DE3321826A1 - 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE3321826A1
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Gerhard Dr. Sauer
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    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
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    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

SCHERINGAG
Gewerblicher Reditssdiutz
1 3cc-Alkylgonane , deren Herstellung
und diese enthaltende pharmazeutische
Präparate
§ COPY
ü Vorstand: Dr. Herbort Asmis · Or. Christian Bruhn · Hans-Jörgen Hamann Postanschrift: SCHERING AQ - D-1000 Berlin 65 ■ Postfach 650311
ζ Dr.Helnz Hannse · Karl Otto Mittalstenscheld · Dr.Horat Witzel Postacheck-Konto: Borlln-West 1175-101, Bankleltzahl 10010010
Ji Vorsitzender des Autsichterats: Dr. Eduard v.Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AQ, Berlin, Konto-Nr. 108 70061», Banklaltzahl 100400C
c qitz ripr nnsplkrhflft ■ Rprlln und Bnrnlcnmen Berliner Olsconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/6008, Bankleltzahl 100 70000
§ - HandelSreo?starrAQ Charlo^enburg%ι Hm 283 u. AQ Kamen HRB 0061 Berliner Handeto-QeMllKhatt - r^nkturt.r Bank -. Berlin,
u_ Konto-Nr. 14-362, Bankieitzani ίου 20200
Gewerblicher Rechtsschutz
Die Erfindung betrifft neue 13a-Alkylgonane der allgemeinen Formel I, ein Verfahren au deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die neuen 13-Episteroide der allgemeinen Formel III.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor, ohne selbst gestagene Aktivität zu besitzen. Sie sind kompetitive Antagonisten des Progesterons (Anti-Gestagene) und sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Reeeptor verdrängen. Die Verbindungen sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen Fertxlitatskontrolle.
Entsprechende Verbindungen in der Estranreihe werden als antigestan wirksame Verbindungen beschrieben in Steroids _3_7 (19Ö1) Seite 361 - 382 und als antiglucocorticoide Verbindungen in der europäischen Patentanmeldung 82400025·1 mit der Veröffentlichung; nummer 0 Ο57 115.
Die bisher bekannten Struktur-Wirkungs-Beziehungen für kompetitive Progesteron-Antagonisten deuteten darauf hin, daß eine 1,3-diaxiale Anordnung von 11ß-Arylrest und 13ß-Alkylgruppe für die Entfaltung antigestagener Aktivität zwingend erforderlich sei. Um so überraschender ist die starke und selektive antagonistische Wirkung der 13ä-Alkylgonane des Typs I, der eine völlig andere molekulare Topographie im Vergleich zur Estran-Reihe aufweist .
Die 13a-Alkylgonane der allgemeinen Formel I können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der Galeni durch Mischen mit organischem oder anorganischem inertem Trägermaterial, welches für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeignet ist.
Vorstand: Dr. Herbert Asmls · Dr. Christian Bruhn · Hans-JOrgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 · Poetfach 65 0311 Dr. Heinz Hannse ■ Karl Otto Mlttelstenscheid . Dr. Horst Wltzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr.241/5008, Bankleltzahl H Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-382, Bankleitzahl 100 202 OO
BAD ORIGINALS«3 c
SCHERiNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt beim Menschen bei 10 bis 1000 mg pro Tag.
Die in Ii und R enthaltenen Alkylgruppen sollen 1 bis ^ Kohlenstoff atome haben, wobei die Methyl- und Ethylgruppe bevor-
' I
zugt sind. Die Gruppe ^R steht auch für einen gesättigten
n:
R11
5- oder 6-gliedrigen Ring, der außer C-Atome und N noch ein weiteres Heteroatom wie 0, N.oder S enthalten kann, beispielsweise genannt seien der Pyrrolidino-, Piperidino-;·, Piperazino-, Morpholino-, Oxa- und Thiazolidino- sowie Thiadiazolidinoring. R1
Unter N TT sollen auch die entsprechenden tertiären N-Oxide ^R
verstanden werden, wie zum Beispiel Dimethylamino-N-Oxid, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- usw. N-0xid.
Die neuen 1 3cc-Alkylgonane der allgemeinen Formel I werden er- '-, findungsgemäß nach dem Verfahren gemäß Anspruch 7 hergestellt. |
Durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht werden die 13ß-Alkylsteroide der allgemeinen Formel II in guter Ausbeute in die 13-Episteroide (13a-Alkylsteroide) der allgemeinen Formel III I
umgewandelt. !
