PT900234E - Derivados de progesterona substituidos em 21 que podem ser utilizados como novos agentes antiprogestativos - Google Patents

Derivados de progesterona substituidos em 21 que podem ser utilizados como novos agentes antiprogestativos Download PDF

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Richard P Blye
Pemmaraju N Rao
James W Cessac
Carmie K Acosta
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Description

^002.34 ~7
DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE PROGESTERONA SUBSTITUÍDOS EM 21 QUE PODEM SER UTILIZADOS COMO NOVOS AGENTES ANTIPROGESTATIVOS”
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção insere-se genericamente no domínio dos esteróides e em particular refere-se a novos análogos de 11β--substituído-21-substituído-19-nor-progesterona que possuem uma poderosa actividade antiprogestativa com uma actividade antigluco-corticóide mínima.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Foram já realizadas inúmeras experiências nas últimas décadas para a preparação de esteróides com actividade anti-hormonal. 0 sucesso de tais experiências foi razoável no que diz respeito a antiestrogénios e antiandrogénios. No entanto, veio a verificar-se que a descoberta de esteróides eficazes antiprogestativos e antiglu-cocorticóides é um trabalho formidável para um químico dos esteróides. Contudo, durante vários anos admitiu-se como conceito geral que os esteróides antiprogestativos poderiam ter uma aplicabilidade vulgarizada no controlo populacional, ao passo que os antiglucocorticóides poderiam ser extremamente valiosos, por exemplo, no tratamento da síndroma de Cushing e de outras doenças caracterizadas por uma excessiva produção endógena de cortisona. Na última década, graças ao contributo importante de Teutsch et al. do grupo francês Roussel--Uclaf, sintetizou-se um novo conjunto de derivados de 19-nor-testosterona com forte afinidade para os receptores da progesterona e dos glucocorticóides, com uma actividade notável in vivo antiprogestativa e antiglucocorticóide. Esta importante descoberta revelou a existência de uma bolsa nos receptores de progesterona/ /glucocorticóides que é capaz de acomodar um substituinte grande em IIP nos derivados seleccionados de 19-nortestosterona. A selecção 1
adequada de um tal substituinte permitiu obter esteróides com propriedades anti-hormonais.
[0003] Os estudos pioneiros de Teutsch et al. sobre a síntese de esteróides antiprogestativos e antiglucocorticóides foi publicado de forma resumida num artigo recente (G. Teutsch em Adrenal Steroid Antagonism. Ed. M.K. Agarwal, Walter de Gruyter e Co., Berlim, 1984, págs. 43-75) que descreve o trabalho que levou à descoberta da substância RU-38486, o primeiro esteróide deste tipo seleccionado para aplicações clínicas. Comprovou-se que a substância RU-38486 ou mifepristona é um agente eficaz antiprogestativo/contragestativo quando administrado durante as fases iniciais da gravidez (IPPF Medicai Bulletin 29; N°5, 1986). Para além de tais propriedades antiprogestativas, a mifepristona possui uma actividade antigluco-corticóide muito significativa e foi utilizada com sucesso por Nieman et al. (J. Clin. Endocrinology Metab. 61:536, 1985) no tratamento da síndroma de Cushing. Tal como sucede com a grande maioria dos análogos de hormonas esteroidais, a mifepristona possui também um grande conjunto de propriedades biológicas. Assim, por exemplo, possui propriedades inibidoras do crescimento das células humanas T47Dco do cancro da mama, insensíveis aos estrogénios (Horwitz, Endocrinology 116:2236, 1985). Provas experimentais sugerem que os produtos metabólicos obtidos a partir da mifepristona contribuem para as suas propriedades antiprogestativas e antiglucocorticóides (Heikinheimo et al., J. Steroid Biochem. 26:279, 1987).
[0004] De forma ideal, para efeitos de contracepção, seria vantajoso que houvesse compostos que tivessem uma actividade anti-progestativa sem terem actividade antiglucocorticóide (ou apenas com actividade mínima). Embora tenham sido feitas inúmeras tentativas para modificar a estrutura da mifepristona para se conseguir separar a sua actividade antiprogestativa da sua actividade antiglucocorticóide, nunca este objectivo foi plenamente alcançado. Assim sendo, neste domínio da técnica continua a ser necessário desenvolver novos esteróides que possuam actividade antiprogestativa e que tenham uma actividade antiglucocorticóide mínima. No volume 52 2 Λ
da publicação ‘Life Sciences’ (2) págs. 155-62 (1993) vem descrito o derivado de mifepristona pregna-4,9-dieno-20-ona insubstituído em 21. DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO [00Õ5] A presente invenção proporciona novos esteróides que possuem uma poderosa actividade antiprogestativa e que têm uma actividade antiglucocorticóide mínima. Mais particularmente, a presente invenção proporciona compostos que satisfazem à fórmula estrutural:
X:
I em que o símbolo R1 representa um radical funcional seleccionado, mas sem que isso constitua qualquer limitação, entre -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -CHO, -COCH3 e -CHOHCH3; o símbolo R2 representa um radical funcional seleccionado, mas sem que isso constitua qualquer limitação, entre átomos de halogénio e grupos alquilo, acilo, hidroxi, alcoxi, aciloxi (v.g. acetoxi, glicinato, etc.), alquil--carbonato, cipioniloxi, S-alquilo e S-acilo; o símbolo R3 representa um radical funcional seleccionado, mas sem que isso constitua qualquer limitação, entre grupos alquilo [v.g. metilo, metoximetilo, etc.), hidroxi, alcoxi [v.g. metoxi, etoxi, metoxietoxi, etc.) e aciloxi; o símbolo R4 representa um radical funcional seleccionado, mas sem que isso constitua qualquer limitação, entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo e o símbolo X representa um radical funcional seleccionado, mas sem que isso constitua qualquer limitação, entre =0 e =N-0R5, em que o substituinte R5 é um componente seleccionado entre 0 conjunto constituído por átomos de hidrogénio e grupos alquilo. [0006] Para além do exposto, os compostos de fórmula estrutural 1 são utilizados vantajosamente, inter alia, para antagonizar a 3
progesterona endógena, para induzir a menstruação, para tratar a endometriose, para tratar a dismenorreia, para tratar os tumores dependentes de hormonas endócrinas, para tratar fibróides uterinos, para inibir a proliferação endometrial uterina, para induzir o trabalho de parto e para fins de contracepção.
[0007] Há outras particularidades, objectivos e vantagens da presente invenção e das suas variantes preferenciais que passarão a ser evidentes a partir da descrição minuciosa subsequente.
DESCRIÇÃO ABREVIADA DOS DESENHOS
[0008] As figuras 1 a 3 ilustram os esquemas de síntese utilizados para a preparação dos compostos de fórmula estrutural I.
DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO E DAS SUAS VARIANTES PREFERIDAS
[0009] De acordo com um dos seus aspectos, a presente invenção proporciona compostos que satisfazem à fórmula estrutural: R2
Na fórmula estrutural I, o símbolo R1 representa um radical funcional seleccionado entre -0CH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -CHO, -C0CH3 e -CH0HCH3. 0 símbolo R2 representa um radical funcional seleccionado entre átomos de halogénio e grupos alquilo, acilo, hidroxi, alcoxi, aciloxi, alquil-carbonato, cipioniloxi, S-alquilo e S-acilo. 0 símbolo RJ representa um radical funcional seleccionado entre grupos alquilo, hidroxi, alcoxi e aciloxi; o símbolo R4 representa um radical funcional seleccionado entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo e o símbolo X representa um radical funcional seleccionado entre =0 e =N-OR5, em que o substituinte R5 é um componente seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de hidrogénio e grupos alquilo. 4
[0010] O termo “alquilo” é aqui utilizado para designar um radical hidrocarbonado monovalente, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, que possua entre 1 e 12 átomos de carbono e de preferência entre 1 e 6 átomos de carbono. No caso de o grupo alquilo possuir entre 1 e 6 átomos de carbono, então ser-lhe-á atribuída a designação de “alquilo inferior”. Como radicais alquilo adequados refere-se, por exemplo, os seleccionados entre metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2-propenilo (ou alilo), n-butilo, t--butilo, i-butilo (ou 2-metilpropilo), etc.. Tal como aqui utilizado, o termo ‘alquilo’ abrange os grupos “alquilo substituídos”. A expressão “alquilo substituído” refere-se a um grupo alquilo conforme descrito antes, incluindo um ou vários radicais funcionais, tais como os seleccionados entre átomos de halogénio (isto é, grupos alquil--halo, v.g. CF3) e grupos alquilo inferior, arilo, aralquilo, acilo, hidroxi (v.g. hidroximetilo), amino, alquilamino, acilamino, aciloxi, alcoxi (v.g. metoximetilo), mercapto e não só. Estes grupos podem estar ligados a qualquer átomo de carbono do radical alquilo inferior.
[0011] 0 termo “alcoxi” é aqui utilizado para designar um grupo de fórmula geral -0R, em que o símbolo R representa um grupo alquilo inferior, alquilo inferior substituído, arilo, arilo substituído, aralquilo ou aralquilo substituído. Como radicais alcoxi adequados refere-se, por exemplo, os seleccionados entre metoxi, etoxi, fenoxi, t-butoxi (v.g. metoxietoxi, metoximetoxi, etc.), etc..
[0012] 0 termo “aciloxi” é aqui utilizado para designar um radical orgânico derivado de um ácido orgânico por remoção de um átomo de hidrogénio. 0 radical orgânico pode ser ainda substituído com um ou vários radicais funcionais, tais como os seleccionados entre átomos de halogénio e grupos alquilo, arilo, aralquilo, acilo, amino, tiol, hidroxi, alcoxi, etc.. Como exemplo de um tal radical orgânico substituído refere-se o glicinato (v.g. -0C(0)CH2NH2) . Como exemplos de grupos aciloxi adequados refere-se os seleccionados 5
entre acetoxi, isto é, CH3COO- que é um derivado do ácido acético, formiloxi, isto é, H«COO- que é um derivado do ácido fórmico, e cipioniloxi que é um derivado do ácido 3-ciclopentilpropiónico.
[0013] O termo “halogénio” é aqui utilizado para designar os átomos de flúor, bromo, cloro e iodo.
[0014] 0 termo “hidroxi” é aqui utilizado para designar o grupo -OH.
[0015] 0 termo “acilo” designa os grupos de fórmula geral -C(0)R’ em que o símbolo R’ representa um grupo alquilo, alquilo substituído, arilo ou arilo substituído, conforme aqui definido.
[0016] 0 termo “arilo” é aqui utilizado para designar um subs- tituinte aromático que pode ser de anel único ou de anéis múltiplos que estão fundidos entre si, covalentemente ligados ou ligados a um grupo comum, tal como um radical etileno ou metileno. 0(s) anel(éis) aromático (s) pode(m) compreender os grupos seleccionados entre fenilo, naftilo, bifenilo, difenilmetilo e 2,2-difenil-l-etilo e os que contêm um heteroátomo, tais como tienilo, piridilo e quino-xalilo. 0 grupo arilo também pode ser substituído com átomos de halogénio ou com outros grupos, tais como os seleccionados entre nitro, carboxilo, alcoxi, fenoxi e não só. Além disso, o grupo arilo pode estar ligado a outros radicais em qualquer posição do radical arilo que de outro modo seria ocupada por um átomo de hidrogénio (por exemplo, 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo).
[0017] O termo “alquil-carbonato” é aqui utilizado para designar um grupo de fórmula geral -0C(0)0R’ em que o símbolo R’ representa um grupo alquilo, alquilo substituído, arilo ou arilo substituído, conforme aqui definido.
[0018] O termo “S-alquilo” é aqui utilizado para designar um grupo de fórmula geral -SR” em que o símbolo R” representa um grupo alquilo inferior ou um grupo alquilo inferior substituído.
[0019] 0 termo “S-acilo” é aqui utilizado para designar um tioéster resultante da reacção de um grupo tiol com um agente de 6
acilação. Como grupos S-acilo adequados refere-se, por exemplo, os seleccionados entre S-acetilo, S-propionilo e S-pivaloílo. Os especialistas nã matéria sabem que o termo “S-acilo” serve para designar tais grupos tioéster, independentemente do método utilizado para a sua preparação.
[0020] Os termos “N-oxima” e “N-alquiloxima” são aqui utilizados para designar um grupo de fórmula geral =N-0R5 em que o símbolo R5 representa, por exemplo, um átomo de hidrogénio (N-oxima) ou um grupo alquilo (N-alquiloxima) . Os especialistas na matéria sabem que as oximas podem ser constituídas por sin-isómeros, anti-isómeros ou simultaneamente uma mistura de sin-isómeros e anti-isómeros.
[0021] No contexto da fórmula estrutural I, há determinadas variantes que são preferidas, designadamente aquelas em que o símbolo R1 representa o grupo -N(CH3)2; aquelas em que o símbolo R^ representa um átomo de halogénio ou um grupo alcoxi; aquelas em que o símbolo R3 representa um grupo aciloxi; aquelas em que o símbolo R4 representa um grupo alquilo (v.g. metilo e etilo); e aquelas em que o símbolo X representa =0 ou =N-0R;), em que o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo. Mais particularmente, os compostos preferidos são aqueles em que o símbolo R1 representa o grupo -N(CH3)2; o símbolo R2 representa um átomo de halogénio; o símbolo R3 representa um grupo aciloxi e o símbolo R4 representa um grupo alquilo. De acordo com esta variante, os compostos particularmente preferidos são aqueles em que o símbolo R2 representa F, Br ou Cl e o símbolo R4 representa um grupo metilo. Também são preferidos os compostos em que o símbolo R1 representa o grupo -N(CH3)2,· o símbolo R2 representa um grupo alquilo; o símbolo R3 representa um grupo aciloxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo e o símbolo X representa =0. São ainda preferidos os compostos em que o símbolo R1 representa o grupo -N(CH3)2; o símbolo R2 representa um grupo alcoxi; o símbolo R3 representa um grupo aciloxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo e o símbolo X representa =0. De acordo com esta variante, são particularmente preferidos os compostos em que o símbolo R2 representa um grupo 7
metoxi ou etoxi e o símbolo R3 representa um grupo acetoxi. Também são preferidos os compostos em que o símbolo R1 representa o grupo -N(CH3)2; o símbolo R2 representa um grupo hidroxi; o símbolo R3 representa um grupo aciloxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo e o símbolo X representa =0. São ainda preferidos os compostos em que o símbolo R1 representa o grupo -N(CH3)2; os símbolos R2 e R3 representam grupos aciloxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo e o símbolo X representa =0. De acordo com esta variante, são particularmente preferidos os compostos em que os símbolos R2 e R3 representam grupos acetoxi. Também são preferidos os compostos em que o símbolo R1 representa o grupo -N{CH3)2; o símbolo R2 representa um grupo S-acilo; o símbolo R3 representa um grupo hidroxi ou aciloxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo e o símbolo X representa =0. Também são preferidos os compostos em que o símbolo R1 representa o grupo -N(CH3)2; o símbolo R2 representa um grupo cipioniloxi; o símbolo R3 representa um grupo acetoxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo e o símbolo X representa =N-0R5, em que o símbolo R5 representa, por exemplo, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (v.g. metilo, etilo, etc.). São ainda preferidos os compostos em que o símbolo R1 representa o grupo -N(CH3)2; os símbolos R2 e R3 representam grupos acetoxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo; e o símbolo X representa =N-0R5, em que o símbolo R5 representa, por exemplo, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (v.g. metilo, etilo, etc.)..
[0022] Como compostos preferidos específicos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os seleccionados entre 17a--acetoxi-21-flúor-ΙΙβ-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno--3,20-diona, 17a-acetoxi-21-cloro-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19--norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-bromo-lip~(4-N,N-dimetilaminofenil) -19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a, 21-diacetoxi-—1 ΐβ— (4-N,N-dimetilaminofenil) -19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a--hidroxi-21-acetiltio-l^- (4-N,N-dimetilaminofenil) -19-norpregna-4,9--dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-acetiltio-l^-(4-N,N-dimetilamino- 8
fenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3, 20-diona, 17a-acetoxi-21-etoxi-lip--(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a--acetoxi-21-metil-lip-(4-N, N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9--dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-metoxi-llp-(4-N,N-dimetilaminofenil) -19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-etoxi-lip--(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a--acetoxi-21- (3’-cilopentilpropioniloxi) -11β- (4-N,N-dimetilaminofenil) - -19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-hidroxi-lip-(4--N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 3-oxima de 17a,21-diacetoxi-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9- -dieno-3,20-diona e 3-oxima de 17a-acetoxi-21-metoxi-lip-(4-N,N-di-metilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona.
[0023] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados facilmente por diversos métodos, utilizando para tal técnicas convencionais da química de síntese. De forma típica, os compostos da presente invenção são preparados utilizando os esquemas de síntese ilustrados nas figuras 1, 2 e 3. De um modo geral, introduziu-se um conjunto de diversos radicais funcionais, tais como F, Cl, Br, Me, hidroxi, metoxi, etoxi, aciloxi, cipioniloxi e aciltio, em C-21 para se obter o composto 17-a-acetoxi-llp-(4-N,N-dimetilaminofenil) --19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (CDB-2914 ou C-21H), utilizando os esquemas de síntese ilustrados nas figuras 1, 2 e 3. Por exemplo, foram utilizados os procedimentos descritos em ‘Silicon Nucleophilic
Annulation Process (SNAP)’ sobre a 17p-cianidrina (5) para a preparação da totalidade dos compostos halogenados, com a excepção do composto fluorado em 21. No entanto, foi fácil obter este composto fazendo reagir o 21-mesilato com KF em acetonitrilo na presença de um éter de coroa. Além disso, obteve-se o composto 17a-acetoxi-21-ol (41) selectivamente a partir do derivado de etoxi-etilideno-dioxi (18) por hidrólise tamponada, ao passo que o derivado de 17a-ol-21--acetato (8) foi preparado fazendo reagir o composto de radical 21- 9
-halo com KOAc. É interessante verificar que tanto o 21-acetato como o 17-acetato produziram o 17a,21-diol (9) por metanólise catalisada por uma base. Este 17a,21-diol foi depois facilmente convertido no 17a, 21-diacetato (15) por meio de um procedimento à base de um anidrido misto. No que diz respeito à síntese do 17a-acetoxi-21-ci-pionato (40), o grupo hidroxilo em 021 do 17a,21-diol (9) foi convertido em primeiro lugar no correspondente cipionato (39) e depois efectuou-se a acetilação do grupo 17a-0H. 0 17a-acetoxi-21-tioacetato (17) foi obtido por reacção do composto 21-iodo, gerado in situ a partir do correspondente composto bromado (7B), com tioacetato de potássio, a que se seguiu a acetilação do 17a-álcool, conforme ilustrado no esquema de síntese representado na figura 1.
[0024] Além disso, preparou-se o análogo de 21-metoxi (28) de acordo com a via de síntese ilustrada na figura 2. As reacções fundamentais indicadas neste esquema são (1) a conversão da 17β--cianidrina em 17a-trimetil-sililoxi, 17p-aldeído e (2) a criação da estrutura de 21-metilprogesterona (21 —y 22).
