvádzané v jednotkách ppm od TMS. Hmotnostné spektrá boli obvykle získavané elektrónovým nárazom pri 70 eV na prístroji Hewlett Packard 5989A. Elementárne analýzy uskutočňovala Atlantic Microlab Inc., Atlanta, GA.

Príklad 1

Syntéza lip-[4-(N,N-dimetylaniino)fenyl]-17p-(N-hydroxylamino)-17a-(lpropinyl)estra-4,9-dien-3-ónu [A-3 (R¹ = 4-Me₂N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H)]

113-[4-(N,N-DimetyIamino)fenyl]-3,3-[l,2-etándiylbis(oxy)]-5(x-hydroxy17P-(N-hydroxylamino)-17a-(l-propinyi)estr-9-én [A-2, (R¹ = 4-Me₂N-, R⁷ = CHjCC-, R⁶ = R¹² = H)]

K homogénnemu roztoku 6,34 g (12,2 mmol) nitropropínu A-l (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H) a 1,37 g (25,6 mmol) NH4C1 v 160 ml THF, 80 ml EtOH a 80 ml vody sa za teploty miestnosti pridalo 7,17 g (110 mmol) zinkového prachu (-325 mesh). Po 1,5 h miešaní bola zmes za pomoci AcOEt filtrovaná cez kotúč Celitu. Potom bol filtrát trikrát premytý soľankou, vysušený nad Na₂SC>4, prefiltrovaný, rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a bola získaná biela amorfná tuhá látka (6,42 g). Chromatografia na silikagéli (70 % AcOEt v hexánoch) poskytla hydroxylamín A-2 (R¹ = 4-Me₂N-, R⁷ = CH3CC, R⁶ = R¹² = H) (3,60 g, výťažok 60 %). *H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,05 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,02 (IH, br s), 4,43 (IH, s), 4,21 (IH, d, J=6,2 Hz), 4,02-3,92 (4H, m), 2,90 (6H, s), 1,91 (IH, s), 0,48 (3H, s).

113-[4-(N,N-Dimetylamino)fenyI]-17p-(N-hydroxyIamino)-17a-(l-propinyl)estra-4,9-dien-3-ón [A-3 (R¹ = 4-Me₂N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H)[

Zmes 3,60 g (7,11 mmol) hydroxyketálu A-2 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H) v 316 ml CH2C1₂ a 6,3 ml vody bola za chladenia v kúpeli ľad-voda 1,5 h intenzívne miešaná. K rýchlo miešanej disperzii bolo po kvapkách pridané 8,80 ml (114 mmol) trifluóroctovej kyseliny. Po intenzívnom miešaní počas 3 h bol pomaly pridaný prebytok nasýteného vodného roztoku NaHCOa a zmes sa nechala 20 minút miešať pri teplote miestnosti. Vodná vrstva bola oddelená a trikrát extrahovaná AcOEt, spojené organické roztoky boli dvakrát premyté soľankou, vysušené nad Na₂SO4, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku za vzniku žltej tuhej látky (3,11 g). Materiál bol chromatografovaný na silikagéli (70 % AcOEt v hexánoch). Spojenie vzniknutých frakcií s čistotou >97 % (stanovené HPLC analýzou) poskytlo hydroxylamíndienón A-3 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC, R⁶ = R¹² = H) (2,37 g, výťažok 75 %) [t.t. 100-117°C (amorfná)]. Vzorka môže byť 14 hodín sušená vo vákuu pri 92 °C, aby sa získal produkt bez rozpúšťadla a bez straty čistoty. *H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,9 Hz), 5,75 (1H, s), 5,16 (1H, br s), 4,65 (1H, s), 4,31 (1H, br s), 2,91 (6H, s), 1,94 (3H, s), 0,55 (3H, s). Analýza pre C29H₃6N₂O2.0,5 H₂O vypočítané: 76,79 % C, 8,22 % H, 6,18 % N; nájdené: 76,82 % C, 8,29 % H, 6,12 % N. HS m/z (rel. int.) 444 (M⁺, 12), 428 (12), 411 (23), 134 (51), 121 (100).

Príklad 2

Syntéza 1iP-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17P-(N-hydroxy-N-metylamino)17a-(l-propinyl)estra-4,9-dien-3-ónu [A-7 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H)] ip-[4-(N,N-Dimetylamino)fenyl]-3,3-[l,2-etándiylbis(oxy)]-5a-hydroxy17p-(N-hydroxy-N-metylamino)-17a-(l-propinyl)estr-9-én [A-5 (R¹ =

4-Me₂N-, R⁷ = CH₃CC-, R⁶ = R¹² = H)]

K roztoku 232 mg (0,458 mmol) hydroxylamínu A-2 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H) v 4,6 ml CH3CN bolo pri teplote miestnosti pridané 0,19 ml (2,3 mmol) formalínu a potom 49 mg (0,733 mmol) NaBH₃CN. Po 45 minútach bol biely precipitát obsahujúci zásaditú reakčnú zmes [pH 8-9 (stanovené pH papierikom vopred vodou navlhčeným)] upravený na pH 7 pridaním troch malých podielov (cca 1 kvapka celkom) ľadovej kyseliny octovej a tak bolo dosiahnutá homogenita. Po 1,5 h bolo v roztoku namerané pH 8, potom sa pridalo ďalšie malé množstvo (cca 0,25 kvapky) ľadovej kyseliny octovej a na to, po 40 minútach, sa pridal nasýtený vodný roztok NaHCO₃ a AcOEt. Vodná vrstva bola oddelená a trikrát extrahovaná AcOEt. Spojené organické roztoky boli dvakrát premyté soľankou, vysušené nad Na₂SO4, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Vzniknutá biela pena bola čistená chromatografiou na silikagéli (60 % AcOEt v hexánoch) a získaný bol Nmetylhydroxylamín A-5 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H) (74 mg, výťažok 31 %). ^ΣΗ NMR (250 MHz, CDC1₃) Ô 7,04 (2H, d, J=8,7Hz), 6,63 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,75 (1H, s), 4,42 (1H, s), 4,16 (1H, br s), 4,02-3,92 (4H, m),

2,89 (6H, s), 2,54 (3H, s), 1,96 (3H, s), 0,51 (3H, s).

liP-[4-(N,N-DimetyIamino)fenyl]-17P-(N-hydroxy-N-metylamino)-17a-(lpropinyl)estra-4,9-dien-3-ón [A-7 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H)]

K intenzívne miešanému roztoku 122 mg (234 mmol) ketálu Nmetylhydroxylamínu A-5 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H) v 10,2 ml CH2CI2 a 0,5 ml CDC13 a 0,21 ml vody bolo pri 0°C po kvapkách pridané 0,29 ml (3,76 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Po intenzívnom miešaní 5,5 h pri 0 °C, bol pridaný nasýtený roztok NaHCO3, zmes bola 30 minút miešaná a potom trikrát extrahovaná AcOEt. Spojené organické roztoky boli dvakrát premyté soľankou, vysušené nad Na2SO4, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku za vzniku žltej peny (118 mg). Produkt bol čistený flash chromatografiou na silikagéli (80 % AcOEt v hexánoch), potom flash chromatografiou na silikagéli (MeOH/THF/hexány, 1 : 30 : 68,9), potom strednotlakovou chromatografiou na silikagéli (hexány, potom 30 % THF v hexánoch) a potom preparatívnou HPLC s reverznou fázou (20 % H2O v MeOH) a bol získaný metylhydroxylamíndienón A-7 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ - CH3CC-, R⁶ = R¹² = H) (29 mg, výťažok 27 %), s čistotou >97 % ako bolo stanovené HPLC analýzou. ’H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,00 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,75 (1H, s), 4,28 (1H, d, J=6,4 Hz), 2,91 (6H, s), 2,57 (3H, s),

1,98 (3H, s), 0,58 (3H, s). Analýza pre C₃oH₃sN₂0₂.0,75 H₂O vypočítané: 76,32 % C, 8,43 % H, 5,93 % N; nájdené: 76,62 % C, 8,17 % H, 5,87 % N. HS míz (rel. int.) 458 (M⁺, 13), 441 (32), 411 (21), 320 (24), 278 (23), 225 (23),134 (51), 121 (100).

Príklad 3

Syntéza 17P-amino-lip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17a-(l-propinyl)-estra-4,9-dien-3-ónu [A-6 (R¹ = 4-Me₂N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H)]

17β-Απιίηο-1 ip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-3,3-[l,2-etándiylbis(oxy)]-5ahydroxy-17a-(l-propinyl)estr-9-én [A-4 (R¹ - 4-Me₂N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H)]

K homogénnemu roztoku 5,00 g (9,60 mmol) nitropropínu A-l (R¹ = 4Me2N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H) a 10,3 g (192 mmol) NH4CI v 100 ml THF, 50 ml EtOH a 50 ml vody bolo pri 70°C pridané 37,7 g (576 mmol) zinkového prachu (-325 mesh). Po účinnom miešaní 7,5 h, sa zmes nechala ochladiť na teplotu miestnosti a za odsávania s pomocou AcOEt bola filtrovaná cez koláč Celitu. Potom bol filtrát trikrát premytý soľankou, vysušený nad Na2SO4, prefiltrovaný, rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a bola získaná žltá pena (4,95 g). Chromatografia na silikagéli (20 % MeOH v AcOEt) poskytla aminopropín A-4 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC, R⁶ = R¹² = H) (3,48 g, výťažok 74 %). ’H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,06 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,42 (1H, br s), 4,21 (1H, d, J=6,9 Hz), 4,03-3,90 (4H, m), 2,91 (6H, s), 1,84 (3H, s), 0,40 (3H, s).

17P-Amino-lip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17a-(l-propinyl)estra-4,9dien-3-ón [A-6 (R¹ = 4-Me₂N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H]]

Zmes 265 mg (0,540 mmol) aminopropínketálu A-4 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H) v 24 ml CH2C1₂ a 0,48 ml vody bola 1,5 h intenzívne miešaná v kúpeli ľad / voda. K rýchlo miešanej disperzii bolo po kvapkách pridané 0,67 ml (8,69 mmol) trifluóroctovej kyseliny. Po intenzívnom miešaní 4,5 h pri °C, bol pomaly pridaný prebytok nasýteného roztoku NaHCO₃ a zmes bola 30 minút miešaná pri teplote miestnosti. Vodná vrstva bola oddelená a trikrát extrahovaná AcOEt. Spojené organické roztoky boli premyté soľankou, vysušené nad Na₂SO4, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku za vzniku žltého oleja (258 mg). Látka pripravená týmto spôsobom bola podľa 'H

NMR analýzy vysoko čistá .a v analogických experimentoch mohla byť pre nasledujúce premeny použitá bez ďalšieho čistenia. Vzorka s čistotou >97 % (stanovené HPLC analýzou) bola pripravená chromatografiou na silikagéli (12 % MeOH v AcOEt), potom chromatografiou na silikagéli (10 % MeOH v AcOEt), potom chromatografiou na silikagéli dezaktivovanom EtN₃ (50 % AcOEt v hexánoch) a potom bola chromatografovaná preparatívnou HLPC s reverznou fázou [30 % H2O v MeOH obsahujúcom Et₃N (50 mM)] a poskytla dienón A-6 (R¹ = 4-Me2N-> R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H) (44,6 mg, výťažok 19%). *H NMR (250 MHz, CDCh) δ 7,03 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,9 Hz), 5,76 (1H, s), 4,36 (1H, d, J=7,3 Hz), 2,92 (6H, s), 1,84 (3H, s), 0,48 (1H, s). Analýza pre C29H36N2O vypočítané: 81,27 % C, 8,47 % H, 6,54 % N; nájdené: 81,21 % C, 8,50 % H, 6,49 % N. HS m/z (rel. int.) 428 (M⁺, 61), 411 (97), 278 (33),

225 (23),134 (100).

