NO317988B1 - 17<beta>-amino og hydroksylamino-11<beta>-arylsteroider og deres derivater som har agonist eller antagonisthormonelle egenskaper og fremgangsmate for fremstilling av samme - Google Patents
17<beta>-amino og hydroksylamino-11<beta>-arylsteroider og deres derivater som har agonist eller antagonisthormonelle egenskaper og fremgangsmate for fremstilling av samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO317988B1 NO317988B1 NO20005989A NO20005989A NO317988B1 NO 317988 B1 NO317988 B1 NO 317988B1 NO 20005989 A NO20005989 A NO 20005989A NO 20005989 A NO20005989 A NO 20005989A NO 317988 B1 NO317988 B1 NO 317988B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- added
- piperidino
- compounds
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title claims description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000001911 anti-progestational effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 28
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 27
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 102220264750 rs1305455942 Human genes 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 10
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 10
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 5
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 102220012898 rs397516346 Human genes 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- FRSSCXBIIPYXOU-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropan-1-ol Chemical compound CCC(O)[N+]([O-])=O FRSSCXBIIPYXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 3
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;trihydrate Chemical compound O.O.O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OACWQRGNHICZFD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1CCCCC1 OACWQRGNHICZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSOGZKQDCUCPSD-UHFFFAOYSA-N 1-nitroprop-1-yne Chemical compound CC#C[N+]([O-])=O QSOGZKQDCUCPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUUGIXQVXJNGCW-IXSMICAFSA-N C1CCC[C@@]2(O)C3=CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 Chemical compound C1CCC[C@@]2(O)C3=CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 DUUGIXQVXJNGCW-IXSMICAFSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N prop-1-yn-1-amine Chemical compound CC#CN RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005676 Adrenogenital syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 208000000571 Fibrocystic breast disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010036877 Prolonged Pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- CSUXYWBSYIKFBC-KTTGPIHOSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 CSUXYWBSYIKFBC-KTTGPIHOSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UPPBZOFWXKFRHI-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCCCCC UPPBZOFWXKFRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940046085 endocrine therapy drug gonadotropin releasing hormone analogues Drugs 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(C(C)C)C(C)C OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BZDICDUNXPSXSM-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;propan-1-ol Chemical compound ON.CCCO BZDICDUNXPSXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003100 hypothalamo-hypophyseal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WHHMTFFGUZTFCA-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxypropyl)formamide Chemical compound CCC(O)NC=O WHHMTFFGUZTFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960003810 piperidione Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003408 postcoitus contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102220095236 rs876658436 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører en ny klasse 17 B-amino og hydroksylamino steroider som antas å binde til progestin reseptor og som viser potent antiprogestatisjonal aktivitet, steroide intermediater som er anvendelige for fremstilling av samme og fremgangsmåter for fremstilling av steroidintermediatene. Slike forbindelser er anvendelige for behandling av fibroider, endometrioser, og visse tumorer, til å forårsake servikal modning før fødsel, til hormonerstatningsterapi og til å kontrollere fertilitet og reproduksjon.
Progesteron spiller en viktig rolle i reproduktiv helse og funksjon. Dets effekter for eksempel på uterus, bryst, serviks og hypotalmisk pituitær enhet er vel etablert. Den har også ekstrareproduktive aktiviteter som er langt mindre studerte, slik som effekter på hjernen, immunsystemet, det vaskulære endoteliale systemet og på lipidmetabolismen. Gitt dette brede spekter av effekter er det klart at forbindelser som minimaliserer noen av effektene til progesteron (agonister), antagoniserer disse effekter (antagonister) eller fremviser blandede effekter (delvis agonster eller blandet agonist/antagonist) kan spille en viktig rolle ved behandling av et antall av disse tilstander og sykdommer.
Steroide hormoner fremviser deres effekter delvis ved binding til intracellulære reseptorer.
Forbindelser som bindes til de passende reseptorene og er antagonister eller delvise agonister av østrogen og androgene hormoner har lenge vært kjent, men det var ikke før rundt 1982 at oppdagelsen av forbindelser som bindes til progesteronreseptoren og antagoniserer effektene av progesteron ble kjent. Siden da har et antall slike forbindelser blitt rapportert i forsknings- og patentlitteratur og deres effekter in vitro, hos dyr og hos mennesker er blitt studert. Selv om forbindelser slike som østrogener og visse enzyminhibitorer kan hindre de fysiologiske effektene av endogent progesteron blir "antiprogestin" i denne diskusjonen begrenset til de forbindelsene som bindes til progestinreseptoren.
Informasjon som indikerer at antiprogestiner vil være effektive ovefor et antall medisinske tilstander er nå tilgjengelige. Denne informasjonen er blitt summert i en rapport fra "the Institute of Medicine (Donaldson, Molly S.: Dorflinger, L.; Brown, Sarah S., Benet, Leslie Z., Editors, Clinical Applications of Mifepriston ( RU 486) and Other Antiprogestins. Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993). I lys av den viktige rollen som progesteron spiller i reproduksjon er det ikke overraskende at antiprogestiner kan være viktige ved fertilitetskontroll, som inkluderer preventiver (langtids- og øybelikkelig eller post-koital), mensinduksjon og medisinsk terminering av graviditet, men det er mange andre potensielle anvendelser som er blitt støttet av små kliniske eller prekliniske studier. Blant disse er følgende: 1. Fødselsveer og fødsel - antiprogestiner kan anvendes for servikal modning før fødselsveintroduksjon slik som på termin eller når fødselsveer må induseres på grunn av fosterdød. De kan også anvendes for å hjelpe til med å indusere
fødselsveer på termin- eller etter terminsvangerskap.
2. Behandling av livmor leiomyomas (fibroider) - disse ikke-malignante tumorene kan forekomme for opp til 20% av kvinner over 30 år og er en av de mest vanlige grunner til kirurgi hos kvinner i løpet av deres reproduktive år. Hysterektomi, den
vanlige behandlingen for persistent symptomer, resulterer selvfølgelig i sterilitet.
3. Behandling av endometriose - denne vanlige (5 til 15% tilfeller, mye større hos infertile kvinner) og ofte smertefull tilstand blir nå behandlet med legemidler slik som danazol eller gonadotrofm-frigivende hormonanaloger som har signifikante
bivirkninger, eller må gjøres med kirurgi.
4. Hormonerstatningsterapi, hvor det kan gis for å avbryte eller avkorte aktiviteten til progestiner. 5. Cancertyper, særlig brystkreft - tilstedeværelsen av progestinreseptorer i mange brystkretftilfeller har foreslått anvendelsen av antiprogestiner ved behandling av metastatisk kreft eller ved forebygging av gjenoppstått eller begynnende utvikling
av kreft.
6. Andre tumorer slike som meningiomas - disse hjernemembrantumorene, selv om ikke-malignant, resulterer i død for pasienter og ikke-kirurgiske behandlinger
mangler.
7. Prevensjon for menn - antiprogestiner kan interferere med spermlevedyktigheten, selv om dette er en antiprogestational effekt eller ikke er kontroversiell, idet den
angår antiglukokortikoid aktivitet av slike forbindelser.
8. Antiøstrogen effekter - i det minste noen antiprogestiner motvirker virkningen av østrogener i visse tester, men tilsynelatende ved en mekanisme som ikke omfatter klassiske hormonreseptorer. Dette åpner for et antall muligheter for deres
medisinske anvendelse.
9. Antiglukokortikoid effekter - denne er en vanlig bivirkning av antiprogestiner, som kan anvendes i noen tilfeller, slik som behandling av Cushings syndrom, og kan spille en rolle i immunforstyrrelser, for eksempel. I noen tilfeller er det ønskelig å minimalisere slike effekter.
Effektene og anvendelsene av progesteronagonister er godt dokumentert. I tillegg er det nylig blitt vist at visse forbindelser strukturelt beslektet med de kjente antiprogestinene har sterk agonistaktivitet i visse biologiske systemer (for eksempel de klassiske progestineffektene hos østrogen-primede umodne kaninlivmorer; cf. CE. Cook et al., Life Sciences, 52,155-162 (1993)). Slike forbindelser er delvis agonister i humane celle-avledede reseptorsystemer, hvor de bindes til et sete adskilt fra både progestin og antiprogestin setene (Wagner et al., Proe. Nati. Acad. Sei., 93, 8739-8744 (1996)). Således kan den generelle klassen av antiprogestiner ha underklasser, som kan variere i deres kliniske profiler.
Generelt antiprogestinaktivitet blitt tilknyttet tilstedeværelsen av en 11B-arylsubstituent på steroidkjernen, sammen med en A<4>'<9->3-keton eller A<4->3-ketondel. Imidlertid har det vist seg at substituenter på D-ringen til steroidet kan ha en markert innflytelse på den biologiske profilen til disse forbindelsene (se ovenfor). De tidligste antiprogestinene var substituert med en 176-hydroksylgruppe og forskjellige 17ct-subsittuenter. (Se for eksempel, Teutsch, Jean. G.: Costerousse, Germain; Philibert, Daniel, and Deraedt, Roger, "Novel steroids". U.S. 4,386,085.1983: Philibert, Daniel: Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain, and Deraedt, Roger, "3-keto-19-nor-A<4,9->steroids". U.S. 4,477,445.1983: Teutsch, Jean, G.: Pantin, Germain: Costerousse, Saint-Maurice; Daniel Philipbert: La Varenne Saint Hilaire: Roger Deraedt, oppfinnere. "Steroid derivatives." Roussel Uclaf, assignee. U.S. 4,447,424, 1984: Cook, C.Edgar, Tallent, C. Ray: Reel, Jerry R., and Wani, Mansukh C. "17a-(substituted-methyl)-17B-hydroksy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compostions containing them. U.S. 4,774,236 (1988) and 4,861,763 (1989)). Når det ble oppdaget at en 17B-acetyl, 17 B acetyloksy gruppe også kunne generere antiprogestineffekter (Cook, C. Edgar: Lee, Y.-W.; Reel, Jerry R.: Wani, Mansukh, C, Rector, Douglas. 1 lB-substituted Progesterone Analogs. U.S. Patent nos. 4,954,490 (1990) and 5,073,548 (1991)), og forskjellige permutasjoner av disse oppdagelsene har også blitt gjort. Imidlertid fører introduksjonen av en 16a-etyl gruppe eller en hydrogensubstituent i 17ct-posisjonen i 17B-acylseriene av forbindelser til agonist eller delvis agonistaktivitet (CE. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Således resulterer forandring i D-ringen til steroidet i et bredt spekter av effekter på den biologiske aktiviteten. Følgelig er det et behov for antiprogestinforbindelser som fremviser høyere spesifisitet.
Det fremgår at 17B-posisjonen til vanlige antiprogestiner er blitt kjennetegnet ved substitusjon med et karbon eller et oksygenatom. Ingen rapporter er blitt gjort på effekten av nitrogensubstituenter slike som aminer, amin amider og hydroksylaminer i 178-posisjon av 118-aryl steroider på deres hormonelle eller antihormonelle aktivitet. Inntil den foreliggende oppfinnelsen eksisterte det ingen fremgangsmåter for deres syntese. Svært får 17fi-amino og hydroksylaminosteroider og ingen med 11B-substitusjon er blitt rapportert verken i generell kjemisk litteratur eller i patenter. Riktignok viser en av de få rapportene av denne typen av 17fl-substitusjon (P. Kaspar and H. Witzel, J. Steroid. Biochem., 23:259 (1985)) at denne typen substitusjon i det østrogene feltet fører til forbindelser som er en eller flere ganger mindre potent (som målt ved reseptorbinding eller standard in vivo tester for østrogenisitet) enn de korresponderende 17B-hydroksyforbindelser. Et nytt trekk av den foreliggende opprinnelsen er oppdagelsen om at 17B-nitrogen subsituenter i 1113-aryl steroider resulterer i forbindelser med god binding til progestinreseptoren og med overraskende potent antiprogestin aktivitet, eller med potent antiprogestinaktivitet sammen med noe progestin aktivitet. Et annet nytt trekk ved den foreliggende oppfinnelsen er oppdagelsen om at 17B-nitrogen substituenter i 1 lB-aryl steroider resulterer i forbindelser som har uvanlig antiøstrogen aktivitet.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en gruppe nye 17,17-spiro sykliske tetrahydropyrrol steroider. Selv om noen få 17,17-spiro sykliske tetrahydropyrrol steroider er kjente (cf. Keana, John F. W.; Tamura, Toshinari; McMillen, Debra A., and Jost, Patricia C. "Synthesis and characterization of a novel cholesterol nitroxide spin label". "Application to the molecular organization of human high-density lipoprotein". J.Am. Chem. Soc. 1981:103(16):4904-4912), har disse blitt anvendt for å utvikle spinn-merker og ikke for deres biologiske egenskaper. Ingen slike forbindelser med 11 B-aryl substitusjoner er blitt rapportert. Igjen er et nytt trekk ved den foreliggende oppfinnelsen oppdagelsen om at disse forbindelsene overraskende bindes godt til progesteinreseptoren og fremviser antiprogestinaktivitet.
Det er derfor et formål ved den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe nye og potente progestinantagonister (antiprogestiner) og blandede eller delvis progestinagonister, å tilveiebringe fremgangsmåter for deres medisinske anvendelse hos pattedyr, som inkluderer menneske, og å tilveiebringe fremgangsmåter for deres syntese.
Til tross for at antiprogestiner er klinisk lovende, som 1. mai 1998, er det ingen antiprogestinlegemidler markedsført i USA eller mange andre land. Kun ett antiprogestin-legemiddel er godkjent og tilgjengelig for klinisk anvendelse i hele verden og det legemidlet, mifepristone, blir kun anvendt for medisinsk terminering av graviditet. Et antall faktorer er grunn til denne situasjonen, men helt klart eksisterer et behov fornye antiprogestinlegemidler som kan anvendes for tilstander beskrevet ovenfor.