[0025] Obteve-se também o análogo de 21-metoxi (38) em conformidade com o esquema de síntese ilustrado na figura 3. 0 passo fundamental neste esquema é a reacção do 17a,21-diol protegido em C-3 e C-20 com o sal tetrafluoroborato de trimetil-oxónio de Meerwein, na presença da base menos nucleofílica e espacialmente mais obstruída 1,8-bis(dimetilamino)-naftaleno, enquanto esponja protónica para metilar de forma selectiva o grupo 21-hidroxilo menos obstruído. A epoxidação subsequente do composto impuro de 21-metoxi (34) produziu uma mistura a 2:1 de epóxidos α e β, conforme comprovado por RNU-1!!. 0 epóxido impuro (35) foi submetido directamente à adição conjugada de Grignard, catalisada pelo cobre (I), no pressuposto de que 66% do epóxido impuro era o epóxido α desejado e que a hidrólise e a acetilação permitiram obter o composto de 21-metoxi (38) com uma pureza de 98%. Recorrendo a procedimentos idênticos, obteve-se o com- 10 posto de 21-etoxi (46) utilizando o sal tetrafluoroborato de trietil--oxónio. O tratamento dos compostos de 21-acetato (3J5) e de 21-metoxi (38) com hidroxilamina«HCl, com subsequente ajustamento do pH para 7, gerou as 3-oximas desejadas respectivamente 47 e 48, sob a forma de uma mistura de sin- e anti-isómeros. Em tais condições, a cetona em C-20 espacialmente obstruída manteve-se intacta, conforme comprovado por espectroscopia de IV. Na secção subsequente dos exemplos descreve-se mais minuciosamente os protocolos de síntese utilizados para a preparação dos compostos da presente invenção.
[0026] De forma bastante surpreendente, os compostos de fórmula estrutural (I) possuem uma poderosa actividade antiprogestativa com uma actividade antiglucocorticóide mínima. Dada a sua actividade antiprogestativa, os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser utilizados vantajosamente, inter alia, para antagonizar a progeste-rona endógena, para induzir a menstruação, para tratar a endometriose, para tratar a dismenorreia, para tratar os tumores dependentes de hormonas endócrinas, para tratar fibróides uterinos, para inibir a proliferação endometrial uterina, para induzir o trabalho de parto, para terapia hormonal e para efeitos de contracepção.
[0027] Mais particularmente, os compostos que possuem actividade antiprogestativa caracterizam-se pelo facto de antagonizarem os efeitos da progesterona. Assim sendo, os compostos da presente invenção são particularmente valiosos para regularizar as irregularidades hormonais no ciclo menstrual, para regular a endometriose e a dismenorreia e para induzir a menstruação. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados enquanto método que vise uma terapia hormonal, sendo administrados por si sós ou em combinação com substâncias estrogénicas às mulheres a seguir à menopausa ou às mulheres cuja produção de hormonas pelos ovários esteja de alguma forma comprometida.
[0028] Por outro lado, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para regular a fertilidade durante todo o ciclo reprodutivo. Para efeitos de contracepção a longo prazo, é possível 11 Γ\
administrar os compostos da presente invenção quer de forma continua quer periodicamente, consoante a dose. Além do mais, os compostos da presente invenção são particularmente úteis como contraceptivos a seguir ao acto sexual, fazendo com que o útero rejeite a implantação, e ainda como agentes contraceptivos de tipo “uma vez por mês”. Tais compostos podem ser utilizados em conjunto com prosta-glandinas, oxitócicos e não só.
[0029] Outra utilidade importante para os compostos da presente invenção assenta na sua capacidade para atenuarem o crescimento de cancros dependentes de hormonas. Como exemplos de tais cancros refere-se os cancros do rim, da mama, do endométrio, do ovário e da próstata, caracterizados pelo facto de possuírem receptores da pro-gesterona, para os quais se presume que reajam aos produtos da presente invenção. Como exemplos de outras aplicações dos compostos da presente invenção refere-se o tratamento da doença fibrocística da mama e do útero.
[0030] Os compostos adequados, utilizáveis em conformidade com o método anterior da presente invenção, podem ser identificados facilmente recorrendo a ensaios de pesquisa in vitro e in vivo conhecidos e praticados pelos especialistas na matéria. Por exemplo, é possível investigar facilmente as propriedades antiprogestativas de um determinado composto recorrendo, por exemplo, ao teste anti--McGinty e/ou ao teste anti-Clauberg descritos nos exemplos. Além disso, é possível pesquisar facilmente a capacidade de um dado composto para se ligar aos receptores da progesterona e/ou gluco-corticóides recorrendo aos ensaios descritos nos exemplos. Por outro lado, é possível pesquisar facilmente a capacidade de um determinado composto para inibir o crescimento de células de tumores malignos ou para suprimir a tumorigenicidade de células malignas in vitro ou in vivo. Por exemplo, é possível expor linhagens de células tumorais a concentrações variáveis de um composto relevante e é possível medir a viabilidade das células em determinados instantes definidos, utilizando, por exemplo, o teste alamar ‘Blue®’ 12 Γ\
(comercializado por BioSource, International of Camarillo, Califórnia). É possível ainda utilizar outros testes conhecidos e divulgados entre os especialistas na matéria para identificar compostos úteis nos métodos da presente invenção.
[0031] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados a todos os mamíferos, tais como seres humanos, animais domésticos e animais de criação pecuária. Como exemplos de animais domésticos refere-se os cães, os gatos, etc.. Como exemplos de animais de criação pecuária refere-se os bovinos, equinos, suínos, ovídeos, caprinos, etc..
[0032] A quantidade de ingrediente activo que é possível combinar com uma substância veicular para se obter uma forma de dosagem singular irá variar em função da doença que se pretende tratar, da espécie de mamífero e do modo particular de administração. Por exemplo, uma dose unitária do esteróide pode conter preferencialmente entre 0,1 mg e 1 g de ingrediente activo. Uma dose unitária mais preferencial contém entre 0,001 g e 0,5 g. No entanto, faz-se observar que o nível específico de dosagem para qualquer paciente particular irá depender de inúmeros factores, incluindo a actividade do composto particular utilizado, a idade, a massa corporal, o estado geral de saúde, o sexo e o regime alimentar do indivíduo que se pretende tratar, o período e a via de administração, a velocidade de excreção, outros fármacos que tenham sido administrados ante-riormente e ainda a gravidade da doença em causa sujeita a tal terapia, conforme é perfeitamente sabido pelos especialistas neste domínio.
[0033] Os compostos da presente invenção podem ser administrados segundo vários métodos. Assim, os produtos da presente invenção que sejam activos por via oral podem ser administrados em soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, incluindo os comprimidos sublinguais e intrabucais, cápsulas de gelatina mole, incluindo as soluções utilizadas nas cápsulas de gelatina mole, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pílulas, pastilhas, trociscos, comprimidos, xaropes ou elixires e não só. Os produtos da invenção activos por 13
I via parentérica podem ser administrados por injecção de efeito retardado, implantes, incluindo o produto ‘Silastic TM’ e implantes biodegradáveis, injecções intramusculares e intravenosas.
[0034] As composições podem ser preparadas de acordo com todos os métodos conhecidos na especialidade para fabricar composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou vários agentes seleccionados entre o conjunto constituído por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes. São aceitáveis os comprimidos que contenham o ingrediente activo misturado com excipientes não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis e que sejam adequados para fabricar comprimidos. Tais excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como os seleccionados entre carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio, agentes de granulação e de desintegração, tais como o amido de milho ou o ácido algínico, agentes aglutinantes, tais como os seleccionados entre amido, gelatina ou goma de acácia, e ainda os agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, o ácido esteárico e o talco. Os comprimidos podem ser de tipo não revestido ou em alternativa podem ser recobertos, por métodos conhecidos, para retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal, proporcionando assim uma acção prolongada ao longo de um período maior. Por exemplo, é possível conceber um período de retardamento tal como o que é proporcionado pelo monoes-tearato de glicerilo ou pelo diestearato de glicerilo por si sós ou misturados com uma cera.
[0035] As formulações para utilização oral também podem ser apresentadas sob a forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado comum dilqente sólido inerte, por exemplo, o carbonato de cálcio, o fosfato de cálcio ou o caulino, ou sob a forma de cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente activo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo, o óleo de amendoim, a parafina líquida ou o azeite.
[0036] As suspensões aquosas da presente invenção contêm os ingredientes activos misturados com excipientes adequados para a 14 preparação de suspensões aquosas. Tais excipientes compreendem um agente de suspensão, por exemplo, carboximetil-celulose de sódio, metil-celulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de alcatira e goma de acácia, e agentes dispersantes ou humectantes, tais como um fosfatido que ocorra naturalmente (v.g. lecitina), um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (v.g. estearato de polioxietileno), um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia comprida (v.g. heptadecaetileno-oxicetanol), um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial obtido a partir de um ácido gordo e de um hexitol (v.g. mono-oleato de polioxietileno-sorbitol) ou um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial obtido a partir de um ácido gordo e de um anidrido de hexitol (v.g., mono-oleato de polioxietileno--sorbitano). A suspensão aquosa também pode conter um ou vários agentes conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou de n--propilo, um ou vários agentes corantes, um ou vários agentes aromatizantes e um ou vários agentes edulcorantes, tais como sacarose, aspartamo ou sacarina. As formulações oftálmicas, tal como é sabido na especialidade, têm de ser ajustadas para se lhes regular a osmolaridade.
[0037] As suspensões' oleosas podem ser formuladas colocando em suspensão o ingrediente activo num óleo de origem vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo de origem mineral, tal como a parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, tal como a cera de abelhas, a parafina dura ou o álcool cetilico. É possível acrescentar agentes edulcorantes para conferir às composições um sabor agradável. Estas composições podem ser conservadas por adição de um agente antioxidante, tal como o ácido ascórbico.
[0038] Os pós e os grânulos dispersáveis da presente invenção, adequados para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água, podem ser formulados a partir dos ingredientes activos misturados com um agente dispersante, de suspensão e/ou humectante e 15 ainda um ou vários agentes conservantes. Os agentes dispersantes ou humectantes adequados e os agentes de suspensão são seleccionados entre os que foram enumerados supra. Também podem estar presentes outros excipientes, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.
[0039] As composições farmacêuticas da presente invenção também podem assumir a forma de emulsões de tipo óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo de origem vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, um óleo de origem mineral, por exemplo, parafina liquida, ou uma mistura de tais substâncias. Os agentes emulsionantes adequados são seleccionados entre as gomas que ocorrem naturalmente, tais como a goma de acácia e a goma de alcatira, os fosfatidos que ocorrem naturalmente, tais como a lecitina de soja, os ésteres totais ou parciais obtidos a partir de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, tais como o mono-oleato de sorbitano, e ainda os produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, o mono-oleato de polioxietileno-sorbitano. A emulsão também pode conter agentes edulcorantes e aromatizantes.
[0040] É possível formular os xaropes e os elixires com agentes edulcorantes, tais como os seleccionados entre glicerol, sorbitol e sacarose. Tais formulações também podem conter um agente demulcente, um conservante, um aromatizante ou um agente corante.
[0041] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas sob a forma de uma preparação estéril injectável, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injectável. Esta suspensão pode ser formulada em conformidade com técnicas conhecidas na especialidade, utilizando para tal agentes dispersantes ou humectantes adequados e agentes de suspensão seleccionados entre os que foram referidos supra. A preparação estéril injectável também pode ser uma solução ou uma suspensão estéril injectável preparada num diluente ou num solvente não tóxico e aceitável sob o ponto de vista parentérico, por exemplo, uma solução de 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que é possível utilizar refere-se a água e a solução de Ringer que é uma solução de cloreto 16 de sódio isotónica. Além disso, é possível utilizar convencionalmente óleos estáveis, e estéreis como meio solvente ou como meio de suspensão. Para tal, é possível recorrer a qualquer óleo estável doce, incluindo os monoglicéridos ou os diglicéridos sintéticos. Além do mais, também é possível utilizar ácidos gordos, tais como o ácido oleico, para a preparação de produtos injectáveis.
[0042] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados sob a forma de supositórios para aplicação do fármaco por via rectal, Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente adequado, não irritante, que se mantenha no estado sólido à temperatura ambiente, mas que passe ao estado líquido à temperatura rectal, fundindo-se pois no recto para libertar o fármaco. Como exemplos de tais materiais refere-se a manteiga de cacau e os polietileno-glicóis.
[0043] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados pelas vias intranasal, intraocular, intravaginal e intrarrectal, podendo ser então apresentados como supositórios ou como formulações inaláveis, pulveriformes e aerossóis.
[0044] Os produtos da invenção, destinados preferencialmente a aplicação por via tópica, podem ser administrados em aplicadores de barra cilíndrica, soluções, suspensões, emulsões, geles, cremes, unguentos, pastas, pomadas, vernizes, pós e aerossóis.
[0045] Seguidamente descrever-se-á a invenção minuciosamente por meio de exemplos específicos. Os exemplos a seguir descritos têm apenas fins ilustrativos e com eles não se pretende nem limitar nem definir a invenção de forma nenhuma.
EXEMPLOS
A. Preparação dos compostos de fórmula I
EXEMPLO I
[0046] Este exemplo ilustra a preparação e as propriedades do composto 17a-acetoxi-21-flúor-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-nor- 17
pregna-4,9-dieno-3,20-diona (13) em conformidade com os preceitos da publicação ‘Silicon Nucleophilic Annulation Process (SNAP)’ de 5. Passo 1. 3,3-Etilenodioxi-173-ciano-17a-trimetil-sililoxi-estra- -5(10),9(ll)-dieno (2) [0047] Sob uma atmosfera de azoto tratou-se uma solução de 15 g (43,9 mmol) de cetal de cianidrina (1) em 85 mL de piridina com 28 mL de clorotrimetilsilano (27,11 g, 221 mmol) e manteve-se a mistura agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Verificou-se a reacção por cromatografia de camada fina (CCF) em acetona à 2% em CH2C12. Verteu-se a mistura de reacção numa outra mistura a 50:50 de gelo/solução saturada de bicarbonato de sódio (1 L), agitou-se até o gelo ficar fundido e extraiu-se três vezes com hexano. Os extractos orgânicos foram lavados duas vezes com água e uma vez com salmoura e depois de combinados efectuou-se a sua secagem sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo. Removeu-se azeotropicamente in vacuo a piridina restante conjuntamente com heptano para se obter 18 g do produto impuro com o aspecto de uma espuma. A cristalização a partir de éter/hexano proporcionou 16,35 g do éter sililico puro (2) com o aspecto de um sólido branco e com um rendimento de 90%; p.f. = 100°C-102°C. IVTF (KBr, reflectância difusa) 2880, 2232 e 1254 cm'1. RMN (CDC13) δ 0,11 (s, 9H, 0SiMe3) , 0,73 (s, 3H, 18-CH3) , 3,83 (s, 4H, -OCH2CH2O-) e 5,49 (s lr, 1H, lla-H) .
Passo 2. 3,3-Etilenodioxi-5a,10a-epoxi-17p-ciano-17a-trimetil--sililoxi-estra-9(11)-eno (3) [0048] Acrescentou-se 6 mL de peróxido de hidrogénio a 30% (58,6 mmol) a uma mistura vigorosamente agitada de 11,8 g (53,6 mmol) de tri-hidrato de hexaf luoroacetona e de 6,8 g (47,9 mmol) de Na2HP0,! em 150 mL de CH2C12 e arrefeceu-se para 0°C em banho de gelo. Depois de se agitar à temperatura de 0°C durante 30 minutos, acrescentou-se uma solução de 16 g (38,7 mmol) do éter sililico (2) em 10 mL de CH2C12, previamente arrefecida para 0°C. A seguir agitou- 18
-se a mistura à temperatura de 0°C durante 8 horas. Nessa altura a análise por CCF em acetona a 5%/CH2Cl2 indicou que a reacção estava incompleta e então agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura de 4°C. Diluiu-se a mistura de reacção com 200 mL de CH2CI2 e lavou-se duas vezes com uma solução de sulfito de sódio a 10%, uma vez com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com salmoura. Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter 16,8 g da mistura impura de epóxidos, que era uma mistura a 70:30 do 5a,10a--epóxido e do 5β,ΙΟβ-epóxido. A cristalização da mistura impura a partir de éter/hexano proporcionou 8,5 g do 5a,10a-epóxido (3) puro com o aspecto de um sólido branco e com um rendimento de 51%; p.f. = 164°C-165°C. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 2940, 2872, 2228 e 1252 cm'1. RMN (CDC13) δ 0,23 (s, 9H, OSiMe3) , 0,91 (s, 3H, 18-CH3) , 3,91 (s, 4H, 0CH2CH20) e 6,12 (s lr, 1H, lla-H) .
Passo 3. 3, 3-Etilenodioxi-5a-hidroxi-l^- (4-N,N-dimetilaminofenil) --17β-οί3ηο-17α-ίΓίιηβίϊ1-5Ϊ1ϊ1οχί-θ3ίΓ3-9 (10) -eno (4) [0049] Adicionou-se 2,6 g (107 mmol) de magnésio a um balão de três entradas com a capacidade de 1 L, equipado com uma vareta de agitação magnética, um funil de adição e um condensador. Acrescentou-se um cristal de iodo e depois juntou-se 100 mL de THF anidro e algumas gotas de 1,2-dibromoetano. Agitou-se a mistura sob uma atmosfera de azoto e aqueceu-se em banho de água quente até se conseguir observar provas de que a reacção teve lugar. Depois adicionou-se gota a gota uma solução e 19,6 g (98 mmol) de 4-bromo-N, N-dimetilanilina em 100 mL de THF anidro ao longo de um período de 20 minutos e agitou-se a mistura durante mais 1,5 horas. Acrescentou-se 1 g (10,1 mmol) de cloreto de cobre (I) no estado sólido e decorridos 30 minutos juntou-se uma solução de 8,4 g (19,55 mmol) do 5a, 10a-epóxido (3) em 10 mL de THF anidro. Agitou--se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e depois 19
extinguiu-se por adição de 100 mL de uma solução saturada de NH4C1. Sob agitação vigorosa, fez-se passar ar através da mistura de reacção durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura com 250 mL de éter e deixou-se separar as camadas. Lavou-se a solução de THF/éter três vezes com uma solução de NH4C1 a 10%, três vezes com uma solução de NH40H 2N e uma vez com salmoura. Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter o produto impuro. A cristalização do produto impuro a partir de éter proporcionou 8,6 g do produto puro 4 com o aspecto de um sólido branco e com um rendimento de 80%. P.f. = 222°C-224°C dec.. IVTF (KBr, reflectância difusa) 3221, 2951, 2232, 1613, 1517 e 1253 cm"1. RMN (CDCl3) δ 0,20 (s, 9H, OSiMe3) , 0,5 (s, 3H, 18-CH3) , 2,83 (s, 6H, NMe2), 3,9 (m, 4H, 0CH2CH20) , 4,3 (m, 1H, lla-H) , 6,63 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 2’ e 6’) .
Passo 4. 11β—(4-N,N-Dimetilaminofenil)-17p-ciano-17a-hidroxi-estra--4,9-dieno-3-ona (5) [0050]Dissolveu-se uma solução de 8,5 g (15,4 mmol) do aducto de Grignard (4) em 50 mL de THF e limpou-se o sistema com um jacto de azoto. Adicionou-se 150 mL de ácido acético glacial e 50 mL de água e aqueceu-se a mistura à temperatura de 50°C durante 4 horas. Removeu-se in vacuo as substâncias voláteis sob uma corrente de azoto e neutralizou-se o ácido residual com NH4OH. Extraiu-se a mistura três vezes com CH2C12. Lavou-se as fracções orgânicas duas vezes com água e uma vez com salmoura e depois de combinadas secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e conentrou-se in vacuo. A cristalização do resíduo a partir de éter proporcionou 3,1 g da cianidrina (5) com o aspecto de um sólido amarelo ténue. Por cromatografia das águas-mãe, efectuando a eluição com EtOAc a 50% em hexano, e subsequente cristalização obteve-se. 1,8 g de outro produto. A produção total de cianidrina 5 foi de 4,9 g com um rendimento de 20 Ό Γ', ^ fb 76,2%; p.f. = 152°C-154°C. IVTF (KBr, reflectância difusa) 3384, 2950, 2231, 1646, 1606 e 1520 cm'1. RMN (CDC13) δ 0,67 (s, 3H, 18-CH3) , 2,97 (s, 6H, NMe2), 4,38 (s lr, 1H, lla-H) , 5,83 (s, 1H, 4-CH), 6,7 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,1 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 2’ e 6’) .