Príklad 4

Syntéza 17Q-(N-acetamido)-113-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17a-(lpropinyl)estra-4,9-dien-3-ónu [A-8 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC-, R¹⁰ = CH3, R⁶ = R¹² = H)]

K roztoku 72 mg (0,168 mmol) aminodienónu A-6 (R¹ = 4-Μβ2Ν-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H) v 1,6 ml pyridínu pri 0°C sa pridalo 18,0 ml (185 mmol) AC2O. Po 2,5 h sa pridala jedna kvapka AC2O a počas 30 min bol roztok čiastočne koncentrovaný pod pomalým prúdom dusíka. Vzniknutý žltohnedý 0lej bol spojený s 19 mg predtým získaného produktu a potom chromatografovaný na silikagéli (90 % AcOEt v hexánoch) a poskytol dienónacetamid A-8 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC-, R¹⁰ = CH3, R⁶ = R¹² = H) (37,7 mg, upravený výťažok 38 %) s čistotou >97 % (stanovené HPLC analýzou). *H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,70 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,67 (1H, s), 5,55 (1H, br s), 4,36 (1H, d, J=6,2 Hz), 2,92 (6H, s), 1,93 (3H, s), 1,87 (3H, s), 0,49 (3H, s). Analýza pre C3iH₃gN2O₂. 0,5 H2O: vypočítané: 77,63 % C, 8,20 % H, 5,84 % N; nájdené: 77,30 % C, 8,20 % H, 5,77 % N. HS m/z (rel. int.) 470 (M⁺, 100), 411 (9), 280 (44), 121 (41).

Príklad 5

113-[4-(N,N-Dimetylamino)fenylJ- 17P-(N-formamido)-17a-(l-propinyl) estra-4,9-dien-3-ón [A-8 (R¹ = 4-Me₂N-, R⁷ = CHjCC-, R¹⁰ = R⁶ = R¹² = H]]

K roztoku 2,11 g (10,2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v 11 ml CHCI3 bolo pri teplote miestnosti pridané 20,4 ml (20,4 mmol) l,00M kyseliny mravčej v CHCI3 a vznikol biely precipitát. Po 45 min bola zmes pridaná k roztoku

2,19 g (5,11 mmol) aminopropínu A-6 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC-, R⁶ = R¹² = H) a 2,47 ml (30,7 mmol) pyridínu v 22 ml CHCI3. Po 20 min sa pridalo 66 ml éteru a vzniknutá zmes bola filtrovaná cez koláč Celitu, ktorý bol potom šesťkrát prepláchnutý s 10 ml éteru. Filtrát bol za zníženého tlaku skoncentrovaný, potom bol zriedený s 22 ml AcOEt a 10 min miešaný. Vzniknutá zmes bola prefiltrovaná cez koláč Celitu a ten bol osemkrát prepláchnutý 3 ml AcOEt. Filtrát bol za zníženého tlaku skoncentrovaný. Zvyšok bol opakovane trikrát riedený s 11 ml toluénu a na rotačnej odparke za zníženého tlaku koncentrovaný. Po ďalšom odstránení rozpúšťadla vo vákuu bol svetlozelený zvyšok podľa ^!H NMR analýzy bez pyridínu a bol chromatografovaný na silikagéli (75 % AcOEt v hexánoch) za poskytnutia formamidu A-8 (R¹ = 4-Me2N-, R⁷ = CH3CC-, R¹⁰ = R⁶= R¹² = H) (1,56 g, výťažok 67 %) [t. t. 128-142°C (amorfná)]. HLPC analýzou bolo zistené, že produkt je >97 % čistoty a môže byť vo vákuu 16 h zahrievaný na 90°C, aby poskytol produkt bez rozpúšťadla so zachovaním >97 % čistoty podľa HLPC analýzy. Táto zlúčenina existovala ako zmes rovnovážnych foriem (pozorovateľných v ²H NMR). ’H NMR (250 MHz, CDC1₃, integrácia adjustovaná na pomer majoritnej a minoritnej formy) δ 8,52 (1H, d, J=ll,7 Hz),

6,98 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,21 (1H, d, J=11,8 Hz), 5,77 (1H, s), 4,37 (1H, d, J=6,7 Hz), 2,91 (6H, s), 1,90 (3H, s), 0,47 (3H, s);

minoritná forma: 8,08 (1H, s), 7,04 (shoulder), 5,68 (1H, s), 1,88 (3H, s), 0,50 (shoulder). Analýza pre C3oH36N₂0₂. 1,25 H₂O: vypočítané: 75,20 % C, 8,10 % H, 5,85 % N; nájdené: 75,17 % C, 7,56 % H, 5,80 % N. HS m/z (rel. int.) 456 (M⁺, 94), 411 (9), 280 (44), 134 (51), 121 (100).

Príklad 6

Syntéza 173-amino-17a-(3-hydroxypropyl)-113-[4-(N-piperidino)fenyl]estra-4,9-dien-3-ónu [A-6 (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(ΟΗ₂)3θΗ, R⁶ = R¹²= H)J

3,3-[l,2-Etándiylbis(oxy)]-5a,10a-oxidoestr-9(ll)-en-17-ón

K roztoku 32,0 g (102 mmol) 3,3-[l,2-etándiylbis(oxy)]estra-5(10),9(l 1)dien-17-ónu v 192 ml CH2CI2 pri 0 °C sa pridalo 7,04 ml (50,9 mmol) trihydrátu hexafluóracetónu (Lancaster Synthesis, Inc.) nasledovaného 2,46 g (17,3 mmol) Na2HPO₄ a potom bolo do účinne miešanej zmesi (vrchné mechanické miešanie) po kvapkách pridávané 8,64 ml (153 mmol) 50 %-ného H2O2· V účinnom miešaní sa pokračovalo 18 hodín, počas ktorých sa nechala teplota stúpnuť na teplotu miestnosti a potom sa pridalo 192 ml nasýteného vodného roztoku Na2S2(>3. Po 20 minútovom miešaní bola zmes spojená s inou násadou (32,0 g), ktorá bola identicky až do tohto bodu paralelne pripravená. Vodná vrstva (spodná vrstva) bola oddelená a trikrát extrahovaná 80 ml AcOEt. Spojené organické roztoky boli zriedené 240 ml AcOEt a dvakrát premyté 80 ml nasýteného vodného roztoku NaHCCh, dvakrát 80 ml soľanky, vysušené nad MgSO₄, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo za zníženého tlaku odstránené. Žltá tuhá látka (76,1 g) bola magnetickým miešaním v uzavretej banke počas 12 hodín rozmeľňovaná s 320 ml éteru. Vzniknutá biela kasa bola spojená s tromi inými násadami 3 x 32,0 g), ktoré až do tohto bodu boli identicky pripravené paralelne (a proporcionálne), potom bola sfiltrovaná za odsávania skleneným lievikom s hrubo sintrovanou fritou, prepláchnutá trikrát so 40 ml dietyléteru a odsávaná do sucha 1,5 h. Vzniknutý biely filtračný koláč bol jemne rozdrvený na biely prášok a vysušený vo vákuu, a tak poskytol požadovaný epoxid vysokej čistoty (89,5 g, výťažok 53 %). ³H NMR (250 MHz, CDC1₃) Ô 6,06 (1H, br s), 3,98-3,88 (4H, m), 2,52-2,44 (2H, m), 1,32-1,12 (1H, m), 0,88 (3H, s).

l-(4-Brómfenyi)piperidín. K roztoku 320 g (1,86 mmol, 1,00 ekvivalentu)

4-brómanilínu v 1,20 1 toluénu, pri teplote miestnosti v 5 1 banke s guľatým dnom, vybavenej horným mechanickým miešadlom, sa pridalo 648 ml (3,72 mmol, 2,00 ekvivalenty) diizopropyletylamínu, potom 253 ml (1,86 mmol, 1,00 ekvivalent) 1,5-dibrómpentánu, nasledované vypláchnutím s 200 ml toluénu. Účinne miešaný roztok bQl vyhrievacím plášťom zahrievaný na 100°C až 115°C, ako bolo merané teplomerom ponoreným do reakčnej zmesi. Po 10 h bola pomocou TLC analýzy zaznamenaná vysoká konverzia na požadovaný produkt. Vzniknutá objemná, precipitát obsahujúca hnedá zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti. Zmes bola s pomocou 390 ml toluénu špachtľou rozmačkaná na transferovateľnú kašu. Tuhé hydrochloridy diizopropyletylamínu boli odstránené odsatím na sklenenom lieviku s hrubo sintrovanou fritou a prepláchnuté trikrát toluénom (3 x 320 ml). (Ďalšie prepláchnutia vzniknutých hnedých tuhých látok s toluénom poskytovali iba nevýznamné množstvá materiálu). Odparenie hnedého filtrátu za zníženého tlaku na rotačnej odparke s nasledujúcim 12 h odstraňovaním rozpúšťadla pri teplote miestnosti vo vákuu, poskytlo mäkkú hnedú tuhú látku (398 g, surový výťažok 89 %), ktorá bola rozdrvená na malé kúsky. 20,0 g tohto surového materiálu sa vzalo na optimalizáciu experimentu, ktorej výsledkom je nasledujúci opis čistenia.

K zostávajúcemu surovému produktu (378 g) bolo za účinného miešania magnetickým miešadlom v piatich 300 ml porciách pridaných 1,50 I dietyléteru. Po 30 minútach pri teplote miestnosti bolo miešanie prerušené a miešací magnet sa vybral. Tmavá nerozpustná jemná tuhá látka sa nechala usadiť a hnedý roztok bol opatrne dekantovaný, hnedá tuhá látka bola prepraná dietyléterom ((3 x 100 ml). K spojeným éterovým roztokom bolo pri teplote miestnosti pridané 38,5 ml (406 mmol) acetanhydridu. Po 3 h miešaní pri teplote miestnosti bolo pri teplote miestnosti pridaných 300 ml vodnej 10 %-nej kyseliny chlorovodíkovej (t.j. 3,7 %-nej HCl(_aq)) a zmes bola 5 min účinne miešaná, počas ktorých sa vytvorilo malé množstvo žltého precipitátu. Éterová vrstva bola oddelená a extrahovaná vodnou 10 %-nou kyselinou chlorovodíkovou (5 x 300 ml). Spojené kyslé vodné roztoky boli dekantované, aby sa odstránilo malé množstvo žltej tuhej látky a potom boli spätne jeden krát extrahované so 150 ml dietyléteru. Vodný roztok bol za účinného miešania pri teplote miestnosti počas 20 min pomalým pridávaním 235 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho alkalizovaný na pH 10. K vzniknutej, žltobiely precipitát obsahujúcej zmesi, bolo za rýchleho miešania pridané 600 ml dietyléteru a tak sa tuhé látky po asi 10 minútach úplne rozpustili. Vodná vrstva bola oddelená a extrahovaná dietyléterom (2 x 150 ml). Spojené éterové roztoky boli premyté soľankou (2 x 150 ml), vysušené nad Na₂SO₄, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu na rotačnej odparke. Ďalšie odstraňovanie rozpúšťadla vo vákuu počas 12 h poskytlo vysoko čistý produkt ako našedlú tuhú látku [338 g, výťažok 80 % (upravené na odobratých 20 g)]. ’H NMR (250 MHz, CDCh) δ 7,29 (2H, d, J= 9,1 Hz), 6,76 (2H, d, J= 9,1 Hz), 3,11-3,07 (4H, m), 1,73-1,66 (4H, m), 1,59-1,51 (2H, m).