Die gute Ausbeute an Umwandlungsprodukt ist überraschend. Zwar . ist lange bekannt, daß 17-Oxosteroide der Normalreihe durch UV-Bestrahlung in die 13-Episteroide überführbar sind (A. Butenandt et al., Ber. deutsch, ehem.Ges. 7J^, 1 JOS (19*11 )); man erhielt jedoch stets Gemische aus Ausgangsmaterial und epimerisierter Verbindung, die Bestrahlungszeiten betrugen mehrere Stunden und die Ausbeuten waren außerordentlich niedrig. Daher ist auch die Suche nach einem alternativen, chemischen Zugang in die 13-Epi-Reihe immer noch aktuell, wie eine jüngere Arbeit von Barton et al., J.C.S.Perkin I, 2163 (1977) zeigt. Diese Alternative ist jedoch zur Herstellung von Verbindungen des Typs I
Vorstand: Dr. Herbert Asmla · Dr. Christian Brunn · Hane-JOrgen Hamann Postanschrift: SCHERING AQ · D-1000 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheld ■ Dr. Horst Wltzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleltrahl 10010010 Vorsitzender des Aulsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbink AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7008 00, Bankleitzahl 100 4001
«^ηΙι · Berlin und Bnrnknmnn Berliner Dlsconto-Bank AQ1 Bariin, Konto-Nr. 241/6006, Banklcltzahl 10070000
fAG cÄttenbu^gs HRB W u- AG K.men HRB 0061 B«"'"« Handel-Gesallschaft -IFrankfurter B.nk -. Berlin,
- ■ Konto-Nr. 14-3QiZ1 DanKieitzwiMOO 202 00
5C3 GC IV 4Ά
Q Gewerblicher Rechtsschutz
nicht Ro.oignct.. Ii s wurdo Rcfundon, daß die Bestrahlung von Verbindungen des Typs IL unter bestimmten Bedingungen einen wesentlich günstigeren Verlauf nimmt als in der Reihe 11-unsubstituierter 17-Oxoateroide. So betragen die durchschnittlichen Bestrahlungszeiten nur noch 10-30 Minuten, und die Ausbeuten an 13-Episteroid liegen zwischen 60 - 80 %. Die Bestrahlungsprodukte können gegebenenfalls ohne chromatographische Reinigung weiter umgesetzt werden. Wesentliche Voraussetzung für ein gutes Ergebnis ist die richtige Wahl des Lösungsmittels, die Konzentration des zu bestrahlenden Substrats und das exakte Einhalten der Bestrahlungsdauer. Diese Parameter sind für jedes neue Substrat gesondert zu ermitteln.
Die Bestrahlung wird mit dem vollen Licht einer Hg-Hochdrucklampe in der Quartzglas-Apparatur durchgeführt. Die Temperatur der ReaktionsIosungen wird auf etwa 25 C eingestellt, die Konzentration der Lösungen beträgt 0,1 -1,0 Gewichtsprozent. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Tetrahydrofuran und Dioxan verwendet, jedoch können auch unpolare aprotische Solventien wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und deren Gemische angewendet werden. Die Bestrahlungsdauer beträgt etwa 10-50 Minuten.
Die auf diese Weise erhaltenen 13-Episteroide III werden nach den üblichen Verfahren durch nucleophile Addition an das 17-Keton und Folgereaktionen in die Endverbindung der allgemeinen Formel I überführt. Die nucleophile Addition an III verläuft im allgemeinen unter Bildung beider möglicher, isomerer Formen an C-17» die jedoch durch Chromatographie oder fraktionierte Kristal lisation leicht trennbar sind. In vielen Fällen sind beide Isomere pharmakologisch wirksam, wenn auch Unterschiede in der Wirkungsstärke bestehen können.
Die nucleophile Addition von Acetylen (Ethin) oder
Propin erfolgt mit Hilfe eines den Rest -C=CH oder -C=C-CH abgebenden Mittels. Solifche Mittel sind zum Beispiel Alkalimetallacetylide, wie zum Beispiel Kalium- und Lithiumacetylid bzw. -methylacetylid.
Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AQ · D-1000 Berlin 65 · Postfach 650311 Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheld · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltzahl 10010010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 106 7006 00, Bankleltzahl - SiUder Gesellschaft: Berlin und Bergkamen ler!!ner 2l8c.?n.to',?anl5.A£· »erH!?·Kontc-Nr.241/sooejBankleitzahl 10;
Handelsregister: AG Charlottenburg 83 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 5erl "8Z, H??dlJ?'Ges 1f,ll??lf? tJtJ£ Si" "' '
Konto-Nr. 14-362, Bankleltzahl 100 202 00
COPY SC3 C
BAD ORIGINAL
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Die metnllorgnnische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton der Formel II zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak einwirken lassen. Das Alkalimetall kann auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Als Lösungsmittel sind insbesondere Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol geeignet.
Die 17-Ethinyl-17-hydroxy-Verbindungen lassen sich in alkoholischer Lösung unter Quecksilbersalzkatalyse hydratisieren zu den 17-Acetyl-17-hydroxy-Verbindungen (Chem.Ber. 111 (1978) 3086-
Die Einführung von 3-Hydroxypropan in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17^Ketons mit metallierten Derivaten des Propargylalkohols. Zum Beispiel mit 1-Lithium-3-tetrahydropyran-2·- yloxy-propin-1, zu den 17-(3-Hydroxy-1-propinyl)-17-hydroxy-Verbindungen , die anschließend zu den 17-(3-Hydroxypropyl)-i 7-hydroxy-Verbindungen hydriert werden. Die Hydrierung muß unter Bedingungen durchgeführt werden, die ausschließlich den Angriff an der C-C-Dreifachbindung gewährleisten, ohne die tetrasubstituierte 9(10)-Doppelbindung abzusättigen. Das gelingt zum Beispiel bei der Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Essigester unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium.
3 4
Werden Endprodukte der Formel I gewünscht mit R /R in der Bedeutung so werden die-- 17-( 3-Hydroxy-
propyl)17-hydroxy-Verbindungen in an sich bekannter Weise oxydiert. Die Bedingungen boi der Oxyd al. ion sind abhängig von der Natur des Substituenten H1 in Formel 1. Ist H1 /.um Beispiel ^A^ ORIGINAL
Vorstand: Dr. Herbert Asmls - Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERINQ AQ · D-1000 Berlin 88° - Postfach BS 0311 Dr. Heinz Hanns« · Karl Otto Mittelstenscheld · Dr. Horst Wltzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankl.ltzB.hl 10010010
Vorsitzender des Aufsichtarats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AQ. Berlin, Konto-Nr. 108 7008 00. Bankleitzahl 100 400
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Dlsconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Berliner Handelt-Qesellsehaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Konto-Nr. 14-382, Banklaltzahl 10020200
** Η-« l
M Gewerblicher Rechtsschute
eine Uialkylamincigruppe , so sind Chroinsäurereagenzien zur Oxydation nng(!si,eiif>1" , da diese primär an dor Uialkylaminogruppe angreifen. In diesen FäTTen müssen Oxidationsmittel, wie SiI-bercarbonat/Celite (Ketizon-Ueagenz; M. Fetizon und M.Golfier, Compt. rend. 267 (196?)) 900) oder Platin/Sauerstoff (H.Muxfeldt et al., Angewandte Chemie, Int. Ed. 1 (19&2) 157) Verwendung finden. Ist H. dagegen eine Alkoxygruppe, so können auch Oxidationsmittel, wie Jones1 Reagenz, Chromsäure-Pyridin, Pyridiniumdichrömat oder Pyridiniutnchlorochromat verwendet werden.
Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt in an sich bekannter Weise aus dem 17-K.eton der allgemeinen Formel III, zum Beispiel über das 17-Spiroepoxid und Spaltung des Spiroepoxids mit HCN gemäß Z. Chem. l£ (1978) 259 - 26O.
Auch die Einführung der 17-Hydroxyacetylseitenkette erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise nach der in J. Org. Chem. Wj_ (1982), 2993 - 2995 beschriebenen Methode.
Freie Hydroxygruppen in 1 7->-Stellung können in an sich bekannter Weise verestert oder verethert werden.
Nach Umsetzung (nucleophiler Addition) des 17-Ketons werden die Verbindungen der Formel III zur Wasserabspaltung unter Ausbildung der k{5)-Doppelbindung und zur gleichzeitigen Ketalspaltung und Entfernung gegebenenfalls vorhandener weiterer mit Säure abspaltbarer Schutzgruppen mit Säure oder einem sauren Ionenaustauscher behandelt.
Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Verbindung der Formel II, die eine 3-Ketalgruppe und eine 5oc-Hydroxygruppe und eine gegebenenfalls O-geschützte 17-(3-hydroxypropyl)-Gruppe enthält, in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineraloder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis Wasser
Vorstand: Dr. Herbert Asmls · Dr.Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 · Postfach 850311 Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleltzehl 10010010 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7008 00. Bankleltzah Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Dlsconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008, Sankleitzahl Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB0061 5erllne/. Handels-Gee,e,ll*cn»ft -Jim}Munmr BBnk ""■ Berlln· Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
. BAD ORIGINAL COPY 5C3
a a
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
abgespalten ist und Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung, die bei Temperaturen von O bis 100 C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaustauscher vorgenommen werden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analytischen Methoden, beispielsweise durch Diinnschichtchromatographie entnommener Proben, verfolgt werden.
COPY
Vorstand: Dr. Herbert Asmls · Dr. Christian Brunn · Hans-JQrgen Hamann Poatanschrlft: SCHERINQ AQ ■ D-1000 Berlin H · Postfach 09 0311 Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mlttelstenschtld · Dr. Horst Wltzel Poslechedt-Konto: Borlln-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwarukoppen . Berliner Commerzbank AQ, Berlin, Konto-Klr. 108700600, BankJeltiahl 100400
Sitz der Gesollschaft- Berlin und Bernkamen Berliner Dlsconto-BankAQ, Berlin, Konto-Nr. 241/6006, Bankl«ltz«hl 100 70000 Handelsregister: AQ CharlQUenburg 93HRB283 U. AQ Kamen HRB0O61 So^i^^iSi "*" **"* " **'""
O ό JL I O Z 0 Gewerblicher Rechtsschutz Beispiel 1
a) Eine Lösung von 2.0 g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3-ciioxy)-5a-hydroxy-9(10)-estren-17-on (Fp. 143-145°) in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) wird 16 Minuten bei 25° C mit einer Hg-Hochdrucklampe (Philips HPK 125, Tauchlampe, Quartzglasreaktor) bestrahlt. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid (Merck, neutral, Stufe III) mit Hexan/Essigester. Man erhält 1,46 g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5ochydroxy-1 3oc-methyl-9 (10)-gonen-17-on als farbloses öl.
1H-NMR (CDCl-): ζ = 0.86 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 u. 1,01
CH
(s, je 3H, C^ 2); 2.89 (s, 6H, N-CH-); 3.48 (m, UH, CH-O)
^CH *
6.59 u. 6.95 (AA1BB', je 2H, aromat. H).
b) Absolutes THF (248 ml) wird bei 5° C durch 30-minütiges Ein leiten mit Acetylen gesättigt. Anschließend tropft man lang sam 51 ml einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzu und rührt weitere 15 Minuten unter Eiswasserkühlung. Eine Lösung von 2,7 g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5a-hydroxy-13a-roethyl- 9(10)-gonen-17-on in 40 ml abs.THF wird dann innerhalb von 15 Minuten zur Suspension des Lithiumacetylids getropft und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man in Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Das so erhaltene Rohprodukt (2,85 g) wird ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.
c) 2,8 g des unter b) erhaltenen Rohprodukts werden in 29 ml 70 %iger wäßriger Essigsäure suspendiert und 3 Stunden bei 50° C gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit ca. 100 ml Wasser und stellt durch Zugabe von konz. wäßr. NH -Lösung
Vorstand: Dr. Herbert Asmls · Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AQ · D-1000 Berlin 65 · Postfach 650311 Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mlttelstenscheid · Dr. Horst Wltzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Benkleltzahl 10010010
Vorsitzender dee Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartekoppen Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7θθβ00, Bankloltzahl
Site der Gesellschaft· Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AQ, Berlin, Konto-Nr.241/5008. BanKlelUahl 1t
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Berliner Handels-Gesellschaft -Frankfurter Bank -. Berlin.