Passo 5. 11β-(4-N,N-Dimetilaminofenil)-173-ciano-17oc-bromometil-di-metil-sililoxi-estra-4,9-dieno-3-ona (6)
[0051]Sob uma atomosfera de azoto tratou-e uma solução de 4,8 g (11,52 mmol) da cianidrina (5), 2,5 mL (17,8 mmol) de trietilamina e 0,4 g (3,3 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) em 50 mL de THF anidro com 2 mL (14,66 mmol) de cloreto de bromometilsimetilsililo. Agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, diluiu-se com hexano, filtrou-se através de Celite e concentrou-se in vacuo. Por cromatografia intermitente do resíduo, utilizando EtOAc a 40% em hexano, obteve-se 4,8 g do éter silílico puro (6) com o aspecto de um sólido branco e com um rendimento de 73,4%; p.f. = 176°C-177°C. IVTF (KBr, reflectância difusa) vTÈ;.; 2950, 2882, 2229, 1660, 1613 e 1519 cm"1. RMN (CDC13) δ 0,41 (s, 6H, OSi(CH3)2), 0,6 (s, 3H, 18-CH3) , 2,61 (s, 2H, -SiCH2Br) , 2,91 (s, 6H, NMe2) , 4,4 (m lr, 1H, 11-CH), 5,77 (s, 1H, 4-CH), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,05 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 2’ e 6’) .
Passo 6A. 17a-Hidroxi-21-cloro-ll3~(4-N,N-dimetilaminofenil)-19--norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (7A) [0054] Sob condições anidras e utilizando um dispositivo mecânico de agitação, arrefeceu-se para -78°C uma solução de 370 mg (0,71 mmol) do éter silílico (6) em 7,0 mL de THF anidro e depois tratou—se gota a gota com uma solução 1,5 M de diisopropilamida de lítío em ciclo-hexano (1,2 mL, 1,77 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de -78°C durante 45 minutos e depois deixou-se aquecer 21 até -40°C. Extinguiu-se a reacção por adição de 10 mL de HC1 4 N e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Neutralizou-se o ácido em excesso adicionando cuidadosamente uma solução saturada de NaHC03. Extraiu-se a mistura com EtOAc. Lavou-se os extractos orgânicos com H20 e com salmoura e depois de combinados secou-se sobre Na2S04. A evaporação do solvente proporcionou 378 mg do produto impuro. Submeteu-se o material a cromatografia, efectuando a eluição com acetona a 7,5%/CH2Cl2, para se obter 179 mg do composto 21-cloro--cetona (7A) com o aspecto de uma espuma estável e com um rendimento de 54%. Em (IE) m/z (intensidade relativa) 467 (M+, 70), 431 (M+-36,8), 134 818) e 121 (100). IVTF (KBr, reflectância difusa) 3363, 2940, 1727, 1641 e 1517 cm-1. RMN (CDC13) δ 0,37 (s, 3H, 18-CH3) , 2,90 (s, 6H, NMe2), 4,40 (d lr, 1H, lla-H) , 4,5 (dd, 2H, J = 15 Hz, J’ = 12 Hz, 21-CH2C1), 5,77 (s, 1H, 4-CH) , 6,67 e 7,0 (d, 4H, CH aromático).
Geração do composto (7A) a partir do composto (5) : reacção de clorometildimetilsililação/DAL em “vaso único” (Passo 5 e 6) [0053] Preparou-se uma solução de 2,25 g (5,4 mmol) da cianidrina (5), 1,02 mL (7,29 mmol) de TEA e 165 mg (1,35 mmol) de DMAP em 20 mL de THF e tratou-se com 0,82 mL (6,21 mmol) de cloreto de cloro-metil-dimetil-sililo. Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro e diluiu-se com 30 mL de THF. Arrefeceu-se a mistura para -78°C e tratou-se gota a gota com 14,4 mL de DAL (1,5 M/C6H12) . Agitou-se a mistura à temperatura de -78°C durante 45 minutos e depois deixou-se aquecer até -40°C. Extinguiu-se a reacção por adição de HC1 4N e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Neutralizou--se o ácido em excesso com uma solução saturada de NaHC03 e diluiu--se com água. Extraiu-se a mistura aquosa com cloreto de metileno. Lavou-se os extractos orgânicos com H20 e com salmoura e depois de combinados secou-se sobre Na2S04. A evaporação do solvente propor- 22
cionou 3,24 g do resíduo. Submeteu-se o material a cromatografia, efectuando a eluição com acetona a 7,5%/CH2Cl2, para se obter 1,13 g do composto 7A com um rendimento de 45%, o qual era idêntico em todos os aspectos ao composto 21-clorocetona (7A) obtido pelo procedimento em dois passos descrito antes.
Passo 6B. 17a-Hidroxi-21-bromo-llp-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19--norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (7B) [0054] Sob condições anidras e utilizando um dispositivo mecânico de agitação, arrefeceu-se uma solução de 2,9 g (5,11 mmol) do éter silílico 6 em 80 mL de THF anidro para -78°C e tratou-se gota a gota com uma solução 1,5 M de diisopropilamida de lítio (DAL) em 10,2 mL (1.5,3 mmol) de ciclo-hexano. Ao fim de uma hora a mistura de reacção ficou muito viscosa, isto é, quase um gel. Extinguiu-se a reacção a -78°C por adição de 50 mL (200 mmol) de HBr 4N e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Neutralizou-se o ácido em excesso por adição lenta de 15 mL de uma solução concentrada de NH40H, verteu-se a mistura sobre 100 mL de água e extraiu-se três vezes com CH2C12. Lavou-se os extractos orgânicos três vezes com água e depois de combinados filtrou-se através de Na2S04 e concentrou-se in vácuo para se obter 3,1 g do produto impuro com o aspecto de uma espuma. A purificação por cromatografia intermitente proporcionou uma mistura a 94:6 dos derivados de grupos 21-bromo (7B) e 21-cloro (7A) comprovada por uma operação de CLER de fase inversa numa coluna ‘NovaPak’, efectuando a eluição com Me0H/H20/Et3N (70:30:0,033) com um débito de 1,0 mL/ /minuto a λ = 302 nm. EM (IE) m/z (intensidade relativa) : 513 (M+ +2, 10), 512 (M\ 20), 431 (18) e 121 (100). IVTF (KBr, re-flectância difusa) 3327, 2948, 1723, 1660 e 1518 cm"1. RMN (CDC13) δ 0,3 (s, 3H, 18-CH3) , 2,80 (s, 6H, NMe2) , 4,3 (m Ir, 3H, lla-H e 21-CH2Br) , 5,65 (s, 1H, 4-CH) , 6,55 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 6,9 (d, J = 9 Hz, CH aromático em 2’ e 6’) . Esta mistura foi utilizada na reacção subsequente sem mais purificação. 23
Passo 7. 17a-Hidroxi-21-acetoxi-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19--norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (8) [0055] Sob uma atmosfera de azoto manteve-se ao refluxo durante 2 horas uma solução constituída por 1,8 g (3,5 mmol) de uma mistura a 94:6 dos esteróides halogenados em 21 (7A e 7B) e 10 g de acetato de potássio em acetona. No final deste intervalo de tempo a análise por CCF (acetona a 10%/CH2Cl2) indicou que já não havia nenhum material de partida. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se, concentrou-se in vacuo, diluiu-se com 200 mL de água e extraiu-se três vezes com CH2C12. Lavou-se os extractos orgânicos duas vezes com água e depois de serem combinados filtrou-se através de Na2S04 e concentrou-se in vacuo para se obter 1,6 g do acetato impuro (8) com o aspecto de uma espuma e com um rendimento de 93%. Fez-se solidificar uma pequena porção do acetato puro (8) por trituração com éter para efeitos de caracterização. Este sólido não tinha um ponto de fusão definido e permaneceu no estado sólido ao ser aquecido até 300°C. EM (IE) m/z (intensidade relativa): 491 (M+, 72), 431 (6), 314 (17) e 121 (100) . IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáX 3326, 2949, 1752, 1733, 1639, 1613, 1588 e 1519 cm"1. RMN (CDC13) δ 0,43 (s, 3H, 18-CH3) , 2,27 (s, 3H, OAc) , 3,0 (s, 6H, NMe2) , 4,5 (d lr, 1H, lla-H) , 5,25 (dd, J, = 29,7 Hz, J2 = 24 Hz, 2H, CH2OAc) , 5,87 (s, 1H, 4-CH) , 6,77 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,17 (d, J = 8,7 Hz, CH aromático em 2’ e 6’). Anál. Cale. para C3oH37N05«l/2H20: C, 71,97; H, 7,65; N, 2,80; Encontrado: C, 72,16; H, 7,48; N, 2,90.
Passo 8. 17a,21-Di-hidroxi-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-nor- pregna-4,9-dieno-3,20-diona (9) [0056] Preparou-se uma solução de 1,6 g (3,25 mmol) do 21--acetato (8) em 100 mL de MeOH e desoxigenou-se fazendo borbulhar através dela uma corrente lenta de azoto durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução 0,5 M de KHCO3 em água desionizada (10 mL, 24 5 mmol), igualmente desoxigenada, aqueceu-se a mistura ao refluxo sob uma atmosfera de azoto e verificou-se a reacção por CCF (i-PrOH a 5%/CH2Cl2) que indicou que a reacção estava completa ao fim de 2 horas. Neutralizou-se a mistura com uma solução de AcOH 1M e removeu-se o metanol in vacuo sob uma corrente de azoto. Retomou-se o resíduo em CH2C12 e lavou-se três vezes com água. Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter 1,6 g do resíduo. Purificou-se este material por cromatografia intermitente, utilizando i-PrOH a 3%/CH2Cl2, e subsequente precipitação a partir de metanol com água para se obter 1,1 g do diol (9) com o aspecto de um sólido amorfo amarelo e com um rendimento de 75%; p.f. = amolece a 130°C. IVTF (KBr, reflectância difusa) Vmáx 3391, 2946, 1712, 1654, 1612 e 1518 cm-1. RMN (CDC13) δ 0,35 (s, 3H, 18-CH3), 2,91 (s, 6H, NMe2), 4,5 (m, 3H, lla-H e CH2-OH) , 5,77 (s, 1H, 4-CH) , 6,67 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,0 (d, J ='8,7 Hz, CH aromático em 2’ e 6’). EM (IE) m/z (intensidade relativa): 449 (M1, 51), 431 (14), 419 (9), 389 (27), 3432 (9) e 121 (100). Anál. Cale. para C2iH35N04»l/2H20: C, 73,33; H, 7,91; N, 3,05; Encontrado: C, 73,52; H, 7,70; N, 3,06.
Passo 9. 17a-Hidroxi-21-mesiloxi-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19--norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (10) [0057] Sob uma atmosfera de azoto preparou-se uma solução de 0,5 g (1,11 mmol) do diol (9) e de 0,25 mL (1,8 mmol) de trietilamina em 10 mL de piridina anidra, arrefeceu-se para 0°C em banho de gelo e tratou-se com 0,125 mL (1,615 mmol) de cloreto de metano-sulfonilo. Depois de se agitar à temperatura de 0°C durante 1 hora, a análise por CCF (acetona a 10%/CH2C12) realizada sobre uma aliquota extinta (EtQAc/H20) indicou que a reacção estava completa. Acrescentou-se 50 mL de água fria e extraiu-se a mistura três vezes com CH2C12. Lavou-se as camadas orgânicas três vezes com água e depois de combinadas secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. 25
A remoção azeotrópica dos vestígios de piridina in vácuo, utilizando heptano para o efeito, proporcionou 0,62 g do resíduo. A purificação por cromatografia intermitente, utilizando acetona a 10%/CH2C12, e subsequente trituração com Et20 proporcionou 0,46 g do 21-mesilato puro (10) com o aspecto de um sólido amarelo e com um rendimento de 78,4%; p.f. = 146°C-149°C. IVTF (KBr, reflectância difusa) vraáx 3298, 2947, 2738, 1630, 1614, 1518 e 1174 cm"1. RMN (CDC13) δ 0,39 (s, 3H, 18-CH3) , 2,91 (s, 6H, NMe2) , 3,2 (s, 3H, 0S02CH3) , 4,4 (d lr, 1H, lla-H) , 5,27 (dd, J, = 27 Hz, J2 = 18 Hz, 2H, CH20Ms), 5,79 (s, 1H, 4-CH) , 6,69 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,07 (d, J = 9 Hz, CH aromático em 2’ e 6’) .
Passo 10. 17oc-Hidroxi-21-flúor-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona (llj e 17-espiro-oxetano-3’-oxo-liP- (4--N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3-ona (12) [0058] Sob uma atmosfera de azoto preparou-se uma mistura de 0,4 g (0,758 mmol) do 21-mesilato (10), 0,5 g (8,6 mmol) de fluoreto de potássio e 0,5 g (1,9 mmol) de 18-coroa-6 em 15 mL de CH3CN anidro, aqueceu-se ao refluxo e verificou-se a reacção por CCF (acetona a 6%/CH2Cl2) que indicou o consumo do material de partida e a formação de dois produtos principais ao fim de 1 hora. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer até à temperatura ambiente, diluiu-se com 150 mL de água e extraiu-se três vezes com CH2C12. Lavou-se os extractos orgânicos três vezes com água e depois de combinados secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Separou-se a mistura por cromatografia intermitente, utilizando acetona a 6%/ /CH2C12, para se obter 0,158 g do composto 21-flúor (11) com o aspecto de um sólido amarelo pálido e com um rendimento de 46%; p.f. 132°C--135°C. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmàx 3492-3303, 2948, 1733, 1652, 1610 e 1519 cm"1. RMN (CDC13) δ 0,40 (s, 3H, I8-CH3) , 2,90 (s, 6H, NMe2), 4,4 (d lr, 1H, lla-H), 5,26 (dd, JHF = 48,6 Hz, J2 = 16,2 Hz, J2 = 22 Hz, 2H, CH2F) , 5,77 (s, 1H, 4-CH), 6,67 (d, J = 9 Hz, 26
2Η, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,01 (d, J = 9 Hz, CH aromático em 2’ e 6’) . EM (IE) m/z (intensidade relativa) : 451 (M+, 33) e 121 (100) . Para além do composto 1JL referido antes, obteve-se também 0,177 g do composto oxetano-3’-ona (12) com o aspecto de um pó amorfo esbranquiçado e com um rendimento de 54,1%; p.f. = amolece a 95°C. EM (IE) m/z (intensidade relativa): 431 (M"1, 38), 134 (14) e 121 (100). IVTF (KBr, reflectância difusa) 2941, 1809, 1663, 1613 e 1519 cm-1. A análise por CLER de fase inversa numa coluna ‘NovaPak’ Cie, efectuando a eluição com CH3CN/H20/Et3N (50:50:0,033), com um débito de 1 mL/minuto e a λ = 302 nm, indicou que este material tinha uma pureza de 97%, sendo o seu tempo de retenção (TR) de 13,39 minutos. RMN (CDC13) δ 0,55 (s, 3H, 18-CH3) , 2,91 (s, 6H, NMe2) , 4,45 (d lr, J = 6,7 Hz, 1H, lla-H), 5,03 (dd, J3 = 17,1 Hz, J2 = 15,3 Hz, 2H, 21-CH2) , 5,79 (s, 1H, 4-CH) , 6,69 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,03 (d, J = 9 Hz, CH aromático em 2’ e 6’) . Anál. Cale. para C21H33N03: C, 77,93; H, 7,71; N, 3,25; Encontrado: C, 77, 80; H, 7,62; N, 3,11.
Passo II. 17a-Acetoxi-21-flúor-ΙΙβ-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19- -norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (13) [0059] Sob uma atmosfera de azoto efectuou-se a combinação de 1,75 mL(12,39 mmol) de anidrido trifluoroacético, 0,7 mL (12,14 mmol) de ácido acético glacial e 10 mL de CH2C12 anidro e agitou-se à temperatura ambiente durante 1/2 hora. Arrefeceu-se a mistura para 0°C em banho de gelo e acrescentou-se 0,1 g (0,53 mmol) de mono-hidrato do ácido tolueno-sulfónico. Depois, com o auxilio de uma seringa, introduziu-se uma solução de 0,28 g (0,62 mmol) do 21--flúor-17a-álcool (11) em CH2C12 anidro e agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 6,5 horas. No final deste intervalo de tempo a análise por CCF (acetona a 10%/CH2C12) indicou que a reacção estava completa. Diluiu-se a mistura três vezes com água, neutralizou-se com uma solução concentrada de NH4OH e extraiu-se três vezes com 27
I
I
CH2CI2. Lavou-se os extractos orgânicos três vezes com água e depois de combinados filtrou-se através de Na2SO,j e concentrou-se in vacuo para se obter 0,32 g do produto impuro com o aspecto de uma espuma. A purificação por cromatografia intermitente (acetona a 5%/CH2Cl2) e subsequente trituração com heptano e pentano proporcionou 0,18 g do 21-flúor-17a-acetato (13) puro com o aspecto de um sólido amorfo branco e com um rendimento de 58,8%; p.f. 169°c- -173°C. A análise por CLER de fase inversa numa coluna Ci8 ‘NovaPak’, efectuando a eluição com Me0H/H20/Et3N (70:30:0,033), com um débito de 1 mL/minuto e a λ = 302 nm, indicou que este material tinha nmg pureza de 98,9%, sendo o seu tempo de retenção (TR) de 5,97 minutos. EM (IE) m/z (intensidade relativa): 493 (M*, 32), 134 (14), 122(13) e 121 (100). IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 2946, 1739, 1662, 1612 e 1510 cm"1. EMN (CDC13) δ 0,40 (s, 3H, I8-CH3) , 2,10 (s, 3H, OAc) , 2,90 (s, 6H, NMe2) , 4,4 (d lr, 1H, lla-H) , 4,95 (qd, JHf = 48 Hz, = 16 Hz, J2 = 22 Hz, 2H, CH2F) , 5,80 (s, 1H, 4--CH) , 6,67 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,03 (d, J = 9 Hz, CH aromático em 2’ e 6’). Anál. Cale. para C3CH36FN04: C, 73,00; H, 7,35; N, 2,84; Encontrado: C, 72,96; H, 7,47; N, 2,84.
EXEMPLO II
[0060] Este exemplo ilustra a preparação e as propriedades do composto 17a-acetoxi-21-cloro-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona (14A) .
[0061] Tratou-se uma solução de 2,2 mL (15,56 mmol) de anidrido trifluoroacético em 25 mL de CH2C12 com 0,89 mL (15,56 mmol) de ácido acético. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e adicionou-se-lhe 137 mg (0,72 mmol) de ácido p-tolueno- -sulfónico. Arrefeceu-se a mistura para 0°C e acrescentou-se-lhe uma solução de 364 mg (0,78 mmol) do composto 7A em 2,0 mL de CH2C12. Agitou-se a mistura durante 2 horas e extinguiu-se adi- 28
ν.