3,3-[l,2-Etándiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-l lp-[4-(N-piperidino)fenyl] estr-9en-17-ón

1 Banka s guľatým dnom vybavená vrchným mechanickým miešadlom, s 9,67 g (398 mmol) horčíkových hoblín, bola pod prúdom suchého dusíka plameňom vysušená. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridalo 333 ml THF a trochu kryštálov jódu, čím roztok nadobudol svetlohnedé sfarbenie. K účinne miešanej zmesi sa pridalo 40 ml roztoku 91,9 g (383 mmol) l-(4brómfenyl)piperidínu v 333 ml THF. Po zahrievaní zmesi k varu asi 5 min, farba jódu rýchlo vybledla do bezfarebnej a v tejto chvíli sa nechala zmes ochladiť približne na teplotu miestnosti. V rozmedzí 1,5 h bol po kvapkách pridávaný zvyšok roztoku bromidu. Zmes bola potom 1,8 h chladená v kúpeli ľadvoda a v jednej dávke sa pridalo 15,1 g (153 mmol) jemne rozpráškovaného CuCl. Po účinnom premiešaní počas 60 s, bol počas 30 s pridaný (vliaty) roztok 50,6 g (153 mmol) 3,3-[l,2-etándiyIbis(oxy)]-5a, 10a-oxidoestr-9(ll)-en17-ónu v 380 ml THF a spôsobil vznik objemného svetložltého precipitátu. Po 10 min bol pomaly pridávaný nasýtený vodný roztok NH₄C1 a následne potom 630 ml AcOEt. Po 30 min premiešaní bola zmes zriedená a miešaná s 300 ml vody. Vodná vrstva bola oddelená a trikrát extrahovaná 250 ml AcOEt. Spojené organické roztoky boli trikrát premyté s 250 mi soľanky, vysušené nad MgSO₄, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Získaný materiál (116 g) bol spojený s analogicky pripravenou násadou surového produktu (11,3 g) v 55 ml CH₂Cl₂, potom chromatografovaný na silikagéli (vymývanie vedľajšieho produktu piperidinofenylového reagentu pomocou CH2CI2, potom vymývanie produktu 60 % AcOEt v hexánoch), aby poskytol požadovaný produkt, pri ktorom niektoré frakcie obsahovali menšie množstvo bis-aduktu, v ktorom sa Grignardovo činidlo adovalo na skupinu 17-karbonylu. A tak ďalšia chromatografia koncentrovaných kontaminovaných frakcií na silikagéli (60 % AcOEt v hexánoch) s kombináciou získaných čistých frakcií s čistými frakciami z prvej chromatografickej separácie poskytla produkt bez kontaminantu (65,2 g, upravený výťažok 79 %). ’H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,07 (2H, d, J= 8,6 Hz), 6,83 (2H, d, J= 8,7 Hz), 4,53 (1H, s), 4,30 (1H, d, J= 6,8 Hz), 4,02-3,92 (4H, m), 3,13-3,08 (4H, m), 0,50 (3H, s).

3,3-[l,2-Etándiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-l ip-[4-(N-piperidino)fenyl]estr-9én-17-oxím.

K roztoku 65,1 g (132 mmol) 3,3-[l,2-etándiylbis(oxy)]-5oc-hydroxy113-[4-(N-piperidino)fenyl]estr-9-en-17-ónu v 450 ml bezvodého pyridínu bolo pri teplote miestnosti pod dusíkom pridané 15,2 g (218 mmol) hydroxylamínhydrochloridu. Po miešaní 19,5 h sa pridalo 1,50 1 vody a 475 ml AcOEt. Po 10 min miešaní bola oddelená vodná vrstva a extrahovaná trikrát s 275 ml EtOAc. Spojené organické roztoky boli dvakrát premyté s 275 ml soľanky, vysušené nad Na₂SO4, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Vzniknutá pena bola opakovane za zníženého tlaku na rotačnej odparke trikrát odparovaná s 275 ml toluénu pri 40 °C a počas tejto doby bola spojená so 4,93 g analogicky pripraveného materiálu. Ďalšie rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a tak sa získal požadovaný oxím ako žltá pena (81,7 g), podľa *H NMR analýzy neobsahujúci pyridín. Materiál bol ďalej použitý bez ďalšieho čistenia. *H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 8,37 (1H, br s), 7,08 (2H, d, J= 9,0 Hz), 6,81 (2H, d, J= 8,6 Hz), 4,37 (1H, s), 4,22 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,08-3,89 (4H, m), 3,12-3,08 (4H, m), 0,54 (3H, s).

3,3-[l,2-Etándiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-113-[4-(N-piperidino-Noxid)fenyl]estr-9-én-17-oxím

K roztoku 81,7 g (predpokladaných 148 mmol) 3,3-[l,2etándíylbis(oxy)]-5a-hydroxy-l ip-[4-(N-piperidino)fenyl]estr-9-én-17-oxímu v 290 ml CH₂C1₂ pri 0°C sa pridalo 10,3 ml (73,7 mmol) trihydrátu hexafluóracetónu. Za intenzívneho miešania bolo po kvapkách pridané 17,8 ml (310 mmol) 50 %-ného H₂O₂. Zmes bola 14,5 h intenzívne miešaná a počas tejto doby sa postupne zahrievala na teplotu miestnosti. Pridala sa voda (414 ml) a AcOEt (1,65 1) a vzniknutá zmes bola 20 min dobre premiešavaná. Organická vrstva bola oddelená a päťkrát extrahovaná so 125 ml vody. Spojené vodné roztoky boli použité v nasledujúcom kroku bez ďalšieho spracovania. Malý alikvotný podiel bol pre charakterizáciu skoncentrovaný vo vákuu. ’H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 10,7 (1H, br s), 7,96 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J= 8,6 Hz), 4,39-4,32 (1H, m), 4,05-3,97 (4H, m), 3,68-3,56 (2H, m), 0,49 (3H,

s).

17- Bróm-3,3-[l,2-etándiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-17-nitro-113-[4-(N-piperidino)fenyl]estr-9-én [A-l (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = Br, R⁶ = R¹² = H]]

K roztoku 65,9 g (369 mmol) N-brómsukcínimidu (NBS) v 375 ml 1,4dioxánu bol pri teplote miestnosti pridaný roztok 37,0 g (369 mmol) KHCO3 v 375 ml vody. Po 5 min bol vyššie uvedený vodný roztok 3,3-[l,2etándiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-l 13-[4-(N-piperidino-N-oxid)fenyl]estr-9-én-17oxímu pri teplote miestnosti zriedený so 720 ml 1,4-dioxánu a pomaly pridávaný k roztoku NBS-KHCO3 takou rýchlosťou, aby sa zabránilo prebytočnému vývoju plynu a peneniu. Po 16 h miešaní roztoku pri izbovej teplote sa pridalo 262 g (944 mmol) FeSO4.7 H₂O, čo spôsobilo voluminózny hnedý precipitát a potom sa pridalo 375 ml AcOEt a 650 ml vody. Po 30 min účinného miešania bola vodná vrstva oddelená a štyrikrát extrahovaná s 300 ml AcOEt. Spojené organické roztoky boli dvakrát premyté s 300 ml soľanky, vysušené nad Na₂SO₄, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Bola získaná zlúčenina A-l (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = Br, R⁶ = R¹² = H) ako hne dá pena (69,3 g), ktorá bola v ďalšom kroku použitá priamo bez čistenia. *H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,07 (2H, d, J= 7,5 Hz), 6,87 (2H, m), 4,42 (1H, s), 4,32 (1H, d, J= 6,0 Hz), 4,03-3,93 (4H, m), 3,43-3,28 (1H, m), 3,12 (4H, br s), 0,48 (3H, s).

3,3-[l,2-Etándiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-17p-nitro-l ip-[4-(N-piperidino)fenyl]estr-9-én [A-l (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁶ = R⁷ = R¹² = H]]

K dobre miešanému roztoku 69,3 g hore uvedeného surového bromidu [A-l, R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁶ = R⁷ = R¹² = H)] v 1,17 1 THF a 230 ml vody bolo pri teplote miestnosti pridávané 14,4 g (380 mmol) NaBH4 v malých dávkach počas 1 h. Po ďalšej 1 h bol opatrne pridaný roztok 84,3 g (1,21 mol) hydroxylamínhydrochloridu v 585 ml vody. Po 15 min bola vodná vrstva oddelená a trikrát extrahovaná so 116 ml AcOEt. Spojené organické roztoky boli trikrát premyté so 116 ml soľanky, vysušené nad Na₂SO4, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Bola získaná žltá pena (56,2 g). Materiál bol prenesený do minimálneho množstva CH2CI2 a chromatografovaný na silikagéli (55 % AcOEt v hexánoch) a tak poskytol ako žltú tuhú látku nitro intermediát A-l[ R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁶ = R⁷ = R¹² = H] (33,3 g, výťažok 45 % pre 5 krokov). *H NMR (250 MHz, CDClj) δ 7,04 (2H, d, J= 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J= 8,8 Hz), 4,38 (1H, s), 4,33 (1H, t, J= 11 Hz), 4,23 (1H, d, J= 6,6 Hz),

3,12-3,07 (4H, m), 2,71 (1H, d, J= 13 Hz), 0,36 (3H, s).

17a-(Karbometoxyetyl)-3,3-[l,2-etándiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-17P-nitrolip-[4-(N-piperidino)fenyI]estr-9-én [A-l (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH₂)₂COOCH₃, R⁶ = R¹² = H]]

K zmesi 12,0 g (23,0 mmol) nitro intermediátu A-l [R¹ = 4-(Npiperidino)-, R⁶ = R⁷ = R¹·² = H] v 65 ml /-BuOH bolo pri teplote miestnosti pridané 41,2 ml (460 mmol) metylakrylátu a potom bolo po kvapkách pridané

13,2 ml (30,0 mmol) 40 % hmotn. Tritonu B v MeOH. Po lh pri teplote miestnosti sa pridalo 132 ml nasýteného vodného roztoku NH4CI a 132 ml AcOEt.