Konto-Nr. 14-362, Bankleltzahl 10020200
BAD ORIGINAL COPY 5CSC
^?iß?fi l':~ Λ ~::':: ~:: : scheringäg
O ό Δ Ι ΟΖΟ .j. Gewerblicher Rechtsschutz
einen pH-Wert von 10,5 ein. Nach Extraktion mit Essigester erhält man ein öliges Isomerengemisch, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester getrennt wird. Man erhält in der Elutionsreihenfolge:
1. 530 mg 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-ethinyl-17ßhydroxy-13«-methyl-4,9-gonadien-3-on vom Schmelzpunkt 120-123° C (Essigester/Diisopropylether) und
2. 1,33 g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-ethinyl-17ahydroxy-1 3ot-methyl-4 , 9-gonadien-3-on vom Schmelzpunkt 201-204° C (Essigester).
Analog Beispiel 1 erhält man mit Methylacetylen anstelle von Acetylen:
a) 1 1ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-13a-methyl-17ocpropinyl-4,9-gonadien-3-on, öl.
1H-NMR (CDCl3): cT = 1,14 ppm (s,3H,H-i8); 1,82 Xs,3H, C = C-CH3); 2,89 (3,6H1N-CH3); 3,81 (m,1H,H-11) ; £,62 (s,1H,H-Jt); 6,61 u. 6,98 (AA1BB', je 2 H, aromat. H).
b) 1 1ß-(4-Dimethylaminophenyl)-i7a-hydroxy-1 3a-methyl-17ß- ■* propinyl-4,9-gonadien-3-on, Öl.
1H-NMR (CDCl,): cT = 1,08 ppm (s,3H,H-18);1,82 (s,3H,
'3
9:
1H,H-4); 6,65 u. 7,03 (AA'BB, je 2 H, aromat. H).
C=C-CH3); 2,93 (s,6H,N-CH ); 3,80 (m,1H,H-11); 5,68 (s,
Beispiel 2
a) Eine Lösung von 1,8 g 11ß-(4-Diethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5a-hydroxy-9-estren-17-on (Fp. 223-226° C) im 300 ml THF wird unter den Bedingungen des Beispiels 1a) 26 Minuten bestrahlt. Nach Chromatographie des Rohprodukts erhält man 1,58 g 11ß-(4-Diethylaminophenyl ) -3, 3- (2,2- dimethyl-propan-1, 3-dioxy) -5a -hydro xy-1 3ocmethyl-9-gonen-i7-on als farbloses öl.
Vorstand: Dr. Herbert Asmls · Dr. Christian Brunn · Hane-Jürgen Hamann Postanschrift: 8CHERINQ Αβ · D-1000 Berlin 65 ■ Postfach* 65 0311 Dr. Heinz Hannae ■ Karl Otto Mlttelstenscheld ■ Dr. Morat Wltzel Postscheck-Konto: Berlin-Weit 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Vorsitzender des Aufsichterats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Comm»rzbank AQ. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleltzahl 100 4001
cn, H»r <-„.<,ii.,w.. Rorim „nri p.,nv.m«n Berliner Dlsconto-Bank AQ, Bariin, Konto-Nr. 241/8006, Banklelttahl 10070000
Sitz der GeseJlscnaiU Berlin und Bergkamen o-»n«»» u.n^Ai. n>.«n.oh*ft rmn^iirtar (tink . R«rlln U.fl^nl.»n!a(.,· AfI rharlAlianhnrn Q^UDdi« Il ΛΩ teaman UDRfVlAI ΒβΠΙΠβΓ ΜΒηαβΙβ-ϋβββΙΙΒΟΙΙβΠ — rianKtUllWT DBfIR "■» Ο9ΓΙΙΠ| Handelsregister: AQ Cnarlottenburg 83 HRB 283 u. Au Kamen HRB ooei Konto-Nr. 14-362, Bankltltzahl 100 202 00 O O Z I O Z Ο ^ Gewerblicher Rechtsschutz
AB
1H-NMR (CDCl (T= 0.87 ppm (a, 3H, H-18); 3-30 (q, MH, N-CH -CH ); 6,5J» u. 6.90 (AA1BB', je 2 H, aromat. H).
b) Aus 3,94 g 3-Tetrahydropyran-2'-yloxy-1-propin in 85 ml abs. THF und 23,1 ml einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan stellt man bei 0° C die lithium-organische Verbindung her. Anschließend tropft man eine Lösung von 3,53 g des unter 2a) beschriebenen Produkts in 71 ml abs. THF hinzu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird danach in Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Das Rohprodukt (3,85 g) wird ohne weitere Reinigung zur Hydrierung eingesetzt.