Det er derfor et formål ved den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe nye og potente progestinantagonister (antiprogestiner) og blandede eller delvis progestinagonister.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en gruppe av nye 17B-amino hydroksyamino steroider, som er kjennetegnet ved 116-substitusjon, særlig 1 lB-aryl substitusjon.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er en hormonell eller antihormonell steroid forbindelse med struktur I,
hvori
hvori
R<1> er (R2R<3> N(0)r)-, hvor r er 0 eller 1 og R<2> og R<3> er hver uavhengig C|.6 alkyl;
R<1> er
hvor q er 0 eller 1, Y er-(CH2)m- hvor m er helt tall på 2 eller 3; R<l2>erH;
XerO;
R<6>erH;
R<7> er H, alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl;
s er 0 eller 1;
R<8> og R<9> er hver uavhengig H, R)<0>CO, OR1 hvor R10 er H, alkyl;
hvor R<11> erH,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er en hormonell eller antihormonell steroid forbindelse med struktur II
hvori
R<1> er (R2R3 N(0)r)-, hvor r er 0 eller 1 og R<2> og R<3> er hver uavhengig Ci.6 alkyl, eller
R1 er
hvoT q er 0 eller 1, Y er -(CH2)m- hvor m er helt tall på 2 eller 3; R12 erH;
R6 erH;
s er 0 eller 1;
R9 erH, R10CO eller OR11;
hvor R<10> er H eller Ci* alkyl, og
hvorR11 erH,
R1<3> og R<1*> er hver uavhengig H eller Cj-6 alkyl, og
R15 og R<16> er hver H, og farmasøytisk akseptable salter derav.
En mer fullstendig forståelse av den foreliggende oppfinnelsen og ledsagende fordeler derav vil være lettere å forstå med referanse til følgende detaljerte beskrivelse når den ses på sammen med ledsagende tegninger, hvori: Figur 1 angir et reaksjonsskjema for å fremstille amin og hydroksylaminforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse; Figur 2 angir et reaksjonsskjema for å fremstille sykliske aminforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse; og Figur 3 angir et reaksjonsskjema for å fremstille sykliske hydroksylaminforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
De ovenfor identifiserte forbindelsene med formel I og II inkluderer spesifikt forbindelser som er substituert på A-ringen i 3-posisjon med to hydrogenatomer. Disse forbindelsene anses å gjennomgå oksydering in vivo til den korresponderende karbonyl-forbindelsen.
Innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen betyr begrepet heteroatom oksygen, nitrogen, svovel, silikon eller bor. Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod og halo betyr fluoro, kloro, bromo eller jodo. Aralkyl, aralkenyl, eller aralkynyl betyr en C1.C4 alkyl, C2-C4 alkenyl eller C2-C4 alkynyl gruppe som har en arylsubstituent. Lavere alkyl betyr en Ci-Ce alkylgruppe. Heteroaryl betyr en enhet av 5 til 12 ikke-hydrogenatomer som består av en eller flere sykliske strukturer som kan sammen-smeltes eller bindes sammen, som inneholder 1 til 5 heteroatomer og som er generelt akseptert av fagfolk for å ha aromatisk elektronisk karakter.
Heteroaralkyl, heteroaralkenyl, eller heteroaralkynyl betyr en C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl eller C2-C4 alkynyl gruppe som har en heteroarylsubstituent.
"Eventuelt substituert" betyr usubstituert eller substituert med en eller flere heteroatom(er) og/eller halogener og/eller alkyl grupper med 1 til 4 karbonatomer og/eller alkenyl og/eller alkynylgrupper med 2 til 4 karbonatomer og/eller sykloalkyl grupper med 3 til 7 karbonatomer og/eller arylgrupper med 6 til 12 karbonatomer og/eller heteroarylgrupper og hvori alkylet, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, aryl eller heteroarylgruppen kan være ytterligere substituert med ett eller flere heteroatomer og/eller halogener. Substitusjon kan skje direkte på CH2-gruppen til sykliske amin-heterosykler. Hvor deres valens tillater det kan heteroatomer substitueres enten innen
karbonkjeden eller ved festing til dem ved enkel eller dobbelbindinger. For eksempel CH2 CH2C(=0)H, - CH2(C=0)CH3, - CH2 CH2OCH3, - CH2 CH2 CH2OH, CH3CH2CH2O-, CH2CH2C(=0)NH2, CH3CH2C(=0)NH-, - CH2CH2COOCH3, CH3CH2COO-, og CF3CC- faller alle innenfor denne definisjonen.
I alle tilfeller hvor valens og steriske overveielser tillater det kan alkyl, alkenyl, alkynyl og sykloalkyl grupper inneholde ytterligere dobbel eller trippel bindinger og/eller forgrenede kjeder.
Egnede farmasøytisk akseptable salter er også kjent for fagfolk og innbefatter karboksylater, sulfater, fosfater og halider.
Amino- og hydroksylaminoforbindelsene fra foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra en intermediat hydroksy nitroforbindelse med strukturen (ni).
hvori
R<1> er (R<2>R<3>N(0)r)-, hvor r er 0 eller 1 og R<2> og R<3> er hver uavhengig Ci-6 alkyl; R<1> er
hvor q er 0 eller 1, Y er -(CH2)m- hvor m er helt tall på 2 eller 3; R12 erH;
XerO;
R6 erH;
R<7> er H, C,* alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkynyl;
s er 0 eller 1;
R<8> og R<9> er hver uavhengig H, R<10>CO, OR<11>, hvor <R1>0 erH, alkyl;
hvor R<11> er<H,>
og farmasøytisk akseptable salter derav.
En slik fremgangsmåte kan utføres ved konvensjonelle metoder som er kjent for fagfolk. For eksempel kan nitrogruppen bli redusert til et amin eller hydroksylamin ved behandling med sink eller ammoniumklorid. Produktet amin eller hydroksylamin kan foretrekkes ved justering av forholdet av sink til nitroforbindelsen, med lavere molar forhold av sink (2-18) og som favoriserer hydroksylamindannelsen og høyere forhold (20-80) som favoriserer amin-dannelsen. Forbindelser med struktur III kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i U.S. Patent søknad med tittelen "176-Nitro-1 lB-aryl Steroids and Their Derivatives håving Agonist or Antagonist Hormonal Properties" av CE. Coolk, J.A. Kepler, R.S. Shetty, G.S. Bartley and D. Lee, inngitt samtidig med denne søknaden. (Attorney Docket No. 2025-0133-77), hvor de relevante delene er inkorporert med referanse.
Steroider som har progestasjonell, antiprogestasjonell og/eller antiglukokortikoid-aktivitet har anvendelse ved kontrollering av fertilitet hos mennesker og ikke-humane pattedyr slik som primater, kjæledyr og husdyr, og ved behandling av medisinske tilstander hos pattedyr eller mennesker hvori disse aktivitetene er fordelaktige. Således kan det anvendes ved behandling av tilstander slik som fibroider, Cushing's syndrom, glaukoma, endometriose, cervikal modning før fødsel, hormon erstatnings-terapi, premenstruell syndrom og kreft i tillegg til deres anvendelse ved kontrollering av fertilitet og reproduksjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres på flere måter. Således kan de produktene ifølge oppfinnelsen som er aktive ved oral rute administreres i løsninger, suspensjoner, emulsjoner, tabletter, som inkluderer sublinguale og intrabukkale tabletter, myke gelatin kapsler, som inkluderer løsninger anvendt i mye gelatin kapsler, vandige eller oljesuspensjoner, emulsjoner, piller, pastiller, trokeer, tabletter, siruper, eller eliksirer og lignende. Produkter ifølge oppfinnelsen som er aktive ved parenteral administrasjon kan administreres ved depotinjeksjon, som inkluderer implantater slik som Silastic™ og bionedbrytbare implantater, intrarnuskulære og intravenøse injeksjoner.
Forbindelser kan fremstilles ifølge en hvilken som helst fremgangsmåte kjent i litteraturen for fremstilling av legemiddelsammensetninger og slike sammensetninger kan inneholde en eller flere midler utvalgt fra gruppen som består av søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og konserveringsmidler. Tabletter som inneholder den aktive ingrediensen i blanding med ikke-toksiske farmasøytiske akseptable eksipienter som er egnet for fremstilling av tabletter er akseptable. Disse eksipientene kan for eksempel være inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat granulering og disintegreirngsmidler, slik som maisstivelse eller algininsyre; bindemidler, slik som stivelse, gelatin eller akasia; og smøremidler, slik som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletter kan være belagt eller kan belegges ved kjente teknikker for å forsinke oppløsningen og adsorpsjon i gastrointestinal trakten og derved tilveiebringe en vedvarende virkning over en lang periode. For eksempel kan et tidsforsinkelsesmateriale slik som glyseryl monostearat eller glyseryl distearat alene eller med en voks anvendes.
Formuleringer for oral anvendelse kan også være i form av harde gelatin kapsler, hvori den aktive ingrediensen blandes med et inert fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsium fosfat eller kaolin, eller som myke gelatin kapsler hvori den aktive ingrediensen blandes med vann eller et oljemedium, slik som peanøtt olje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner ifølge oppfinnelsen inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienter egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienter inkluderer suspenderingsmidler, slik som natrium karboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropyletyl cellulose, natrium alginat, polyvinylpyrrolidon, gummi tragakant og gummi akasia, og dispergerings og fuktemidler slike som naturlig forekommende fosfatid (for eksempel lekitin), et kondensasjonsprodukt av et alkylen oksid med en fettsyre (for eksempel polyoksyetylen stearat), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid med en langkjedet alifatisk alkohol (for eksempel heptadekaetylen oksysetanol), et kondensjonsprodukt av etylenoksid med en delvis ester avledet fra en fettsyre og en heksitol (for eksempel polyoksyetylen sorbitol mono-oleat), eller et kondensasjonsprodukt av etylen oksid med en delvis ester avledet fra fettsyre og et heksitol anhydrid (for eksempel polyoksyetylen sorbitan mono-oleat). Den vandige suspensjonen kan også inneholde et eller flere konserveringsmidler slike som etyl eller n-propyl p-hydroksybenzoat, et eller flere fargemidler, et eller flere aromastoffer og et eller flere søtningsmidler, slik som sukrose, aspartam eller sakkarin. Oftalmiske formuleringer som er kjent i litteraturen vil justeres for osmotisk trykk.
Oljesuspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive ingrediensen i en vegetabilsk olje, slik som arakisolje, olivenolje, sesamolje, eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje slik som flytende parafin. Oljesuspensjonene kan inneholde tyknings-midler slik som bivoks, hard parafin eller setyl alkohol. Søtningsmidler kan tilsettes for å tilveiebringe et velsmakende oralt preparat. Disse sammensetningene kan konserveres ved tilsetting av en antioksidant slik som askorbinsyre.
Dispergeringspulver og granuler ifølge oppfinnelsen egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetting av vann kan formuleres fra de aktive ingrediensene
sammenblandet med et dispergerings, suspenderings- og/eller fuktemiddel, og et eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de som er beskrevet ovenfor. Ytterligere eksipienter, for eksempel søtningsstoffer, aromastoffer og fargestoffer kan også være tilstede.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan også være i form av en olje-i-vann emulsjon. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, slik som olivenolje eller arakisolje, en mineralolje slik som flytende parafin, eller en blanding av disse. Egnede emulgeringsmidler inkluderer naturlig forekommende gummier, slike som gummi akasia og gummi tragakant, naturlig forekommende fosfatider, slik som sojabønnelekitin, estere eller delvis estere avledet fra fettsyrer og heksitol anhydrider slik som sorbitan mono-oleat, og kondensasjonsprodukter av disse delvise esterne med etylen oksyd, slik som polyoksyetylen sorbitan mono-oleat. Emulsjonen kan også inneholde søtningsstoffer og aromastoffer.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, slik som glyserol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et beroligende middel, et konserveringsmiddel, et aromastoff eller et fargestoff.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan være i form av et sterilt injiserbart preparat, slik som en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres ifølge kjent litteratur ved anvendelse av egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspendeirngsmidler som er blitt nevnt ovenfor. Det sterile injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt aksepterbart fortynningsmiddel eller løsemiddel, slik som en løsning av 1,3-butandiol. Blant aksepterbare vehikler og løsemidler som kan anvendes er vann eller Ringer's løsning, et isotonisk natrium klorid. I tillegg kan sterile fikserte oljer vanligvis anvendes som et løsemiddel eller suspenderingsmedium. For dette formålet kan en hvilken som helst mild fiksert olje anvendes som inkluderer syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer slike som oljesyre på samme måte anvendes ved fremstilling av injiserbare løsninger. Sterilisering kan utføres ved vanlige fremgangsmåter kjente for fagmannen slik som ved aseptisk filtrering, stråling eller terminal sterilisering (for eksempel autoklavering).
Vandige formuleringer (dvs. olje-i-vann emulsjoner, siruper, eliksirer og injiserbare preparater) kan formuleres for å oppnå optimal pH for stabilisering. Bestemmelse av optimal pH kan utføres ved vanlige fremgangsmåter kjente for fagmannen. Egnede buffere kan også anvendes for å opprettholde pH'en til formuleringen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av stikkpiller for rektal administrasjon av legemiddel. Disse forbindelsene kan fremstilles ved å blande legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipient som er fast ved vanlige temperaturer men flytende ved rektal temperaturer og vil derfor smelte i rektum og frigjøre legemidlet. Ikke-begrensende eksempler på slike materialer er kakaosmør og polyetylenglykoler.
De kan også administreres intranasalt, intraokulært, intravaginalt, og intrarektalt som inkluderer stikkpiller, insuflasjon, pulver og aerosol formuleringer.
Produkter ifølge oppfinnelsen som foretrukket administreres gjennom den topiske ruten kan administreres som applikator pinner, løsninger, suspensjoner, emulsjoner, geler, kremer, salver, pastaer, geler, malinger, pulver eller aerosoler.
Produkter som har anti-glukokortikoid aktivitet har særlig anvendelse ved patologiske tilstander kjennetegnet ved overskudd endogent glukokortikoid slik som Cushing's syndrom, hirsutisme og særlig tilknyttet det androgenitale syndrom, okulære tilstander tilknyttet glukokortikoid overskudd slik som glaukoma, stress symptomer tilknyttet overskudd glukokortikoid sekresjon og lignende.