X
cionando-lhe cuidadosamente uma solução saturada de NaHC03. Extraiu--se a mistura com CH2C12. Lavou-se os extractos orgânicos com H20 e com salmoura e depois de combinados efectuou-se a sua secagem sobre Na2SO]. A evaporação do solvente proporcionou 412 mg de uma espuma estável. Submeteu-se o material a cromatografia, efectuando a eluição com acetona a 5% em CH2C12, para se obter 210 mg do composto 8 com um rendimento de 53% e com o aspecto de uma espuma amorfa que persistiu após a recristalização a partir de diversos solventes. A análise por CLER de fase inversa numa coluna Cie ‘Novapak’, efectuando a eluição com uma solução aquosa de MeOH a 30% e com 0,033% de TEA, a trabalhar com um débito de 1,0 mL/minuto e a λ = 260 nm, indicou que o material possuía uma pureza de cerca de 95%. O material foi depois purificado por CLER preparativa numa coluna ‘Whatman Magnum Partisil 10-ODS-3’, efectuando a eluição com uma solução aquosa de MeOH com 0, 033% de TEA, a trabalhar com um débito de 10 mL por minuto a λ = 325 nm, para se obter 158 mg do composto 14A com o aspecto de uma espuma amorfa amarela e com um rendimento de 48%. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 2947, 1731, 1660, 1610 e 1518 cm"1. RMN (CDCla) δ 0, 40 (s, 3H, I8-CH3) , 2,13 (s, 3H, 17a~OAc) , 2,90 (s, 6H, N(CH3)2), 4,23 (dd, J = 15 Hz, J’ = 9 Hz, 2H, -CH2C1) , 4,4 (d lr, 1H, lla-H), 5,72 (s, 1H, C-4H), 6,67 e 7,0 (d, 4H, CH aromático) . EM (IE) m/z (intensidade relativa) : 510 (M+, 6) , 509 (M+ -1, 16), 134 e 121 (100). Anál. Cale. para C3oH36NO„C1 : C, 70,64; H, 7,11; N, 2,75; Encontrado: C, 70,46; Η, 7,10; N, 2,76.
EXEMPLO III
[0062] Este exemplo ilustra a preparação e as propriedades do composto 17a-acetoxi-21-bromo-lip-(4-N, N-dimetilaminofenil)-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona (14B).
Passo 1. Purificação do composto 7B
[0063] Isolou-se o composto 21-bromo puro (7B) a partir de uma mistura a 90:10 do produto 21-halo (7B: 7A) por meio de um sistema 29 .1 t
‘Waters Prep LC’ numa coluna C18 ‘NovaPak’ (40 x 100 mm) , efectuando a eluição com uma solução aquosa de MeOH a 30% e com 0,03% de Et3N, a trabalhar com um débito de 35 mL/minuto e a λ = 334 nm. Efectuou--se a cromatografia de uma quantidade total de 0,75 g de uma mistura a 90:10 de (7A:7B), em 10 passagens de 75 mg cada um, para se obter 0,5 g do composto 21-bromo puro (7B) com o aspecto de um sólido amarelo pálido e com um rendimento de 67%. Este material possuía uma pureza superior a 99%, conforme determinada por CLER. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmàx 3327, 2948, 1723, 1660, 1611 e 1518 cm-1. RMN (CDC13) δ 0,3 (s, 3H, I8-CH3) , 2,80 (s, 6H, NMe2) , 4,33 (dd, Ji = 12 Hz, J2 = 9 Hz, 2H, 21-CH2Br), 4,40 (d lr, 1H, lla-H), 5,65 (s, 1H, 4-CH) , 6,55 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 6,9 (d, J = 9 Hz, CH aromático em 2’ e 6’) .
Passo 2. Preparação do composto pretendido (14B) [0064] Sob uma atmosfera de azoto agitou-se uma mistura de 1,64 mL (11,68 ramol) de anidrido trifluoroacético, 0,67 mL (11,62 mmol) de ácido acético glacial e 10 mL de CH2Cl2 anidro à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois arrefeceu-se para 0°C em banho de gelo. Adicionou-se 0,1 g (0,52 mmol) de mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico e a seguir juntou-se uma solução de 0,3 g (0,59 mmol) do 21-bromo-álcool (7B) em 2 mL de CH2C12 anidro. Agitou--se a mistura de reacção à temperatura de 0°C e fez-se uma verificação por CCF (acetona a 10%/CH2C12) que permitiu concluir que a reacção estava completa ao fim de 2 horas. Diluiu-se a mistura com 10 mL de água, neutralizou-se com uma solução concentrada de NH4OH e extraiu-se três vezes com CH2C12. Lavou-se os extractos orgânicos três vezes com H20 e depois de terem sido combinados filtrou-se através de Na2S04 e concentrou-se in vacuo para se obter 0,35 g do resíduo com o aspecto de uma espuma. Purificou-se este material por cromatografia intermitente, utilizando acetona a 5%/CH2Cl2, e subsequente cristalização a partir de Et20/hexano para se obter 30
0,24 g do 21-bromo-acetato (14B) . A análise por RMN revelou a presença de uma quantidade significativa de éter enquanto solvente de cristalização. Dissolveu-se então este material em 3 mL de CH2C12 e removeu-se o solvente para se obter um óleo. A trituração com heptano e subsequentes operações de lavagem com pentano e secagem in vacuo proporcionaram 0,16 g do composto 21-bromo (14B) puro com o aspecto de um sólido cristalino branco e com um rendimento de 49%: p.f. = 141°C-145°C. EM (IE) m/z (intensidade relativa) : 555 (M+ +2, 82), 553 (M\ 76), 475(13), 414 (8), 372(13), 134(15) e 121 (100) . IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 2933, 1730, 1664, 1613, 1596 e 1519 cm'1. RMN (CDC13) δ 0,40 (s, 3H, 18-CH3) , 2,13 (s, 3H, OAc) , 2,80 (s, 6H, NMe2)., 4,07 (dd, Ji = 14 Hz, J2 = 7 Hz, 2H, 21- -CH2Br) , 4,40 (d lr, 1H, lla-H) , 5,83 (s, 1H, 4-CH) , 6,67 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,07 (d, J = 9 Hz, CH aromático em 2’ e 6’). Anál. Cale. para Ο30Η36ΒγΝΟ4·1, 5H20: C, 64, 98; H, 6,54; Br, 14,41; N, 2,53; Encontrado: C, 64,82; H, 6,62; N, 2,27.
EXEMPLO IV
[0065] Este exemplo ilustra a preparação e as propriedades do composto 17a,21-diacetoxi-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna--4,9-dieno-3,20-diona (15).
[0066] Sob uma atmosfera de azoto agitou-se uma mistura de 4,0 mL (28,3 mmol) de anidrido trifluoroacético, 1,6 mL (27,7 mmol) de ácido acético glacial e 10 mL de CH2C12 anidro à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois arrefeceu-se para 0°C em banho de gelo. Adicionou-se 0,1 g (0,53 mmol) de mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico e a seguir juntou-se uma solução de 0,345 g (0,77 mmol) do composto 17a,21-diol (9) em 2 mL de CH2C12 anidro.
Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 0°C e fez-se uma verificação por CCF (acetona a 10%/CH2C12) que permitiu concluir que a reacção estava completa ao fim de 2 horas. Diluiu-se a 31
mistura com 10 mL de H20, neutralizou-se com uma solução concentrada de NH4OH e extraiu-se três vezes com CH2C12. Lavou-se os extractos orgânicos três vezes com H20 e depois de terem sido combinados filtrou-se através de Na2S04 e concentrou-se in vacuo para se obter 0,4 g do resíduo com o aspecto de uma espuma. Purificou-se este material por cromatografia intermitente, utilizando acetona a 5%/CH2Cl2, seguindo-se a trituração com heptano e pentano para se obter 0,24 g do composto 17a, 21-diacetato (15) com o aspecto de um sólido amorfo amarelo e com o rendimento de 58,4%: p.f. = 128°C-134°C. A análise por CLER de fase inversa numa coluna Cie ‘NovaPak’, efectuando a eluição com CH3CN:H20:Et3N (1:1:0,033), a trabalhar com um débito de 1 mL/minuto e a λ = 302 nm, indicou que o composto 15 possuía uma pureza superior a 98% e um tempo de retenção de 12 minutos. EM (IE) m/z (intensidade relativa): 533 (M+, 24), 134(14), 122(11) e 121(100). IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 2942, 1738, 1663, 1611, 1518 e 1233 cm'1. RMN (CDC13) δ 0,33 (s, 3H, I8-CH3), 2,10 (s, 3H, OAc) , 2,13 (s, 3H, OAc) , 2,90 (s, 6H, NMe2) , 4,43 (d lr, 1H, lla-H) , 4,84 (dd, J-. = 29,7 Hz, J2 = 18 Hz, 2H, 21-CH2Br), 5, 80 (s, 1H, 4-CH) , 6,67 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,05 (d, J = 9 Hz, CH aromático em 2’ e 6’) . Anál. Cale. para C32H39N06*1/3H20: C, 71,22; H, 7,41; N, 2,60; Encontrado: C, 71,27; H, 7,35; N, 2,61.
EXEMPLO V
[0067] Este exemplo ilustra a preparação e as propriedades do composto 17a-acetoxi-21-acetiltio-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19--norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (17).
Passo 1. 17a-Hidroxi-21-acetiltio-l^- (4-N, N-dimetilaminofenil) -19--norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (16) [0068] Manteve-se 2,79 g (5,44 inmol) do composto de 17a-hidroxi--21-bromo, dissolvido em 150 mL de acetona, ao refluxo com 8,16 g 32
(54,4 mmol) de iodeto de sódio durante 1 hora sob uma atmosfera de azoto e depois filtrou-se directamente para dentro de uma suspensão de 6,2 g (54,4 mmol) de tioacetato de potássio em 150 mL de acetona. Depois de se manter ao refluxo durante mais 2,5 horas deixou-se a mistura de reacção arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou--se, concentrou-se in vacuo, diluiu-se com H20 e extraiu-se com CH2C12. Lavou-se as fracções orgânicas com H20 e salmoura e depois de combinadas secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente através de gel de sílica (acetona a 6%/CH2Cl2) para se obter 1,99 g do composto 16 com o aspecto de uma espuma amarela e com um rendimento de 72,1%. A cristalização da espuma a partir de EtOAc/hexano proporcionou cristais amarelos com um p.f. de 197°C--198°C. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 3483, 2943, 1722, 1696, 1642, 1615, 1585 e 1520 cm'1. RMN (CDCI3) 6 0,40 (s, 3H, I8-CH3), 2,41 (s, 3H, Ac), 2,93 (s, 6H, NMe2) , 3,32 (s, 1H, 17a-OH) , 3,65 e 4,31 (sistema AB, J = 16,5 Hz, 2H, 21-CH2) , 4,36 (d lr, 1H, lla-H) , 5,73 (s, 1H, 4-CH) , 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,07 (d, J = 9 Hz, CH aromático em 2’ e 6’). EM (IE) m/z (intensidade relativa): 507 (M’). Anál. Cale. para C30H37O4NS: C, 70,79; H, 7,35; N, 2,76; S, 6,31; Encontrado: C, 70,97; H, 2,75; N, 2,76; S, 6,29.
Passo 2. Preparação do composto pretendido (17) [0069] Sob uma atmosfera de azoto combinou-se 8,5 mL (61,95 mmol) de anidrido trifluoroacético, 3,5 mL (60,7 mmol) de ácido acético glacial e 100 mL de CH2C12 anidro e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Arrefeceu-se a mistura para 0°C em banho de gelo e adicionou-se-lhe 0,5 g (2,65 mmol) de mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico. Acrescentou-se uma solução de 1,99 g (3,99 mmol) do 17-álcool (16) em CH2C12 anidro e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C durante 10 horas. 33
Neutralizou-se a mistura com uma solução concentrada de NaHC03 e extraiu-se três vezes com CH2C12. Lavou-se as fracções orgânicas três vezes com H20 e depois de terem sido combinadas secou-se sobre Na2S04. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por croma-tografia em coluna intermitente através de gel de sílica (acetona a 4,6%/CH2Cl2) para se obter 1,73 g do composto 17 com o aspecto de uma espuma amarela e com um rendimento de 80,4%: p.f. = 123°C--124°C. EM (IE) m/z (intensidade relativa) : 549 (M+) . IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 2946, 1736, 1692, 1663, 1611 e 1518 cm-1. RMN (CDC13) δ 0,39 (s, 3H, I8-CH3) , 2,18 (s, 3H, OAc) , 2,38 (s, 3H, SAc) , 2,92 (s, 6H, NMe2) , 3,91 (s, 2H, 21-CH2) , 4,44 (d lr, 1H, lla-H), 5,78 (s, 1H, 4-CH), 6,67 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,08 (d, J = 9 Hz, CH aromático em 2’ e 6’). Anál. Cale. para C32H39NOsS: C, 69, 92; H, 7,15; N, 2,55; S, 5,83; Encontrado: C, 69, 66; H, 7,12; N, 2,58; S, 5,59.
EXEMPLO VI
[0070] Este exemplo ilustra a preparação e as propriedades do composto 17a-acetoxi-21-metil-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona (28).
Passo 1. 3,3-Etilenodioxi-17a-trimetilsililoxi-estra-5(10) ,9(11) — -dieno-173~aldeído (21) [0071] Dissolveu-se 16 g (38,7 mmol) do éter ciano-trimetil-silílico (2) em 30 mL de THF (destilado a partir de hidreto de alumínio e lítio (HAL)) em utensílios de vidro secos em estufa e depois acrescentou-se 300 mL de éter t-butil-metílico. Arrefeceu-se a mistura para 0°C em banho de gelo. Juntou-se à mistura 75 mL de hidreto de diisobutil-alumínio (H-DIBAL) (1M em tolueno) durante 30 minutos, utilizando para o efeito um funil de adição. Agitou-se a mistura de reacção sob uma atmosfera de azoto e à temperatura ambiente e fez-se a verificação por CLER (numa coluna Cie ‘NovaPak’, 34
-V efectuando a eluição com CH3CN/H20 a 75:25). A reacção ficou completa ao fim de 4 horas. Arrefeceu-se para 0°C em banho de gelo e adicionou-se 40 mL de uma solução aquosa de ácido acético a 50%. Diluiu-se a mistura com H20 e extraiu-se três vezes com éter. Lavou-se os extractos etéreos sequencialmente com ácido acético a 10%, H20, uma solução saturada de NaHC03, H20 e salmoura. Secou-se sobre Na2S04 as camadas orgânicas combinadas e concentrou-se in vacuo para se obter 15,11 g do aldeído (21) impuro. A cromatografia intermitente, utilizando THF a 1%/CH2C12, proporcionou 10,6 g do produto puro com o aspecto de um sólido branco e com um rendimento de 65%; p.f. = 105°C-109°G. EM (IE) m/z (intensidade relativa): 416 (M+, 30), 270(47), 169 (44), 129 (47), 99 (73), 86 (31) e 73 (100) . IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 2910 e 1731 cm”1. RMN (CDCls) δ 0,11 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,67 (s, 3H, 18-CH3) , 3,98 (s, 4H, 0CH2CH20) , 5, 60 (s lr, 1H, C-11H) e 9,67 (s, 1H, 17β-(3ΗΟ) . Anál.
Cale. para C2H3604Si*l/6 hexano (C6H14) : C, 69, 67; H, 8,60; Encontrado: C, 69,07; H, 8,79.
Passo 2. 3,3-Etilenodioxi-17a-trimetilsililoxi-2(^-hidroxi-21-metil- -19-norpregna-5(10),9(11)-dieno (22) [0072] Em utensílios de vidro secos em estufa efectuou-se a dissolução de 0,35 g (72,8 mmol) do aldeído (21) impuro em 432 mL de THF (destilado a partir de HAL) e arrefeceu-se para 0°C sob uma atmosfera de azoto. Transferiu-se para um outro funil 37 mL de brometo de etil-magnésio (3M em éter) através de agulhas de pontas gémeas e depois adicionou-se lentamente à mistura de reacção. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente e verificou-se a reacção por CCF (acetona a 2%/CH2Cl2) . A reacção estava completa ao fim de 3 horas, tendo então a mistura sido arrefecida para 0°C e tendo-lhe sido acrescentados lentamente 310 mL de uma solução saturada de NH4C1. Evaporou-se o THF in vacuo. Extraiu-se a mistura três vezes com éter e depois com salmoura e secou-se sobre Na2S04. Evaporou-se 35
o solvente para se obter 31,03 g do produto 20-hidroxi puro (22) com o aspecto de uma espuma e com um rendimento de 95%. Este material foi utilizado directamente na reacção subsequente sem mais purificação. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmàx 3503 e 2951 cm"1. RMN (CDC13) δ 0,16 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,75, 0,78 (2s, CH3 em C-18 para os isómeros 20-a e 20-β), 1,01 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3 em C-21), 3,98 (s, 4H, 3-0CH2CH20-) e 5,60 (s lr, 1H, lla-H) . EM (IE) m/z (intensidade relativa): 447 (M+, 4,2), 418(17), 387(32), 356 (70) e 297 (100).
Passo 3. 3,3-Etilenodioxi-17a-trimetilsililoxi-21-metil-19-norpregna--5 (10),9 (11)-dieno-20-ona (23) [0073] Dissolveu-se em acetona 25,34 g (56,7 mmol) do álcool em C-20 (22) e agitou-se à temperatura de 0°C em banho de gelo. À solução anterior adicionou-se lentamente 42 mL de reagente de Jone até a mistura de reacção adquirir uma coloração persistente cor-de--laranja. Depois acrescentou-se isopropanol até persistir a cor verde. Adicionou-se 2 L de gelo fundente e agitou-se bem. Extraiu--se a mistura três vezes com EtOAc e lavou-se com H20 (2x) , com uma solução saturada de NaHC03, com H20 e com salmoura. Secou-se sobre Na2S04 as camadas orgânicas combinadas e concentrou-se in vacuo para se obter 18,83 g da cetona (23) impura. A cromatografia intermitente, utilizando éter a 1%/CH2C12, proporcionou 7,3 g do produto purificado com o aspecto de uma espuma e com um rendimento de 29%. RMN (CDC13) δ 0,10 (s, 9H, Si (CH3) 3) , 0,51 (s, 3H, CH3 em C-18), 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3 em C-21), 3,99 (s, 4H, cetal em C-3) e 5,61 (s lr, 1H, lla-H).
Passo 4. 3,3-Etilenodioxi-5a,10a-epoxi-17a-trimetilsililoxi-21- -metil-19-norpregna-9(11)-eno-20-ona (24) [0074] Agitou-se vigorosamente 2,20 g (10 mmol) de tri-hidrato de hexaf luoroacetona conjuntamente com 23 mL de CH2CI2 sob uma atmosfera de.azoto e em banho de gelo. Adicionou-se 0,78 g (6,5 mmol) 36
de Na2HP04. Verteu-se sobre a mistura 1,50 mL de peróxido de hidrogénio a 30%. Agitou-se durante 30 minutos. Acrescentou-se lentamente, utilizando uma pipeta para o efeito, uma solução gelada de 3,00 g (6,75 mmol) da cetona em C-20 (23) em 23 mL de CH2C12. Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro em compartimento frio à temperatura de 4°C. A análise por CCF (acetona a 2%/CH2Cl2) revelou que a reacção estava completa na manhã seguinte. Adicionou-se CH2C12 à mistura de reacção e lavou-se com Na2S03 (2x), com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura. Secou-se os extractos orgânicos sobre Na2S04 e concentrou-se para se obter 2,98 g de uma mistura a 77:25 dos a:P~epóxidos (24) impuros, de acordo com a RMN, com um rendimento de 95%. Esta mistura foi utilizada directamente na reacção subsequente sem mais purificação. RMN (CDC13) δ 0,10 (s, 9H, Si (CH3) 3) , 0,51 (s, 3H, CH3 em C-18) , 1,05 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3 em 021), 3,94 (s, 4H, 3-0CH2CH20-) , 5,90 (s lr, 1H, lla-H para Ο β--epóxido) e 6,09 (s lr, 1H, lla-H para o a-epóxido).