c) 3,85 g des unter 2b) erhaltenen Rohprodukts werden in 95 ml Ethanol nach Zusatz von 400 mg 10 %iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 191 ml Wasserstoff filtiert man vom Katalysator ab und engt ein.
d) Das unter 2c) erhaltene Hydrierungsrohprodukt (3,85 g) wird in 30 ml 70 %iger Essigsäure 2 Stunden bei 60° C gerührt. Nach dem Abkühlen arbeitet man wie unter 1c) auf und chromatographiert das erhaltene Isomerengemisch. In der Elutioni reihenfolge erhält man:
1. 410 mg 1 1ß-(4-Diethylaminophenyl)-17a-(3-hydroxypropyl)~ 17ß-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on als gelbliches Öl. UV (Methanol): ε.,,=19080, ε_._=19110.
2b b 309
2. 1,39 g 11ß-(4-Diethylaminophenyl)-17ß-(3-hydroxypropyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on als festen Schaum.
1H-NMR (CDCl ):<Γ = 1.01 ppm (s, 3H, H-18); 1.12 (t, J=7Hz, 6H, N-CH2-CH3); 3.30 (q, J-7Hz, UH, N-CH2-CH3); 3.61 (m, 2H, CH2OlTT 5,67 (s, 1H, H-4); 6.55 u. 6.95 (AA1BB', je 2 H, aromat. H).
Vorstand: Dr. Herbert Asmls ■ Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AQ · D-1000 Berlin 65 · Postfach 650311 Dr. Heinz Hannse - Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AQ, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Dlaconto-Bank AQ, Berlin. Konto-Nr 241/5008. Bankleitzahl 11 Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 &"\ ner Handels-Geeellschait -Frankfurter Bank -. Berlin, Konto-Nr. 14-362, BanKlsitzani Ί0Ο20ΖΟΟ
BAD ORIGJNALpnpv «=»<
:.-::~: :~: -: SCHERING AG
Ό Ο Ό -1 O O C ^" ,/ Gewerblicher Rechtsschutz
O O Z I O Z Ο J ζ,
Analog Beispiel 2 erhält man bei Verwendung von 1 1ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5a-hydroxy-13a-raethyl-9-gonen-17-on als Ausgangsmaterial:
a) 1 1ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß~hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl) -1 3oc-methyl-4 , 9-go nad ie η-3-on , öl. 1H-NMR (CDCl3):<f = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 2,91 (s, 6H, N-CH3); 3,61 (m, 2H1 -CH2-OH); 5,62 (s, 1H, H-4).
b) 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on, öl. 1H-NMR (Pyridin-d6): 6 = 1,29 ppm (s, 3H, H-18); 2,84 (s, 6H, N-CH ); 5,82 (s, 1H, H-4); 6,81 u. 7,22 (AA1BB1, je 2 H, aromat. H).
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,75 g 3,3-(2,2-Dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5a-hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-9-estren-17-on in 290 ml Dioxan wird 19 Minuten unter den Bedingungen des Beispiels 1a) bestrahlt. Nach Chromatographie erhält man 1,45 g 3,3-(2,2-Dimethyl-propan-i,3-dioxy)-5a-hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl ) -1 3oc-methyl-9-gonen-1 7-on als farbloses öl. 1H-NMR (CDCl ) : <f = 0,84 ppm (s, 3H, C-CH3); 1,01 (s, 3H, C-CH3); 1,10 Ca, 3H, H-18); 3-75 (s, 3H1 OCH3); 3,75 (m, 1H, H-11); 6,74 u. 7,00 (AA1BB', je 2 H, aromat. H).
Beispiel 4
20-minütige Bestrahlung von 1,84 g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5a-hydroxy-18-methy1-9-estren-17-on in 280 THF unter den Bedingungen des Beispiels 1a) führt zu 1,36 g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-13a-ethyl-5a-hydroxy-9-gonen-17-on als Schaum.