Bola oddelená vodná vrstva a extrahovaná trikrát s 30 ml AcOEt. Spojené organické roztoky boli dvakrát premyté so 132 ml soľanky, vysušené nad Na₂SO4, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Chromatografia na silikagéli (60 % AcOEt v hexánoch) poskytla 11,8 g (výťažok 85 %) nitroesteru A-l [R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH2)2COOCH3, R⁶ = R¹² = H], *Η NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,04 (2H, d, J= 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J= 8,7 Hz),

4,35 (1H, s), 4,30 (1H, d, J= 6,1 Hz), 4,03-3,93 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,113,07 (4H, m), 0,38 (3H, s).

3,3-[l,2-Etándiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-17β-ηιίΓ01 ip-[4-(N-piperidino)fenyl]estr-9-én [A-l (R¹ = 4-(piperidino)-, R⁷ = -(CHí)₃OH , R⁶ = R¹² = H)]

K roztoku 8,13 g (13,3 mmol) esteru A-l, R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH2)3OH , R⁶ = R¹² = H) v 145 ml THF bolo pri 0°C pridané 67,0 ml (67,0 mmol) 1,0 M DIBAL-H v hexánoch. Po 15 min sa pridal nasýtený vodný roztok vínanu sodno-draselného, ktorý spôsobil vznik gélu. Po 2 h miešaní roztoku pri teplote miestnosti sa gél rozptýlil a vznikla číra zmes. Vodná vrstva bola oddelená a trikrát bola extrahovaná AcOEt. Spojené organické roztoky boli dvakrát premyté soľankou, vysušené nad Na2SO4, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Bol získaný nitropropanol A-l [R¹ = 4-(Npiperidino)-, R⁷ = -(CH2)3OH, R⁶ = R¹² = H] ako žltá pena (7,83 g, výťažok 100 %). ’H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,05 (2H, d, J= 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J=

8,7 Hz), 4,38 (1H, s), 4,29 (1H, d, J= 6,4 Hz), 4,02-3,93 (4H, m), 3,68-3,50 (2H, m), 3,11-3,07 (4H, m), 0,37 (3H, s).

17β-Αηιίηο-3,3-[ l,2-etándiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)1 ip-[4-(N-piperidino)fenyl]estr-9-én [A-4 (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH₂)₃OH , R⁶ = R¹² = H)]

K roztoku 7,25 g (12,5 mmol) nitropropanolu A-l (R¹ = 4-(N-piperidino)-,

R⁷ = -(CH2)3OH , R⁶ = R¹² = H) a 13,4 g (250 mmol) NH4C1 v 70 ml EtOH, 70 ml vody a 140 ml THF bolo pri 70°C po dobu približne 3 min opatrne pridávané 49,0 g (749 mmol) zinkového prachu (-325 mesh). Potom, keď bola vzniknutá zmes 18 hodín účinne miešaná, nechala sa ochladiť na teplotu miestnosti a potom bola pomocou AcOEt sfiltrovaná cez koláč Celitu. Filtrát bol dvakrát premytý soľankou, vysušený nad Na₂SO4, prefiltrovaný a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Bol získaný aminopropanol A-4 [R¹ = 4-(Npiperidino)-, R⁷ = -(CH2)3OH, R⁶ = R¹² = H] ako biela amorfná tuhá látka (9,16 g), ktorá bola prenesená do ďalšieho stupňa bez čistenia. *H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,15 (2H, d, J= 8,2 Hz), 6,85 (2H, d, J= 8,3 Hz), 4,40-420 (2H, m), 4,05-3,82 (4H, m), 3,46 (2H, br s), 3,10 (4H, br s), 0,54 (3H, s).

173-Amino-17a-(3-hydroxypropyl)-1 ip-[4-(N-piperidino)fenyl]estra-4,9dien-3-ón [A-6 (R¹ - 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH₂)₃OH , R⁶ = R¹² = H)]

K intenzívne miešanej mliečno bielej zmesi 9,45 g (predpoklad 13,0 mmol) ketálu A-4 [R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH2)3OH, R⁶ = R¹² = H], 575 ml CH2C1₂ a 12 ml vody bolo pri 0°C po kvapkách pridávané 16,6 ml (215 mmol) trifluóroctovej kyseliny, ktorá postupne vyvolala svetlomodré sfarbenie, ktoré počas približne 15 min vybledlo do bledožltá. Po 2 h intenzívnom miešaní bol opatrne pridaný nasýtený vodný roztok NaHCO₃ a zmes sa nechala 14 h mierne miešať pri teplote miestnosti. Zmes bola trikrát extrahovaná AcOEt. Spojené organické roztoky boli dvakrát premyté soľankou, vysušené nad Na₂SO4, sfiltrované, rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a tak bol získaný dienón A-6 [R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH2)3OH , R⁶ = R¹² = H] ako žltá pena (6,18 g, z troch krokov upravený výťažok 74 %) podľa *H NMR analýzy v stave najvyššej čistoty. *H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,04 (2H, d, J= 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J= 8,7 Hz), 5,76 (1H, s), 4,36 (1H, d, J= 6,1 Hz), 3,623,42 (2H, m), 3,13-3,09 (4H, m), 3,10 (4H, br s), 0,54 (3H, s). HS m/z (rel. int.) 488 (M⁺, 21), 470 (37), 387 (100), 320 (25), 162 (52), 96 (35).

Príklad 7

Syntéza 173-hydroxy lamino-17a-(3-hydroxy propy 1)-113-[4-(N-piperidino)fenyl]estra-4,9-dien-3-ónu [A-3 (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH₂)₃OH, R⁶ = R¹² = H)]

3,3-[l,2-Etándiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-17p-hydroxylamino-17a-(3-hydroxypropyl)-HP-[4-(N-piperidino)fenyl]estr-9-én [A-2 (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH₂)₃OH, R⁶ = R¹² = H)]

K roztoku 4,34 g (7,47 mmol) nitropropanolu A-l, [R¹ = 4-(Npiperidino)-, R⁷ = -(CH2)3OH , R⁶ = R¹² = H]] a 840 mg (15,7 mmol) NH4C1 v 49 ml EtOH, 49 ml vody a 99 ml THF bolo pri teplote miestnosti pridané 4,40 g (67,2 mmol) zinkového prachu (~325 mesh). Potom, keď bola vzniknutá zmes

2,5 h účinne miešaná, bola pomocou AcOEt sfiltrovaná cez koláč Celitu. Filtrát bol dvakrát premytý soľankou, vysušený nad Na₂SO₄, prefiltrovaný a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Chromatografiou na silikagéli (6 % MeOH v AcOEt) bol získaný východiskový nitropropanol A-l [R¹ = 4-(Npiperidino)-, R⁷ = -(CH2)3OH, R⁶ = R¹² = H] (420 mg, regenerované 10 %) a požadovaný hydroxylaminopropanol A-2 [R = 4-(N-piperidino)-, R = -(CH2)₃OH, R⁶ = R¹² = H] (2,95 g, výťažok 70 %). *H NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 7,07 (2H, d, J= 8,5 Hz), 6,82 (2H, d, J= 8,7 Hz), 5,29 (1H, br s),

4,35 (1H, s), 4,18-4,16 (1H, br s), 4,01-3,92 (4H, m), 3,75-3,65 (1H, m), 3,60-

3,51 (1H, m), 3,10-3,05 (4H, m), 1,04-0,93 (1H, m), 0,57 (3H, s).

17P-Hydroxy lamino-17a-(3-hydroxy propy 1)-113-[4-(N-piperidino)feny 1]estra-4,9-dien-3-ón [A-3 (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH₂)₃OH, R⁶ = R¹²= H)]

K intenzívne miešanej zmesi 2,95 g (5,20 mmol) hydroxylamínu A-2 [ R¹= 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH2)3OH, R⁶ = R¹² = H)], 4,80 ml vody a 230 ml CH2C1₂ bolo pri 0°C po kvapkách pridané 6,50 ml (84,2 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Po 3 h intenzívnom miešaní pri 0°C bol opatrne pridaný prebytok nasýteného vodného roztoku NaHCO₃. Po intenzívnom miešaní 30 min pri teplote miestnosti bola zmes trikrát extrahovaná AcOEt. Spojené organické roztoky boli dvakrát premyté soľankou, vysušené nad NaiSCh, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a tak bola získaná žltá pena (2,77 g,). Tento materiál bol v minimálnom množstve CH2CI2 spojený s analogicky pripraveným materiálom (205 mg) a chromatografovaný na silikagéli (5,5 % MeOH v AcOEt), čo poskytlo žltú penu (1,99 g). Tá bola spojená s podobným ďalším materiálom (393 mg) v minimálnom množstve CH2CI2 a bola chromatografovaná na silikagéli (5,5 % MeOH v AcOEt). Frakcie boli podľa ’H NMR analýzy s čistotou >97 % a ich spojenie poskytlo dienón A-3 [R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH₂)₃OH , R⁶ = R¹² = H] (1,69 g, upravený výťažok 52 %) Väčšina tohto materiálu (1,68 g) bola 38 h sušená vo vákuu pri 92 °C až 94 °C a poskytla podľa ^XH NMR analýzy produkt bez rozpúšťadla s čistotou >97 %.

NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 7,03 (2H, d, J= 8,6 Hz), 6,84 (2H, d, J= 8,7 Hz), 5,75 (1H, s), 5,21 (1H, br s, vymeniteľný s D₂O), 4,28 (1H, d, J= 6,0 Hz), 3,783,74 (1H, m), 3,64-3,61 (1H, m), 3,10-3,02 (4H, m), 1,08-0,93 (1H, m), 0,64 (3H, s). HS m/z: LC-MS 505 (M + 1), MS-MS 505 (M + 1). Analýza pre C₃₂H44N₂O₃ vypočítané: 76,15 % C, 8,79 % H, 5,55 % N; nájdené: 75,90 % C,

8,77 % H, 5,50 % N.