Passo 5. 3,3-Etilenodioxi-5a-hidroxi-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)--17a-trimetilsililoxi-21-metil-19-norpregna-9(10)-eno-20-ona (25) [0075] Pesou-se 2,80 g (116,2 mmol) de Mg, que tinha sido lavado com HC1 0,1N, H20 e acetona e seco depois in vacuo, para dentro de um balão seco de fundo redondo, equipado com um condensador de refluxo. Adicionou-se um pequeno cristal de iodo, limpou-se o sistema com um jacto de azoto e secou-se à chama. Deixou-se o balão arrefecer até à temperatura ambiente e acrescentou-se 68,5 mL de THF, destilado a partir de HAL, por meio de uma seringa. Adicionou--se cerca de 0,5 mL de 1,2-dibromoetano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Depois de começar a borbulhar e de a cor do I2 ter desaparecido, acrescentou-se por meio de uma seringa uma solução de 20,43 g (102,1 mmol) de 4-bromo-N,N-dimetilanilina em 34 mL de THF. Agitou-se a mistura até a maior parte do Mg ter reagido. Adicionou-se 1,13 g (114,2 mmol) de cloreto de cobre (I) no estado sólido e agitou-se durante 20 minutos. Depois juntou-se 37 Λ.
7,33 g (15,91 mmol) do epóxido (24) impuro em 49 mL de THF, utilizando para tal uma seringa. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos, período este ao fim do qual a reacção estava completa, conforme indicado por CCF (acetona a 2%/CH2Cl2) · Adicionou-se 25 mL de uma solução saturada de NH4C1 e agitou-se durante 30 minutos, enquanto o ar era aspirado por uma pressão ligeiramente hipobárica. Diluiu-se a mistura com H20, extraiu-se três vezes com CH2C12, lavou-se com H20 (2x) e com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando acetona a 3%/CH2Cl2, para se obter 4,27 g do produto puro (25) com um rendimento de 46,1%. IV (KBr, reflectância difusa) Vmáx 3531, 2940, 1708, 1614 e 1518 cm-1. RMN (CDC13) δ 0,09 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,19 (s, 3H, CH3 em C-18), 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3 em C-21) , 2,88 (s, 6H, N(CH3)2), 3,99 (m, 4H, 3-0CH2CH20-) , 4,26 (d lr, 1H, llot-H) , 6,85 (dd, J = 41 Hz, J’ = 10 Hz, 4H, CH aromático). EM (IE) m/z (intensidade relativa): 581 (M+, 46), 563 (34), 391 (37), 134 (65) e 121 (100).
Passo 6. 3,3-Etilenodioxi-5a,17a-di-hidroxi-llp-(4-N,N-dimetil- aminofenil)-21-metil-19-norpregna-9 (10)-eno-20-ona (26) [0076] Agitou-se 18,1 mL de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF) conjuntamente com crivos moleculares, sob uma atmosfera de azoto, durante cerca de 1 hora. Adicionou-se à mistura 3,50 g (6,0 mmol) do composto 17a-trimetilsililoxi (25) em 21 mL de THF, destilado a partir de HAL, e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Acrescentou-se H20 e removeu-se o THF in vacuo. Adicionou-se EtOAc à mistura e filtrou-se através de Celite. Extraiu-se o produto com EtOAc, lavou-se com H20 e com salmoura e secou-se sobre Na2S04. A evaporação do solvente proporcionou 3,19 g do composto 5a,17a-di-hidroxi (26) impuro com um rendimento quantitativo. Este material foi utilizado directamente na reacção subsequente sem mais purificação. IV (KBr, reflectância difusa) vmáx 3506, 2934, 1704, 1613 e 1518 cm'1. RMN (CDC13) δ 0,36 (s, 3H, CH3 38
em C-18) , 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3 em C-21), 2,84 (s, 6H, N(CH3)2), 4,00 (s, 4H, 3-0CH2CH20-) , 4,16 (d lr, 1H, lla-H) e 6,85 (dd, J = 29 Hz, J’ = 10 Hz, 4H, CH aromático). EM (IE) m/z (intensidade relativa): 509 (M\ 20), 491 (11), 134 (27) e 121 (100).
Passo 7. 17a-Hidroxi-21-metil-lip~(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona (27) [0077] Dissolveu-se 3,19 g (6,26 mmol) do composto 5a, 17a-di--hidroxi (26) em 25 mL de THE. Adicionou-se 75 mL de ácido acético glacial e depois juntou-se 25 mL de H20. Agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, tendo a análise por CCF (acetona a 10%/CH2C12) indicado que a reacção estava completa na manhã seguinte. Removeu-se o THF e o ácido acético sob vácuo intenso, extraiu-se o resíduo três vezes com EtOAc e lavou-se com uma solução saturada de NaHC03, H20 e salmoura. Secou-se sobre Na2S0,s os extractos orgânicos combinados e concentrou-se ín vacuo para se obter 2,81 g do composto dieno-diona-17-álcool (27) impuro com o aspecto de uma espuma e com um rendimento de 100%. IV (KBr, reflectância difusa) 3419, 2942, 1705, 1655, 1612 e 1581 cm-1. RMN (CDC13) δ 0,40 (s, 3H, CH3 em C-18), 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3 em C-21), 2,88 (s, 6H, N(CH3)3), 4,37 (d lr, 1H, lla-H), 5,76 (s, 1H, C-4 H) e 6,85 (dd, J = 24 Hz, J’ = 9 Hz, 4H, CH aromático). EM (IE) m/z (intensidade relativa): 447 (M+, 25), 211 (4), 134 (23) e 121 (100).
Passo 8. 17a-Acetoxi-21-metil-llp-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona (28) [0078] Em utensílios de vidro secos em estufa, adicionou-se 18,75 mL de anidrido trifluoroacético e 7,2 mL de ácido acético glacial a 50 mL de CH2C12 e agitou-se durante 30 minutos sob uma atmosfera de azoto e à temperatura ambiente. Acrescentou-se 1,19 g de mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico no estado sólido e 39 arrefeceu-se a mistura para 0°C em banho de gelo. Juntou-se 2,77 g (6,17 mmol) do 17-álcool (27) em 22 mL de CH2C12 e agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 0°C durante 1,5 horas. Adicionou-se gota a gota, cuidadosamente, uma solução saturada de K2C03 até o C02 deixar de borbulhar. Diluiu-se a mistura com H20, extraiu-se três vezes com CH2C12 e lavou-se com H20 (2x) e com salmoura. Filtrou-se as camadas orgânicas através de Na2S04 e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 3,12 g do produto (28) impuro. Purificou-se o acetato impuro por cromatografia intermitente, utilizando acetona a 3,5%/CH2Cl2, e triturou-se com heptano as frácções cuja pureza era superior a 98%, conforme determinado por CLER (70% de MeOH/30% de H20/0, 03% de TEA), para obter 600 mg de um sólido amorfo de cor amarelo pálido com um rendimento de 20%. A análise do sólido por CLER, utilizando o mesmo eluente, a λ = 260 nm, indicou uma pureza de 100%: p.f. = 125°C-133°C. [a]27D = + 163,16° (c = 1,0, CHC13) . IVTF (KBr, reflectância difusa) Vmáx 1732, 1713 e 1662 cm'1. EM (IE) m/z (intensidade relativa): 489 (M+, 27), 372 (4), 251 (4), 134 (14) e 121 (100). RMN (CDC13) δ 0, 330 (s, 3H, CH3 em C-18) , 1,039 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3 em C-21), 2,112 (s, 3H, 17-OAc), 2,904 (s, 6H, N(CH3)2), 4, 380 (d, J = 6,6 Hz, 1H, lla-H) , 5,773 (s, 1H, C-4 H) , 6, 635 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 6,978 (d, J = 8,7 .Hz, 2H, CH aromático em 2’ e 6’). Anál. Cale. para C3iH3904N: C, 76,04; H, 8,03; N, 2,86; Encontrado: C, 76,03; H, 8,05; N, 2,91.
EXEMPLO VII
[0079] Este exemplo ilustra a preparação e as propriedades do composto 17a-acetoxi-21-hidroxi-lip~(4-N,N-dimetilaminofenil) -19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona (41).
Passo 1. Síntese de 17a, 21-(1-Etoxietilidenodioxi)-11β-(4-N,N--dimetilaminofenil)-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona (1_8) . 40
[0080] Preparou-se uma solução de 1,0 g (1,11 mmol) do 17a,21-diol (9), 2 mL (10,9 mmol) de ortoacetato de trietilo e 0,1 g (0,4 mmol) de p-tolueno-sulfonato de piridínio em 50 mL de benzeno e aqueceu-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto num sistema equipado com um sifão de Dean-Stark para a remoção da água. Ao fim de 1 hora ao refluxo verificou-se por CCF (acetona a 5%/CH2Cl2) que a reacção estava completa. Adicionou-se 1 mL (12,4 mmol) de piridina e concentrou-se a mistura de reacção in vácuo sob uma corrente de azoto e a uma temperatura compreendida entre 40°C e 50°C. Diluiu-se o resíduo com água (aproximadamente 100 mL) e extraiu-se três vezes com CH2C12) . Lavou-se com H20 (2x) e salmoura os extractos orgânicos combinados, filtrou-se através de Na2S04 e concentrou-se in vacuo. A purificação do resíduo por cromatografia intermitente (acetona a 3%/CH2Cl2) e subsequente cristalização a partir de éter/pentano proporcionou 0,81 g do composto intermediário de etoxietilenodioxi (18) com o aspecto de um sólido amorfo branco e com um rendimento de 70%. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 2947, 1716, 1660, 1614, 1599 e 1518 cm'1. EM (IE) m/z (intensidade relativa): 519 (M+, 65), 308 (23), 134 (31) e 121 (100). KMN (CDC13) δ 0,33 (s, 3H, 18-CH3) , 1,13 (t, J = 7,.5 Hz, 3H, OCH2CH3) , 1,60 (s, 3H, CH3 do etilideno- dioxi) , 2,90 (s, 6H, NMe2) , 3,59 (q, J = 7,5 Hz, 2H, OCH2CH3) , 4,13 (dd, Ji = 25,8, J2 = 17,4 Hz, 2H, 21-CH2) , 4,43 (d lr, J = 8,4 Hz, 1H, lla-H), 5,80 (s, 1H, 4-CH), 6,67 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 2’ e 6’) . Anál. Cale. para C32H41NO5: C, 73, 96/ H, 7,95; N, 2,70/ Encontrado: C, 73,70; H, 7,89; N, 2,73.
Passo 2. Preparação do composto pretendido (41) [0081] Sob uma atmosfera de azoto aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 0,56 g (1,11 mmol) do composto de etoxietilidenodioxi (18) impuro e 3 mL (0,3 mmol) de NaOAc 0,2M em 30 mL de metanol. A inspecção feita por CCF (acetona a 5%/CH2Cl2) indicou que a reacção estava completa ao fim de 3,5 horas. Removeu-se o metanol ín vacuo 41 V*·*
sob uma corrente de azoto, diluiu-se o resíduo com água (~50 mL) e extraiu-se três vezes com CH2C12. Combinou-se as fracções orgânicas, lavou-se duas vezes com H20 e uma vez com salmoura, secou-se sobre Na2S04/ filtrou-se e concentrou-se in vácuo para se obter 0,56 g do produto 21-ol, 17a-acetato (41) impuro com o aspecto de uma espuma. A purificação deste material por cromatografia intermitente (acetona a 7,5%/CH2Cl2) e subsequente trituração com éter/pentano proporcionou 0,32 g do composto pretendido 21-OH, 17a-acetato com o aspecto de um sólido esbranquiçado e com um rendimento de 84%; p.f. = 205°C-210°C. A análise por RMN indicou que este produto continha 5,3% do isómero 17a-OH, 21-OAc (8) como contaminante. 0 composto 41 é extremamente instável para base, convertendo-se rapidamente no composto 8 nas condições de fase inversa (Me0H/H20/Et3N) normalmente utilizadas para a análise por CLER de compostos congéneres. Esta transesterificação ocorre a uma velocidade apreciável, mesmo quando o sistema solvente é tamponado a pH 7,0 com ácido fosfórico. Comprovou-se que a pureza da mistura de acetatos (8 e 41) era superior a 99% por análise por CLER de fase normal (‘Waters Associates μΡο^εϋ Sílica’, utilizando CH3CN/ /CH2C12 (40:60) com um débito de 2 mL/minuto a λ = 302 nm) . Nestas condições os dois acetatos possuem um tempo de retenção idêntico de 4,69 minutos. EM (IE) m/z (intensidade relativa): 491 (M+, 45), 431 (32) , 134 (7) e 121 (100) . IVTF (KBr, reflectância difusa) Vmáx 3362, 2949, 2886, 1730, 1656, 1611, 1597 e 1518 cm"1. RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0, 37 (s, 3H, I8-CH3) , 2,11 (s, 3H, OAc) , 2,90 (s, 6H, NMe2) , 4,23 (d, J = 17,4 Hz> 1H, 21-CH2) , 4,36 (d, J = 17,4 Hz, 1H, 21-CH2) , 4,39 (d, J = 6 Hz, 1H, lla-H) , 5,78 (s, 1H, 4-H) , 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H, CH aromático em 2’ e 6’) . A presença do isómero 17a-OH, 21-OAc (8) na proporção de 5,3% pode ser detectada pelo aparecimento de dois dupletos, um a 4,88 e outro a 5,11, ambos com J = 18,3 Hz. 42 [—Π Ί
EXEMPLO VIII
[0082] Este exemplo Ilustra a preparação e as propriedades do composto 17a-acetoxi-21- (3’-ciclopentilpropioniloxi) -11β- (4-N,N-di-metilaminofenil)-19-norpregnadieno-3, 20-diona (40).
Passo 1. 17a-Hidroxi-21- (3’-ciclopentilpropioniloxi) -11β- (4-N,N-di-metilaminofenil)-19-norpregna-4, 9-dieno-3,20-diona (39).
[0083] Sob uma atmosfera de azoto tratou-se uma solução de 0,5 g (1,11 mmol) do diol (9) em 20 mL de benzeno anidro e 1 mL (12,4 mmol) de piridina com 0,2 mL (1,31 mmol) de cloreto de 3-ciclopentil-propionilo. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente e efectuou-se uma análise por CCF (acetona a 10%/CH2C12) que indicou a efectivação de cerca de 50% da reacção ao fim de 1 hora. Introduziu-se mais 0,2 mL (1,31 mmol) de cloreto de cipionilo e agitou-se a mistura de reacção durante mais 1 hora à temperatura ambiente. A análise por CCF nessa altura indicou que a reacção estava completa. Concentrou-se a mistura de reacção in vacuo sob uma corrente de azoto e diluiu-se o resíduo com água. Extraiu-se a mistura três vezes com CH2C12. Combinou-se as fracções orgânicas, lavou-se duas vezes com H20 e uma vez com salmoura, secou-se sobre Na2SO,j, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter 0,63 g do resíduo com o aspecto de um óleo. A purificação deste material por cromatografia intermitente, utilizando acetona a 7%/CH2Cl2, proporcionou 0,51 g do 17a-hidroxi-21-cipionato (39) com o aspecto de um óleo. A trituração deste material com éter proporcionou 0,43 g de um sólido puro (39) com um rendimento de 67%; p.f. = 137°C-140°C. Em (IE) m/z (intensidade relativa): 573 (M+, 46), 431 (11), 134 (15) e 121 (100) . IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 3509, 2944, 1726, 1643, 1613 e 1520 cm'1. RMN (CDC13) δ 0,38 (s, 3H, 18-CH3) , 2,90 (s, 6H, NMe2), 4,4 (d lr, J = 6 Hz, 1H, lla-H) , 5,03 (dd, Ji = 31,5 Hz, J2 = 18 Hz, 2H, 21-CH2-OCip) , 5,76 (s, 1H, 4-CH) , 6,67 (d, 43
J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 2’ e 6’) .
Passo 2. 17a-Acetoxi-21- (3’-ciclopentilpropioniloxi) -11β- (4-N,N-di-metilaminofenil)-19-norpregna—4,9-dieno-3,20-diona (40) [0084] Sob uma atmosfera de azoto realizou-se a combinação de 2,0 mL (14,2 mmol) de anidrido trifluoroacético, 0,8 mL (13,99 mmol) de ácido acético glacial e 10 mL de CH2CI2 anidro e depois agitou- -se à temperatura ambiente durante 1/2 hora. Arrefeceu-se a mistura para 0°C em banho de gelo e adicionou-se-lhe 1 g (0,53 mmol) de mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico. Depois acrescentou-se uma solução de 0,4 g (0,7 mmol) do 17a-hidroxi-21-cipionato (39) em CH2CI2 anidro, agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 0°C e fez-se uma análise por CCF (acetona a 5%/CH2Cl2) . Decorridas 2 horas à temperatura de 0°C passou a ser evidente que esta reacção particular prosseguia a uma velocidade muito mais lenta do que a observada para as outras reacções de 17a-acetilação. Removeu-se o banho de gelo, agitou-se a mistura de reacção e inspecionou-se a reacção por CCF à temperatura ambiente. Ao fim de 6 horas à temperatura ambiente a análise por CCF indicou ~75% de conversão. Depois diluiu-se a mistura de reacção com 10 mL de H20, neutralizou-se com uma solução concentrada de NH^OH e extraiu-se três vezes com CH2C12. Combinou-se as fracções orgânicas, lavou-se duas vezes com H20 e uma vez com salmoura, filtrou-se através de Na2S04 e concentrou-se in vacuo para se obter 0,53 g do resíduo com o aspecto de iam óleo. A purificação por cromatografia intermitente (acetona a 5%/CH2Cl2) proporcionou 0,21 g do 17-acetato (40) puro com o aspecto de uma espuma. «
Dissolveu-se este material em ~2 mL de EtOH e após a diluição com H20, o tratamento com ultra-sons e o arrefecimento teve lugar a precipitação de um sólido amorfo amarelo, assim se obtendo 0,21 g do sólido (40) puro com um rendimento de 28%; p.f.: amolece a 96°C. EM (IE) m/z (intensidade relativa): 615 (M*, 80), 555 (10), 372 44
(18), 134 (14) e 120 (100). IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 2950, 2868, 1737, 1664, 1612 e 1519 cm'1. RMN (CDC13) S 0,43 (s, 3H, 18-CH3) , 2,11 (s, 3H, OAc) , 2,91 (s, 6H, NMe2) , 4,42 (d lr, J = 6 Hz, lla-H) , 4,84 (dd, Jx = 29, Hz J2 = 17 Hz, 2H, 21-CH2-OCip) , 5,80 (s, 1H, 4-CH), 5,80 (s, 1H, 4-CH) , 6,70 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 3’ e 5’) e 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H, CH aromático em 2’ e 6’). Anál. Cale. para CseH^NCW/MCeHia: C, 74,38; H, 8,27; N, 2,21; Encontrado: C, 74,30; H, 8,28; N, 2,20.
EXEMPLO IX
[0085] Este exemplo ilustra a preparação e as propriedades do composto 17a-acetoxi-21-metoxi-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona (38).
Passo 1. 17a-Bromometil-dimetilsililoxi-173-ciano-3,3-etilenodioxi--estra-5 (10),9(11)-dieno (29).