1H-NMR (CDCl ) : <f = 0,86 ppm (t, J=7Hz, 3H, CH2-CH3); 0,86
Vorstand: Dr. Herbert Asmli · Dr. Christian Brunn ■ Hans-JDrgen Hamann Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin CS · Poitfidi HS0311 Dr. Holnz Hannse · Karl Otto Mlttelstenscheld · Dr. Horst WIUeI Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. BankleltMhl 10010010
Vorsitzender det.AultlchtsraU: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AQ. Berlin, Konto-Nr. 10B 7000 00, e»nkl»ltxahl 100 <U0 Berliner Dltconlo-Bank AQ. Berlin, Konto-Nr. 241/5006, Bankltltuhl 10070000
"ltaJSJ5Bkfcl1
Gewerblicher Rechtsschutz
υ. 1,02 (s, je '-SH, C 3 ); 2,89 (s, 6H, N-CH3); 3,52 (m,
CH3
MH, CH?-0); 6,62 u. 6,95 (AA1BB1, je 2 H, aromat. H).
COPY BAD ORIGINAL
Vorstand: Dr. Herbert Asmis ■ Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschritt: SCHERING AQ · D-1000 Berlin 65 · Poittach 65 0311 Dr. Heinz Hannse ■ Karl Otto Mlttelstenscheld ■ Dr. Horst Wltzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Vorsitzender des Aufsichtsrate: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG, Berlin. Kontc-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 1 Sitz der Gesellschalt: Berlin und Bergkamen Berliner Dlsconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleltzali! 100
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 gerline.r, Η??ί5|?ί 0I?."???!? ZjflS?Hurter BanlC ~· ΒβΓ"η>
Konto-Nt. 14-382, Bankleitzahl 10020200

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    stoff oder Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder R und R unter Einschluß von N in der Bedeutung eines gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ringes, wobei im Ring außer N noch ein weiteres Heteroatom wie 0, N, S enthalten sein kann, sowie die entsprechenden tertiären N-Oxide und die Säureadditionssalze,
    OR mit R in der Bedeutung von Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxyphenyl, Allyl oder ß-Ditnethylaminoethyl
    ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe und
    OH/CSCH CSCH/OII
    OH/C3C-CH C=C-CH /OH
    0H/CHo-CHo-CHo0H
    <Cu C-t £λ
    CHo-CHo-CHo0H/0K
    Cd di idt
    OH/C-CH3 0
    Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Dr. Heinz Hannse ■ Karl Otto Mlttelstenscheld ■ Dr. Horst Wltzel Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG CharloUenburg 93 HRB 283 u. AQ Kamen HRB 0081
    COPY
    Postanschrift: SCHERING AQ · D-1000 Berlin 65 · Postfach 65031 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltzahl 10010010
    Berliner Commerzbank AQ, Berlin, Konlo-Nr. 106700600. Banklel· Berliner Dlsconto-Bank AQ, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitz; Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
    Konto-Nr. 14-362, Bankleltzahl 100 20200
    c-cn /oh ο
    011/CH2-CN CHo-CN/0H
    OAc/C-ClIj
    C-CII /OAc
    C-CHo0H/0H O
    OH/C-CHnOH Il
    O OCH /C=CH
    IZ
    bedeuten.
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    2. 1 1ß-(/i-Dimethylaminoplnenyl)-17a-ethinyl-17ß-hydroxy-1 3α-methyl-4,9-gonadien-3-on und
    1 1 ß-( ^-Uimethylaminophenyl )-17ß-e-thinyl-1 7oc-hydroxy-1 3α-methyl-4,9-gonadien-3-on.
    3. 1 1 ß-('jr-DiethylaminophenylJ-^a-i 3-hydroxypropyi)-17ßhydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on und
    1 1ß-(4-Diethylaminophenyl)-17ß-(3-hydroxypropyl)-17a-hydroxy- -4 , 9-gonadien-3-on.
    H . 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-13a-methy1-17a proplnyl-H,9-gonadien-3-on und
    11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-17ß propinyl-1! ,g-
    5. 1 iß-C^-DimethylarainophenyD-^ß-hydroxy-^a-O-hydroxy propyl) -1 3ot -me thy 1-^1 , 9-go na dien-3-ο η und
    11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-17ß-(3-hydroxy propyl)13a-methyl-i|, 9-gonadien-3-on.