Produkter som har progestasjonell aktivitet har særlig verdi som progestasjonelle midler, ovulasjonsinhibitorer, mensregulatorer, prevensjonsmidler, midler for synkronisering av fruktbare perioder hos kveg, endometriose og lignende. Når de anvendes for preventive formål kan de vanligvis administreres med østrogene midler, slik som for eksempel etynylestradiol eller estradiol estere.
Produkter som har anti-progestasjonell aktivitet er kjennetegnet ved antagonisering av effektene av progesteron. Som sådan er de verdifulle ved kontroll av hormonelle irregulariteter i menstruasjonssyklusen og for synkronisering av fruktbare perioder hos kveg.
Forbindelsene ifølge opprinnelsen kan anvendes for kontrollering av fruktbarhet i løpet av hele den reproduktive sylusen. De er av særlig verdi som postkoital prevensjonsmidler, for å gjøre livmoren uforenelig med implantasjon, og som "en gang i måneden" prevensjonsmidler. De kan også anvendes i forbindelse med prostaglandiner, oksytositer, østrogener og lignende.
En videre viktig anvendelse av produktene ifølge oppfinnelsen ligger i deres evne til å redusere hastigheten på veksten av hormon-avhengige krefttyper. Slike krefttyper inkluderer nyre, bryst, endometrial, ovarial krefttyper, og prostatakreft som er kjennetegnet ved å fremvise progesteronreseptorer og kan forventes å respondere på produktene ifølge oppfinnelsen. Andre anvendelser av anti-progestasjonelle midler inkluderer behandling av fibrosystiske sykdommer i brystet. Visse krefttyper og særlig melanoma kan respondere fordelaktig på kortikoid/antikortikoid terapi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til et hvilket som helst varmblodig pattedyr slik som mennesker, husdyr, og kjæledyr. Kjæledyr inkluderer hunder, katter, etc. Husdyr inkluderer kuer, hester, griser, sauer, geiter etc.
Mengden av aktiv ingrediens som kan kombineres med et bæremateriale for å
fremstille en enkel doseringsform vil variere avhengig av sykdommen som behandles, pattedyrarten og den spesielle administrasjonsmåten. En terapeutisk effektiv mengde kan bestemmes ved rutineekspeirmentering, og ved analogi fra mengder anvendt for å behandle samme sykdomstilstander med analoge steroid forbindelser. For eksempel kan en enhetsdose av steroide foretrukket inneholde mellom 0,1 milligram og 1 gram av den aktive ingrediens. En mer foretrukket enhetsdose er mellom 0,001 og 0,5 gram. For den spesifikke behandlingen av endometriose eller fibroider kan en mengde på 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt, foretrukket fra 0,1 til 3 mg/kg administreres. Lignende doseringer kan anvendes for andre terapeutiske formål av disse forbindelsene. Vanligvis kan forbindelsene administreres daglig 1 til 4 ganger pr. dag, foretrukket 1 til 2 ganger pr. dag, men for anvendelser slik som for eksempel i hormonerstatningsterapi kan det administreres i et syklofasisk regime. I et hvilket som helst tilfelle vil frekvens og timing av dosering avhengig av faktorer slike som halveringstid av den spesifikke forbindelsen i kroppen, doseringsformuleringen og administrasjonsmåten. Det vil imidlertid forstås at det mest spesifikke dosenivået for en hvilken som helst bestemt pasient vil avhenge av et antall faktorer som inkluderer aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes; alderen, kroppsvekten, generell helse, kjønn og diett til individet som behandles, tiden og administrasjons-
måten; ekskresjonshastigheten; andre legemidler som tidligere er blitt administrert; og alvorligheten til den bestemte sykdommen som gjennomgår terapi, som vil være klart for fagmannen.
Slike forbindelser er anvendelige ved behandling av endometriose, uterin leiomyomas (fibroider) og visse kreftformer og tumorer, ved hormonerstatningsterapi så vel som ved kontroll av forskjellige trinn i reproduksjon og fertilitet, slik som prevesjonsmidler. En mer detaljert beskrivelse av potensielle anvendelser av slike forbindelser er gitt i Donaldson, Molly S.: Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.: Benet, Leslie Z., Editors, Clinical Applications of Miferpristone ( RU 4861 and Other Anti<p>rogestins. Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993. De er også anvendelige som intermediater for syntese av andre steroider.
Etter å ha beskrevet foreliggende oppfinnelse generelt kan en videre forståelse oppnås ved referanse til visse generelle eksempler som er tilveiebragt heri kun for å illustrere og er ikke ment til å begrense med mindre annet er angitt.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge fremgangsmåter slik som de som er angitt i figurene 1-3 som begynner med 1 lB-aryhl-3,3-[l,2-etandiylbis(oksy)]-5a-hydroksy-17B-nitroestr-9-enes (for eksempel forbindelse A-I i figur 1 eller analoge forbindelser) eller med 3', 4'-dihydro-l lB-aryl-3,3-[l,2-etandiyIbis(oksy)]-r-okso-spiro[estr-9-en-17B, 2'(2'H)-pyrrole]-5a-ols (for eksempel forbindelse C-l i figur 3 eller analoge forbindelser). Forbindelser av typen A-I eller C-l kan fremstilles ifølge fremgangsmåten gitt i U.S. patentsøknad med tittelen "17B-nitro-1 lB-aryl Steroids and Their Derivatives håving Agonist or Antagonist Hormonal Properties" av CE. Cook, J.A. Kepler, R.S. Shetty, G.S. Bartley og D. Lee, inngitt samtidig med denne søknad (Attorney Docket nr. 2025-0133-77).
Således fører for eksempel behandling av A-I med overskudd sinkstøv (foretrukket ca. 9 atomekvivalenter) og ammoniumklorid i etanol/vann løsning ved ca. romtemperatur i godt utbytte til 17B-N-hydroksylaminoforbindelsen A-2, som etter behandling med vandig syre (for eksempel trifluoreddiksyre i vann og CH2G2) gjennomgår ketal hydrolyse og dehydrering til 4,9-dien-3-one A-3. Hvis intermediatet hydroksylaminet A-2 behandles med formalin og NaBHsCN blir nitrogenet metylert og danner intermediatet 17B-N-metyl-N-hydroksy forbindelsen A-5, som kan hydrolyseres og dehydreres på samme måte som A-2 og gir dienonet A-7. Hvis forbindelse A-I behandles med overskudd sinkstøv (fortrinnsvis ca. 60 atomekvivalenter) og ammoniumklorid i etanol/vann/tetrahydrofuran (THF) løsning ved hevet temperatur (foretrukket ca. 70°C), fører reduksjon av nitrogruppen til 176-aminene A-4. Disse forbindelsene kan hydrolyseres og hydreres som beskrevet ovenfor og gi dienonene A-6. Aminogruppen til A-6 kan videre derivatiseres, for eksempel ved omdannelse til amider ved fremgangsmåter godt kjent for fagmannen. For eksempel fører behandling av A-6 med maursyre og N,N-disykloheksylkarbodiimid (DCC) til formamidoforbindelser, mens behandling med eddiksyreanhydrid i pyridin fører til dannelse av acetamidoforbindelser.
Hvis R<7> i forbindelse A-I termineres i en karboksyl- eller karboksylesterfunksjon og kjedelengden tillater det, da kan reduksjon av nitrogruppen føre til syklisering av amidet. Således hvis R<7> er CH2CH2COOEt (forbindelse B-l) og overskudd sink anvendes for reduksjonen ved hevet temperatur blir det sykliske amidet B-2 dannet. Sur hydrolyse og dehydrering fører da til dienon B-3. Hvis R<7> i forbindelse A-I inneholder en karbonylgruppe (keton eller aldehyd) i en passende posisjon i kjeden da fører reduksjon under mildere betingelser til spironitoner slik som forbindelse C-l, hvor fremstilling av denne er beskrevet i US patent søknad med tittelen "17B-Nitro-1 lB-aryl Steroids and Their Derivatives håving Agonist Antagonist Hormonal Properties" av CE. Cook, J.A. Kepler, R.S. Shetty, G.S. Barley and D. Lee, inngitt samtidig med denne søknaden, (Attomey Docket No. 2025-0133-77). Reduksjon av nitronet med for eksempel natriumborhydrid fører til N-hydroksyspiropyrrolidiner C-2, som også kan hydrolyseres og dehydreres til dienoner som beskrevet ovenfor.
Forbindelser slike som B-2 og C-2 er mangesidige intermediater som kan omdannes til et antall nye forbindelser med fremgangsmåter kjente i litteraturen, som inkluderer N- eller O-alkylering og/eller reduksjon av hydrid reagenser for å gi for eksempel sykliske aminer, som videre kan modifiseres, for eksempel ved N-alkylering eller N-asylering. Således kan det oppnås forskjellige spiropyrrolidinanaloger av B-2, B-3, C-2 og C-3.
Etter å ha beskrevet foreliggende oppfinnelse generelt kan en videre forståelse oppnås ved referanse til visse spesfikke eksempler som er tilveiebragt heri kun for å illustrere og er ikke ment å begrense oppfinnelsen med mindre annet er angitt.
Med mindre annet er angitt blir reagenskvalitetkjemikaliene oppnådd fra kommersielle kilder og blir anvendt uten ytterligere rensning. Eter og tetrahydrofuran (THF) ble destillert ny fra natrium benzofenon ketyl par under nitrogen. Alle fuktighets- og luftsensitive reaksjoner og reagensoverføringer ble utført under tørr nitrogen eller argon. Tynnsjiktskromatografi (TLC) ble utført på EM Science forhåndsbelagt silika gel 60 F-254 plater. Forbindelser ble normalt visualisert med UV-lys (254 nm) eller p-anisaldehyd spray. Preparativ kolonne kromatografl anvender EM Science silika gel, 60 Å (230-400 mesh). Løsninger ble konsentrert ved anvendelse av en rotasjonsfordamper under vann aspirasjonstrykk ved omgivelses-temperatur. Smeltepunkt ble tatt på et Mel-Temp II og er ukorrigert. Med mindre annet er angitt ble <J>H NMR spektrene utført ved 250 MHz på en Bruker AC 250 spektrometer i CDCI3 som løsemiddel med tetrametylsilan (TMS) som indre standard. Kjemiske sjift er rapportert i enheter av ppm nedfelt fra TMS. Massespektrene ble normalt utført ved elektron impakt ved 70 eV på et Hewlett Packard 5989 A instrument. Elementanalysen ble utført av Atlantic Microlab Inc., Atlanta, GA.
Eksempel 1
Syntese av 11 C-l4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-170-(N-hydroksyIamino)-17a-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-oneIA-3(R<1>=4-Me2N-, R<7>=CH3CC-, R<6>=R12=H)]. 11 C-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl}-3t3-ll,2-etandiylbis(oksy)-5a-hydroksy-l 7B-(N-hydroksylamino)-17a-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-one[A-2(R<1>=4-Me2N-, R<7>=CH3CC-, R<6>=R<12>=H)].
Til en homogen løsning av 6,34 g (12,2 mmol) nitropropyn A-I (R<1>=Me2N-, R<7>=CH3CC-, R<6>=R,<2=>H), og 1,37 g (25,6 mmol) NH4CI i 160 ml THF, 80 ml EtOH og 80 ml vann ble ved romtemperatur tilsatt 7,17 g (110 mmol) sinkstøv (-325 mesh). Etter røring i 1,5 timer ble blandingen filtrert gjennom et lag av celite ved hjelp av EtOAc. Filtratet ble vasket tre ganger med saltvann og tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga et hvitt amorft fast stoff (6,42 g). Kromatografl på silika gel (70% EtOAc i heksaner) ga hydroksylamin A-2 (R'=Me2N-, R<7>=CH3CC-, R<6>=R<12>=H) (3,60 g, 60% utbytte).
<l>H NM'R (250 MHz, CDCI3) 5 7,05 (2H, d, J= 8,6 Hz), 6,64 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,02 (1H, br s), 4,43 (1H, s), 4,21 (1H, d, J= 6,2 Hz), 4,02-3,92 (4H, m), 2,90 (6H, s), 1,91 (1H, s), 0,48 (3H, s). 1 lB-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]- 17B-(N-hydroksylamino)-l 7a-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-one[A-3(R<1>=M-Me2N-, R<7>=CH3CC-, R<6>=R12=H)].
En blanding av 3,60 g (7,11 mmol) hydroksyketal A-2 (R^M^N-, R<7>=CH3CC-, R6=R1<2>=H) i 316 ml CH2CI2 og 6,3 ml vann ble rørt kraftig under avkjøling på isbad i 1,5 timer. Til denne raskt rørte dispersjonen ble det dråpevis tilsatt 8,80 ml (114 mmol) trifluoreddiksyre. Etter sterk røring i 3 timer ble en løsning av overskudd mettet vandig NaHC03 tilsatt forsiktig og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske løsningene ble vasket to ganger med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga et gult fast stoff (3,11 g). Materialet ble kromatografert på silika gel (70% EtOAc i heksaner). Kombinasjon av de resulterende fraksjonene av >97% renhet (som bestemmes ved HPLC-analyse) ga hydroksylamin dienon A-3 (R<1>=Me2N-, R<7>=CH3CC-, R<6>=R12=H)
(2,37 g, 75% utbytte) [smp 100-117°C (amorft)]. Prøven tørkers i vakuum ved 92°C i 14 timer for å gi et løsemiddelfritt produkt uten tap av renhet.
'H NM'R (250 MHz, CDC13) 8 7,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,65 (2H, d, J= 8,9 Hz), 5,75 (1H, s), 5,16 (1H, br s), 4,65 (1H, s), 4,31 (1H, br s), 2,91 (6H, s), 1,94 (3H, s), 0,55 (3H, s).
Analyse beregnet for C29H36N2O2 • 0,5 H20: C, 76,79; H, 8,22; N, 6,81. Funnet: C, 76,82; H, 8,29; N, 6,12. MS m/z (rel inten) 444 (M<+>, 12), 428 (12), 411 (23), 134 (51), 121 (100).