[0086] Sob uma atmosfera de azoto e em condições anidras agitou-se à temperatura ambiente, de um dia para o outro, uma solução constituída por 35,45 g (104 mmol) do cianidrina-cetal (1), 6,33 g (52 mmol) de dimetilaminopiridina e 21,7 mL (155 mmol) de Et3N anidro em 300 mL de THF anidro. No final deste intervalo de tempo a análise por CCF, utilizando acetona a 2%/CH2Cl2, indicou que a reacção estava completa em aproximadamente 95%. Diluiu-se a mistura com ~250 mL de hexano, agitou-se durante cerca de 10 minutos, filtrou-se através de Celite e concentrou-se in vacuo para se obter 46,38 g do resíduo que era constituído por uma mistura do produto esperado (29) e do sal cloridrato de DMAP, conforme demonstrado por CCF. Purificou-se este material por cromatografia intermitente através de sílica, utilizando éter como eluente, para se obter 35, 53 g (69,5%) do éter silílico (29). Este material foi utilizado directamente na reacção subsequente sem mais purificação ou caracterização. 45
Passo 2. 17a-Hidroxi-21-bromo-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (30) [0087] Sob uma atmosfera de azoto arrefeceu-se para -78°C uma solução de 35, 53 g (72 mmol) do composto 17cc-bromo impuro (29) em 1200 mL de THF anidro, utilizando para o efeito um banho de neve carbónica/isopropanol, e depois tratou-se gota a gota com uma solução 1,5M de díisopropilamida de litio em ciclo-hexano (105 mL, 157,5 mmol) durante um período de ~15 minutos. Agitou-se esta mistura à temperatura de -78°C durante 1 hora. Adicionou-se lentamente 350 mL (1,56 mmol) de uma solução aquosa de HBr (4,45 M), deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos. Nesta altura fez-se uma análise por CCF, utilizando acetona a 5%/CH2Cl2, a qual indicou uma reacção incompleta (3 produtos) . Agitou-se então a mistura novamente à temperatura ambiente de um dia para o outro. A análise por CCF, efectuada nessa altura, indicou a formação de 1 produto principal. Depois arrefeceu-se a mistura de reacção em banho de gelo, neutralizou-se cuidadosamente com 105 mL de uma solução concentrada de NH4OH e extraiu-se três vezes com EtOAc. Lavou-se as fracções orgânicas duas vezes com H20 e depois de combinadas secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo. A trituração do resíduo sólido com éter proporcionou 17,14 g do composto 17a-hidroxi-21-bromo (30) com um rendimento de 60,4% e com o aspecto de um pó esbranquiçado. IVTF (KBr, reflectância difusa) Vmáx 3476, 1948, 1726, 1644, 1598 e 1572 cm-1. RMN (DMS0-d6 + CDC13) δ 0,70 (s, 3H, 18-CH3), 4,43 (dd, Ji = 27 Hz, J2 = 15 Hz, 2H, 21--CH2Br) e 5,60 (s, 1H, 4-CH) . EM (IE) m/z (intensidade relativa): 392 (M\ 11), 313 (100), 159 (77) e 91 (71).
Passo 3. 17a-Hidroxi-21-acetoxi-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (31) [0088] Introduziu-se 6,57 g (16,7 mmol) do composto 21-bromo-17a--hidroxi (30) num balão de três entradas, com a capacidade de 1 L e que tinha sido limpo com azoto, equipado com um condensador e com uma vareta de agitação magnética. Adicionou-se 500 mL de acetona e 46
juntou-se 17,3 g (176,2 mmol) de acetato de potássio. Agitou-se a suspensão magneticamente e levou-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto. Decorridos alguns minutos após ter atingido o refluxo, teve lugar a formação de uma solução. Ao fim de 1/2 hora examinou-se a reacção por CCF (sílica:acetona a 5% em CH2C12) . Todo o material de partida tinha sido convertido no produto. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer até à temperatura ambiente, removeu-se por filtração o KBr precipitado e evaporou-se a solução in vacuo. Obteve-se 6,63 g de produto impuro, retomou-se em CH2C12 e lavou-se duas vezes com H20 e uma vez com salmoura. Filtrou-se através de Na2S04 os extractos orgânicos combinados e evaporou-se in vacuo para se obter 6,41 g do composto 21-acetoxi-17a-hidroxi (31) com um rendimento de 99%. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 3474, 2946, 1744, 1720, 1645 e 1607 cm'1. RMN (CDC13) δ 0,80 (s, 3H, I8-CH3) , 2,13 (s, 3H, C-21-OAc), 5,0 (dd, 2H, C-21-CH2, Jx = 24 Hz, J2 = 9 Hz) e 5,68 (s, 1H, 4-CH) . EM (IE) m/z (intensidade relativa): 372 (M\ 55), 312 (68), 271 (69), 253 (97) e 213 (100).
Passo 4. 17a,21-Di-hidroxi-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (32) [0089] Preparou-se uma suspensão de 9,43 g (25,32 mmol) do composto 21-acetoxi-17a-hidroxi (31) em 800 mL de MeOH e desoxigenou-se por limpeza com jacto de azoto durante 1/2 hora. Adicionou-se à suspensão 78 mL (39 mmol) de uma solução 0,5 M de KHCO3, desoxigenada de um modo idêntico, e levou-se a mistura ao refluxo sob uma atmosfera de azoto.. Quase imediatamente a seguir à adição de KHCO3 teve lugar a formação de uma solução. Ao fim de 1/2 hora ao refluxo examinou-se a mistura de reacção por CCF (sílica; isopropanol a 5% em CH2C12) . A reacção estava completa em mais de 95%. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer até à temperatura ambiente e depois neutralizou-se por adição de 2,24 mL (39 mmol) de ácido acético glacial. Evaporou-se o CH30H in vacuo. Retomou-se o resíduo em 500 mL de CH2C12 e lavou-se três vezes com H20. Secou-se os extractos orgânicos combinados por filtração através de Na2S04 e 47
4. evaporou-se in vacuo para recuperar 8,50 g de um material amarelo amorfo (32) com um rendimento de 100%. Deixou-se este material cristalizar a partir de 100 mL de acetona quente. Recolheu-se os cristais num funil de Buchner, triturou-se bem com éter e secou-se ao ar. Obteve-se 4,82 g do composto 32 com um rendimento de 57,6%. Foram obtidos outros materiais por cromatografia das águas-mãe. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáX 3517, 2944, 1714, 1657, 1598 e 1578 cm'1. RMN (CDC13) δ 0,82 (s, 3H, 18-CH3) , 4,53 (dd, 2H, C-21-CH2-, Ji = 42 Hz, J2 = 21 Hz), 5,72 (s, 1H, 4-H) . EM (IE) m/z (intensidade relativa): 330 (M\ 100), 253 (83), 228 (98), 213 (95) e 91 (91).
Passo 5. 3, 20-bis-Etilenodioxi-17a,21-di-hidroxi-19-norpregna- -5(10),9(11)-dieno (33) [0090] Num balão de fundo redondo com a capacidade de 500 mL, equipado com uma cabeça de destilação por vácuo, introduziu-se 3,8 g (11,5 mmol) do composto 17a, 21-di-hidroxi, 200 mg (1,05 mmol) de ácido p-tolueno-sulfónico e 300 mL de etileno-glicol. Aqueceu-se a mistura em banho de óleo e manteve-se a temperatura entre 100°C e 105°C. Destilou-se o etileno-glicol in vacuo (5 mm Hg) à temperatura de 75°C. A reacção prosseguiu durante 3 horas e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura com CH2C12. Lavou-se o extracto orgânico uma vez com H20 e uma vez com salmoura. Secou-se os extractos orgânicos por filtração através de Na2S04 e evaporou-se in vacuo. Obteve-se 6,2 g de dicetal impuro. A análise deste material por CCF (sílica, isopropanol a 5% em CH2C12) indicou que praticamente todo o material de partida tinha sido convertido no dicetal, enquanto produto principal, com um Fr = 0,38, num produto intermediário, enquanto produto menor, com um Fr = 0,63, ou num terceiro material com um Fr = 0,63 que aumenta caso se permita que a reacção prossiga por demasiado tempo. Deixou-se o material impuro cristalizar a partir de 30 mL de CH2C12 quente. Recolheu-se os cristais num funil de Buchner, triturou-se com éter e secou-se ao 48 i ar para se obter 3,01 g do composto 32 com um rendimento de 62,5%. Este produto foi considerado suficientemente puro para ser utilizado na reacção seguinte. Obteve-se um material de pureza elevada por cromatografia em coluna intermitente, utilizando isopropanol a 5% em CH2C12. IVTF (KBr, reflectância difusa) Vmáx 3418 e 2896 cm-1; sem provas de nenhuma absorção na região do CO. RMN (CDC13) S 0,8 (s, 3H, 18-CH3) , 3,88 (m, 10H, C-3 e C-20 -0CH2CH20-, C-21-CH2) , 4,0 (s, 4H, C-3-0CH2CH20-) , 5, 58 (s lr, 1H, 11-H) . EM (IE) m/z (intensidade relativa): 418 (M\ 2), 387 (1.4), 197 (3) e 103 (100).
Passo 6. 3,20-bis-(Etilenodioxi)-17a-hidroxi-21-metoxi-19-norpregna--5(10) , 9(11)-dieno (34) [0091] A uma solução de 2,0 g (4,78 mmol) do 17a,21-di-hidroxi--dicetal (33) em 250 mL de CH2C12 adicionou-se 7,20 g (33,6 mmol) de 1,8-bis(dimetilamino)-naftaleno no estado sólido (“esponja protónica”) e depois juntou-se 4,97 g (33,6 mmol) de tetrafluoroborato de tri-metil-oxónio. Agitou-se a mistura heterogénea em banho de gelo e sob uma atmosfera de azoto e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente à medida que o banho derretia. Ao fim de 2,5 horas uma análise por CCF (sílica; isopropanol a 5% em CH2C12) indicou que a reacção estava completa. Transferiu-se a mistura para um funil de separação e lavou-se com 250 mL de HC1 IN arrefecido com gelo, com uma solução saturada de NaHC03 e com H20. Secou-se os extractos orgânicos combinados (3x) por filtração através de Na2S04 sólido e evaporou-se in vacuo. A análise por CCF indicou que o óleo amarelo resultante estava bastante contaminado com uma base. Retomou-se o óleo em 75 mL de CH2C12 e agitou-se vigorosamente com 80 mL de ‘Dowex 50 x 8-200) (volume anidro) durante 15 minutos. Esta operação removeu eficazmente toda a esponja protónica restante. Filtrou-se a mistura e lavou-se o produto ‘Dowex’ muito bem com CH2C12. Evaporou-se o cloreto de metileno in vacuo e secou-se o resíduo de um dia para'o outro sob vácuo intenso para se obter 1,63 g de uma espuma pálida, sendo o rendimento de 79%. Este material era sufi- 49
cientemente puro para ser utilizado na reacção seguinte. Obteve-se um material de pureza elevada por cromatografia em coluna intermitente, efectuando a eluição com EtOAc a 20% em CH2C12, e subsequente cristalização a partir de uma pequena quantidade de metanol com água. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 3510, 2898, 1720, 1450 e 1370 cm"1. RMN (CDC13) δ 0,8 (s, 3H, I8-CH3) , 3,43 (s, 3H, C21-OCH3) , 3,67 (dd, 2H, C-2I-CH2, Ji = 18 Hz, J2 = 10,5 Hz), 4,0 (s, 4H, 03--0CH2CH20), 4,09 (m, 8H, 03 e 020 -0CH2CH20) e 5,58 (s lr, 1H, Oll H) . EM (IE) m/z (intensidade relativa): 432 (M+, 1, 4), .387 (3), 297 (2,6) e 117 (100) .
Passo 7. 3,20-bis-(Etilenodioxi)-5a,10a-epoxi-17a-hidroxi-21-metoxi- -19-norpregna-9(11)-eno (35) [0092] Adicionou-se 0,45 g (3,14 mmol) de Na2HP04 no estado sólido e 0,84 mL de H202 a 30% a uma solução vigorosamente agitada constituída por 1,24 g (0,79 mL, 5,7 mmol) de tri-hidrato de hexafluoroacetona em 13 mL de CH2C12. Agitou-se a mistura sob uma atmosfera de azoto em banho de gelo durante 1/2 hora. Acrescentou--se lentamente, utilizando uma pipeta, uma solução gelada de 1,63 g (3,77 mmol) do composto 21-metoxi-17a-hidroxi (34) em 13 mL de CH2C12. Transferiu-se a mistura de reacção para um compartimento frio e deixou-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 4°c. Na manhã seguinte efectuou-se um exame por CCF (EtOAc a 25% em CH2C12) que indicou que todo o material de partida tinha sido convertido numa mistura·de dois componentes mais polares. Adicionou-se 25 mL de cloreto de metileno e lavou-se a mistura com Na2S03 a 10% (2x) , com uma solução saturada de NaHC03 e com H20. Secou-se os extractos orgânicos combinados (3x) por filtração através de Na2S04/ evaporou-se in vacuo e secou-se durante várias horas sob vácuo intenso para se obter 1,86 g de um sólido amorfo com um rendimento quantitativo, o qual era constituído pelo menos por 4 epóxidos, conforme revelado por ΚΜΝ^Η. RMN (CDC13) δ 0,77 (s, 3H, I8-CH3) , 3,40 (s, 3H, C21-OCH3), 3,60 (dd, C-21-CH2, Ji = 15 Hz, J2 = 9 Hz), 50
3,9 (s, C-3-0CH2CH20) , 4,0 (m, C-3- e C-20-OCH2CH2O) , 5,83 (s lr, Ιΐβ-H) e 6,03 (s lr, lla-H).
Passo 8. 3,20-bis-(Etilenodioxi)-5a,17a-di-hidroxi-lip-(4-N, N-di- metilaminofenil)-21-metoxi-19-norpregna-9(10)-eno (36) [0093] Equipou-se um balão de fundo redondo, com a capacidade de 100 mL, com um agitador magnético, um condensador de refluxo e uma membrana de borracha e depois secou-se à chama sob uma corrente de N2. Introduziu-se-lhe 0,50 g (20,7 mmol) de magnésio, seguindo--se a adição de um cristal de iodo, 20 mL de THF anidro e 1-2 gotas de dibromoetano. Aqueceu-se a mistura em banho-maria, sob uma atmosfera de azoto, durante aproximadamente 1/2 hora, mas não houve nenhuma alteração observável. Acrescentou-se, através de uma seringa, uma solução de 3,77 g (18,85 mmol) de 4-bromo-N,N-dimetilanilina em 10 mL de THF durante um período de vários minutos e enxaguou-se com mais 10 mL de THF. Houve imediatamente sinais de reacção quando o magnésio escureceu. Depois de se agitar durante 1,5 horas adicionou-se 0,21 g (2,07 mmol) de cloreto de cobre(I) no estado sólido e agitou-se a mistura de reacção durante mais 1/2 hora. Acrescentou-se epóxido impuro (quantidade estimada de 3,77 mmol da reacção anterior) sob a forma de uma solução em 5 mL de THF e enxaguou-se com mais 5 mL de THF. Manteve-se a mistura de reacção agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e depois extinguiu-se por adição de 50 mL de uma solução, saturada de cloreto de amónio. Fez-se passar ar através da mistura, sob agitação vigorosa, durante 1/2 hora. Adicionou-se éter e deixou-se separar as camadas. Lavou--se a solução orgânica duas vezes com NH4C1 a 10%, três vezes com NH4OH 2N e uma vez com salmoura. Combinou-se as fracções orgânicas, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se in vacuo para se obter 3,37 g de material impuro. A análise por CCF (sílica; acetona a 20% em CH2C12) indicou a formação de um novo composto mais polar. A cromatografia em coluna intermitente (sílica; acetona a 20% em CH2C12) permitiu obter 0,890 g do produto puro com um rendimento de 51
t.
63% (admitindo que 66% do material de partida era o 5a,10a-epóxido desejado) . IVTF (KBr, reflectância difusa) v-^x 3494, 2936, 1612 e 1518 cm-1. RMN (CDC13). δ 0,47 (s, 3H, 18-CH3) , 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,43 (s, 3H, C-2I-OCH3), 4,03 (m, 10H, C-3 e C-20 -0CH2CH20- e C-21--CH2) , 6,67 (d, 2H, aromático, J = 9 Hz) e 7,10 (d, 2H, aromático, J = 9 Hz). EM (IE) m/z (intensidade relativa): 569 (M+, 4), 551 (11), 506 (4), 134 (27), 121 (49) e 117 (100). Anál. Cale. para C33H47O7N: C, 69,57; H, 8,31; N, 2,46; Encontrado: C, 69,40; H, 8,19; N, 2,53.
Passo 9. 17a-hidroxi-21-metoxi-l 1β- (4-N,N-dimetilaminofenil)-19- -norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (37) [0094] Dissolveu-se 1,81 g (3,18 mmol) do dicetal (36) em 20 mL de THF e agitou-se a solução magneticamente à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se 60 mL de ácido tri-fluoroacético e depois juntou-se 20 mL de H20. Ao fim de 1 hora examinou-se a reacção por CCF (sílica; acetona a 20% em CH2C12; neutralizada com uma solução concentrada de NH2OH antes da revelação). Todo o material de partida tinha sido convertido no produto. Neutralizou-se a mistura de reacção adicionando cuidadosamente 55 mL de uma solução concentrada de NH40H. Acrescentou-se mais solução de NH4OH numa quantidade suficiente para ajustar o pH para um valor entre 6 e 7. Extraiu-se o produto três vezes com CH2C12. Combinou-se os extractos orgânicos, lavou-se uma vez com H20 e secou-se por filtração através de Na2S04. A evaporação in vácuo e subsequente secagem de um dia para o outro sob vácuo intenso proporcionou o composto 37 com um aspecto de vidro âmbar (1,42 g, 96,3%). Deixou-se o óleo resultante cristalizar por trituração com H20 e raspu-se e tratou-se com ultra-sons para se obter um pó fino amarelo brilhante. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 3408, 2943, 1722, 1663, 1612 e 1518 cm'1. RMN (CDC13) δ 0,37 (s, 3H, I8-CH3), 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,43 (s, 3H, C-21-OCH3) , 4,43 (dd, 2H, C-21-CH2, Ji = 27 Hz, J2 = 18 Hz), 5,77 (s, 1H, C-4H) , 6,65 52
(d, 2H, aromático, J = 9 Hz) e 7,03 (d, 2H, aromático, J = 9 Hz). EM (IE) m/z (intensidade relativa): 463 (M4, 20), 134 (21) e 121 (100). Anál. Cale. para C29H3704N*2/3 H20: C, 73,23; H, 8,12; N, 2,94; Encontrado: C, 73,09; H, 7,88; N, 2,97.
Passo 10. Preparação do composto pretendido (38) [0095] Preparou-se uma mistura de 35 mL de CH2C12, 6,0 mL de anidrido trifluoroacético e 2,43 mL de ácido acético glacial e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto. Ao fim de 1/2 hora arrefeceu-se a mistura para 0°C em banho de gelo fundente e adicionou-se-lhe 350 mg de ácido p-tolueno--sulfónico. Acrescentou-se uma solução de 730 mg (1,57 mmol) do composto 17a-hidroxi-21-metoxi (37) em 4 mL de CH2C12 e enxaguou-se com CH2C12 (2x4 mL) . Depois de se agitar durante 1,5 horas à temperatura de 0°C fez-se um exame por CCF (sílica; acetona a 10% em CH2C12 após neutralização com NH^OH) que indicou que a reacção estava completa em mais de 95%. Diluiu-se a mistura de reacção com 35 mL de H20 e neutralizou-se com uma solução concentrada de NH40H. Extraiu-se o produto três vezes com CH2C12 e uma vez com salmoura. Secou-se os extractos orgânicos combinados por filtração através de Na2S04 e evaporou-se in vacuo para se obter 0,91 g do produto impuro. A cromatografia em coluna intermitente através de sílica, utilizando acetona a 10% em CH2C12, e subsequentes evaporação in vacuo e secagem sob vácuo intenso produziram o composto 38 com o aspecto de uma espuma amarela pálida pura (0,6 g, 75,8%). Por tratamento com pentano e com ultra-sons obteve-se um pó fino; p.f.: amolece a 116°C. A análise por CLER numa coluna Cie ‘NovaPak’, efectuando a eluição com CH3OH a 70% em H20 com 0,03% de Et3N, com um débito de 1 mL por minuto e a λ = 302 nm, indicou que o produto 38 tinha uma pureza de 98,06% com um tempo de retenção TR = 5,08 minutos. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmàx 2940, 1734, 1663, 1612, 1518, 1446, 1370, 1235 e 1124 cm-1. RMN (CDC13) δ 0,38 (s, 3H, 53
L
18-CH3), 2,08 (s, 3H, OAc), 2,90 (s, 6H, NMe2), 3,42 (s, 3H, 21-OCH3) , 4,20 (dd, 2H, C-21-CHZ, Ji = 24 Hz, J2 = 15 Hz), 5,80 (s, 1H, C-4H) , 6,67 (d, 2H, aromático, J = 9 Hz) e 7,0 (d, 2H, aromático, J = 9
Hz). EM (IE) m/z (intensidade relativa): 505 (M*, 75), 445 (1,1), 430 (8%), 372 (2,7), 134 (16) e 121 (100). Anál. Cale. para C31H39O5N: C, 73,64; H, 7,77; N, 2,77; Encontrado: C, 73,34; H, 7,74; N, 2,70.