Príklad 8

17P-(N-formamido)-17a-[3-(formyloxy)propyl]-l 1 P-[4-(N-piperidino)fenyI]estra-4,9-dien-3-ón [A-8 (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH₂)₃OCHO, R¹⁰ = R⁶ = R¹² = H)]

K roztoku 10,4 g (50,6 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v 28 ml CHC1₃bolo pri teplote miestnosti pridané 101 ml (101 mmol) 1,00 M kyseliny mravčej v CHC1₃ a vznikol biely precipitát. Po 5 min bola zmes pridaná k roztoku 6,18 g (12,7 mmol) aminoalkoholu A-6 [R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH2)3OH , R⁶ = R¹² = H)] a 12,4 ml (152 mmol) pyridínu v 55 ml CHC13. Po 15 min sa pridalo na špičku špachtle 4-dimetylaminopyridínu. Po 2,5 h bol na špičku špachtle pridaný ďalší 4-dimetyIaminopyridín. Ďalšie množstvo zmesi 2,60 g (12,7 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v CHC1₃ a 25,3 ml (25,3 mmol) 1,00 M mravčej kyseliny v 10 ml CHCI₃ sa 5 min miešalo a potom sa pridalo k reakč43 nej zmesi. Po 1 h bola zmes zriedená so 600 ml dietyléteru, účinne miešaná 12 h a potom filtrovaná cez koláč Celitu, pomocou preplachovania s dietyléterom. Filtrát bol na rotačnej odparke koncentrovaný za zníženého tlaku a potom vo vákuu. Zvyšok bol 45 minút miešaný so 100 ml AcOEt a vzniknuté tuhé látky boli filtrované cez koláč Celitu a prepláchnuté AcOEt. Filtrát bol spojený s menšou násadou požadovaného surového produktu (0,688 mmol teoreticky), ktorá bola pripravená až do tohto bodu podobne. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Zvyšok bol opakovane trikrát riedený 30 ml toluénu, na rotačnej odparke za zníženého tlaku skoncentrovaný (kvôli odstráneniu pyridínu) a poskytol 8,42 g oranžovožltej peny. Materiál bol dvakrát chromatografovaný na silikagéli (85 % AcOEt v hexánoch) a poskytol 4,66 g žltej amorfnej látky. 1,63 g vzorky tohto materiálu bolo vo vákuu sušené 21 h pri 95 °C za vzniku žltej amorfnej látky (1,51 g, upravený výťažok 51 %). Pozorovalo sa, že esterová skupina formiátu je citlivá na pomalé štiepenie v roztoku MeOH. Analýza analytickou HPLC s reverznou fázou (C-18 kolóna, YMC, inc.) vykázala >97 % čistotu produktu existujúceho ako rovnováha dvoch foriem. Overenie takejto interkonverzie sa dosiahlo separáciou individuálných foriem analytickou HPLC nasledovanou ich opakovaným vstreknutím, aby sa získali prakticky identické chromatogramy. Toto chovanie bolo pozorované tiež pri dvojdimenzionálnych TLC experimentoch a práve tak aj u *H NMR spektier (pomer cca 2 :1). ^!H NMR (250 MHz, CDCI3, integrácia upravená pre pomer majoritných a minoritných foriem) δ 8,03 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,6 Hz),

5,78 (1H, s), 5,32 (1H, s), 4,44-4,30 (1H, m), 4,25-4,15 (2H, m),3,10 (4H, br s), 0,50 (3H, s); minoritná forma: 8,14 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,99 (2H, prekrývajúci sa dublet), 5,95 (1H, d, J=12,4 Hz). Analýza pre C34H44N2O4 vypočítané: 74,97 % C, 8,14 % H, 5,14 % N; nájdené: 74,72 % C, 8,26 % H, 5,07 % N. HS m/z (rel. int); 544 (M⁺, 25), 320 (23), 161 (100).

Príklad 9

173-(N-Formamido)-17a-[3-hydroxypropyl]-HP-[4-(N-piperidino)fenyI]estra-4,9-dien-3-ón [A-8 (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH₂)₃OH, R¹⁰ = R⁶ = R¹² = H)]

K zmesi 1,43 g (2,62 mmol) formiátu A-8 [R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH2)3OCHO, R¹⁰ = R⁶ = R¹² = H)] a 24 ml MeOH sa pri dobrom miešaní pri teplote miestnosti po kvapkách pridávalo 0,48 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho, čo spôsobilo vytvorenie homogénneho roztoku. Po 1,2 h sa pridal vodný roztok nasýteného chloridu amónneho, 24 ml vody a 24 ml AcOEt. Vodná vrstva bola oddelená a trikrát extrahovaná AcOEt. Spojené organické roztoky boli dvakrát premyté soľankou, vysušené nad Na2SO₄, sfiltrované, rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a tak sa získalo 1,35 g (výťažok 100 %) produktu. Tento materiál bol spojený so 474 mg analogicky pripraveného produktu v minimálnom množstve CH2CI2 a chromatografovaný na silikagéli (8 % MeOH v AcOEt) za vzniku žltej peny (1,59 g). Materiál bol postupne trikrát zriedený s 15 ml CH2CI2 a koncentrovaný za zníženého tlaku na rotačnej odparke tak, že podľa *H NMR analýzy poskytol materiál bez všetkých ďalších rozpúšťadiel. Materiál bol sušený 23,5 h pri 95 °C vo vákuu a poskytol 1,36 g požadovaného, v podstate rozpúšťadlo neobsahujúceho formamido-propanolu A-8 [ R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH2)3OH, R¹⁰ = R⁶ = R¹² = H)] [1,45 g, výťažok 79 % (upravený na dodatok)], podľa *H NMR analýzy v čistote >97 %. Analytickou HPLC a *H NMR bola analogicky ako u vyššie uvedeného formamidu A-8 [R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁷ = -(CH2)3OCHO, R¹⁰ = R⁶ = R¹² = H)] zaznamenaná rovnováha dvoch foriem (pomer cca 1: 1). *H NMR (250 MHz, CDC13, integrácia upravená pre pomer foriem) δ 8,12 (1H, d, J=12,3 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,39 (1H, d, J=12,9 Hz), 5,75 (1H, s), 4,44-4,31 (1H, m), 3,65-3,62 (2H, m),3,10-3,08 (4H, m), 0,50 (3H, s); druhá forma, čiastočne: 8,01 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,39 (1H, s), 0,49 (3H, s).. Analýza pre C₃₃H₄₄N₂O₃.0,25 H₂O vypočítané: 76,04 % C, 8,61 % H, 5,37 % N; nájdené: 75,95 % C, 8,62 % H, 5,37 % N. HS m/z (rel. int.): 516 (M⁺, 44), 387 (16), 320 (38), 161 (100).

Príklad 10

Syntéza 5'-oxo-lip-[4-(N-piperidino)fenyl]-spiro[estra-4,9-dien-173,2'pyrolidinJ-3-ónu [B-3 (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁶ = R¹² = H)]

3,3-[l,2-Etándiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-5’-oxo-113-[4-(N-piperidino)fenyI]spiro[estr-9-én-173,2*-pyrolidín] [B-2 (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁶ = R¹² = H)]

Roztok nitroesteru B-l [R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁶ = R¹² = H, R = CH3)] (3,13 g, 5,10 mmol) bol pripravený v 63 ml 50 %-ného etanolu a 32 ml THF. K tomu sa pridalo 1,93 g (73,4 mmol) chloridu amónneho a 20 g (306 mml) zinkového prachu. Reakčná zmes bola 20 h zahrievaná na 70 °C. Reakčná zmes bola sfiltrovaná cez celit a filtrát bol skoncentrovaný. Surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli za vymývania zmesou etylacetát-hexánmetanol 6:3:1 a poskytol 1,97 g (výťažok 70 %) čistého B-2 [ R¹ = 4(piperidino)-, R⁶ = R¹² = H)]. IČ (v roztoku CHCI3, cm’¹): 3495, 2995, 2855, 1685, 1506, 1438, 1384, 1226. *H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz, ArH), 6,83 (2H, d, J=8,8 Hz, ArH), 5,57 (1H, s, NH), 4,39 (1H, s, CjOH), 4,25 (1H, d, J=5,9 Hz, Cn_aH), 3,98-4,02 (4H, m, [OCH₃]₂), 3,09 (4H, m, N[CH₃]₂), 0,42 (3H, s, Ci₈H).

5’-Oxo-l ip-[4-(N-piperidino)fenyl]-spiro[estra-4,9-dién-173,2’-pyrolidin]3-ón [B-3 (R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁶ = R¹² = H)]

K roztoku 120 mg (0,23 mmol) B-2 [ R¹ = 4-(N-piperidino)-, R⁶ = R¹² = H)] v 2,5 ml CH2C12 sa pridalo 0,1 ml vody a zmes bola ochladená na 0°C. Do roztoku sa po kvapkách pridalo okolo 0,5 ml trifluóroctovej kyseliny (TFA). Reakcia bola 1 h miešaná pri 0 °C. Reakcia bola zastavená nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného a extrahovaná s CH2C12. Vrstva CH2C12 bola premytá vodou, potom soľankou a vysušená nad MgSO4. Suchý roztok bol potom sfiltrovaný a vo vákuu skoncentrovaný. Surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli a ako elučný roztok bola použitá zmes metylénchloridhexán-metanol 5:5:1. Získalo sa 79 mg (výťažok 76 %) čistého B-3 [ R¹ = 4-(Npiperidino)-, R⁶ = R¹² = H)]. *H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 6,69 (2H, d, J=8,7 Hz, ArH), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz, ArH), 5,79 (1H, s, NH), 5,77 (1H, s, C4H),

4,36 (1H, d, J=6,4 Hz, Cu_aH), 3,12 (4H, m, , N[CH₃]₂ ), 0,49 (3H, s, C_lgH).

Hmotnostné spektrum m/z (rel. int.); 484 (75), 374 (5), 320 (16), 213 (6),

174 (17), 161 (100). Analýza pre C32H40N2O2 vypočítané: 79,30 % C, 8,32 % H, 5,78 % N; nájdené: 79,12 % C, 8,26 % H, 5,72 % N.

Príklad 11

Syntéza 113-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-l'-hydroxy-5’-metyl-spiro[estra4,9-dién-173,2'-pyrolidin]-3-ónu [C-3 (R^{1 *} = 4-Me2N-, R⁶ = R¹² = H, R¹³ = ch3)] ľ,5a-Dihydroxy-l 13-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-3,3-[l,2-etándiylbis(oxy) ]-5'-metyI-spiro[estr-9-én-173,2'-pyrolidín] [C-2 ( R¹ = 4-Me2N-, R⁶ - R¹² = H, R¹³ = CH3)J

K miešanému roztoku C-l (R¹ = 4-Μβ2Ν-, R⁶ = R¹² = H, R¹³ = CH3) (200 mg, 0,38 mmol) a (3,58 mmol) NaBH3CN v 4 ml metanolu sa pridalo 0,5 ml AcOH. Reakcia bola 2 h miešaná pri teplote miestnosti. Reakcia bola prerušená nasýteným roztokom NH4CI a extrahovaná CH2CI2. Organická vrstva sa premyla vodou, potom soľankou a vysušila sa nad bezvodým Na2SO4. Organická vrstva bola sfiltrovaná a skoncentrovaná na surový C-2 (R¹ = 4-Μβ2Ν-, R⁶ = R = H, R = CH3), ktorý bol bez ďalšieho čistenia použitý v nasledujúcom kroku. ^!H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,06 (2H, d, J=8,7 Hz, ArH), 6,64 (2H, d, J=8,7 Hz, ArH), 4,35 (1H, s, C_SOH), 4,19 (1H, d, J=6,2 Hz, Cn_eH), 3,984,02 (4H, m, [OCH₃]₂), 2,88 (6H, s, N[CH₃]₂), 1,19 (3H, d, J=6,5,

HONCHCH₃), 0,62 (3H, s, CjgH).

ip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-l’-hydroxy-5'-metyl-spiro[estra-4,9-dién17p,2'-pyrolidin]-3-ón [C-3 ( R¹ = 4-Me2N-, R⁶ = R¹² = H, R¹³ = CH3)J

K roztoku 200 mg (0,38 mmol) C-2 (R¹ = 4-Me₂N-, R⁶ = R¹² = H, R¹³ =

CH₃) vo 2,0 ml CH2CI2 sa pridalo 0,1 ml vody a zmes bola ochladená na 0°C.