Eksempel 2
Syntese av HB-I4-(N,N-dimetylamino)fenyl]- 176-(N-hydroksylamino)-17a-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-one[A-7(R<1>=4-Me2N-, R<7>=CH3CC-, R<6>=R12=H)].
HB-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-3,3-[l,2-etandiylbis(oksy)]-5a-17B-(N-hydroksy-N-metylamino)-17a-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-one[A-5(R<1>=4-Me2N-R<7>=CH3CC-, R6=R12=H)].
Til en løsning av 232 mg (0,458 mmol) hydroksylamin A-2 (R^Me^N-, R<7>=CH3CC-, R6=RI<2>=H) i 4,6 ml CH3CH ble ved romtemperatur tilsatt 0,19 ml (2,3 mmol) formalin, og deretter 49 mg (0,733 mmol) NaBH3CN. Etter 45 minutter ble den hvite presipitatinneholdende basiske reaksjonsblandingen [pH 8-9 (som bestemmes ved forhånds-H20-fuktet pH papir)] bragt til pH 7 ved tilsetning av tre små porsjoner (ca.
1 dråpe totalt) iseddiksyre, som forårsaket således homogenistet. Etter 1,5 timer ble løsningen målt til pH 8 og deretter ble ytterligere små mengder (ca. 0,25 dråpe) iseddiksyre tilsatt, deretter 40 minutter senere, ble mettet vandig NaHC03 og EtOAc tilsatt. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske løsningene ble vasket tre ganger med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende hvite skummet ble renset med kromatografl på silika gel (60% EtOAc i heksan) som ga N-metylhydroksylamin A-5 (R<]>=Me2N-, R<7=>CH3CC-, R<6>=R,<2>=H) (74 mg, 31% utbytte).
H NM'R (250 MHz, CDC13) 8 7,04 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,63 (2H, d, J = 8,7 Hz)„ 4,42 (1H, s), 4,16 (1H, br s), 4,02-3,92 (4H, m), 2,89 (6H, s), 2,54 (3H, s), 1,96 (3H, s), 0,51 (3H, s).
11B-[4-(N,N-dirnetylamino)feny!]-l 7D-(N-hydroksy-N-met>lamino)-l 7a-(l - propynyI)estra-4,9-dien-3-one[A-7(R<1>=4-Me2N-R<7>=CH3CC-,R<6>=RI2=H)].
Til en kraftig rørt blanding av 122 mg (0,234 mmol) N-metylhydroksylamin ketal A-5 (R<!>=Me2N-, R<7=>CH3CC-, R<6>=R<12>=H) i 10,2 ml CH2C22 og 0,5 ml CDC13 og 0,21 ml vann ble ved 0°C dråpevis tilsatt 0,29 ml (3,76 mmol) trifluoreddiksyre. Etter kraftig røring i 5,5 timer ved 0°C ble mettet vandig NaHC03 tilsatt og blandingen ble rørt i 30 minutter og deretter fortynnet med EtOAc. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert tre gagner med EtOAc. De kombinerte organiske løsningene ble vasket tre ganger med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet fjernet under redusert trykk, som ga et gult skum (118 mg). Produktet ble renset med flash kromatografl på silika gel (80% EtOAc i heksan) og deretter filtrert med flash kromatografl på silika gel (1,1:30:68,9, MeOH-THF-heksaner), deretter med middels trykk kromatografl på silika gel (heksaner, deretter 30% THF i heksaner), og deretter ved omvendt fase preparativ HPLC (20% H20 i MeOH) som ga metyl hydroksylamin dienon A-7 (R^Me&N-, R<7>=CH3CC-} R<6>=R<12>=H) (29,0 mg, 27% utbytte) i >97% renhet, som bestemmes ved HPLC-analyse.
H NM'R (250 MHz, CDC13) 8 7,00 (2H, d, J= 8,5 Hz),6,65 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,75 (1H, s), 4,28 (1H, d, J = 6,4 Hz), 2,91 (6H, s), 2,57 (3H, s), 1,98 (3H, s), 0,58 (3H, s).
Analyse beregnet for C30H38N2O2 • 0,75 H20: C, 76,32; H, 8,43; N, 5,93. Funnet: C, 76,62; H, 8,17; N, 5,87. MS m/z (rel inten) 458 (M<+>, 13), 441 (32), 411 (21), 320 (24), 278 (23), 225 (23), 121 (100).
Eksempel 3
Syntese av 17B-amino-l 1 B-[4-(N,N-dimerylaniino)fenyl]-17a-(l-propynyI)estra-4,9-dien-3-one[A-6(R<1>=4-Me2N-, R<7>=CH3CC-, R<6>=R12=H)].
17fi-amino-l 1 B-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-3,3-[l ,2-etandiylbis(oksy)]-5a-17a-(l-propynyl)estr-9-ene[A-4(R<1>=4-Me2N-R<7>=CH3CC-,R<6>=R12=H)].
Til en homogen løsning av 5,00 g (9,60 mmol) nitropropyn A-I (R,=Me2N-, R<7=>CH3CC-, R6=R<l2>=H) og 10,3 g (192 mmol) NH4CI i 100 ml THF, 50 ml EtOH, og 50 ml vann ble det ved 70°C tilsatt 37,7 g (576 mmol) sinkstøv (-325 mesh). Etter kraftig røring i 7,5 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og ble filtrert med sug gjennom et lag av celite ved hjelp av EtOAc. Filtratet ble vasket tre ganger med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga et brunt skum (4,95 g). Kromatografl på silika gel (20% MeOH i EtOAc) ga aminopropyn A-4 (R^McjN-, R<7>=CH3CC-, R<6>=R12=H) (3,48 g, 74% utbytte).
<]>H NMR (250 MHz, CDC13) 8 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,42 (1H, br s), 4,25 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,03-3,90 (4H, m), 2,91 (6H, s), 1,84 (3H, s), 0,40 (3H,s).
17B-amino-llB-[4-(NJS-dimetylamino)fenyl]-17a-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-one[A-6(R<I>=4-Me2N-R<7>=CH3CC-,R<6>=R<12>=H)I.
En blanding av 265 mg (0,540 mmol) aminopropylketal A-4 (R<I>=Me2N-, R<7>=CH3CC-, R<6>=R,<2>=H) i 24 ml CH2C12 og 0,48 ml vann ble rørt kraftig på isbad i 1,5 timer. Til den raskt rørte dispersjonen ble det dråpevis tilsatt 0,67 ml (8,69 mmol) trifluoreddiksyre. Etter kraftig røring i 4,5 timer ble overskudd mettet vandig NaHC03 løsning tilsatt forsiktig og deretter ble blandingen rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert tre ganger med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga en gul olje (258 mg). Materialet fremstilt på denne måten var svært rent ved <l>H NMR analyse og analoge eksperimenter kan anvendes i etterfølgende omdannelser uten ytterligere rensing. En prøve med >97% renhet) som bestemmes med HPLC-analyse) ble fremstilt ved kromatografl på silika gel (12% MeOH i EtOAc), deretter med kromatografl på silika gel (10% MeOH i EtOAC), deretter med kromatografl på Et3N-deaktivert silikagel (50% EtOAc i heksaner), og deretter kromatografert med omvendt fase preparativ HPLC [30% H20 i MeOH som inneholder Et3N (50 mM)] for å gi dienonet A-6 (R,=Me2N-, R<7=>CH3CC-, R<6>=R<12>=H) (44,6 mg, 19% utbytte).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 5 7,03 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,9 Hz), 5,76 (1H, s), 4,36 (1H, d, J = 7,3 Hz), 2,92 (6H, s), 1,84 (3H, s), 0,48 (1H, s).
Analyse beregnet for C29H36N20: C, 81,27; H, 8,47; N. 6,54. Funnet: C, 81,21; H, 8,50; N, 6,49. MS m/z (rel inten) 428 (M<+>, 61), 411 (97), 278 (33), 134 (100).
Eksempel 4
Syntese av 17p-(N-acetamido)-llp-[4-(N,N-dimet>lamino)fenyl]-17a-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-one[A-8(R<1>=4-Me2N-, R<7>=CH3CC-, R<6>=R12=H)].
Til en løsning av 72 mg (0,168 mmol) aminodienon A-6 (R<1> = 4-Me2N-, R<7>=CH3CC-, R6=R,<2>=H) i 1,6 ml pyridin ble ved 0°C ble tilsatt 18,0 ml (185 mmol) Ac20. Etter 2,5 timer ble en dråpe Ac20 tilsatt og etter 30 minutter ble løsningen delvis konsentrert under en svak strøm av nitrogen. Den resulterende gulbrune oljen ble kombinert med 19 mg av det på forhand oppnådde produktet, deretter kromatografert på silika gel (90% EtOAc i heksan) som ga dienon acetamidet A-8 (R<1> = 4-Me2N-, R<7>=CH3CC-, R<l0=>C<H>3, R<6>=R12=H), (64,8 mg) som et fast stoff. Tre etterfølgende omvendt fase MPLC rensninger (80:20, MeOH-H20,75:25, MeOH-H20, og 77,5:22,5, MeOH-H20) ga dienonet A-8 (R! = 4-Me2N-, R<10>=CH3, R<7> =CH3GC-, R6=R1<2>=H) (37,7 mg, 38% utbytte [justert] i >97% renhet som bestemmes ved HPLC-analyse.
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,67 (1H, s), 5,55 (1H, br s), 4,36 (1H, d, J = 6,2 Hz), 2,92 (6H, s), 1,93 (3H, s), 1,87 (3H, s), 0,49 (3H,s).
Analyse beregnet for O^H^N^ • 0,5 H20: C, 77,63; H, 8,20; N, 5,84. Funnet: C, 77,30; H, 8,20; N, 5,77. MS m/z (rel inten) 470 (M<+>, 100), 411 (9), 280 (44), 121 (41).
Eksempel 5
llp-[4-(N,N-dimet>lamino)fenyl]-17p-(N-formamido)-17a-{l-propynyl)estra-4,9-dienO-onelA-StR^MezN-, R<7>=CH3CC-, R,<0>=R<6>=R12=H)].
Til en løsning av 2,11 g (10,2 mmol) disykloheksylkarbodiimid i 11 ml CHC13 ble ved romtemperatur tilsatt 20,4 ml (20,4 mmol) 1,00 M maursyre i CHC13, som forårsaket et hvitt presipitat. Etter 45 minutter ble blandingen tilsatt til en løsning av 2,19 g (5,11 mmol) aminopropyn A-6 (R1 = 4-Me2N-, R<7>=CH3CC-, R<6>=R<12>=H) og 2,47 ml
(30,7 mmol) pyridin i 22 ml CHC13. Etter 20 minutter ble 66 ml eter tilsatt og den resulterende blandingen ble filtrert gjennom et lag av celite, som ble renset seks ganger med 10 ml eter. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, deretter fortynnet med 22 ml EtOAc og rørt i 10 minutter. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom et lag av celite, og renset åtte ganger med 3 ml EtOAc. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble iterativt fortynnet tre ganger med 10 ml toluen og konsentrert under redusert trykk på rotasjonsfordamper. Etter ytterligere løsemiddelfjerning i vakuum var det lysgrønne residuet fritt for pyridin etter en <*>H NMR analyse og ble kromatografert på silika gel (75% EtOAc i heksan) som ga formamid A-8 (R<1> = 4-Me2N-, R<7>=CH3CC-, R<1>0=R6=R12=H) (1,56 g, 67% utbytte)
[smp 128-142°C (amorft)]. Produktet ble bestemt til å være >97% rent med HPLC-analyse og kunne varmes i vakuum ved 90°C i 16 timer som ga et løsemiddelfritt produkt, med omdannelse til >97% renhet med HPLC-analyse. Denne forbindelsen eksisterte som en blanding av former i likevek (observerbart med <*>H NMR).
'H NMR (250 MHz, CDCI3, integrasjonsjustert for forhold mellom hovedform og mindre form) 5 8,52 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 6,7 Hz), 2,91 (6H, s), 1,90 (3H, s), 0,47 (3H, s): mindre form: 8,08 (1H, s), 7,04 (skulder), 5,68 (1H, s), 1,88 (3H, s), 0,50 (skulder).
Analyse beregnet for C30H36N2O2 • 1,25 H20: C, 75,20; H, 8,10; N, 5,85. Funnet: C. 75,17; H, 7,56; N, 5,80. MS m/z (rel inten) 456 (M<+>, 94), 280 (44), 134 (51), 121
(100).
Eksempel 6
Syntese av 17P-amino-17oc-(3-hydroksypropyi)-llp -[4-(N-piperidino)fenyl] estra^^-dien-S-onelA-eOl^-^-piperidinoj-R^CH^OHjR^R<1>^!!)].
3,3-[l,2-etandiylbis(oksy)]-5a, 10a-oksidoestr-9(ll)-en-17-one.
Til en løsning av 32,0 g (102 mmol) 3,3-[l,2-etandiylbis(oksy)]estra-5-(10),9(l 1)-dien-17-one i 192 ml CH2C12 ble ved 0°C tilsatt 7,04 ml (50,9 mmol) heksafluor-acetaontrihydrat (Lancaster Synthesis, Inc.) fulgt av 2,46 g (17,3 mmol) Na2HP04, og deretter ble 8,64 ml (153 mmol) 50% H2O2 tilsatt dråpevis til den godt rørte blandingen (mekanisk røring). Den effektive raringen ble fortsatt i 18 timer hvorved temperaturen ble hevet gradvis til romtemperatur og deretter ble 192 ml mettet vandig Na2S203 tilsatt. Etter røring i 20 minutter ble blandingen kombinert med en annen (32,0 g) batch som ble fremstilt identisk til dette punktet parallelt. Det vandige sjiktet
(bunn) ble separert og ekstrahert tre med 80 ml EtOAc. De kombinerte organiske løsningene ble fortynnet med 240 ml EtOAc og vasket to ganger med 80 ml mettet vandig NaHCOa løsning, to ganger med 80 ml saltvann, tørket over MgS04, og filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Det gule faste stoffet (76,1 g) ble triturert med 320 ml dietyleter med magnetisk rører i 12 timer i en lukket kolbe. Den resulterende hvite slumen ble kombinert med tre andre båtener (3 x 32,0 g) som hadde blitt fremstilt identisk (og proporsjonalt) til dette punktet parallelt, deretter filtrert med sug gjennom en sinteret glasstrakt med grov porøsitet, renset tre ganger med 40 ml dietyleter, og deretter tørket i 1,5 timer med sug. Den resulterende hvite filterkaken ble forsiktig skrapet til et hvitt pulver og tørket i vakuum som ga det ønskede epoksidet med høy renhet (80,9 g, 53% utbytte).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 6 6,06 (1H, br s), 3,98-3,88 (4H, m), 2,52-2,44 (2H, m), 1,32-1,12 (1H, m), 0,88 (3H, s).