    Vorstand: Dr. Horbert Asmls ■ Dr. Christian Bruhn ■ Hans-JQrgen Hamann
    Dr. Heinz Hannee · Karl Otto Mlttelstenscheld · Dr. Horst Wltzel
    Vorsitzender des Aufslchtsrats: Dr. Eduard ν. Schwartzkoppen
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AQ Charlottenburg S3 HRB 283 u. AQ Kamen HRB 0061
    Postanschrift: 8CHERINQ AQ ■ D-1000 Berlin 65 · PoiMaoh «80311
    Poetacheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankloltzehl 10010010
    Berliner Commerzbank AQ, Berlin, Konto-Nr. 106700500, Banklaitzahl 100400 0'
    Berliner Dltconto-Bank AQ, Berlin, Konto-Nr. 241/6008. Bankl«ltz»hl 10070000
    Berliner Handola-Qssalltchaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
    Konto-Nr. 14-362, Bankialtzahl 100 202 03
    *O OC IV 42Si
    3 Gewerblicher Rechtsschutz
    l'harinnv.eut i sehn P rjipnralo, Kekennzoiclmct durch den Gehalt an Verbindungen gemäf. Anspruch 1-5 -
    7 . Verfahren zur Herstellung von 1 3«-Alkylgonanen der allgemeinen Formel I
    (D
    worin R1, R2, R3 und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    ,1
    (II)
    worin R und R" die in Formel I angegebene Bedeutung haben und Z eine Ethylen- oder 2,2-Dimethylpropylengruppe darstellt,
    mit ultraviolettem Licht bestrahlt und das durch UV-Bestrahlung erhaltene 13-Episteroid der allgemeinen Formel III
    Vorstand: Dr. Herbart Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERINQ AG · D-1000 Berlin 65 · Postfach 65 0311
    Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AQ Charlottenburg 83 HRB283 u. AG Kamen HRB 0061
    Postscheck-Konto: Berlln-We3t 1175-101, Bankleltzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 100700600. Bankleltzal Berliner Dlsconto-BankAG, Berlin. Konto-Nr. 241/5009, Bankleitzahl Berliner Handels-Gesellechaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-362, Bankleltzahl 10020200
    BAD ORIGINAL COPY
    R.
    (III)
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    1
    worin H , H und Z die in der Formel II angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden durch nucleophile Addition an das 1?-Keton, Spaltung des 3-Ketalschutzes und Wasserabspaltung aus 4,5-Stellung in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
    13-Episteroide der allgemeinen Formel III R1
    (III)
    worm
    R1 -Ν'
    mit R und R in der Bedeutung von Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R und R unter Einschluß von N in der Bedeutung eines gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ringes, wobei im Ring außer N noch ein weiteres Heteroatom wie 0, N, S enthalten sein kann, sowie die entsprechenden tertiären N-Oxide und die Säureadditionssalze,
    OR mit R in der Bedeutung von Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxyphenyl, Allyl oder ß-Dimethylaminoethyl,
    Vorstand: Dr. Herbert Asmls · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann
    Dr. Heinz Hannse ■ Karl Otto Mlttelstensctield · Dr. Horst WIUeI
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AQ Charlottenburo 93 HRB283 u. AQ Kamen HRB006t
    Postanschrift: SCHERINQ AQ - D-1000 Berlin «5 · Pottfach «0311
    Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleltzahl 10010010
    Berliner Commerzbank AQ. Berlin, Konto-Nr.108700000, BankltlUahl 100400 fr
    Berliner Dleconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008, Banklaitzahl 10070000
    Berliner Handele-Qesellichaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
    Konto-Nr. 14-362, Banklclttahl 10020200
    COPY
    so oc tv «a
    Gewerblicher Rechlsschu
    R" ein Wasser stoff atom , eine Methyl- oder £ thy !.gruppe
    und
    Z eine Ethylen- oder 2,2-Dimethylpropylengruppe
    bedeuten.
    Vorstand: Or. Herbert Asmis ■ Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERINQ AQ · D-1000 Berlin 65 · Postfach 65
    Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstanscheid · Dr. Horst Wltzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleltzahl 100100"
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AQ, Berlin, Konto-Nr. 108 7008 00, Ban)
    SIU der Gesellschaft: Berlin und Berakamen B,er'!ner 2l8O°n,t°-Banli,AQ.1 ?.er"2' Konto-Nr. 241/5006 Banklc
    Handelsregister: AQ Charlottenbure 93 HRB283 u. AQ Kamen HRB0081 5ΘΓ| ne k r, Η??1218"β 88S11?.01^<7if.£iilUrtM "' '
    Konto-Nr. 14-362, Bankieltzanl 10020200
    BAD ORIGINAL COPY
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