Do ochladeného roztoku bolo po kvapkách pridané okolo 0,5 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakcia bola 1 h miešaná pri 0°C. Reakcia bola prerušená nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného a extrahovaná s CH2CI2. Vrstva CH2CI2 bola premytá vodou, potom soľankou a vysušená nad Na2SO4. Suchý roztok bol potom prefiltrovaný a vo vákuu skoncentrovaný. Surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli a ako elučný roztok bola použitá zmes etylacetát-hexán 3:1. Získalo sa 114 mg (výťažok 65 %) čistého C-3 (R¹ = 4-Me2N-, R⁶ = R¹² = H, R¹³ = CH3). *H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,02 (2H, d, J=8,6 Hz, ArH),

6,65 (2H, d, J=8,7 Hz, ArH), 5,74 (1H, s, C₄H), 4,30 (1H, d, J=6,8 Hz, Cn_aH),

2,89 (6H, s, , N[CH₃]2 ), 1,19 (3H, d, J=6,4, H0NCHCH₃), 0,69 (3H, s, Ci₈H). Hmotnostné spektrum m/z (rel. int.).· 459 (8), 458 (23), 442 (31), 280 (12), 134 (100), 121 (33), 96 (7). Analýza pre C₃oH₄₀N₂O2. 0,25 H₂O vypočítané: 77,45 % C, 8,83 % H, 5,61 % N; nájdené: 77,46 % C, 8,78 % H, 6,02 % N.

Príklad 12

Syntéza liP-[4-(N,N-dimetyIainino)fenyl]-l'-hydroxy-spiro[estra-4,9-dién17P,2'-pyrolidin]-3-ónu [C-3 ( R¹ = 4-Me2N-, R⁶ = R¹² = H, R¹³ = H)] ľ,5a-Dihydroxy-l lp-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-3,3-[l,2-etándiylbis(oxy) l-spiro[estr-9-én-17p,2'-pyrolidín] [C-2 (R¹ = 4-Me2N-, R⁶ = R¹² - H, R¹³ = H)]

K miešanému roztoku C-l (R¹ = 4-Me2N-, R⁶ = R¹² = H, R¹³ = H) (200 mg, 0,39 mmol) a 234 mg (3,77 mmol) NaBH3CN v 5 ml metanolu sa pridalo 0,5 ml AcOH. Po 2 h miešaní pri teplote miestnosti bola reakcia prerušená nasýteným roztokom NH₄C1 a extrahovaná s CH2CI2. Organická vrstva bola premytá vodou, potom soľankou a vysušená nad bezvodým Na2SO₄. Organická vrstva bola sfiltrovaná a skoncentrovaná na surový produkt, ktorý bol bez ďalšieho čistenia použitý v nasledujúcom kroku. *H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,04 (2H, d, J=8,7 Hz, ArH), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz, ArH), 4,37 (1H, s, C5OH), 4,16 (1H, d, J=7,4 Hz, Ci_laH), 3,92-4,02 (4H, m, [OCH₃]₂), 2,90 (6H, s, N[CH₃]₂), 0,64 (3H, s, Ci₈H).

liP-[4-(N,N-Dimetylamino)fenyl]-l’-hydroxy-spiro[estra-4,9-dién-17P,2'pyrolidinl-3-ón [C-3 (R¹ = 4-Me₂N-, R⁶ = Rⁿ = H, R¹³ = H)]

K roztoku 200 mg (0,39 mmol) C-2 (R¹ = 4-Me2N-, R⁶ = R¹² = H, R¹³ = H) v 5,0 ml CH2CI2 sa pridalo 0,1 ml vody a zmes bola ochladená na 0 °C. Do ochladeného roztoku sa po kvapkách pridalo okolo 0,5 ml trifluóroctovej kyseliny. Po 1 h miešaní pri 0 °C bola reakcia prerušená nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného a extrahovaná s CH2CI2. Vrstva CH2CI2 bola premytá vodou, potom soľankou a vysušená nad Na2SO4. Vysušený roztok bol prefiltrovaný a vo vákuu skoncentrovaný. Surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli a ako elučný roztok bola použitá zmes etylacetát-hexán 3:1. Získalo sa 115 mg (výťažok 65 %) čistého C-3 (R¹ = 4-Me2N-, R⁶ = R¹² = H, R¹³ = H). ’H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,00 (2H, d, J=8,7 Hz, ArH), 6,65 (2H, d, J=8,8 Hz, ArH), 5,75 (1H, s, C₄H), 4,29 (1H, d, J=6,7 Hz, Cn_aH), 2,91 (6H, s, N[CH3]2 ), 0,66 (3H, s, CieH). Hmotnostné spektrum m/z (rel. int.).· 446 (11), 347 (82), 280 (27), 226 (31), 134 (80), 121 (87), 96 (100), 83 (42). Analýza pre C29H38N2O2. 0,25 H₂O vypočítané: 77,44 % C, 8,84 % H, 5,84 % N; nájdené: 77,20 % C, 8,60 % H, 6,21 % N.

Biologická účinnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu bola skúmaná v testoch in vitro a in vivo.

Väzba receptora:

Afinita zlúčenín k receptoru ľudského hormónu progesterónu bola stanovená štandardnými postupmi podobnými tým, ktoré boli opísané v Horwitz a spol., Celí, 28, 663-42 (1982) a Mockus a spol., Endocrinology, 110, 1564-71 (1982). Receptor bol získaný v cytosóle z ľudských T-47D buniek prsníkov a ako rádioligand bol použitý [³H]-R-5020. T-47D bunky (1 miliarda / ml) boli homogenizované v TEDG pufri (10 mM Tris, 1,5 mM EDTA, 1 mM ditiotreitolu, 1 mM molybdenanu sodného a 10 % glycerolu) za rozmeľnenia pomocou Dounce pestle A a homogenizát bol centrifugovaný 1 h pri 34 000 x g. Supernatant bol skladovaný pri -80 °C. Alikvotný podiel receptorového preparátu bol zmiešaný s testovanou látkou, 0,4 nM [³H]-R5020 a TEDG pufrom na konečný objem 150 μΐ a bol 4 h inkubovaný pri 4 °C na mikrotitračných platniach. Ku koncu inkubácie sa k inkubátu pridalo 40 μΐ 40% polyetylénglykolu a 15 μΐ 1% ľudského gamaglobulínu a obsahy z každej jamky boli zozbierané na podložky B filtra dvojitej hrúbky (Wallac LKB) s použitím TomTec zberača. Na vysušené podložky bol aplikovaný film scintilačného vosku Meltilux a podložky boli spočítané v scintilačnom počítači, aby sa určila inhibícia väzby [³H]-R5020. Dáta sú vyjadrené ako hodnoty ICso, t.j. koncentrácia zlúčeniny, ktorá väzbu rádioligandu inhibuje z 50 %.

Tabuľka 1 ukazuje, že sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu silne viažu na progestínové receptory, ale s rôznym stupňom afinity.

Aby bola ďalej charakterizovaná biologická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu, boli uskutočnené tiež testy na zvieratách.

Stanovenie progestačnej a antiprogestačnej účinnosti in vivo:

Progestačná účinnosť a antiprogestačná účinnosť bola stanovovaná na králikoch pomocou McGinty-ho testu [testovanie samotnej zlúčeniny, postup McGinty-ho a spol., Endocrinology, 24, 829-832 (1939)] alebo anti-McGintyho testu [testovaná zlúčenina plus progesterón, postup podľa Tamara a spol., Jpn. J. Fertil. Steril., 24, 48-81 (1979)]. Výsledky boli vyhodnotené štandardnými postupmi, s ktorými sú skúsení odborníci dobre oboznámení. Výsledky týchto stanovení sú uvedené v tabuľkách 2 (agonistická účinnosť) a 3 (antagonistická účinnosť). Väčšina uvedených zlúčenín vykazovala antiprogestačnú účinnosť. Niektoré zlúčeniny boli z tohto hľadiska mimoriadne účinné. Napríklad zlúčeniny I (R¹ = 4-Me2N-C6H4, X = O, R⁶ = R⁸ = R¹² = H, R⁷ = CH3CC, R⁹ = CHO) a I (R¹ = 4-Me2N-C6H4, X = O, R⁶ = R⁸ - R¹² = H, R⁷ = CH3CC, R⁹ = OH) pri anti-McGinty-ho stanovení naprosto účinne blokovali účinok progesterónu pri dávke iba 0,3 μg (Tabuľka 3). Avšak posledne uvedená zlúčenina prejavovala určitú progestačnú (agonistickú) účinnosť pri vysokých dávkach pri

McGinty-ho stanovení (Tabuľka 2) a pri najvyššej dávke pri anti-McGinty-ho stanovení. Medzi zlúčeninami podľa tohto vynálezu možno teda nájsť rôzne agonistické a antagonistické vlastnosti.

Antiestrogénna účinnosť

Určité zlúčeniny prejavovali nekompetitívnu antiestrogénnu účinnosť typu uvádzaného pre mifepristone na príklad Wolf-om a spol., Fertil. Steril., 52, 1055-1060 (1989). Túto aktivitu prejavujú prekvapivo napriek skutočnosti, že nemajú 17P-hydroxylový substituent charakteristický i pre mifepristone i estrogény ako estradiol, ale namiesto toho majú na 17β dusíkové substituenty. Keď teda nedospelým samiciam králikov bolo za den orálne podávané 10 mg 1 ip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-173-(N-formamido)-17a-(lpropinyl)estra-

4,9-dien-3-ónu súbežne s 5 gg estradiolu za deň a maternice boli odstránené a zvážené, hmotnosť materníc, ktorá sa z 216 ± 37,2 (S.E.) mg bez estradiolu zvýšila na 1337 ± 105 mg so samotným estradiolom, sa znížila na 716 ± 96,6 mg.