1 -(4-bromofenyl)piperidin
Til en løsning av 320 g (1,86 mmol, 1,00 ekv.) 4-bromanilin i 1,201 toluen ble ved romtemperatur i en 5 1 rundkolbe utstyrt med mekanisk rører tilsatt 648 ml (3,72 mmol, 2,00 ekv.) diisopropyletylamin og deretter 253 ml (1,86 mmol, 1,00 ekv.) 1,5-dibrompentan etterfulgt av rensing med 200 ml toluen. Med en varmemantel ble den effektivt rørte løsningen varmet til 100°C til 115°C, som bestemt ved et termometer nedsenket i reaksjonsblandingen. Etter 10 timer ble høy omdannelse til det ønskede produkt observert med TLC-analyse. Den resulterende volumiøse presipitatinneholdende brune blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble knust med en spatel til en overførbar slurry ved hjelp av 390 ml toluen. Faste stoffer av diisopropyletylamin hydroklorid ble fjernet ved sugfiltrering gjennom en frittet trakt med grov porøsitet fulgt av rensning av de faste stoffene med toluen (3 x 320 ml).
(Videre toluenrensing av de resulterende brune faste stoffene ga kun betydelige mengder materiale). Rotasjonsfordamping under redusert trykk av det brune filtratet fulgt av ytterligere løsemiddelfjerning i vakuum i 12 timer ved romtemperatur ga et mykt brunt fast stoff (398 g, 89% urent utbytte) som ble knust i små biter. 20,0 g av dette urene materialet ble fjernet for eksperimentell optimalisering, som resulterte i følgende rensningsprotokoll.
Til resten av det urene produktet (378 g) ble det tilsatt i fem 300 ml porsjoner 1,501 dietyleter med effektiv magnetisk røring. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble raringen avsluttet og rørestaven ble fjernet. Et mørkt løselig fint fast stoff ble felt og den brune løsningen ble forsiktig dekantert, og de brune faste stoffene ble renset med dietyleter (3 x 100 ml). Til de kombinerte brune eterløsningene ble ved romtemperatur tilsatt 38,5 ml (406 mmol) eddiksyreanhydrid. Etter røring i 3 timer ved romtemperatur ble 300 ml vandig 10% saltsyre (dvs. 3,7% HCl(aq.) tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble rørt effektivt i 5 minutter hvorved en liten mengde gult presipitat ble dannet. Etersjiktet ble separert og ekstrahert med vandig 10% saltsyre (5 x 300 ml). De kombinerte sure vandige løsningene ble dekantert for å fjerne små mengder av gult fast stoff og deretter tilbakeekstrahert en gang med 150 ml dietyleter. Den vandige løsningen ble gjort basisk til pH 10 med effektiv røring ved romtemperatur ved forsiktig tilsetting av 235 ml konsentrert ammomumhydroksyd i løpet av 20 minutter. Til den resulterende gul/hvite presipitatinneholdende blandingen ble det tilsatt 600 ml dietyleter under rask røring, og som således fullstendig løste de faste stoffene etter ca. 10 minutter. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert med dietyleter (2 x 150 ml). De kombinerte eterløsningene ble vasket med saltvann (2 x 150 ml), tørket over NaiSCv, filtrert og løsemidlet ble fjernet på rotasjonsfordamper under redusert trykk. Videre løsemiddelfjeming i vakuum i 12 timer ga det svært rene produktet som et offwhite fast stoff [338 g, 80% utbytte (justert for 20,0 g fjerningen)].
<!>H NMR (250 MHz, CDC13) 8 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,11-3,07 (4H, m), 1,73-1,66 (4H, m), 1,59-1,51 (2H, m).
3,3- [ 1,2-etandiy lb is(oksy)]-5a-hy dr oksy- lip- [4-(N-piperidin o)feny 1] estr-9-en-l 7-one.
En 3 1 rundkolbe utstyrt med mekanisk røring og tilsatt 9,67 g (398 mmol) magnesium spon ble flammetørket under en strøm av tørr nitrogen. Etter avkjøling til romtemperatur ble 333 ml THF tilsatt fulgt av noen krystaller jod, som således bevirket en lysebrun farge. Til den effektivt rørte blandingen ble det tilsatt 40 ml av en løsning 91,9 g(383 mmol) l-(4-bromfenyl)piperidin i 333 ml THF. Etter oppvarming av blandingen til refluks i ca. 5 minutter forsvant jodfargen raskt til fargeløs løsning, hvorved blandingen ble avkjølt til nesten romtemperatur. Resten av bromløsningen ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt på isbad i 1,8 timer, deretter ble 15,1 g (153 mmol) fint pulverisert CuCl tilsatt i en porsjon. Etter blandingen var rørt effektivt i 60 sekunder ble en løsning av 50,6 g (153 mmol) 3,3-[l,2-etandiylbis(oksy)]-5cc, 10a-oksidoestr-9(ll)-en-17-one i 380 ml THF tilsatt (helt i) i løpet av 30 sekunder, som forårsaket dannelsen av et voluminøst lyst gult presipitat. Etter 10 minutter ble 250 ml mettet vandig NHiCl-løsning forsiktig tilsatt, fulgt av 630 ml EtOAc. Etter røring i 30 minutter ble blandingen fortynnet og rørt med 300 ml vann. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert tre ganger med 250 ml EtOAc. De kombinerte organiske løsningene ble vasket tre ganger med 250 ml saltvann, tørket over MgS04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende materialet (116 g) ble kombinert med en batch av urent produkt (11,3 g) i 55 ml CH2CI2 fremstilt på samme måte, deretter kromatografert på silika gel (eluering av piperidinofenyl reagens biprodukt med CH2CI2, deretter eluering av produkt med 60% EtOAc i heksan) for å gi det ønskede produktet, hvori noen fraksjoner inneholdt en mindre mengde bis-addukt hvori Grignard reagensen hadde gjennomgått addisjon til 17-karbonylgruppen. Således ga en ytterligere kromatografering av de konsentrerte kontaminerte fraksjonene på silika gel (60% EtOAc i heksan) med kombinasjon av de resulterende rene fraksjonene med de rene fraksjonene fra den første kromatograferingen forurensingsfritt produkt (65,2 g, 79% justert utbytte).
<]>H NMR (250 MHz, CDCI3) 5 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,53 (1H, s), 4,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,02-3,92 (4H, m), 3,13-3,08 (4H, m), 0,50 (3H, s).
3,3-11,2-etandiylbis(oksy)] -5ot-hydroksy-l 1B- [4-(N-piperidino)fenyl] estr-9-en-l 7-oksim.
Til en løsning av 65,1 g (132 mmol) 3,3-[l,2-etandiylbis(oksy)]-5a-hydroksy-l lp-[4-(N-piperidino)fenyl]estr-9-en-17-one i 450 ml vannfri pyridin ble det ved romtemperatur under nitrogen tilsatt 15,2 g (218 mmol) hydroksylamin hydroklorid. Etter røring i 19,5 timer ble 1,501 vann og 475 ml EtOAc tilsatt. Etter røring i 10 minutter ble det vandige sjiktet separert og ekstrahert tre ganger med 275 ml EtOAc. De kombinerte organiske løsningene ble vasket to ganger med 275 ml saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende skummet ble iterativt rotasjonsfordampet under redusert trykk tre ganger med 275 ml toluen ved 40°C hvorved 4,93 g av analogt fremstilt materiale ble kombinert. Ytterligere løsemiddel ble fjernet i vakuum og ga således det ønskede oksimet som et gult skum (81,7 g) fri for pyridin ved 'H NMR-analyse. Materialet ble tatt med videre uten ytterligere rensning.
'H NMR (250 MHz, CDCI3) 5 8,37 (1H, br s), 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,37 (1H, s), 4,22 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,08-3,89 (4H, m) 3,12-3,08 (4H, m), 0,54 (3H, s).
33-[l^-€tandiylbis(oksy)]-5a-hydroksy-llp-[4-(N-piperidino)N-oksid)fenyI]estr-9-en-17-oksim.
Til en løsning av 81,7 g (148 mmol antatt) av 3,3-[l,2-etandiylbis(oksy)-5ot-hydroksy-1 ip-[4-(N-piperidino)fenyI]estr-9-en-17-oksim i 290 ml CH2CI2 ble ved 0°C tilsatt 10,3 ml (73,7 mmol) heksafluoraceton trihydrat. Med kraftig røring ble 17, ml (310 mmol) 50% H2O2 tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt kraftig i 14,5 timer hvorved blandingen ble forsiktig varmet til romtemperatur. Vann (414 ml) og EtOAc (1,65 1) ble tilsatt, og den resulterende blandingen ble rørt godt i 20 minutter. Det organiske sjiktet ble separert og ekstrahert fem gnager med 125 ml vann. De kombinerte vandige løsningene ble bragt videre til neste trinn uten ytterligere manipulering. En liten alikvot kan konsentreres i vakuum for karakterisering: <*>H NMR (250 MHz, CDCI3) 8 10,7 (1H, br s), 7,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,39-4,32 (1H, m), 4,05-3,97 (4H, m), 3,68-3,56 (2H, m), 3,44-3,39 (2H, m), 0,49 (3H, s).
17-brom-3,3-[l,2-etandiylbis(oksy)l-5a-hydroksy-17-nitro-llp-[4-(N-piperidino)fenyl]estr-9-en[R<1>=4-(N-piperidino)-, R<7>=Br, R<6>=R<12>=H)].
Til en løsning av 65,9 g (369 mmol) N-bromsuksinimid (NBS) i 375 ml 1,4-dioksan ble ved romtemperatur tilsatt en løsning av 37,0 g (369 mmol) KHCO3 i 375 ml vann. Etter 5 minutter ble den vandige løsningen ovenfor av 3,3-[l,2-etandiylbis(oksy)]-5a-hydroksy-1 lp-[4-(N-piperidino-N-oksyd)fenyl]estr-9-en-17-oksim ved romtemperatur fortynnet med 720 ml 1,4 dioksan og deretter forsiktig tilsatt til NBS-KHC03-løsning i en hastighet som unngikk overdreven gassutvikling og skumming. Etter røring av løsningen ved romtemperatur i 16 timer ble 262 g (944 mmol) FeS04 7 H2O tilsatt, som forårsaket et voluminøst brunt presipitat, og deretter ble 375 ml EtOAc og 650 ml vann tilsatt. Etter effektiv røring i 30 minutter ble det vandige sjiktet separert og ekstrahert fire ganger med 300 ml EtOAc. De kombinerte organiske løsningene ble vasket to ganger med 300 ml saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga A-I (R<1>=4-(N-piperidino)-, R<7>=Br, R<6>=R<I2>=H) som et brunt skum (69,3 g) som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
'H NMR (250 MHz, CDC13) 5 7,07 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,87 (2H, m), 4,42 (1H, s), 4,32 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,03-3,93 (4H, m), 3,43-3,28 (1H, m), 3,12 (4H, br s), 0,48 (3H, s).
3^-[l^-€tandiylbis(oksy)]-5a-hydroksy-17B-nitro-llB-l4-(N-piperidino)fenyl]estr-9-en[A-l(RI=4-(N-piperidinoK R<6>= R<7>= R12=H)].
Til en godt rørt løsning av 69,3 g av det urene bromidet over A-I (R'=4-(N-piperidino)-, R<7>=Br, R<6>=R<I2=>H)] i 1,171 THF og 230 ml vann ble det ved romtemperatur tilsatt 14,4 g (380 mmol) NaBHv i små porsjoner i løpet av en time. Etter ytterligere en time ble en løsning av 84,3 g (1,21 mol) hydroksylamin hydroklorid i 585 ml vann forsiktig tilsatt. Etter 15 minutter ble det vandige sjiktet separert og ekstrahert tre ganger med 116 ml EtOAc. De kombinerte organiske løsningene ble vasket tre ganger med 116 ml saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga et gult skum (56,2 g). Materialet ble tatt opp i minimumsmengde CH2CI2 og kromatografert på silikagel (55% EtOAc i heksan) som ga nitro intermediatet A-I (RM-(N-piperidino)-,R<6>=R<7>=Rl2=H) (33,3 g, 45% utbytte for 5 trinn) som et gult fast stoff.
'H NMR (250 MHz, CDC13) 5 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,33 (1H, t, J = 11 Hz), 4,23 (1H, d, J = 6,6 Hz), 3,12-3,07 (4H, m), 2,71 (1H, d, J = 13 Hz), 0,36 (3H, s).
17a-(2-karbometoksyeryl)-3,3-[l,2-etandiylbis(oksy)]-5a-hydroksy-17p-nitro-1 lp-[4-(N-piperidino)fenyllestr-9-en[A-l(R1=4-(N-piperidino)-, R<7>=-(CH2)2COOCH3, R<6>=R<12> =H)].