EXEMPLO X
[0096] Este exemplo ilustra a preparação e as propriedades do composto 17a-acetoxi-21-etoxi-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona (46).
Passo 1. 3,20-bis-(Etilenodioxi)-17a-hidroxi-21-etoxi-19-norpregna--5(10) ,9(11)-dieno (42) [0097] A uma solução fria de 5,66 g (13,53 mmol) do 17a,21-di--hidroxi-dicetal (3) em 700 mL de CH2C12, arrefecida em banho de gelo e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 20,3 g (94,7 mmol) de 1,8-bis(dimetilamino)-naftaleno no estado sólido (“esponja protónica”) e depois juntou-se 18,0 g (94,7 mmol) de tetrafluoro-borato de trietil-oxónio. Deixou-se a mistura de reacção aquecer gradualmente até à temperatura ambiente à medida que o banho de gelo ia derretendo. Ao fim de 1 hora efectuou-se uma análise por CCF (sílica; isopropanol a 5% em CH2C12) que indicou que a reacção estava completa em mais de 95%. Extinguiu-se a reacção após um período total de 2 horas por adição de H20. Transferiu-se a mistura para um funil de separação e lavou-se duas vezes com H20. A secagem das fraeções orgânicas combinadas foi feita por filtração através de Na2S04 e depois evaporou-se in vacuo. Retomou-se o resíduo resultante em EtOAc e lavou-se duas vezes com HC1 IN arrefecido com gelo, com uma solução saturada de NaHC03 e com H20. Filtrou-se as fraeções orgânicas combinadas através de Na2S04 sólido e evaporou--se in vacuo para se obter 6,86 g de um óleo. A purificação deste óleo por cromatografia em coluna intermitente através de sílica, 54 ί
utilizando acetona a 5% em CH2C12, proporcionou 4,37 g de uma espuma incolor com um rendimento de 72,4%: p.f. = amolece a 62°C. IVTF (KBr, reflectância difusa) Vmáx 3485, 2889, 2738, 1440, 1371, 1216, 1120 e 1058 cm'1. RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,8 (s, 3H, 18-CH3) , 1,22 (t, 3H, C-21 0CH2CH3, J = 6,9 Hz), 3,0 (s, 1H, C-17 OH), 3,46--3,82 (m, 4H, C-21 CH2 e C-21 OCH2CH3) , 3,98 (s, 4H, C-3 0CH2CH20) , 3, 84-4,28 (m, 8H, C-3 e C-20 0CH2CH20) e 5,55 (s lr, 1H, C-ll H) . EM (IE) m/z (intensidade relativa): 446 (M+, 2), 400 (0, 9), 387 (6,6), 369 (2,8), 297 (5,5) e 131 (100).
Passo 2. 3,20-bis-(Etilenodioxi)-5a,10a-epoxi-17a-hidroxi-21-etoxi--19-norpregna-9(11)-eno (43) [0098] A uma solução de 2,05 mL (14,7 mmol) de tri-hidrato de hexafluoroacetona em 35 mL de CH2C12 adicionou-se 1,17 g (8,24 mmol) de Na2HP04 no estado sólido e depois juntou-se 2,2 mL de H202 a 30% Agitou-se vigorosamente a mistura em banho de gelo e sob uma atmosfera de azoto durante 1/2 hora. Acrescentou-se lentamente, utilizando uma pipeta, uma solução gelada de 4,37 g (9,79 mmol) do composto 21-etoxi-17a-hidroxi (42) em 35 mL de CH2C12. Transferiu-se a mistura de reacção para um compartimento frio e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 4°C. Na manhã seguinte fez-se um exame por CCF (sílica, acetona a 5% em CH2C12) que indicou que todo o material de partida tinha sido convertido numa mistura de dois componentes mais polares numa proporção de 2:1 aproximadamente. Transferiu-se a mistura de reacção para um funil de separação e lavou-se com uma solução de Na2S03 a 10% (2x) , com uma solução saturada de NaHC03, com H20 e com salmoura. Filtrou-se as fracções orgânicas combinadas através de Na2S04 e evaporou-se in vacuo para recuperar 4,84 g de uma espuma incolor. A trituração deste produto impuro com Et20 produziu um sólido branco. Recolheu--se o sólido num funil de Buchner e secou-se de um dia para o outro in vacuo para se obter 1,73 g de cristais brancos com um rendimento de 38,1%. A análise deste material por CCF e RMN indicou que este 55
V
era o composto 5a,10a-epóxido (43) puro. A purificação das águas--mãe por cromatografia em coluna intermitente através de sílica, efectuando a eluição com acetona a 7% em CH2C12, proporcionou mais 0,6 g do 5a,10a-epóxido (43). A quantidade total de 5a,lOa-epóxido (43) purificado foi de 2,33 g com um rendimento de 51,3%: p.f. = 154°C-166°C dec.. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 3566, 2934, 1890, 2441, 1375, 1212, 1118, 1064 e 1044 cm'1. RMN (CDC13) δ 0,78 (s, 3H, 18-CH3), 1,2 (t, 3H, C-21 OCH2CH3, J = 6 Hz) , 2,88 (s, 1H, C-17 OH), 3,33-3,73 (m, 4H, C-21 CH2 e C-21 OCH2CH3) , 3,93 (s, 4H, C-3 0CH2CH20) , 3,73-4,27 (m, 8H, C-3 e C-20 0CH2CH20) , 6,03 (s lr, 1H, C-ll CH) . EM (IE) m/z (intensidade relativa): 462 (M*, 1,1), 403 (8,9), 385 (5,9), 131 (100) e 87 (32).
Passo 3. 3,20-bis-(Etilenodioxi)-5a,17a-di-hidroxi-llp-(4-N,N-di- metilaminofenil)-21-etoxi-19-norpregna-9(10)-eno (44) [0099] Equipou-se um balão de fundo redondo e de três entradas (com a capacidade de 250 mL) com um agitador magnético, um condensador, uma rolha de vidro e uma membrana de borracha e depois secou-se à chama sob uma corrente de azoto. Introduziu-se-lhe 655 mg (24,5 mmol) de magnésio, seguindo-se a adição de um cristal de iodo, 25 mL de THF anidro e 1-2 gotas de dibromoetano. Após o aquecimento em banho-maria, durante aproximadamente 1/2 hora sob uma atmosfera de azoto, não ocorreu nenhuma alteração observável. Por meio de uma seringa juntou-se uma solução de 4,9 g (24,5 mmol) de 4-bromo-N, N-dimetilanilina em 13 mL de THF. anidro, durante um período de vários minutos e enxaguou-se com mais 13 mL de THF. Quase imediatamente a seguir ao início do refluxo do THF ocorreu uma reacção e a superfície do magnésio escureceu. Cerca de 10 minutos após a adição do composto 4-bromo-N,N-dimetilanilina interrompeu-se o aquecimento, mas a mistura de reacção permaneceu no banho. Depois de se ter agitado durante 1,5 horas juntou-se 267 mg (2,7 mmol) de cloreto de cobre(I) no estado sólido e agitou-se a mistura de reacção durante mais 1/2 hora. Acrescentou-se 2,27 g 56
(4,9 mmol) do 5α, ΙΟα-epóxido (43) por meio de uma seringa, sob a forma de uma solução em 6,5 mL de THF anidro, e enxaguou-se com mais 6,5 mL de THF. Ao fim de 2 horas fez-se uma inspecção analisando a mistura de reacção por CCF através de sílica (acetona a 20% em CH2C12; extinção com uma solução saturada de NH4C1 antes da revelação), que permitiu concluir que todo o epóxido tinha sido convertido num novo material mais polar. Extinguiu-se a reacção por adição de 65 mL de uma solução saturada de NH4C1 e fez-se passar ar através da mistura, sob agitação vigorosa, durante 1/2 hora. Transferiu-se a mistura de reacção para um funil de separação, adicionou-se éter e deixou-se separar as camadas. Lavou-se a fracção orgânica uma vez com NH4C1 a 10%, uma vez com NH4OH 2N e uma vez com salmoura. As fracções orgânicas combinadas foram filtradas três vezes através de Na2S04 e depois evaporou-se in vacuo para se obter 5,62 g de material impuro. Purificou-se este material impuro por cromatografia em coluna intermitente através de sílica. Em primeiro lugar lavou-se a coluna com CH2C12 para remoção das impurezas com um Fr elevado, antes de se efectuar a eluição do produto com acetona a 20% em CH2C12. Combinou-se as fracções adequadas e evaporou-se in vacuo para se obter vim óleo de cristalização. A cristalização deste material a partir de uma quantidade mínima de éter quente proporcionou 2,09 g de um pó azul claro (44) com um rendimento de 73%; p.f. = 199°C-201°C dec. . IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx 3591, 3529, 3421, 2971, 2882, 1615, 1562, 1519, 1443, 1354, 1190, 1122 e 1053 cm-1. RMN (CDC13) δ 0,47 (s, 3H, C-18 CH3) , 1,23 (t, 3H, C-21 OCH2CH3, J = 6 Hz) , 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2), 3, 43-3, 80 (m, 4H, C-21 CH2 e C-21 OCH2CH3) , 3,80-4,33
(m, 9H, C-3 e C-20 -0CH2CH20- e C-ll CH) , 6,67 (d, 2H, aromático, J = 9 Hz), 7,10 (d, 2H, aromático, J = 9 HZ). EM (IE) m/z (intensidade relativa): 538 (M+, 14), 565 (19), 506 (13) e 131 (100). Anál.
Cale. para C34H4907N: C, 69,96; H, 8,46; N, 2,40; Encontrado: C, 69,78; H, 8,37; N, 2,35. 57
Passo 4. 17a-hidroxi-21-etoxi-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona (45) [0100] Dissolveu-se 2,0 g (3,43 mmol) do composto di-hidroxi-di- cetal (44_) em 20 mL de THF e agitou-se a solução magneticamente à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se-lhe 60 mL de ácido trifluoroacético e depois juntou-se 20 mL de H20. Ao fim de 40 minutos examinou-se a reacção por CCF (sílica/ acetona a 20% em CH2C12; neutralizada com uma solução concentrada de NH2OH, antes da revelação) que permitiu concluir que a reacção estava completa. Deixou-se a reacção prosseguir durante mais 1 hora antes de se efectuar a neutralização, adicionando cuidadosamente 55 mL de uma solução concentrada de NH4OH. Acrescentou-se uma nova quantidade de NH4OH para ajustar o pH para um valor entre 6 e 7, juntou-se CH2C12, transferiu-se a mistura para um funil de separação e deixou-se separar as camadas. Lavou-se a fase orgânica uma vez com H20 e uma vez com salmoura. Filtrou-se através de Na2S04 (3x) os extractos de CH2C12 combinados e evaporou-se in vacuo para se obter .1,73 g de uma espuma âmbar. A purificação por cromatografia em coluna intermitente através de sílica, efectuando a eluição com acetona a 20% em CH2C12, proporcionou 1,28 g do composto 45 puro com o aspecto de uma espuma amarela brilhante e com um rendimento de 78%; p.f. = amolece a 96°C. IVTF (KBr, reflectância difusa) vraáx 3440, 2944, 2880, 1721, 1658, 1612, 1518, 1443, 1347, 1211 e 1136 cm-1. RMN (CDCI3) δ 0,40 (s, 3H, C-18 CH3) , 1,3 (t, 3H, C-21 OCH2ÇH3, J = 6 Hz), 2,93 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,4-3,8 (m, 4H, C-21 OCH2CH3 e C-17 OH), 4,13-4,63 (m, 3H, C-21 CH2 e C-ll CH) , 5,80 (s, 1H, C-4 CH) , 6,68 (d, 2H, aromático, J = 9 Hz), 7,05 (d, 2H, aromático, J = 9 HZ). EM (IE) m/z (intensidade relativa): 477 (M+, 42), 280 (14), 134 (26) e 121 (100). Anál. Cale. para C30H3904N«l/3 H20: C, 74,50; H, 8,21; N, 2,90; Encontrado: C, 74,46; H, 8,21; N, 2,93.
Passo 5. Preparação do composto pretendido (46) [0101] Preparou-se uma mistura de 9,77 mL de anidrido trifluoroacético e 3,9 mL de ácido acético glacial em 50 mL de CH2C12 e 58
manteve-se sob agitação à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura para 0°C em banho de gelo fundente e adicionou-se-lhe 0,57 g (3 mmol) de ácido p-tolueno-sulfónico. Acrescentou-se à mistura anterior uma solução de 1,22 g (2,55 mmol) do composto 17a-hidroxi-21-etoxi (45) em 10 mL de CH2C12 e depois enxaguou-se com 10 mL de CH2C12. Depois de se ter agitado durante 2 horas à temperatura de 0°C, fez-se uma análise por CCF (sílica; acetona a 10% em CH2C12/ neutralizado com NH4OH antes do desenvolvimento) que indicou que a reacção estava completa em mais de 95%. Diluiu-se a mistura de reacção com 50 mL de H20 e neutralizou-se por adição cuidadosa de uma solução concentrada de NH40H. Adicionou-se mais CH2C12 e H20, transferiu-se a mistura para um funil de separação e deixou-se separar as camadas. Lavou-se a fracção orgânica novamente com H20 e com salmoura. Filtrou-se os extractos de CH2C12 (3x) através de Na2S04 e evaporou-se in vacuo para se obter 1,35 g de uma espuma âmbar. Purificou-se este produto impuro duas vezes por cromatografia em coluna intermitente através de sílica, utilizando acetona a 8% em CH2C12. Combinou-se as fracções adequadas, evaporou-se in vacuo e triturou-se com éter para se obter 0,81 g de uma espuma. 0 tratamento com pentano deu origem a um pó amarelo pálido. Secou--se o pó de um dia para o outro in vacuo à temperatura de 58°C para a remoção de todos os vestígios de solvente. A produção total de composto 46 puro foi de 491 mg com um rendimento de 37%; p.f.: amolece a 104°C. A análise por CLER numa coluna ‘Phenomenex Prodigy 5 ODS-2k’ (150 x 4,6 mm), efectuando a eluição com H20 a 30% com 0,03% de fosfato de trietilamónio (pH 7,0) em CH3OH, com um débito de 1 mL por minuto e a λ = 302 nm, indicou que o produto 46 tinha uma pureza de 98,76% com um tempo de retenção (TR) de 16,64 minutos. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáx. 2945, 2890, 1734, 1663, 1612, 1562, 1518, 1446, 1368 e 1235 cm-1. RMN (CDC13) δ 0,43 (s, 3H, C-18 CH3) , 1,28 (t, 3H, C-21 -OCH2CH3, J = 6 Hz) , 2,15 (s, 3H, C-17 OAc) , 2,95 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,63 (q, 2H, C-21 -OCH2CH3, J = 6 Hz), 4,03-4,60 (m, 3H, C-21 CH2 e C-ll CH) , 5,87 (s, 1H, C-4 59
*
Λ' ,vAa7 CH), 6,72 (d, 2Η, aromático, J = 9 Hz) e 7,08 (d, 2H, aromático, J = 9 HZ). EM (IE) m/z {intensidade relativa): 519 (MT, 34), 459 (4,5), 372- (7,4), 134 (18) e 121 (100). Anál. Cale. para C32H4i05N: C, 73,95; H, 7,96; N, 2,70; Encontrado: C, 73,84; H, 8,20; N, 2,65.
EXEMPLO XI
[0102] Este exemplo ilustra a preparação e as propriedades do composto 17a, 21-diacetoxi-ll3- (4-N, N-dimetilaminofenil) -19-norpregna--4,9-dieno-3,20-diona-3-oxima sob a forma de uma mistura de isómeros sin e anti (47).
[0103] , Preparou-se uma solução de 0,5 g (0,937 mmol) do diacetato (15) e 0,651 g (937 mmol) de cloridrato de hidroxilamina em 25 mL de etanol absoluto e agitou-se à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto. Ao fim de 2,5 horas fez-se uma análise por CCF (acetona a 10% em CH2C12) que indicou que a reacção estava completa. Diluiu-se a mistura de reacção com 200 mL de H20, ajustou-se o valor do pH para 7 com uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se três vezes com CH2C12. Lavou-se as fraeções orgânicas duas vezes com H20 e uma vez com salmoura e depois de combinadas secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter 0,56 g de um resíduo com o aspecto de uma espuma. A purificação por cromatografia intermitente (acetona a 5%/CH2Cl2) e subsequente precipitação a partir de uma solução etérea com pentano proporcionou 0,3 g da oxima (£7) com um rendimento de 58% e com o aspecto de um pó amorfo esbranquiçado. A análise por CLER numa coluna Ci8 ‘NovaPak’, efectuando a eluição com CH30H:H20:Et3N a 45:55:0, 033, a trabalhar com um débito de 2 mL por minuto e a λ = 274 nm, indicou a existência de um produto com uma pureza de aproximadamente 98% constituído por uma mistura a 32:68 de isómeros sin e anti. A análise por RMN indicou uma proporção sin:anti de 43:57. P.f. = sinterização a 151°C e subsequente decomposição. IVTF (KBr, reflectância difusa) vmáy. 2946, 1737, 1612 e 1518 cm'1. RMN (CDC13) δ 60
0,40 (s, 3H, I8-CH3), 3,93 (s, 6H, NMe2), 4,40 (s lr, 1H, lla-H), 4,87 (dd, Ji = 29,7 Hz, J2 = 18 Hz, 2H, 21-CH2OAc) , 5,97 (s, 0,57H, 4-CH para o anti-isómero), 6,63 (d, 0,43H, 4-CH para o sinisómero), 6,70 (d, 2H, J = 9 Hz, CH aromáticos em 3’ e 5’) e 7,10 (d, 2H, J = 9 Hz, CH aromático em 2’ e 6’) . EM (IE) m/z (intensidade relativa) : 549 ( (M+H)+, 63) e 275 (100).
EXEMPLO XII
[0104] Este exemplo ilustra a preparação e as propriedades do composto 17a-acetoxi-21-metoxi-liP~(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona-3-oxima sob a forma de uma mistura de isómeros sin e anti (48).