Väzbová afinita receptora

« c v « C x h :R R C Z « ”ä pe	hPR	§ C o «Η U	m m	tn	r*’	cn 00	cn	ro	CN m	Ι/Ί cn
	f4	1	1	1	1	1		x	x
	m	1		1	1	1	1	m X u	x
	σ* tí		K o	M O	X	o II u m X u	o II U x	x o	x o
	00 tí		Ä	m K u	x	x	x	x	x
	r* tí		tn X o	m x ω	CO X o	cn x u	m x υ
			o o 1	ύ υ I	o υ 1	ΰ u	ó υ 1
	\o tí		X	x	x	x	x	x	x
	x		o	o	o	o	o	o	o
	CS p4		K	x	x	x	x	x	x
			z	z	z	z	z	z	z
	tí		(U S	o 5	ύ’ s	u 5	υ S	s	u s
				M-	Tj-			T
	m u '5 ή 3 H <4-»	G Ό u υ *j M (U M O u, Oh	HM	kH	HH	l-H	HM	F-H 1—4	HM HM

CM ΜΊ

Progestačná účinnosť

	o m	X		<3 o’ -H	o -H	o -H	o -H	o -H	o -H	o -H	o -H
g Λ		o •o		t>	O	O	O	O	O	O	O
u		a		o
00
o		>
K		o		o	o	o	O	o	O	o	o
• ES	cn	*•4		-H	-H	-H	-H	-H	-H	-H	-H
ti		«J		O	O	O	O	O	O	O
		J5		O
Λ		cu

>		υ
*rt Q	<n	S		o	o	o	o	o	o	o	o
	o			• -H	-H	-H	-H	-H	-H	-H	-H
				O	O	O	o	o	o	o	O
				Tf M o -H
			o

				TJ-
				d

		~fú		¹	¹	1	¹	1	¹	K	M
		cn								en
		tá		t	1	1	¹	1	1	Ä o	X
								z—>
					x			o II	o
		O\			x	x		II	x	X
		K			o	o	u	U	o	O
								K	K
		00				cn
		p4			K	K o	M	x	X	K	x
					cn	cn	<n	cn	en
					X	K	K	K	X
		r* tí			u 1 u	u	υ	u 1	u 1 o	1	1
					u	ύ	o
					o	u	Q 1	u 1	o 1
		*a
		Pá			K	x	K	K	K	tu	x
		X			o	o	o	o	o	o	o
		CM
ω		pá			K	K	n	x	x	x	x
a υ					z	z	z	z	z	z	z
o		~Ô4			υ	v	v	ΰ	ω	v	«
ti cä					S	s	s	S	S	S
CÄ					M·	4	4	4	Tj-	4	4
o Ji 1 >»	O. cú 4->	ctf Ui	E 3	e -o Im <u
	CÄ	'3		+-»
ti Φ	• w4 C		3 _X	CÄ O	M	KM	KM	KM	K4	KH	hK HH
o	3	• w4	01
u s	oo C s—✓	Ui +J >C/i	X υ >	o u CL

cn cd *3

J9 cd

H

Antiprogestačná účinnosť

	o			•	4^- a O	o	o	o	o	4^ ©	ro
	en				-H	-H	-H	-H	-H	-H	O -H
g		x			»n	O	O	o	O	r-	ro
Λ u		Ό			CN					o	r o
00		a								Tt	*n
o		• *4
Ih		>			o	O	A O	o	o	o	A O
• wM £	m	o			-B	-H	-H	-H	-H	-H	•B
	• d^			o	O	CN	44	o	4	m
Ctí		ctí J5					O	o'		CN	CN
		cu
> 'Cd Q	cn	Q S			o -H	CN O -H	cn o -H	en A O -H	o -H	m A O -H	O o' -H
	O				o	O	ND	00	O	F4	t—
						CN	F4			CN	CN


				6
			o	. -H
				ΙΛ
				4·
				CN
		M·
		~p4		1	1	1	1	1	1	X	X
										cn
		pá		1	1	1	1	1	a	x υ	x

								O u	/-*« o
		O\			X	x	X		II	X	x
		Pá			o	o	u	u	o	o
								x	X
		90				cn
		Pá			x	X u	x	x	X	x	x
					n	cn	cn	cn	cn
					X	X	X	X	X
		r* tí			u	u	o 1	o	u 1		1
					ó	ύ	u	u	υ
					u 1	u	u 1	u	u
		\o PÍ			x	X	x	X	X	X	x
a>		x			o	o	o	o	O	o	o
• w4
ä
u		Γ4
> o		pá			x	x	x	x	x	x	x
a
Ctí
•M M					z	z	z n V	z n 4)	z ra 4)	z (S v	z
o					v	<u	<u
x 1		Pá			S	s	S	S	S	s	s
>» 4-4				ΤΓ	M	yj-	4·
e	ca
• wd Φ	Ή» cn	ot	g	σ\
	Ξ	u	3	FH
Q	o	'3	*•4	' r·»
S	S¹ 5	3 JZ		HM	HM	HM	HM	HM	HM	HM
4-»	4-» a	3 1-4	*4 JS	Ž
C	<	4->	<υ
<	>C/J f	>	Pá

Je zrejmé, že vo svetle vyššie uvedených výkladov sú možné početné modifikácie a variácie predkladaného vynálezu. Preto je treba pochopiť, že v rámci rozsahu pripojených patentových nárokov môže byť vynález v praxi uskutočnený inak, než ako je tu konkrétne opísané.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Hormonálna alebo antihormonálna steroidná zlúčenina štruktúry I, v ktorej

R¹ je [R²R³N(O)r]-, kde r je 0 alebo 1 a R² a R³ sú každé nezávisle H, Ci. « alkyl, C3-8 cykloalkyl, C2.₆ alkenyl alebo C₂-ó alkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný alebo R¹ je kde q je 0 alebo 1, Y je -(CH₂)_m-, kde m je celé číslo od 0 do 5, alebo Y je -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_p-, kde n je celé číslo od 0 do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatóm (prípadne substituovaný) a kde ktorákoľvek z CH₂ skupín môže byť prípadne substituovaná; alebo

R¹ je N-imidazolyl-, Ν-pyrolyl-, H , halogén-, HO-, CF₃SO₂O-, Ci-6 alkyl-Ο-, C1.6 alkyl-S-, Ci_₆ alkyl-S(O)-, Ci-₆ alkyl-S(O₂)-, C,.₆ alkyl-CO-, C_t.₆ alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C₆H₅-CC, 2'-furyl, 3'-furyl, 2'-tiofenyl, 3'-tiofenyl, 2'-pyridyl, 3'-pyridyl, 4'-pyridyl, 2'-tiazolyl, 2'-Nmetylimidazolyl, 5'-pyrimidinyl, C₆H₅-, H₂C=CH-, Ci.₆ alkyl alebo MeC(=CH₂)-;

R¹² je H, alebo halogén alebo

R¹ a R¹² sa spoja, aby vytvorili kruh alebo S a R⁴ je H alebo Ci-β alkyl;

X je O alebo NOR⁵, kde R⁵ je H alebo Ci-β alkyl, C₃.g cykloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, Ce-u aryl alebo heteroaryl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný alebo

X je (H,H), (H,OH), (H, OSi[Ci.₆ alkyl]₃) alebo (H,OCOR⁵), kde R⁵ je Ci-6 alkyl, C₃.₈ cykloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, Ce-i2 aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyi, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný alebo ,01420—

Y^X

X je ^ChfeO__ ’ Y J^e -(CHj)m -, kde m je celé číslo od O do 3 alebo je Y

-(CH2)n-Z-(CH2)_p-, kde p je celé číslo od O do 2, p je celé číslo od O do 2 a Z je heteroatóm (prípadne substituovaný) alebo je Z uhlíkový atóm substituovaný jednou alebo dvoma Ci.e alkylskupinami;

R⁶ je H, C1.6 alkyl alebo halogén;

R⁷ je H, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkinyl, C3.8 cykloalkyl, C6-i2 aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyi, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný, CN, COOR¹⁰, alebo CONHR¹⁰, kde R¹⁰ je H, C^g alkyl, C2.i₈ alkenyl, C2-ig alkinyl, C₃.g cykloalkyl, Ce.i2 aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyi, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný;

s je O alebo 1;

R⁸ a R⁹ sú každé nezávisle H, Ci-β alkyl, C₂-6 alkenyl alebo C₂.6 alkinyl, R¹⁰CO, OR¹¹, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný, kde R¹⁰ je H, Cms alkyl, C₂.ig alkenyl, C₂.ie alkinyl, C3.8 cykloalkyl, Ce-12 aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyi alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný a kde R¹¹ je H, Ci-β alkyl, Si(Ci-6 alkyl)3, 2'-tetrahydropyranyl alebo R¹⁰CO, kde R¹⁰ je ako je definované vyššie kde, keď s je 0, R⁸ môže byť tiež O a R⁹ je =CH₂ alebo =C(H, Ci-β), =C(H, aryl) alebo =C(Ci-6)₂ a dusík pripojený k polohe 17 je kladne nabitý;

a jej farmaceutický prijateľné soli.
2. Hormonálna alebo antihormonálna steroidná zlúčenina štruktúry II, v ktorej

R¹ je [R²R³N(O)_r]-, kde r je 0 alebo 1 a R² a R³ sú každé nezávisle H,

Ci-6 alkyl, C3-8 cykloalkyl, C₂.e alkenyl alebo C₂-6 alkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný; alebo číslo od 0 do 5, alebo Y je -(CH₂)_n-Z-(CH2)p-, kde n je celé číslo od 0 do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatóm (prípadne substituovaný) a kde ktorákoľvek z CH₂ skupín môže byť prípadne substituovaná; alebo

R¹ je N-imidazolyl-, Ν-pyrolyl-, halogén-, HO-, CF₃SO₂O-, Ci-ealkyl-Ο-, Ci.₆ alkyl-S-, Ci-₆ alkyl-S(O)-, Ci.₆ alkyl-S(O₂)-, alkyl-CO-, Ci.₆ alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C₆H₅-CC, 2'-furyl, 3'-furyl, 2'-tiofenyl, 3'-tiofenyl, 2'-pyridyl, 3'-pyridyl, 4'-pyridyl, 2'-tiazolyl, 2'-Nmetylimidazolyl, 5'-pyrimidinyl, CeHs-, H₂C=CH-, Ci-β alkyl alebo MeC(=CH₂)-;

R¹² je H, alebo halogén alebo

R¹ a R¹² sa spoja, aby vytvorili kruh __ kde W je CH₂, CH, NH, N,

O alebo S a R⁴ je H alebo Ci-6 alkyl;

X je O alebo NOR⁵, kde R⁵ je H alebo Ci-6 alkyl, C₃.e cykloalkyl, C₂-6 alkenyl, C₂-6 alkinyl, C6-12 aryl alebo heteroaryl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný alebo

X je (Η,Η), (H,OH), (H, OSi[Ci-₆ alkyl]₃) alebo (H,OCOR⁵), kde R⁵ je C1.6 alkyl, C₃.g cykloalkyl, C₂.<» alkenyl, Ca.<> alkinyl, C₆.i2 aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný alebo

X je \ , kde Y je -(CH₂)m“ kde m je celé číslo od 0 do 3 alebo Y ^CHzO— je -(CH2)_n-Z-(CH2)p-> kde n je celé číslo od O do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatóm (prípadne substituovaný) alebo je Z uhlíkový atóm substituovaný jednou alebo dvoma Ci-β alkylskupinami;

R⁶ je H, Ci-6 alkyl alebo halogén;

s je 0 alebo 1;

R⁹ je H, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl, R¹⁰CO, OR¹¹, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný, kde R¹⁰ je H, Ci.u alkyl, C2.18 alkenyl, C2-18 alkinyl, C3-8 cykloalkyl, Ce12 aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný a kde R¹¹ je H, Ci-β alkyl, Si(Ci.6 alkyl)₃, 2'-tetrahydropyranyl alebo R¹⁰CO, kde R¹⁰ je ako je definované vyššie;

R¹³ a R¹⁴ sú každé nezávisle H, Ci-ie alkyl, C2-18 alkenyl, C2-18 alkinyl, C₃-8 cykloalkyl, C6.12 aryl, aralkyl, aralkenyl alebo aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný; alebo

R¹³ R¹⁴ je O; a

R¹⁵ a R¹⁶ sú každé H alebo sú spojené a tvoria skupinu =CH₂ s prípadnou substitúciou a jej farmaceutický prijateľné soli.
3. Steroid, ktorý má štruktúru I podľa patentového nároku 1, kde