Til en blanding av 12,0 g (23,0 mmol) nitro intermediat A-I (R'=4-(N-piperidino)-, R6=R7=R1<2>=H) i 65 ml t-BuOH ble det ved romtemperatur tilsatt 41,2 ml (460 mmol) metyl akrylat, fulgt av dråpevis tilsetning av 13,2 ml (30,0 mmol) 40% v/v Triton B i MeOH. Etter 1 time ved romtemperatur ble 132 ml mettet vandig NH4CI løsning og 132 ml EtOAc tilsatt. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert tre ganger med 30 ml EtOAc. De kombinerte organiske løsningene ble vasket to ganger med 132 ml saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Kromatografl på silika gel (60% EtOAc i heksan) ga nitroester A-I (R<I>=4-(N-piperidion)-, R<7>=-(CH2)2COOCH3, R<6>=R,<2>=H) 11,8 g (85% utbytte).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,35 (1H, s), 4,30 (1H, d, J = 6,1 Hz), 4,03-3,93 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,11-3,07 (4H, m), 0,38 (3H, s).
3,3-[l ,2-etandiyIbis(oksy)]-5a-hydroksy-l 7a-(3-hydroksypropyl)-17B-nitro-l 1B-[4-(N-piperidino)fenyl]estr-9-en[A-l(R<1>=4-(N-piperidino)-,R<7>=-(CH2)3OH, R<6>=R<12> =H)j
Til en løsning av 8,13 g (13,3 mmol) ester A-I (R<I>=4-(N-piperidino)-, R7—
(CH2)2COOCH3, R<6>=R<12>=H) i 145 ml THF ble det ved 0°C tilsatt 67,0 ml (67,0 mmol) 1,0 M DIBAL-H i heksan. Etter 15 minutter ble 55 ml mettet vandig kalium natriumtartrat løsning tilsatt som forårsaket at en gel ble dannet. Etter røring av blandingen ved romtemperatur i 2 timer hadde gelen løst seg som ga en klar blanding. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske løsningene ble vasket to ganger med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga nitropropanol A-I (R<1>=4-(N-piperidino)-, R<7=->(CH2)30H, R<6>=R<12>=H) som et gult skum (7,83 g, 100% utbytte).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,38 (1H, s), 4,29 (1H, d, J = 6,4 Hz), 4,02-3,93 (4H, m), 3,68-3,50 (2H, m), 3,11-3,07 (4H, m), 2,90-2,75 (1H, m), 0,37 (3H, s).
17B-amino-3^-[l,2-etandiylbis(oksy)]-5a-hydroksy-17a-(3-hydroksypropyl)-11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]estr-9-en[A-4(R1=4-(N-piperidinoK R<7>=-(CH2)3OH, R<6>=R<IZ=>H)].
Til en løsning av 7,25 g (12,5 mmol) nitropropanol A-I (R<1>=4-(N-piperidino)-R<7>=-(CH2)30H, R<6>=R<I2>=H) og 13,4 g (250 mmol) av NH4CI i 70 ml EtOH, 70 ml vann og 140 ml THF ble det ved 70°C forsiktig tilsatt 49,9 g (749 mmol) sinkstøv (-325 mesh) i løpet av ca. 3 minutter. Etter at den resulterende blandingen var rørt effektivt i 18 timer ble den avkjølt ved romtemperatur og deretter filtrert gjennom et lag av celite ved hjelp av EtOAc. Filtratet ble vasket to ganger med saltvann, tørket over Na2S04 og filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga aminopropanol A-4 (^^(N-piperidino)-, R<7>^(CH2)3OH, R<6>=R<I2>=H) som et hvitt amorft fast stoff (9,16
g), som ble tatt med videre til neste trinn uten rensing.
<l>H NMR (250 MHz, CDC13) 8 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,40-4,20 (2H, m), 4,05-3,82 (4H, m), 3,46 (2H, br s), 3,10 (4H, br s), 0,54 (3H, s).
176-amino-17a-(3-hydroksypropyl)-llB-[4-(N-piperidino)fenyl]estra-4,9-dien-3-onelA-efll^C^-piperidinoK R<7>=-(CH2)3OH, R<6>=R12=H)].
Til en kraftig rørt melkehvit blanding av 9,45 g (13,0 mmol antatt) ketal A-4 (R<I>=4-(N-piperidino)-R<7>=-(CH2)3OH, R<6>=R<12>=H), 575 ml CH2C12 og 12 ml vann ble det ved 0°C tilsatt dråpevis 16,6 ml (215 mmol) trifluoreddiksyre, som gradvis forårsaket en lysblå farge som skiftet til matt gul etter ca. 15 minutter. Etter kraftig røring i 2 timer ble mettet vandig NaHC03 forsiktig tilsatt og blandingen ble forsiktig rørt ved romtemperatur i 14 timer. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske løsningene ble vasket to ganger saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga dienon A-6 (R<1>=4(N-piperidino)-, R<7>=-(CH2)3OH, R<6>=R<12>=H) som et gult skum (6,18 g, 74% justert utbytte i løpet av 3 trinn) i en tilstand med høy renhet fra <*>H NMR-analyse.
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,76 (1H, s), 4,36 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,62-3,42 (2H, m), 3,13-3,09 (4H, m), 0,54 (3H, s). MS m/z (rel inten) 488 (M<+>, 21), 470 (37), 387 (100), 320 (25), 162 (52), 96 (35).
Eksempel 7
Syntese av 17B-hydroksyIamino-17a-(3-hydrok$ypropyl)-llB -[4-(N-piperidino)fenylJ estra-4,9-dien-3-one[A-3(R<I>=4-(N-piperidino)-R<7>=(CH2)30H, R6=Rn=H)].
3,3-[l ,2-etandiylbis(oksy)]-5a hydroksy-17B-hydroksylamino-l 7a-(3-hydroksypropyl)-llB-[4-(N-piperidino)fenyl]estr-9-ene[A-2(R<1>^(N-piperiduio)-R<7>=-(CH2)3OH, R<*> =R12=H)].
Til en løsning av 4,34 g (7,47 mmol) nitropropanol (15,7 mmol) NH4CI i 49 ml EtOH, 49 ml vann og 99 ml THF ble ved romtemperatur tilsatt 4,40 g (67,2 mmol) sinkstøv (-325 mesh). Etter effektiv røring i 2,5 timer ble blandingen filtrert gjennom et lag av celite ved hjelp av EtOAc. Filtratet ble vasket to ganger med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Kromatografl på silika gel (6% MeOH i EtOAc) ga utgangsnitorpropanol A-I (R 1 =4-(N-piperidino)-, R 7=-(CH2)3OH, R<6>=R,<2>=H), (420 mg, 10% uWinning) og ønsket hydroksylaminpropanol A-2 R'=4-(N-piperidino)-, R<7>=-(CH2)3OH, R<6>=R<12>=H) (2,95 g, 70% utbytte).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,29 (1H, br s), 4,35 (1H, s), 4,18-4,16 (1H, br s), 4,01-3,92 (4H, m), 3,75-3,65 (1H, m), 3,60-3,51 (1H, m), 3,10-3,05 (4H, m), 1,04-0,93 (1H, m), 0,57 (3H, s).
17B-hydroksylamino-l 7a-(3-hydroksypropyl)-l 1B -[4-(N-piperidino)fenyl] estra^ 4,9-dien-3-one[A-3(R<I>=4-(N-piperidino)-R<7>=(CH2)3OH,R<6>=R12=H)).
Til en kraftig rørt løsning av 2,95 g (5,20 mmol) hydroksylamin A-2 (R'-=4-(N-piperidino)-, R<7>=-(CH2)3OH, R<6>=R<12>=H), 4,80 ml vann og 230 ml CH2Cl2ble det ved 0°C dråpevis tilsatt 6,50 ml (84,5 mmol) trifluoreddiksyre. Etter kraftig røring ved 0°C i 3 timer ble overskudd mettet vandig NaHC03-løsning forsiktig tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 30 minutter ble blandingen ekstrahert tre ganger med EtOAc. Den kombinerte organiske løsningen ble vasket to ganger med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga et gult skum (2,77 g). Dette materialet ble kombinert med analogt fremstilt materialet (205 mg) i en minimum mengde CH2C12 og kromatografert på silika gel (5,5% MeOH i EtOAc) som ga et gult skum (1,99 g). Dette ble kombinert med tilsvarende tilsatt materiale (393 mg) i minimum mengde CH2C12 og kromatografert på silika gel (5,0% MeOH i EtOAc). Kombinasjon av fraksjonene bestemt til å være >97% ren HPLC-analyse ga dienon A-3 (R<1>=4-(N-piperidino)-, R<7>=-(CH2)3OH, R<6=>R<12>=H) (1,69 g, 52% justert utbytte). Hoveddelen av dette materialet (1,68 g) ble tørket ved 92°C til 94°C i vakuum i 38 timer som ga et løsemiddelfritt produkt ved en 'H NMR-analyse og med >97% renhet med HPLC-analyse.
'H NMR (250 MHz, CDC13) 5 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,75 (1H, s), 5,21 (1H, br s, utbyttbar med D20), 4,28 (1H, d, J = 6,0 Hz), 3,78-3,74 (1H, m), 3,64-3,61 (1H, m), 3,10-3,02 (4H, m), 1,08-0,93 (1H, m), 0,64 (3H, s). MS m/z: LC-MS 505 (M+l); MS-MS 505 (M+l).
Analytisk beregnet for C32H44N2O3: C, 76,15, H, 8,79; N, 5,55.
Funnet: C, 75,90; H, 8,77; N, 5,50.
Eksempel 8
17p-(N-formamido)-l 7a-J3-(formyloksy)propy 1)-11 p -[4-(N-piperidino)fenyl] estra-4,9-dien-3-one[A-8(R'=4-(N-piperidino)-R7=(CH2)30H, R10=R6=R,2=H)].
Til en løsning av 10,4 g (50,6 mmol) disykloheksylkarbodiimid i 28 ml CHC13 ble det ved romtemperatur tilsatt 101 ml (101 mmol) 1,00 M maursyre i CHCI3, som forårsaket et hvitt presipitat. Etter 5 minutter ble blandingen tilsatt til en løsning av 6,18 g (12,7 mmol) aminoalkohol A-6 (R^^-pipeirdino)-, R<7>=-(CH2)3OH, R<6>=R,<2>=H)] og 12,4 ml (152 mmol) pyridin i 55 ml CHC13. Etter 15 minutter ble en spatelspiss 4-dimetylaminopyridin tilsatt. Etter 2,5 timer ble en annen spatelspiss 4-dimetylaminopyridin tilsatt. En ytterligere mengde av en blanding av 2,60 g (12,7 mmol) disykloheksylkarbodiimid og 25,3 ml (25,3 mmol) 1,00 M maursyre i CHC13 i 10 ml CHCI3 ble rørt i 5 minutter og deretter tilsatt reaksjonsblandingen. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med 600 ml dietyleter og rørt effektivt i 12 timer og deretter filtrert gjennom et lag av Celite ved hjelp av dietyleterrensinger. Filtratet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning under redusert trykk og deretter i vakuum. Residuet ble rørt med 100 ml EtOAc i 45 minutter og de resulterende faste stoffene ble filtrert gjennom et lag av celite ved hjelp av EtOAc rensinger. Filtratet ble kombinert med en liten batch ønsket urent produkt (0,688 mmol, i teori) som hadde blitt fremstilt tilsvarend opp til dette punktet. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble iterativt fortynnet tre ganger med 30 ml toluen og konsentrert under redusert trykk på rotasjonsfordamper (for å fjerne pyridin) som ga 8,42 g av et oransje/gult skum. Dette materialet ble kromatografert to ganger på silika gel (85% EtOAc i heksan) som ga 4,66 g av et amorft gult fast stoff. En 1,63 g prøve av dette materialet ble tørket i vakuum i 21 timer ved 95°C, som ga et gult amorft fast stoff (1,51 g, 51 % justert utbytte). Formatestergruppen ble observert å være ømfintlig for langsom spalting i MeOH-løsningen. Analyse ved omvendt fase analytisk HPLC (C-18 kolonne, YMC, inc.) viste >97% renhet av det ønskede produktet, som eksisterer som to likevektsformer. Verifisering av slik mellomomdannelse ble oppnådd ved separasjon av de enkelte formene ved analytisk HPLC, etterfulgt av deres reinjeksjon for å tilveiebringe basisk identiske kromatogrammer. Denne oppførselen ble også observert ved todimensjonalt TLC-ekspeirmenter, så vel som i <*>H NMR-spektra (ca. 2:1 forhold).
'H NMR (250 MHz, CDCI3, integrasjon justert for forholdet mellom hovedform og mindre form) 8 8,03 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,75 (1H, s), 5,32 (1H, s), 4,44-4,30 (1H, m), 4,25-4,15 (2H, m), 3,10 (4H, br s), 0,50 (3H, s); mindre form: 8,14 (1H, d, J= 12,4 Hz), 6,99 (2H, overlappende dublett), 5,95 (1H, d, J= 12,4 Hz).
Analyse beregnet for C34H44N2O4: C, 74,97; H, 8,14; N, 5,14. Funnet: C, 74,72; H, 8,26; N, 5,07. MS m/z (rel inten) 544 (M<+>, 25), 320 (23), 161 (100).
Eksempel 9
176-(N-formamido)-17a-[3-(hydroksypropyl)-lip -[4-(N-piperidino)fenyl] estra-459-dien-3-one[A-8(R<1>=4-(N-piperidino)-R<7>=(CH2)3OH,R,<0>=R<6>=R<I2>=H)].