[0105] Preparou-se uma solução de 0,1 g (0,2 mmol) do composto
21-metoxi (38) e 0,139 g (2 mmol) de cloridrato de hidroxilamina em 5 mL de etanol absoluto e agitou-se à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Ao fim de 1 hora fez-se uma análise por CCF (acetona a 10% em CH2C12) que permitiu concluir que a reacção estava completa. Diluiu-se a mistura de reacção com 200 mL de H20, ajustou- -se o valor do pH para 7 com uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se três vezes com CH2C12. Lavou-se as fracções orgânicas duas vezes com H20 e uma vez com salmoura e depois de combinadas secou-se sobre Na2SO/4, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter o produto impuro com o aspecto de uma espuma. Combinou-se este material com mais 0,12 g de produto impuro de um lote já existente e purificou-se a quantidade total (0,21) por cromatografia intermitente (acetona a 15%/CH2C12) e subsequente trituração com pentano para se obter 0,12 g da oxima (48) com um rendimento de 58% e com o aspecto de um pó amorfo esbranquiçado. A análise por CLER numa coluna Cio ‘NovaPak’, efectuando a eluição com CH30H:H20:Et3N a 65:35:0,0033, a trabalhar com um débito de 1 mL por minuto e a λ = 276 nm, indicou uma pureza de aproximadamente 97% para uma mistura dos isómeros sin e anti. Os tempos de retenção dos dois isómeros eram bastante próximos (TR = 8,8 e 9,2 minutos) para se obter um 61
coeficiente de integração rigoroso. A análise por RMN indicou uma proporção entre isómeros sin:anti de 26:74. P.f. = sinterização a 142°C e funde a 146°C-162°C. IVTF (KBr, reflectância difusa) vraáx 2938, 1733, 1613 e 1517 cm"1. RMN (300 MHz, CDC13) Ô 0,36 (s, 3H, 18-CH3), 2,10 (s, 3H, 17cc-OAc), 2,89 (s, 6H, NMe2) , 3,41 (s, 3H, OCH3), 4,10 (d, 1H, 2I-CH2, J = 16,8 Hz), 4,30 (m, 2H, lla-H mais 21-CH2), 5,88 (s, 0,74H, 4-CH para o anti-isómero), 6,53 (d, 0,26H, 4-CH para o sinisómero) , 6,62 (d, 2H, CH aromáticos em 3’ e 5’, J = 8,7 Hz) e 6,99 (d, 2H, CH aromático em 2’ e 65, J = 8,7 Hz). EM (IE) m/z (intensidade relativa): 521 ((M+H)+, 100) e 261 (67).
B. Propriedades biológicas dos compostos de fórmula I MATERIAIS E MÉTODOS Teste anti-McGinty [0106] Foram utilizadas coelhas imaturas de raça branca da Nova
Zelândia (com a massa corporal aproximada de 1 kg) que foram mantidas em condições laboratoriais normalizadas e que receberam uma injecção subcutânea de 5 μg de estradiol numa mistura de 10% de etanol/óleo de sésamo, diariamente durante 6 dias consecutivos. Decorridas 24 horas após a última injecção de estradiol (7o dia), os animais foram submetidos a uma cirurgia abdominal estéril para lhes ligar um segmento de 3-4 cm das duas trompas uterinas. Injectou-se-lhes então o composto experimental, num solvente adequado (normalmente uma mistura de 10% de etanol/óleo de sésamo) por via intraluminal dentro do segmento ligado de uma trompa uterina e apenas veiculo dentro do segmento ligado da trompa contralateral. O volume de injecção ficou limitado a 0,1 mL e foram tomadas precauções para evitar derramamentos de liquido. Administrou-se a cada coelha uma dose estimuladora de progesterona (267 pg/dia) por via subcutânea diariamente durante os três dias subsequentes (7o, 8o e 9o dias) com a finalidade de se induzir nos animais a proliferação do 62 Λ. C\ endométrio. Os animais foram sacrificados ao 10° dia para se lhes remover o útero donde foi retirado um segmento central em relação às junções e que foi fixado em formalina tamponada neutra a 10% e depois sujeito a um exame histológico. Efectuou-se uma avaliação microscópica de secções de 5 μπι constrastadas com hematoxilina e eosina (H&E) para avaliar o grau de proliferação granular do endométrio, em conformidade com o método de McPhail. Calculou-se o valor percentual da inibição da proliferação do endométrio para cada coelha e registou-se a média obtida com o grupo de cinco animais.
Teste anti-Clauberg [0107] Foram utilizadas coelhas imaturas de raça branca da Nova Zelândia (com aproximadamente 1 kg de massa corporal) . mantidas em condições laboratoriais normalizadas, que receberam uma injecção subcutânea de 5 μg de estradiol numa mistura de 10% de etanol/óleo de sésamo diariamente durante 6 dias consecutivos. Decorridas 24 horas após a última dose de estradiol (7o dia) os animais receberam progesterona por injecção subcutânea (160 μg/dia) e o composto experimental por via oral ou subcutânea num veiculo adequado (normalmente uma mistura de 10% de etanol/óleo de sésamo) durante 5 dias consecutivos. A um grupo de coelhas administrou-se apenas progesterona. Decorridas 24 horas após a última dose todos os animais foram sacrificados para se lhes remover os úteros dos quais foi retirada toda a gordura e o tecido conjuntivo, tendo sido pesados com uma precisão inferior a 0,2 mg e colocados em formalina tamponada neutra a 10% para subsequente estudo histológico. Efectuou-se uma avaliação microscópica de secções de 5 μπι constrastadas com hematoxilina e eosina (H&E) para avaliar o grau de proliferação granular do endométrio, em conformidade com o método de McPhail. Calculou-se o valor percentual da inibição da proliferação do endométrio para cada nível de dosagem do composto experimental por comparação com os animais estimulados apenas com progesterona. 63
Afinidades relativas de ligação aos receptores da progesterona e [0108] Retirou-se os úteros e as glândulas do timo de coelhas imaturas de raça branca da Nova Zelândia estimuladas com estradiol. Após a excisão dos tecidos, estes foram imediatamente colocados em tampão de TEGDM arrefecido em gelo (Tris 10 mM a pH 7,4; AEDT 1,5 mM; glicerol a 10% vol/vol; ditiotreitol 1 mM [DTT] e molibdato de sódio 20 mM). Depois de dissecados os tecidos, removeu-se-lhes a gordura e o tecido conjuntivo e a seguir foram pesados e cortados aos bocadinhos. Os tecidos assim recortados foram homogeneizados em 3 volumes de TEGDM/g por acção de quatro impulsos de 10 segundos de uma homogeneizadora ‘VirTis Cyclone’ regulada para trabalhar a metade da velocidade máxima com um período de arrefecimento de 30 segundos (em gelo) entre impulsos. Os homogenados foram centrifugados a 109 663 g a 4°C durante 1 hora para se obter uma fracção de citossol solúvel. Congelou-se instantaneamente aliquotas de citossol que foram guardadas a -75°C.
[0109] Todos os ensaios de ligação decorreram a 2-6°C durante 16-18 horas. Foram utilizados os ligandos radioactivos seguintes: [1,2-3H(N)]-progesterona (50,0 Ci/mmol) para o receptor da progesterona (RP) e [6,7-3H (N) ]-dexametasona (39,2 Ci/mmol) para o receptor glucocorticóide (RG). Nos ensaios de afinidade relativa de ligação (ARL) ao receptor da progesterona acrescentou-se a tubos em duplicado 0,02 mL de citossol uterino ou tampão TEDGM, 0,05 mL de concentrações diversas dos compostos testados ou de progesterona, 0,13 mL de tampão de TEGDM e 0,05 mL de [3H]-progesterona. Nos ensaios de ARL ao receptor glucocorticóide acrescentou-se a tubos em duplicado 0,1 mL de citossol de timo ou de tampão de TEDGM, 0,05 mL de concentrações diversas dos compostos testados ou de dexametasona, 0,05 mL de tampão de TEGDM e 0,05 mL de [3H]-dexametasona. As concentrações dos compostos testados, da progesterona e da dexametasona variaram entre 0,5 nM e 500 nM. Mediu-se a ligação total para 64 /
concentrações do ligando radioactivo de 3,5 nM e mediu-se a ligação não especifica na presença de um excesso molar 200 vezes superior respectivamente dos compostos não marcados progesterona (RP) ou dexametasona (RG).
[0110] Para todas as incubações efectuou-se a separação entre ligando marcado e ligando livre, utilizando para tal carvão vegetal coberto com dextrano (CCD). Introduziu-se em cada tubo uma aliquota de 0,1 mL de CCD (0,5% de carvão vegetal/0,05% de dextrano T-70). Efectuou-se a centrifugação dos tubos vigorosamente e realizou-se a incubação sobre gelo durante 10 minutos. Depois acrescentou-se a todos os tubos 0,5 mL de tampão de TEG (sem DTT ou molibdato) para melhorar a recuperação do sobrenadante a seguir à centrifugação. Juntou-se o carvão vegetal numa massa única por centrifugação a 2100 g durante 15 minutos à temperatura de 4°C.
Decantou-se os sobrenadantes que continham os complexos receptoriais de [3H]-esteróide para dentro de frascos que continham 4 mL de ‘Optifluor’ (Packard Instrument Co.), centrifugou-se vigorosamente e levou-se ao estado de equilíbrio num contador de cintilação em fase líquida durante 30 minutos e depois efectuou-se a contagem durante 2 minutos. Isto permitiu obter a quantidade de [3H]-esteróide ligado ao receptor para cada concentração de competidor.
[0111] Determinou-se o valor CE50 (concentração eficaz) para cada curva padrão e para cada uma das curvas dos compostos, utilizando para tal os dados de contagem ([3H]-progesterona ou [3H]-dexametasona ligadas aos receptores) que foram alimentar um programa de cálculo automático sigmoidal de quatro parâmetros (RiaSmart® Imunnoassay Data Reduction Program, Packard Instrument Co., Meriden, CT) . Calculou-se a ARL para cada composto testado, de acordo com a expressão seguinte: CE50 do padrão ARL = - x 100 CE5o ' do composto testado em que a grandeza CE5o padrão é a concentração molar da progesterona ou da dexametasona, não marcadas, necessária para fazer diminuir a ligação de [3H]-progesterona (RP) ou de [3H]-dexametasona 65
(RG) para 50% do respectivo valor com tampão de contraprova (ligando ligado a 100%) e em que a grandeza CE50 do composto testado é a concentração molar do composto testado que é necessária para fazer diminuir a ligação de [3H]-progesterona (RP) ou de [JH]-dexametasona (RG) para 50% do correspondente valor do tampão de contraprova (ligando ligado a 100%).
RESULTADOS
[0112] Os resultados dos testes anti-McGinty e anti-Clauberg por via oral e também das afinidades relativas de ligação destes compostos estão agrupados no quadro 1 infra. Comparativamente com o composto principal (CDB-2914, 21-H), os análogos de 21-acetoxi (15) e de 21-metoxi (38) revelaram uma potência antiprogestativa respectivamente 2,79 e 3,61 vezes superior quando a avaliação foi feita pelo teste oral anti-Clauberg, com uma redução importante da afinidade de ligação glucocorticóide. Além disso, os resultados do teste anti-McGinty efectuado com o análogo de 21-acetoxi (L5) a seguir à administração intraluminal revelaram ser praticamente idênticos aos observados no teste anti-Clauberg após dosagem oral. Uma vez que o composto mifepristona (CDB-2477) é utilizado frequentemente como padrão de referência, o quadro 2 infra contém dados que permitem comparar com este padrão a actividade antiprogestativa e a afinidade relativa de ligação aos receptores da progesterona e glucocorticóides em presença do composto CDB-2914. Estudos recentes vieram comprovar a existência de uma boa correlação entre a afinidade relativa de ligação ao receptor glucocorticóide e um teste biológico com base no antagonismo da involução do timo induzida pela dexametasona em ratos (machos) adrenalectomizados.
[0113] Os análogos halogenados (1£, 14A, 14B) não revelaram diferenças significativas na actividade antiprogestativa nem na afinidade relativa de ligação ao receptor da progesterona comparativamente com o composto principal CDB-2914. Outros análogos substituídos em 21 manifestaram normalmente uma actividade anti- 66 progestativa reduzida, com a excepção do cipionato (40) que demonstrou ser cerca de 50% mais potente no teste anti-Clauberg. Isto pode ser devido eventualmente à hidrólise do correspondente composto de grupo 21-hidroxi. No entanto, a presença de outros radicais na posição 21 nem sempre favorece um aumento da actividade biológica (ver 14B) e uma maior afinidade relativa de ligação ao receptor da progesterona nem sempre é necessariamente um sinal indicador de maior actividade antiprogestativa (ver 12) . Assim, a janela de oportunidades para uma maior actividade antiprogestativa em simultâneo com uma redução da afinidade relativa de ligação ao receptor glucocorticóide para os análogos do composto principal (CDB-2914) substituídos em 21 encontra-se altamente limitada e foi identificada apenas depois de terem sido sintetizados e testados inúmeros análogos. 67
Quadro 1 I ACTIVIDADE ANTIPROGESTATIVA E AFINIDADE RELATIVA DE LIGAÇÃO AOS RECPETORES DA PROGESTERONA E GLUCOCORTICÓIDES COMPOSTO ACTIVIDADE ANTIPROGESTATIVA1 AFINIDADE RELATIVA DE LIGAÇÃO1 Anti-McGinty Anti-Clauberg Progesterona Glucocorticóide CDB-2914 100 100 122 114 12 26 29 261 32 13 103 80 125 109 14A 75 68 127 90 14B 71 130 175 15 300 279 103 51 16 >2 6 77 17 65 37 54 28 32 129 126 38 361 103 52 40 155 74 37 41 140 62 71 46 130-210 83 46
Actividade antiprogestativa
Anti-McGinty: ver o texto; CDB-2914 = 100 (valor atribuído) Anti-Clauberg, oral: ver o texto; CDB-2914 = 100 (valor atribuído) 68 1
Afinidade relativa de ligação
Receptor da progesterona (útero de coelha estimulado com estrogénio)-progesterona = 100%
Receptor glucocorticóide (timo de coelha estimulado com estrogénio)-dexametasona= 100%
Quadro 2 AFINIDADES RELATIVAS DE LIGAÇÃO E ACTIVIDADE ANTIPROGESTATIVA DOS COMPOSTOS CDB-2914 E MIFEPRISTONA (CDB-2477) FÁRMACO AFINIDADE RELATIVA DE LIGAÇÃO ACTIVIDADE ANTIPROGESTATIVA Progesterona1 Glucocorticóide2 Anti-McGintyJ Anti-Clauberg'1 CDB-2914 114±(n=18) 127±24(n=12) 0, 56 3,27 CDB-2477 150±17(n=ll) 221±35(n=6) 1,0 (valor atribuído) 1,0 (valor atribuído) J Progesterona = 100%; útero de coelha imatura estimulado com estrogénio 2 Dexametasona = 100%, timo de coelha imatura estimulado com estrogénio J Administração intraluminal às coelhas imaturas estimuladas com estrogénio; CDB-2477 =1,0 (valor atribuído) A Administração oral às coelhas imaturas estimuladas com estrogénio; CDB-2477 =1,0 (valor atribuído)
69

Claims (36)

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural 0 R3 X: I em que o símbolo R1 representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -CHO, -COCH3 e -CHOHCH3; o símbolo R2 representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de halogénio e grupos alquilo, acilo, hidroxi, alcoxi, aciloxi, alquil-carbonato, cipioniloxi, S-alquilo e S-acilo; o símbolo R3 representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por grupos alquilo, hidroxi, alcoxi e aciloxi; o símbolo R4 representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de hidrogénio e grupos alquilo; e o símbolo X representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por =0 e =N-0RD, em que o símbolo R5 representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de hidrogénio e grupos alquilo, em que o termo “alquilo” aqui utilizado designa um radical hidrocarbonado saturado ou insaturado e facultativamente substituído que possua entre 1 e 12 átomos de carbono, o termo “alcoxi” aqui utilizado designa um grupo de fórmula geral -0R, em que o símbolo R representa um grupo alquilo(Ci-C6) facultativamente substituído, um grupo arilo facultativamente substituído ou um grupo aralquilo facultativamente substituído, o termo “acilo” designa 1 um grupos de fórmula geral -C(0)R’, em que o símbolo R’ representa um grupo alquilo facultativamente substituído ou um grupo arilo facultativamente substituído, o termo “alquil-carbonato” designa um grupo de fórmula geral -0C(0)0R’ em que o símbolo R’ possui as significações definidas antes e o termo “S-alquilo” designa um grupo de fórmula geral -SR” em que o símbolo R” representa um grupo alquilo(Ci-C6) facultativamente substituído.
1 J-
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R1 representa um grupo -N(CH3)2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R2 representa um átomo de halogénio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R2 representa um grupo alcoxi.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R3 representa um grupo aciloxi.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R4 representa um grupo alquilo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo X representa =0.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral =N-0R5.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: o símbolo R1 representa um grupo -N(CH3)2; o símbolo R* representa um átomo de halogénio; o símbolo R3 representa um grupo aciloxi; 2 \
ΖνΛ-v ο símbolo R4 representa um grupo alquilo; e o símbolo X representa =0.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o símbolo R3 representa um átomo de flúor.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o símbolo R3 representa um átomo de bromo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o símbolo R3 representa um átomo de cloro.
13. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o símbolo R4 representa um grupo metilo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: o símbolo R1 representa um grupo -N(CH3)2; o símbolo R2 representa um grupo alquilo; o símbolo R3 representa um grupo aciloxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo; e o símbolo X representa =0.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: o símbolo R1 representa um grupo -N(CH3)2; o símbolo R2 representa um grupo alcoxi; o símbolo RJ representa um grupo aciloxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo; e o símbolo X representa =0.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que o símbolo R2 representa um grupo metoxi.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que o símbolo R2 representa um grupo etoxi.
18.
Composto de acordo com a reivindicação 15, em que o símbolo RJ representa um grupo acetoxi.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: o símbolo R1 representa um grupo -N(CH3)2/* o símbolo representa um grupo hidroxi; o símbolo R3 representa um grupo aciloxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo; e o símbolo X representa =0.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: o símbolo R1 representa um grupo -N(CH3)2; os símbolos R2 e R3 representam ambos grupos aciloxi; o símbolo R4 representa um grupo álquilo; e o símbolo X representa =0.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que os símbolos R2 e R3 representam ambos grupos acetoxi.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: o símbolo R1 representa um grupo -N(CH3)2; o símbolo R2 representa um grupo S-acilo; o símbolo RJ representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por grupos hidroxi e aciloxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo; e o símbolo X representa =0.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: o símbolo R1 representa um grupo -N(CH3)2; o símbolo R2 representa um grupo cipioniloxi; o símbolo R3 representa um grupo acetoxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo; e o símbolo X representa =0.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: 4
o símbolo R1 representa um grupo -N(CH3)S; o símbolo R2 representa um grupo metoxi; o símbolo R3 representa um grupo acetoxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo; e o símbolo X representa um grupo de fórmula geral =N-OR1.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: o símbolo R1 representa um grupo -N(CH3)2; os símbolos R2 e R3 representam ambos grupos acetoxi; o símbolo R4 representa um grupo alquilo; e o símbolo X representa um grupo de fórmula geral =N-0R1.
26. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
27. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento utilizável segundo um método destinado a produzir um efeito antiprogestativo numa paciente.
28. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento utilizável segundo um método destinado a induzir a menstruação numa paciente.
29. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento utilizável segundo um método destinado a tratar a endometriose.
30. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento utilizável segundo um método destinado a tratar a dismenorreia.
31. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento utilizável segundo um método destinado a tratar tumores dependentes de hormonas endócrinas.
32. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento utilizável segundo um método destinado a tratar fibróides uterinos numa paciente.
33. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento utilizável segundo um método destinado a inibir a proliferação do endométrio uterino numa paciente.
34. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento utilizável segundo um método destinado a induzir o trabalho de parto.
35. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento utilizável segundo um método de contracepção.
36. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento utilizável segundo um método de contracepção após o acto sexual. Lisboa, 31 de Agosto de 2000
6
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