R’-Ph je 4-aminofenyl, 4-(N-metylamino)fenyl, 4-(N,N-dimetylamino)fenyl, 4-(N-piperidino)fenyl, 4-(N-pyrolidino)fenyl, 4-(N-morfolino)fenyl, l-metylindol-5-yl alebo l-metyl-2,3-dihydroindol-5-yl alebo R^!-Ph je N-oxid 4-(N,N-dimetyl-amino)fenyl-, 4-(N-piperidino)fenyi-, 4-(Npyrolidino)fenyl-, 4-(N-morfolino)fenyl-derivátu;

X je O, NOH alebo NOCH₃;

R⁶ je H, CH₃, F alebo Cl;

R⁷ je H, metyl, etinyl, 1-propinyl, 3-propinyl, 3-hydroxypropyl, 3hydroxy-l-propenyl (E alebo Z), 3,3,3-trifluórpropin-l-yl, 3hydroxypropin-l-yl, (CH₂)₂COOCH₃, (CH₂)₂COOC₂H₅, (CH₂)₂COCH₃, CC-CeHj, CH₂C₆H₅, CN alebo COOCH₃;

R⁸ je H, CH₃ alebo CH₂C₆H₅ a

R⁹ je H, OH, OCH₃, CHO, CH₃CO, C₆H_sCO alebo C₆H₃CH₂CO.
4. Steroid podľa nároku 2, kde

R’-Ph je 4-aminofenyl, 4-(N-metylamino)fenyl, 4-(N,Ndimetylamino)fenyl, 4-(N-piperidino)fenyl, 4-(N-pyrolidino)fenyl, 4-(Nmorfolino)fenyl, l-metylindol-5-yl alebo l-metyI-2,3-dihydroindol-5-yl;

X je O, NOH alebo NOCH₃;

R⁶ je H, CH₃, F alebo Cl;

R⁹ je H, OH, CHO, CH₃CO, C₆H₅CO alebo C₆H₅CH₂CO;

R¹³ a R¹⁴ sú O, (H, H), (H, CH₃) alebo (CH₃, CH₃) a

R¹⁵ a R¹⁶ je (H, H), alebo R¹⁵ R¹⁶ je (=CH₂).
5. Steroid podľa nároku 1 vybraný zo skupiny, ktorú tvoria:

113-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-173-(N-hydroxylamino)-17a-(lpropinyl)estra-4,9-dien-3-ón,

11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-173-(N-hydroxylamino)-17a-(lpropinyl)estra-4,9-dien-3-ón, liP-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17P-(N-hydroxy-N-metylamino)-17a(l-propinyl)estra-4,9-dien-3-ón,

11p-[4-(N-piperidino)fenyl]-17P-(N-hydroxy-N-metylamino)-17a-(lpropinyl)estra-4,9-dien-3-ón,

17P-amino-l iP-[4-(N,N-dimetyl-amino)fenyl]-17a-(l-propinyl)estra-4,9dien-3-ón,

17P-amino-l iP-[4-(N-piperidino)fenyl]-17a-(l-propinyl)estra-4,9-dien3-ón,

17p-(N-acetamido)-l ip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-l 7a-(lpropinyl)estra-4,9-dien-3-ón,

17p-(N-acetamido)-l lp-[4-(N-piperidino)fenyl]-17a-(l-propinyl)estra-

4.9- dien-3-ón,

1 iP-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17p-(N-fbrmamido)-17a-(lpropinyl)estra-4,9-dien-3-ón a jeho N-oxid,

17P-(N-formamido)-l iP-[4-(N-piperidino)fenyl]-17a-(l-propinyl)estra-

4.9- dien-3-ón a jeho N-oxid,

1 ip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17P-(N-hydroxylamino)-17a-(3hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-ón, liP-[4-(N-piperidino)fenyl]-17P-(N-hydroxylamino)-17a-(3hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-ón,

1 ip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17p-(N-hydroxy-N-metylamino)-17a(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-ón,

1 lp-[4-(N-piperidino)fenyl]-17p-(N-hydroxy-N-metylamino)-17a-(3hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-ón,

17P-amino-l ip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17a-(3hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-ón,

17P-amino-17a-(3-hydroxypropyl)-l 1 p-[4-(N-piperidino)fenyl]estra-4,9dien-3-ón,

17p-(N-acetamido)-l iP-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-l 7a-(3hydroxypropyI)estra-4,9-dien-3-ón,

17P-(N-acetamido)-17a-(3-hydroxypropyl)-l iP-[4-(N-piperidino)fenyI]estra-4,9-dien-3-ón,

1 iP-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17P-(N-formamido)-17a-(3hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-ón,

17P-(N-fbrmamido)-17a-(3-hydroxypropyl)-l iP-[4-(Npiperidino)fenyl]estra-4,9-dien-3-ón,

I ip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17p-(N-formamido)-17a-(3formyloxy-l-propyl)estra-4,9-dien-3-ón a

17P-(N-formamido)-17a-(3-formy loxy-1-propyl)-11β-[4-(Νpiperidino)fenyl]estra-4,9-dien-3-ón.
6. Steroid podľa nároku 2 vybraný zo skupiny, ktorú tvoria:

II P-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-ľ-hydroxy-5'-metyl-spiro[estra-4,9dién-17P,2'-pyrolidin]-3-ón,

1 iP-[4-(N-piperidino)fenyl]-ľ-hydroxy-5'-metyl-spiro[estra-4,9-dién17p,2'-pyrolidin]-3-ón,

1 iP-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-l'-hydroxy-spiro[estra-4,9-dién17P,2'-pyrolidin]-3-ón,

11 β-[4-(N-piperidino)fenyl]-l'-hydroxy-spiro[estra-4,9-dién-17β,2^,pyrolidin]-3-ón,

I Ιβ-^^Ν,Ν^ίιηβΙγ^ΠΗηοΧβηγΙΙ^'-ιηβίγΙ-ΒρίΓοΕββΙ^^^^ϊέη-Πβ,Ζ'pyrolidin]-3-ón,

II β-[4-(Ν-ρϊρβ^ίηο)Γβηγ1]-5'-ηΐ6ΐγ1-8ρΪΓθ[β8ΐΓ3-4,9^ΐέη-17β,2'pyrolidin]-3-ón,

11β-[4-(Ν,Ν-όϊιηβΙγΐ3ΐηϊηο)Γ6ηγ1]-8ρίΓθ[β8ΐ™-4,9^ίέη-17β,2'-ργΓθ1ΐόΐη]3-ón,

11β-[4-(Ν-ρίρβΓΪόϊηο)Γβηγ1]-8ρϊι·ο[68ί™-4,9^ϊέη-17β,2'-ργΓθΜίη]-3-όη,

I lβ-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-5^,-oxo-spiro[estra-4,9-dién-17β,2^,pyrolidin]-3-ón,

II P-[4-(N-piperidino)fenyl]-5'-oxo-spiro[estra-4,9-dién-17β,2'pyroIidin]-3-ón,

11 β-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-Γ-formyl-spiro[estra-4,9-dién-17β,2^,pyroiidin]-3-ón a

1 Ιβ-^-ζΝ-ρίρβι^ίηο^βηγΙΙ-Ι'-ΓΟΓίηγΙ-δρίΓο^δΙ^^,θ-όίέη-ΐνβ,Σ'ργΓοΙϊόίηΙ-β-όη.
7. Spôsob terapeutického ošetrenia účinnosti progesterónu, vyznačujúci sa tým, že je podávané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi, ktorý to z terapeutického dôvodu potrebuje.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedený terapeutický dôvod je liečenie endometriózy alebo maternicových fibroidov.
9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedený terapeutický dôvod je dozretie maternicového krčka na vyvolanie pôrodných sťahov a pôrod potomstva.
10. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedený terapeutický dôvod je kontrola alebo regulácia plodnosti.
11. Spôsob podľa nároku' 7, vyznačujúci sa tým, že uvedený terapeutický dôvod je liečenie rakoviny alebo nádorov.
12. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedený terapeutický dôvod je hormonálna substitučná terapia.
13. Spôsob terapeutického ošetrenia účinnosti progesterónu, vyznačujúci sa tým, že je podávané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2 pacientovi, ktorý to z terapeutického dôvodu potrebuje.
14.

Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ob sahuje:

i) spracovanie zlúčeniny so štruktúrou (III) redukciou nitroskupiny nasledovanou hydrolýzou X a elimináciou hydroxylovej skupiny

HO (ΠΙ) v ktorej

R¹ je [R²R³N(O)_r]-, kde r je 0 alebo 1 a R² a R³ sú každé nezávisle H, Ci-6 alkyl, C3-8 cykloalkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný; alebo jO)q , kde q je 0 alebo 1, Y je -(CH2)m-> kde m je celé číslo od 0 do 5, alebo Y je -(CH2)_n-Z-(CH2)_P-, kde n je celé číslo od 0 do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatóm (prípadne substituovaný) a kde ktorákoľvek z CH2 skupín môže byť prípadne substituovaná; alebo

R¹ je N-imidazolyl-, Ν-pyrolyl-, H , halogén-, HO-, CF3SO2O-, C1.6 alkyl-Ο-, Ci.6 alkyl-S-, Ci.e alkyl-S(O)-, Ci-e alkyl-S(O₂)-, Ci.₆ alkyl-CO-, C1.6 alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C₆H₅-CC, 2'-furyl, 3'-furyl, 2’-tiofenyl, 3'-tiofenyl, 2'-pyridyl, 3'-pyridyl, 4'-pyridyl, 2'-tiazolyl, 2'-Nmetyl imidazolyl, 5'-pyrimidinyl, C6H5-, H2C=CH-, Ci-β alkyl alebo MeC(=CH₂)-;

R¹² je H, alebo halogén alebo

R¹ a R¹² sa spoja, aby vytvorili kruh alebo S a R⁴ je H alebo Ci-β alkyl;

/CH2O—

X je \ , kde Y je -(CH2)_m‘, kde m je celé číslo od 0 do 3 alebo ^xCH2O—

Y je -(CH2)n-Z-(CH₂)p-, kde n je celé číslo od 0 do 2, p je celé číslo od 0 do 2 a Z je heteroatóm (prípadne substituovaný) alebo je Z uhlíkový atóm substituovaný jednou alebo dvoma Ci.₆ alkylskupinami;

R⁶ je H, Ci-6 alkyl alebo halogén;

R⁷ je H, Ci-6 alkyl, C2.e alkenyl, C2.6 alkinyl, C3.8 cykloalkyl, Ce-n aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný, CN, COOR¹⁰, alebo CONHR¹⁰, kde R¹⁰ je H, Ci-is alkyl, C2.i₈ alkenyl, C₂.]g alkinyl, C₃.s cykloalkyl, Ce-η aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl alebo heteroaralkinyl, z ktorých každý môže prípadne byť substituovaný.
15. Spôsob terapeutického ošetrenia účinnosti progesterónu, vyznačujúci sa tým, že je podávané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2 pacientovi, ktorý to z terapeutického dôvodu potrebuje.
16. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje podávanie jednej alebo viac farmakologicky účinných zlúčenín.
17. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje podávanie jednej alebo viac farmakologicky účinných zlúčenín.