Til en blanding av 1,43 g (2,62 mmol) formatester A-8 (R<1>=-(CH2)3OCHO, RI0=R6=R1<2>=H)] og 24 ml MeOH ble det ved romtemperatur under god røring tilsatt dråpevis 0,48 ml konsentrert ammoniumhydroksid, som gradvis forårsaket dannelsen av en homogen løsning. Etter 1,2 timer ble 24 ml mettet vandig ammoniumklorid løsning, 25 ml vann og 24 ml EtOAc tilsatt. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske løsningene ble vasket to ganger med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga 1,35 g (100% utbytte) av produktet. Materialet ble kombinert med 474 mg analogt fremstilt urent produkt i en minimums mengde CH2C12 og kromatografert på silika gel (8% MeOH i EtOAc) som ga et gult skum (1,59 g). Materialet ble iterativt fortynnet tre ganger med 15 ml CH2C12 og konsentrert under redusert trykk på rotasjonsfordamper som ga et materiale fritt for alle andre løsemidler, med <!>H NMR-analyse. Materialet ble tørket ved 95°C i 23,5 timer under vakuum som ga 1,36 g av i det vesentlige løsemiddelfritt ønsket formamido propanol A-8 (R'=4-(N-piperidino)-, R<7>=-(CH2)3OH, R<10>=R<6>=R<I2>=H) [1,45 g, 79% utbytte (justert for supplement)] i >97% renhet med HPLC-analyse. Likevektsformer analoge med formamidet A-8 (R'=4-(N-piperidino)-, R<7>=-(CH2)3OH, R<10>=R<6>=R,<2>=H) ovenfor ble observert på samme måte med analytisk HPLC og <*>H NMR (ca. 1:1 forhold).
'H NMR (250 MHz, CDC13, integrasjon justert for forholdet av former) 8 8,12 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,39 (1H, d, J = 12,9
Hz), 5,75 (1H, s), 4,40-4,31 (1H, m), 3,65-3,62 (2H, m), 3,10-3,08 (4H, m), 0,50 (3H, s): annen form, delvis: 8,01 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,39 (IH, s), 0,49 (3H, s).
Analyse beregnet for: C33H44N2O3 • 0,25 H20: C, 76,04; H, 8,61; N, 5,37.
Funnet: C, 76,95; H, 8,62; N, 5,38. MS m/z (rel inten) 516 (M\ 44), 387 (16), 320 (38), 161 (100).
Eksempel 10
Syntese av 5'-okso-llp-[4-(N-piperidino)fenyl]-spiro[estra-4,9-dien-17p,2'-pyrrolidino]-3-one[B-3(R'=4-(N-piperidino)-R<6>=R,<2>=H)].
3,3-[l,2-etandiylbis(oksy)]-5a-hydroksy-5'-okso-lip-[4-(N-piperidino)fenyll-spiro[estr-9-ene-17B,2*-pyrrolidin][B-2(R,=4-(N-piperidino)-Rti=R12=H)].
En løsning av nitroester B-l (^^-(N-piperidino)-, R<6>=R<12>=H, R=CH3) (3,14 g, 5,10 mmol) ble fremstilt i 63 ml 50% vandig etanol og 32 ml THF. Til denne ble det tilsatt 1,93 g (73,4 mmol) ammoniumklorid ig 20 g (306 mmol) sinkstøv. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og filtratet konsentrert. Det urene produktet ble kromatografert ved silika gel, eluert med 6:3:1 etyl acetat-heksan-metanol som ga 1,97 g (70% utbytte) av ren B-2 (RM-G^-piperidino)-, R<6>=R<12>=H): IR (løsning, CDCI3) 3495,2995, 2855, 1685, 1506, 1438, 1384, 1226 cm'<1>.
'H NMR (250 MHz, CDC13>) 5 7,03 (d, 2, J = 8,4 Hz, ArH), 6,83 (d, 2, J = 8,8 Hz, ArH), 5,57 (s, 1, NH), 4,39 (s, 1, C5, OH), 4,25 (d, 1, J = 5,9 Hz, CnaH), 3,98-4,02 (m, 4, (OCH2)2), 3,09 (m, 4, N(CH2)2), 0,42 (s, 3, C,8, H).
5<5->okso-lip-l4-(N-piperidino)fenyl]-spiro[estra-4,9-dien-17B,2,-pyrrolidino]-3-one[B-3(KM-(N-piperidino)-R6=R12=H)].
Til en løsningav 120 mg (0,23 mmol) av B-2 (R'=4-(N-piperidino)-, R<6>=R,<2>=H) i 2,5 ml CH2C12 ble det tilsatt 0,1 ml vann og blandingen ble avkjølt til 0°C. Til løsningen ble det tilsatt ca. 0,5 ml trifluoreddiksyre (TFA) dråpevis. Reaksjonen ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med mettet natriumbikarbonatløsning og deretter ekstrahert med CH2C12. CH2Cl2-sjiktet ble vasket med vann, fulgt av saltvann og tørket over vannfri MgSCU. Det tørkede løsningen ble deretter filtrert og konsentrert under vakuum. Det urene produktet ble kromatografert på silika gel ved anvendelse av 5:5:1 metylenklorid heksan-metanol som eluent som ga 79 mg (76% utbytte) av ren B-3 (^^-(N-piperidino)-, R<6>=R<12>=H)-
'H NMR (250 MHz, CDC13>) 8 6,99 (d, 2, J = 8,7 Hz, ArH), 6,64 (d, 2, J = 8,8 Hz, ArH), 5,79 (s, 1, NH), 5,77 (s, 1, C4 H), 4,36 (d, 1, J = 6,4 Hz, CnaH), 3,12 (m, 4, N(CH2)2), 0,49 (s, 3, Cis H); massespekter m/z (relativ intensitet) 484 (75), 374 (5), 320 (16), 213 (6), 174 (17), 161 (100): Analyse beregnet for C32H4oN202: C, 79,30; H, 8,32; N, 5,78. Funnet: C, 79,12; H, 8,26; N, 5,72.
Eksempel 11
Syntese av 1 lp-[4-(N,N-dimet<y>lammo)fenyl]-l'-hydroksy-5'-metyl-spiro[estra-4,9-dien-17p,2<»->pyrrolidino]-3-one[C-3(R<I>=4-<Me2N-,R<6>=R<12>=H,R,<3>=CH3)].
l,5a-dihydroksy-llp-[4-(N-dimetylamino)fenyl]-3,3-etandiylbis(oksy)]-5'-metyl-spiro[estr-9-ene-l 7p,2'-pyrrolidin] [^(R^-MezN-J-R<6> =R<12>=H, R<13>=CH3)].
Til en rørt løsning av C-l (RM-Me2N-, R<6->RI2=H, Rl3=CH3) (200 mg, 0,38 mmol) og (3,58 mmol) av NaBH3CN i 4 ml metanol ble det tilsatt 0,5 ml AcOH. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet NH4CI— løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjiktet ble vasket med vann.fulgt av saltvann og tørket over vannfri Na2SC*4. Det organiske sjiktet ble filtrert og konsentrert som ga urent C-2 (R<!>=4-Me2N-, R<6>=R<12>=H, RI3=CH3) som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn.
<l>H NMR (250 MHz, CDC13,) 8 7,06 (d, 2, J = 8,7 Hz, ArH), 6,64 (d, 2, J = 8,7 Hz, ArH), 4,35 (s, 1, C5 OH), 4,19 (d, 1, J = 6,2 Hz, Cna H), 3,98-4,02 (m, 4, (OCH2)2), 2,88 (s, 6, N(CH3)2), 1,19 (d, 3, J = 6,5 Hz, HONCHCH3), 0,62 (s, 3, CJ8 H).
lip-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-l'-hydroksy-5'-metyl-spiro[estra-4,9-dien-17p,2'-pyrroUdinoJ-3-one[C-3(R<1>=4-(Me2N-, R<6>=R12=H, R13=CH3)].
Til en løsning av 200 mg (0,38 mmol) av C-2 (R<l>=4-Me2N-, R<6>=R<12>=H, R<13>=CH3) i 2,0 ml CH2C12 ble det tilsatt 0,1 ml vann og blandingen ble avkjølt til 0°C. Den avkjølte blandingen ble tilsatt ca. 0,5 ml TFA dråpevis. Reaksjonen ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonen ble deretter stoppet med mettet natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med CH2CI2. CH2Cl2-sjiktet ble vasket med vann, fulgt av saltvann og tørket over vannfri Na2S04. Den tørkede løsningen ble filtrert og konsentrert under vakuum. Det urene produktet ble kromatografert på silika gel ved anvendelse av av 3:1 etyl acetat-heksan som eluent som ga 114 mg (65% utbytte) av rent C-3 (R<l>=4-Me2N-, R6=Rl<2>=H, R13=CH3).
'H NMR (250 MHz, CDCI3,) 8 7,02 (d, 2, J = 8,6 Hz, ArH), 6,65 (d, 2, J = 8,7 Hz, ArH), 5,74 (s, 1, C4 H), 4,30 (d, 1, J = 6,8 Hz, Cna H), 2,89 (s, 6, N(CH3)2), 1,19 (d, 3, J = 6,4 Hz, HONCHCH3), 0,69 (s, 3, Ct8 CH3); masse spekter, m/z (relativ intensitet) 459 (8), 458 (23), 442 (31), 280 (12), 134 (100), 121(33), 96(7).
Analyse beregnet for C3oH40N202 • 0,25 H20: C, 77,45; H, 8,83; N, 5,61. Funnet: C, 77,46; H, 8,78; N, 6,02.
Eksempel 12
Syntese av 11 p-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-l '-hydroksy-spiro[estra-4,9-dien-17B,2,-pyrrolidino]-3-onelC-3(R<1>=4-(Me2N-, R<6>=R,2=H, R13=H)].
1,5ot-dihydroksy-l 1 p-{4-(N-dimetylamino)fenyl]-3,3-[l,2-etandiylbis(oksy)]-spiro[estr-9-ene-l 7p,2'-pyrrolidin] [C-2(R1=4-Me2N-)-R6 =R12=H, R<13>=H)].
Til en rørt løsning av C-l (R'=4-Me2N-, R<6>=R<12>=H, R13=H) (200 mg, 0,39 mmol) og 234 mg (3,77 mmol) NaBH3CN i 5 ml metanol ble det tilsatt 0,5 ml AcOH. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonen stoppet med mettet NRjCl-løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, fulgt av saltvann og tørket over vannfri Na2S04. Det organiske sjiktet ble filtrert og konsentrert som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
<l>H NMR (250 MHz, CDC13)) 8 7,04 (d, 2, J = 8,7 Hz, ArH), 6,64 (d, 2, J = 8,8 Hz, ArH), 4,37 (s, 1, C5 OH), 4,16 (d, 1, J = 7,4 Hz, Cna H), 3,92-4,02 (m, 4, (OCH2)2), 2,90 (s, 6, N(CH3)2), 0,64 (s, 3, Ci8H).
liP-I4-(N,N-dimetylamino)fenylJ-l'-hydroksy-spiro[estra-4,9-dien-17p,2'-pyrrolidino]-3-one[C-3(R<I>=4-(Me2N-, R<6>=R12=H, R,<3>=H)].
Til en løsning av 200 mg (0,39 mmol) av C-2 (R'=4-Me2N-, R<6>=R<12>=H, R<13>=H) i 5,0 ml CH2CI2 ble tilsatt 0,1 ml vann og blandingen ble avkjølt til 0°C. Til den avkjølte løsningen ble det tilsatt ca. 0,5 ml TFA dråpevis. Etter røring i 1 time ved 0°C ble reaksjonen stoppet med mettet natrium bikarbonatløsning og ekstrahert med CH2CI2. CH2Cl2-sjiktet ble vasket med vann, fulgt av saltvann og tørket over vannfri Na2SC>4. Den tørkede løsningen ble filtrert og konsentrert under vakuum. Det urene produktet ble kromatografert på silika gel ved anvendelse av 3:1 etyl acetat-heksan som eluent som ga 115 mg (65% utbytte) av ren C-3 (R1=4-Me2N-, R<6>=R12=H, R,3=H).
'H NMR (250 MHz, CDCI3,) 8 7,00 (d, 2, J = 8,7 Hz, ArH), 6,65 (d, 2, J = 8,8 Hz, ArH), 5,75 (s, 1, C4 H), 4,29 (d, 1, J = 6,7 Hz, Cna H), 2,91 (s, 6, N(CH3)2), 0,66 (s, 3, Cis H); masse spekter, m/z relativ intensitet) 446 (11), 428 (66), 347 (82), 280 (27), 226 (31), 134 (80), 121(87), 96 (100), 83(42);
Analyse beregnet for: C29H38N202 • 0,25 H20: C, 77,44; H, 8,84; N, 5,84. Funnet: C, 77,20; H, 8,60; N, 6,21.
Den biologiske aktiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble undersøkt ved hjelp av in vitro og in vivo tester.
Reseptorbinding:
Affiniteten til produktene for human progesteron hormonreseptor ble bestemt ved standard fremgangsmåter tilsvarende de som er blitt beskrevet i Horwitz et al., Cell, 28:633-42 (1982) og Mockus et al., Endocrinology, 110: 1564-71 (1982). Reseptoren ble oppnådd i sytosol fra humant T-47D brysceller og [<3>H]-R5020 ble anvendt som radioligand. T47D celler (1 billion/ml) ble homogenisert i TEDG buffer (10 mM Tris, 1,5 mM EDTA, 1 mM ditiotreitol, 1 mM natrium molybdat, og 10% glyserol) ved anvendelse av Dounce pestle A, og homogenatet ble sentrifugert ved 34.000 x g i 1 time. Supernatanten ble lagret ved -80°C. En alikvot av reseptorpreparatet ble kombinert med testforbindelse, 0,4 nM [<3>H]-R5020, og TEDG buffer til et sluttvolum på 150 p.1 og inkubert i 4 timer ved 4°C i mikrotiter plater. Ved slutten av inkuberingen ble 40 ul 40% polyetylen glykol og 15 ul 1% human gammaglobulin tilsatt til inkubatet og innholdene av hver brønn høstet på dobbeltykke B-filter matter (Wallac LKB) ved anvendelse av en Tom Tee høster. En film av Meltilux scintillant ble anvendt på de tørkede filtermattene og mattene ble talt i scintillator teller for å bestemme inhibering av [<3>H]-R5020-binding. Data uttrykkes som IC5o-verdier, dvs. konsentrasjoner av forbindelse som inhiberer radioligandbinding med 50%.
Tabell I viser at forbindelsen ifølge oppfinnelsen bindes sterkt til progestin reseptor men med varierende grad av affinitet.
Dyretester ble også utført for videre å karakterisere den biologiske aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Bestemmelse av pro<g>estaitsjonell og antipro<g>estatiosionell aktivitet in vivo: Progestatisjonell aktivitet og antiprogestatisjonell aktivitet ble bestemt hos kaniner ved hjelp av McGinty testen (testforbindelse alene, prosedyre til McGinty et al., Endocrinology, 24: 829-832 (1939)) eller anti-McGinty test (testforbindelse pluss progesteron, fremgangsmåte til Tamara et al., Jpn. J. Fertil. Steril. 24:48-81 (1979)). Resultatene ble angitt ifølge McPhail (McPhail, J. Physiol. 83: 146 (1934)). Disse er standard prosedyrer godt kjente for fagmannen. Resultatene av disse undersøkelsene er vist i tabell 2 (agonistaktivitet) og 3 (antagonistaktivitet). De fleste forbindelsene som ble vist viser antiprogestatisjonell aktivitet. Noen forbindelser var ekstremt potente i dette henseendet. For eksempel forbindelsene I (R<1> = 4-Me2N-C6H4, X = O, R<6>=R<I2=>H, R<7>=CH3CC, R<9=>CHO) og I ((R^-MejN-Csftj, X=0, R<6>=R8=R12=H, R<7>=CH3Cc, R<9>=OH) var fullstendig effektive til å blokkere virkningen til progesteron ved en dose på kun 0,3 \ ig i anti-McGinty undersøkelsen (tabell 3). Imidlertid fremviste også den siste forbindelsen noe progestatisjonell (agonist) aktivitet ved en høy dose i McGinty undersøkelsen (tabell 2) og den høyeste dosen i anti-McGinty undersøkelsen. Således kan et antall agonist- og antagonistegenskaper finnes blant forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Anti-østrogen aktivitet:
Visse forbindelser fremviste ikke konkurrerende anti-østrogen aktivitet av typen rapportert for mifepriston, for eksempel av Wolf et al., (Fertil, Steril. 52: 1055-1060
(1989). Overraskende fremviste de denne aktiviteten til tross for at de ikke hadde 17B hydroksyl substituent karakteristisk for både mifepriston og østrogener slik som estradiol, men isteden har 17B-nitrogen substituenter. Således når umodne hunn kaniner ble administrert HB-(4-(N,N-dimetylamino)fenyhl)- 17p-(N-formamido)-17a-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-one oralt ved 10 mg/dag samtidig med 5 u,g estradiol pr. dag og livmoren var fjernet og veiet ble livmorvekten, som ble hevet fra 216,7 ± 37,2 (S.E.) uten estradiol til 1337 ± 105 mg med estradiol alene redusert til 716 ±96,6 mg. Det går klart fram at forskjellige modifikasjoner og variasjoner av den foreliggende oppfinnelsen er mulig i lys av beskrivelsen over. Det er derfor å forstå at innenfor omfanget av de vedlagte kravene kan oppfinnelsen praktiseres forskjellig fra det som er spesifikt beskrevet heri.
Claims (3)
1.
En hormonell eller antihormonell steroid forbindelse, karakterisert ved ved struktur I,
hvori
R<1> er (R2R<3> N(0)r)-, hvor r er 0 eller 1 og R<2> og R<3> er hver uavhengig Ci-6 alkyl;
R<1> er
hvor q er 0 eller 1, Y er -(CH2)m- hvor m er helt tall på 2 eller 3; R12 erH;
XerO;
R<6> er H;
R<7> er H, Ci.6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl;
s er 0 eller 1;
R<8> og R<9> er hver uavhengig H, R<10>CO, OR<11, >
hvor R<10> erH, Ci-e alkyl;
hvor R11 erH,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
2.
En hormonell eller antihormonell steroid forbindelse, karakterisert ved ved struktur II,
hvori R<1> er (R2R<3> N(OX)-, hvor r er 0 eller 1 og R<2> og R<3> er hver uavhengig alkyl, eller
R1 er
hvor q er 0 eller 1, Y er -(Ctbjm- hvor m er helt tall på 2 eller 3;
R12 erH;
R6 erH;
s er 0 eller 1;
R9 erH, Rl0CO eller OR11;
hvor R<10> er H eller Ci-e alkyl, og
hvor R11 er<H, >
R<1>3 og R1<4> er hver uavhengig H eller Ci^ alkyl, og
R15 og R<16> er hver H, og farmasøytisk akseptable salter derav.
3.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter: i) behandle en forbindelse med struktur (HI) ved reduksjon av nitrogruppen,
fulgt av hydrolyse av X og eliminasjon av hydroksylgruppen hvori
R<1> er (R<2>R<3> N(0)r)-, hvor r er 0 eller 1 og R<2> og R3 er hver uavhengig d-e alkyl;
R<1> er
hvor q er 0 eller 1, Y er -{CH2)m- hvor m er helt tall på 2 eller 3; R12 erH;
XerO;
R6 erH;
R<7> er H, d-e alkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkynyl;
s er 0 eller 1;
R<8> og R<9> er hver uavhengig H, RI0CO, OR1 hvor R<10> er H, Cu alkyl;
hvor R" erH,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/086,560 US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 1998-05-29 | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
PCT/US1999/010480 WO1999062928A1 (en) | 1998-05-29 | 1999-05-28 | 17β-AMINO AND HYDROXYLAMINO-11β-ARYLSTEROIDS AND THEIR DERIVATIVES HAVING AGONIST OR ANTAGONIST HORMONAL PROPERTIES |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20005989L NO20005989L (no) | 2000-11-27 |
NO20005989D0 NO20005989D0 (no) | 2000-11-27 |
NO317988B1 true NO317988B1 (no) | 2005-01-17 |
Family
ID=22199388
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20005989A NO317988B1 (no) | 1998-05-29 | 2000-11-27 | 17<beta>-amino og hydroksylamino-11<beta>-arylsteroider og deres derivater som har agonist eller antagonisthormonelle egenskaper og fremgangsmate for fremstilling av samme |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6262042B1 (no) |
EP (1) | EP1082337B1 (no) |
JP (1) | JP4545929B2 (no) |
KR (1) | KR100611289B1 (no) |
CN (1) | CN100357311C (no) |
AT (1) | ATE333462T1 (no) |
AU (1) | AU753382B2 (no) |
BR (1) | BR9910794A (no) |
CA (1) | CA2333669C (no) |
CY (1) | CY1106443T1 (no) |
CZ (1) | CZ300313B6 (no) |
DE (1) | DE69932432T8 (no) |
DK (1) | DK1082337T3 (no) |
ES (1) | ES2270596T3 (no) |
HK (1) | HK1035196A1 (no) |
HU (1) | HU228770B1 (no) |
ID (1) | ID26885A (no) |
IL (1) | IL139861A (no) |
NO (1) | NO317988B1 (no) |
NZ (1) | NZ507985A (no) |
PL (1) | PL198055B1 (no) |
PT (1) | PT1082337E (no) |
RU (1) | RU2238943C2 (no) |
SK (1) | SK285748B6 (no) |
WO (1) | WO1999062928A1 (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
ES2190373B1 (es) * | 2001-12-07 | 2004-10-16 | J. URIACH & CIA, S.A. | Uso del acido 2-hidroxi- o 2-acetiloxi-4-trifluorometilbenzoico como agente para el tratamiento y prevencion del deterioro cognitivo ligero. |
WO2004081002A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
US7208486B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-04-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
US8097606B2 (en) * | 2003-07-23 | 2012-01-17 | Corcept Therapeutics, Inc. | Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia |
US20070249573A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Gerd Schubert | 17alpha-substituted 4-(3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)-benzoic acid, its derivatives and process for its production |
US9517240B2 (en) | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
US20100160275A1 (en) * | 2006-09-26 | 2010-06-24 | Lee Eva Y H P | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
US8299050B2 (en) * | 2008-01-29 | 2012-10-30 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for treating uterine fibroids |
US8778969B2 (en) * | 2009-11-07 | 2014-07-15 | Peter H Proctor | Nitrone, nitroso, and nitroxide spintraps and spin labels and their hydroxylamines |
US9096641B2 (en) * | 2013-06-05 | 2015-08-04 | Evestra, Inc. | Imidazolyl progesterone antagonists |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE287510C (no) | ||||
DE290198C (no) | ||||
DE289539C (no) | ||||
US3187022A (en) * | 1964-01-31 | 1965-06-01 | Parke Davis & Co | 17beta-amino-17alpha-pregnen-20-one compounds and the production thereof |
US4686085A (en) * | 1980-04-14 | 1987-08-11 | Thomas Jefferson University | Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders |
ZA8231B (en) | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
FR2522328B1 (fr) | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
DE3461090D1 (en) * | 1983-02-18 | 1986-12-04 | Schering Ag | 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE3306121A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-09-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-spirolaktone in der steroidreihe, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3347126A1 (de) | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US4481144A (en) | 1984-02-03 | 1984-11-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl)androstenes |
US4529548A (en) | 1984-05-07 | 1985-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17β-(substituted thio)androstenes |
AU580843B2 (en) | 1985-02-07 | 1989-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
DE3506785A1 (de) | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
FR2596395B1 (fr) | 1986-03-26 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
FR2598421B1 (fr) | 1986-05-06 | 1988-08-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
DE3625315A1 (de) | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Schering Ag | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US4774236A (en) | 1986-09-17 | 1988-09-27 | Research Triangle Institute | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them |
US4861763A (en) | 1986-09-17 | 1989-08-29 | Research Triangle Institute | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use |
DE3702383A1 (de) | 1987-01-23 | 1988-08-04 | Schering Ag | 11ss-alkinylestrene und -estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
IE60780B1 (en) | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
FR2610933B1 (fr) | 1987-02-18 | 1989-06-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant |
DE3866410D1 (de) | 1987-04-24 | 1992-01-09 | Akzo Nv | 11-arylestranderivate und 11-arylpregnanderivate. |
FR2618783B1 (fr) | 1987-07-30 | 1991-02-01 | Roussel Uclaf | Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
ATE85342T1 (de) * | 1987-12-12 | 1993-02-15 | Akzo Nv | 11-arylsteroid-derivate. |
US4954490A (en) | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
DE3822770A1 (de) | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
FR2643638B1 (fr) | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
EP0404238B1 (fr) | 1989-06-20 | 1996-04-17 | Laboratoires D'electronique Philips S.A.S. | Dispositifs de traitement de signaux avant et aprés transmission et/ou stockage avec réduction de débit, et systèmes de transmission et/ou de stockage de signaux incluant de tels dispositifs |
DE3921059A1 (de) | 1989-06-23 | 1991-01-10 | Schering Ag | 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
JP3202224B2 (ja) | 1989-08-04 | 2001-08-27 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 11β―アリール―ゴナ―4,9―ジエン―3―オン、その製造方法及びそれを含有する調剤学的調製剤 |
DE4042005A1 (de) | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | D-homo-(16-en)-11(beta)-aryl-4-estrene |
ZA929315B (en) | 1991-12-20 | 1993-05-24 | Akzo Nv | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids. |
MX9301121A (es) | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
WO1993021926A1 (en) | 1992-05-06 | 1993-11-11 | Medical College Of Hampton Roads | Minimizing progestin associated breakthrough bleeding |
US5929262A (en) | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
AU710139B2 (en) | 1996-05-01 | 1999-09-16 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
US6020328A (en) | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
US5962444A (en) | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
US6172052B1 (en) | 1998-12-04 | 2001-01-09 | Research Triangle Institute | 17β-acyl-17α-propynyl-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
US6043235A (en) | 1999-07-21 | 2000-03-28 | Research Triangle Institute | 11β-aryl-17, 17-spirothiolane-substituted steroids |
-
1998
- 1998-05-29 US US09/086,560 patent/US6262042B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-28 BR BR9910794-5A patent/BR9910794A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-28 DK DK99924207T patent/DK1082337T3/da active
- 1999-05-28 RU RU2000133319A patent/RU2238943C2/ru active
- 1999-05-28 PT PT99924207T patent/PT1082337E/pt unknown
- 1999-05-28 PL PL344413A patent/PL198055B1/pl unknown
- 1999-05-28 KR KR1020007013416A patent/KR100611289B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 SK SK1809-2000A patent/SK285748B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 EP EP99924207A patent/EP1082337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 ID IDW20002450A patent/ID26885A/id unknown
- 1999-05-28 NZ NZ507985A patent/NZ507985A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 DE DE69932432T patent/DE69932432T8/de active Active
- 1999-05-28 CN CNB998068012A patent/CN100357311C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 IL IL13986199A patent/IL139861A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 CZ CZ20004446A patent/CZ300313B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 JP JP2000552138A patent/JP4545929B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 WO PCT/US1999/010480 patent/WO1999062928A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-28 AT AT99924207T patent/ATE333462T1/de active
- 1999-05-28 AU AU40761/99A patent/AU753382B2/en not_active Expired
- 1999-05-28 CA CA002333669A patent/CA2333669C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 ES ES99924207T patent/ES2270596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 HU HU0103109A patent/HU228770B1/hu unknown
-
2000
- 2000-11-27 NO NO20005989A patent/NO317988B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-02 US US09/895,395 patent/US6620801B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 HK HK01105957A patent/HK1035196A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-02 US US10/611,785 patent/US7018991B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-10-12 CY CY20061101454T patent/CY1106443T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2322862C (en) | 20-keto-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
EP1082338B1 (en) | 17 beta-nitro-11 beta-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
NO317988B1 (no) | 17<beta>-amino og hydroksylamino-11<beta>-arylsteroider og deres derivater som har agonist eller antagonisthormonelle egenskaper og fremgangsmate for fremstilling av samme | |
EP1135403B1 (en) | 17beta-acyl-17alpha-propynyl-11beta-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
CA2384184C (en) | 17.beta.-acyl-17.alpha.-propynyl-11.beta.-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties | |
CA2614667C (en) | 20-keto-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
CA2622798C (en) | 17.beta.-nitro-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
MXPA00011769A (en) | 17&bgr;-AMINO AND HYDROXYLAMINO-11&bgr;-ARYLSTEROIDS AND THEIR DERIVATIVES HAVING AGONIST OR ANTAGONIST HORMONAL PROPERTIES |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |