FI78709C - 13 -alkylgonaner, foerfarande foer framstaellning av dessa och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. - Google Patents
13 -alkylgonaner, foerfarande foer framstaellning av dessa och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78709C FI78709C FI842395A FI842395A FI78709C FI 78709 C FI78709 C FI 78709C FI 842395 A FI842395 A FI 842395A FI 842395 A FI842395 A FI 842395A FI 78709 C FI78709 C FI 78709C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- methyl
- dimethylaminophenyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 78709 13<x-alkyyligonaaneja, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita
Keksintö koskee patenttivaatimuksessa 1 määritel-5 tyjä yleisen kaavan I mukaisia uusia 13o(,-alkyyligonaaneja, menetelmää niiden valmistamiseksi (patenttivaatimus 5), sekä uusia patenttivaatimuksessa 6 määriteltyjä yleisen kaavan III mukaisia välituotteina käytettäviä 13-episte-roideja.
10 Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on vahva affiniteetti gestageenireseptorien suhteen ilman, että niillä itsellään on gestageeniaktiviteettia. Ne ovat progesteronin kilpailevia antagonisteja (antigestageeneja) ja sopivat abortin aikaansaamiseen, koska ne tunkevat 15 pois reseptorista raskaudelle välttämättömän progesteronin. Yhdisteet ovat siten arvokkaita ja mielenkiintoisia käytettäväksi yhdynnän jälkeiseen (postcoital = p.c.) raskaudenehkäisyyn.
Vastaavia estraanisarjän yhdisteitä on kuvattu an-20 tigestageenisesti vaikuttavina yhdisteinä julkaisun Fertility and Sterility 40 (1982) sivulla 253.
Kilpailevien progesteroniantagonistien tähän asti tunnetuista rakennevaikutussuhteista on päädytty siihen, että antigestageenisen aktiviteetin muodostumisen kannal-25 ta on välttämätöntä, että yhdisteessä on 1,3-diaksiaali-sesti ll/ft-aryyliryhmä ja 13/S-alkyyliryhmä. Sitä yllättä-vämpää on, että tyyppiä I olevilla 13ac-alkyyligonaaneilla, joiden molekyylitopografia on täysin erilainen kuin est-raanisarjan yhdisteillä, on vahva ja selektiivinen anti-30 gestageeninen aktiviteetti.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antigestageenisen vaikutuksen osoittamiseksi tutkittiin niiden aborttivaiku-tus varhaisalkion kohdun limakalvoon kiinnittymisen jälkeen (post nidationem varhaisessa vaiheessa) (koe I) ja 35 varhaisalkion kiinnittymisen jälkeen myöhäisemmässä vaiheessa (koe II) .
Kokeet suoritettiin käyttäen noin 200 g painoisia 2 73709 naarasrottia. Pariutumisen jälkeen raskauden alkaminen varmistettiin osoittamalla emätinsivelynäytteissä olevan siittiöitä. Siittiöiden osoittamispäivää pidetään raskauden päivänä 1 (= d 1 p.c.).
5 Eläinten käsittely kokeiltavalla yhdisteellä tai vastaavasti liuottimena suoritettiin blastokystan kohdun limakalvoon kiinnittymisen (nidaatio) jälkeen päivänä 5 p.c. - 7 p.c. (koe I) tai 13 p.c. - 15 p.c.
(koe II). Päivänä 9 p.c. ja vastaavasti 17 p.c. eläi- 10 met tapettiin ja kohdusta tutkittiin implantaatit ja resorptiokohdat. Kaikista kohduista otettiin valokuvia. Implantaattien puuttumista pidettiin aborttina.
Seuraavien yhdisteiden antigestageenivaikutus tutkittiin: 15 A: 1 4-dimetyyliaminofenyyli) -17/3 -hydroksi-17»C-pro- pynvyli-4,9-estradien-3-oni (vertailuyhdiste) B: 11/3 - (4-dimetyyliaminofenyyli) -17/3 -hydroksi-17o£-(3-hydroksipropyyli) -13o&-metyyli-4,9-gonadien-3-oni (keksinnön mukainen yhdiste) 20 C : 11/3 - (4-dimetyyliaminofenyyli)-17e^-hydroksi-lV^ “(3- hydroksipropyyli) -13*^-metyyli-4,9-gonadien-3-oni (keksinnön mukainen yhdiste) .
Koeyhdisteet liuotettiin bentsyylibentsoaatti-risiiniöljyseokseen (suhde 1:4). Liuottimen määrä yksik- 25 köannosta kohti oli 0,2 ml. Käsittely suoritettiin ihon alaisena injektiona (s.c.).
3 7ε 709
Taulukko 1 (koe I)
Aborttivaikutus rotan raskauden varhaisessa vaiheessa Käsittely aikana 5 p.c. - 7 p.c., ruumiinavaus 9 p.c.
Aborttisuhde
Yhdiste Annas aborttien luku/kokonaisluku on (%) mg/eläin/vrk s.c.
— ---- - - _ — - --- 30.0 k/k (100) 10.0 A 3,0 k/k (100) 1,0 2/½ ( 50) 0,3 0/½ ( 0) 0,1 O/k ( 0) 10.0 k/k (100) 3.0 k/k (100) B 1,0 k/k (100) 0,3 ο/k ( 0) 0,1 o/k ( o) 10.0 k/k (100) 3.0 k/k (100) C 1,0 k/k (100) 0,3 O/k ( o) 0,1 O/k ( O)
Liuotin
Kontrolli . 0/½ (O) 0,2 ml bentsyylihentso-aatti/risiiniöljyseosta (1:4) n = 4 rottaa ryhmää kohti 4 78709
Taulukko 2 (koe II)
Aborttivaikutus rotan raskauden myöhäisemmässä vaiheessa Käsittely antigestageenilla (AG) (3,0 mg/vrk s.c.) aikana 13 p.c. - 15 p.c., ruumiinavaus 17 p.c.
5 Täydellinen abortti % = tyhjä nidaatiopaikka 100
9°~ □ AG
80 ( ) Rottien lukumäärä 10 70 .
60 - 52,3 % 5° . - 15 ) kO m 35,¾% 30 .
(6) 20 0 % 3,5 % 20 10 (10) (6) 0 J _ )-1 __ _
Kontrolli ABC
Keksinnön mukaiset yhdisteet B ja C aiheuttavat ro-25 tan varhaisessa raskausvaiheessa annoksilla = 1,0 mg/vrk täydellisesti abortin (aborttisuhde 4/4) . Sensijaan vertai-luyhdisteellä A maksimiaborttivaikutus (gestageenivaikutus) saadaan vasta annoksilla = 3,0 mg/vrk (taulukko 1).
Raskauden myöhäisemmässä vaiheessa (13-15 p.c.) 30 täydellisen abortin %-luku 3;n vuorokauden s.c. annossa 3,0 mg/vrk yhdisteellä B on 35,4 %, yhdisteellä C 52,3 % ja vertailuyhdisteellä A 3,5 % (taulukko 2).
Yleisen kaavan I mukaisia 13-jc-alkyyligonaaneja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Valmis-35 teiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnetuin menetelmin sekoittamalla vaikuttava aine sellaisten orgaanisten tai epäorgaanisten inerttien kanta ja-aineiden kanssa, jotka sopivat
5 7 Q “ r- Q
enteraaliseen, perkutaaniseen tai parenteraaliseen antoon.
Keksinnön mukaisten vaikuttavien aineiden annostus ihmiselle on noin 10-1000 mg/vrk.
Uusia kaavan I mukaisia 13-«(r*alkyyligonaaneja val-5 mistetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksen 5 mu kaisella menetelmällä.
Ultraviolettisäteilytyksellä muutetaan yleisen kaavan II mukaiset 13/>-alkyylisteroidit hyvällä saannolla yleisen kaavan III mukaisiksi 13-episteroideiksi 10 (13oi.-alkyvlisteroideiksi) .
On yllättävää, että tämän reaktion saanto on hyvä. On tosin kauan ollut tunnettua, että normaalisarjän 17-oksosteroidit voidaan UV-säteilytyksellä muuttaa 13-epi-steroideiksi (A. Butenandt et ai., Ber. Deutsch. Chem.
15 Ges. 74, 1308 (1941); tällöin saatiin kuitenkin aina lähtöaineen ja epimeroidun yhdisteen seoksia, säteilytys-ajat olivat useita tunteja, ja saannot olivat erittäin alhaisia. Tämän vuoksi on edelleen ollut ajankohtaista etsiä vaihtoehtoista kemiallista menetelmää 13-epi-sarjän 20 yhdisteiden valmistamiseksi, kuten Barton'in et ai., J.C.S. Perkin I, 2163 (1977), tutkimus osoittaa. Tämä vaihtoehtoinen menetelmä ei kuitenkaan sovellu yhdiste-tyypin I valmistukseen. On havaittu, että säteilyttämällä tyyppiä II olevia yhdisteitä tietyissä olosuhteissa reak-25 tionkulku on olennaisesti edullisempi kuin 11-substituoi-mattomien 17-oksosteroidien säteilytyksessä. Keskimääräiset säteilytysajat ovat vain 10-30 minuuttia ja 13-epi-steroidin saanto on 60-80 %. Säteilytystuotteet voidaan saattaa jatkoreaktioihin haluttaessa ilman kromatografia-30 puhdistamista. Hyvän tuloksen saavuttamisen olennaisena edellytyksenä on liuottimen oikea valinta, säteilytettä-vän substraatin konsentraatio ja juuri oikea säteilytys-aika. Nämä parametrit on erikseen määritettävä jokaiselle uudelle substraatille.
35 Säteilytys suoritetaan kvartsilasilaitteiston
Hg-suurpainelampun täydellä valolla. Reaktioliuoksen lämpötila säädetään noin 25°C;ksi, liuoksen konsentraatio 6 78709 on 0,1-1,0 paino-%. Liuottimena käytetään edullisesti tetrahydrofuraania ja dioksaania, kuitenkin myös polaa-rittomat aproottiset liuottimet, kuten heksaani, syklo-heksaani, bentseeni, tolueeni ja niiden seokset tulevat 5 kysymykseen. Säteilytysaika on noin 10-50 minuuttia.
Tällä tavoin saadut kaavan III mukaiset 13-epi-steroidit muutetaan tavallisella tavalla nukleofiilisel-la additioreaktiolla 17-ketoneiksi ja jatkoreaktiolla yleisen kaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi. Nukleofiili-10 sessa additiossa yhdisteen III kanssa saadaan tavallisesti molempia mahdollisia C-17-isomeerimuotoja, jotka kuitenkin voidaan helposti erottaa toisistaan kromatografiän tai fraktiokiteytyksen avulla. Useissa tapauksissa molemmat isomeerit ovat farmakologisesti vaikuttavia, vaik-15 ka vaikutuksen vahvuudessa voi esiintyä myös eroja.
Asetyleenin (etyyni) tai propyynin nukleofiili-nen additio suoritetaan käyttäen yhdistettä, joka luovuttaa ryhmän -C=C-CHj. Tällaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi alkalimetalliasetylidit, kuten kalium- ja litiumasetylidi 20 tai -metyyliasetylidi.
Metalliorgaaninen yhdiste voidaan myös muodostaa in situ ja saattaa reagoimaan kaavan II mukaisen 17-ke-tonin kanssa. Esimerkiksi asetyleenin ja alkalimetallin, varsinkin kaliumin, natriumin tai litiumin voidaan antaa 25 vaikuttaa 17-ketoniin sopivassa liuottimessa alkoholin läsnäollessa tai ammoniakin läsnäollessa. Alkalimetalli voi olla reaktiossa myös esimerkiksi metyyli- tai butyyli-litiumin muodossa. Liuottimiksi sopivat varsinkin dialkyy-lieetterit, tetrahydrofuraani, dioksaani, bentseeni ja 30 tolueeni.
17-etynyyli-17-hydroksi-yhdisteet voidaan hydrati-soida alkoholiliuoksessa elohopeasuola-katalysaattorin avulla 17-asetyyli-17-hydroksiyhdisteiksi (Chem. Ber. 111 (1978) 3086-3093).
35 3-hydroksipropaanin tai 3-hydroksipropeenin liit täminen 17-asemaan tapahtuu saattamalla 17-ketoni reagoi- 7 78709 maan propargyylialkoholin metallijohdannaisen kanssa, esimerkiksi l-litium-3-tetrahydropyran-21-yylioksipropyy-ni-l:n kanssa 17-(3-hydroksi-l-propynyyli)-17-hydroksi-yhdisteeksi, joka sitten hydrataan 17-(3-hydroksipropyyli-5 tai 3-hydroksipropenyyli)-17-hydroksiyhdisteeksi. Hydraus on suoritettava olosuhteissa, joissa hydrautuu ainoastaan C-C-kolmoissidos eikä nelisubstituoitu 9(10)-kaksoissidos tyydyty. Tämä onnistuu esimerkiksi hydrattaessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa käyttäen liuottimena 10 esimerkiksi metanolia, etanolia, propanolia, tetrahydro- furaania (THF) tai etyyliasetaattia ja jalometallikata-lysaattoria, kuten platina- tai palladium-katalysaattoria.
Kun hydrataan asetyleenikolmoissidos deaktivoitua jalometallikatalysaattoria käyttäen, saadaan yhdiste, 15 jonka hydroksipropenyyliryhmän kaksoissidoksella on Z-konfiguraatio (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, sivu 134, ja H.O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, sivu 19). Deaktivoituina jalometallikatalysaattoreina 20 tulevat kysymykseen esimerkiksi 10-%:inen Pd/BaSO^ amii nin läsnäollessa tai 5-%:inen Pd/CaCO^ lyijy(II)asetaa-tin läsnäollessa. Hydraus keskeytetään, kun yksi ekvivalentti vetyä on sitoutunut.
Hydroksipropenyyliryhmän kaksoissidoksen E-konfigu-25 raation omaava yhdiste saadaan pelkistämällä sinänsä tunnetulla tavalla asetyleenikolmoissidos. Kirjallisuudessa on kuvattu suuri määrä menetelmiä alkyynien muuttamiseksi trans-olefiineiksi; pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi natriumin avulla nestemäisessä ammoniakissa 30 (J.Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), natriumamidilla nestemäi sessä ammoniakissa (J. Chem. Soc. 1955, 3558), litiumilla alhaismolekyylipainoisessa amiinissa (J. Am. Chem.
Soc. 77 (1955) 3378), boraaneilla (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395, ja 94 (1971) 6560), di-isobutyylialuminium-35 hydridillä ja metyylilitiumilla (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) ja varsinkin litiumaluminiumhydridi/alko-holaatti-systeemillä (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245).
8 78709
Vielä eräänä mahdollisuutena voidaan mainita kolmoissidok-sen pelkistys kromi(II)sulfaatilla veden tai dimetyyliform-amidin läsnäollessa heikosti happamessa väliaineessa (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) siten kuin pelkistys 5 yleensä suoritetaan siirtymämetalliyhdisteen vaikuttaessa hapetusasteen muuttumiseen.
17-syaanimetyylisivuketju muodostetaan sinänsä tunnetulla tavalla yleisen kaavan III mukaisesta 17-ketonista, esimerkiksi muuttamalla se 17-spiroepoksidiksi ja pilkko-10 maila spiroepoksidi HCN:llä menetelmällä, joka on kuvattu Z. Chem. 18 (1978) 259-260.
Myös 17-hydroksiasetyylisivuketjun liittäminen suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi julkaisulla J. Org. Chem. 47 (1982) , 2993-2995, kuvatulla mene-15 telmällä.
17-asemassa oleva vapaa hydroksiryhmä voidaan sinänsä tunnetulla tavalla esteröidä tai eetteröidä.
17-ketonin reaktion (nukleofiilinen additio) jälkeen kaavan III mukaisesta yhdisteestä lohkaistaan vesi, jolloin 20 saadaan 4(5)-kaksoissidos ja samalla suoritetaan ketaali-lohkaisu ja mahdollisten muiden hapon avulla lohkaistavien suojaryhmien poisto hapon tai happamen ioninvaihtajän avulla.
Happokäsittely suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla liuottamalla kaavan III mukainen yhdiste, jossa on 3-ke-25 taaliryhmä ja 5oi-hydroksiryhmä ja mahdollisesti O-suojattu 17-(3-hydroksipropyyli)-ryhmä, veden kanssa sekoittuvaan liuottimeen, kuten vesipitoiseen metanoliin, etanoliin tai asetoniin, lisäämällä liuokseen katalyyttinen määrä mineraali- tai sulfonihappoa, kuten kloorivetyhappoa, rikki-30 happo, fosforihappoa, perkloorihappoa tai p-tolueenisulfo- happoa, tai orgaanista happoa, kuten etikkahappoa, antamalla hapon vaikuttaa, kunnes vesi on lohjennut ja suojaryhmät poistettu. Reaktio, joka suoritetaan 0-100°C:ssa, voidaan suorittaa myös happamella ioninvaihtajalla. Reaktion kulkua 35 voidaan seurata analyysimenetelmin, esimerkiksi suorittamalla ohutkerroskromatografia-määrityksiä reaktioseoksesta otetuista näytteistä.
9 78709
Esimerkki 1 a) Ιΐβ -(4-dimetyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-di- metyylipropaani-1,3-dioksi) -5«>4-hydroksi-9 (10) estren-17-onin (sp. 143-145°C) (2,0 g) liuosta 300 ml:ssa vedetön- 5 tä tetrahydrofuraania (THF) säteilytetään 16 minuuttia 25°C:ssa Hg-suurpainelampulla (Philips HPK 125, upotuslamppu kvartsilasireaktori). Sitten liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan alu-miniumoksidilla (Merck, neutraali, aste III) käyttäen 10 eluointiin heksaani/etyyliasetaattisdosta. Saadaan 1,46 g 11^ -(4-dimetyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dimetvylipropaa-ni-1,3-dioksi) -5e£-hydroksi-13»fc-metyyli-9 (10) -gonen-17-onia värittömänä öljynä.
b) Vedetön THF (248 ml) kyllästetään johtamalla 15 30 minuuttia asetyleeniä 5°C:ssa. Sitten liuokseen tipu tetaan hitaasti 51 ml 15-%:ista n-butyylilitiumin heksaa-niliuosta ja sekoittamista jatketaan jäillä jäähdyttäen vielä 15 minuuttia. Litiumasetylidisuspensioon tiputetaan 15 minuutin kuluessa 11/5 -(4-dimetyyliaminofenyyli)- 20 3,3-(2,2-dimetyylipropaani-l, 3-dioksi) -5«t-hydroksi-13<«£-me- tyyli-9-gonen-17-onin (2,7 g) liuos 40 ml:ssa vedetöntä THF, ja seosta sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Jatkokäsittely suoritetaan kaatamalla reaktio-seos jääveteen ja uuttamalla etyyliasetaatilla. Saatua 25 raakatuotetta (2,85 g) käytetään ilman enempää puhdistamista seuraavassa vaiheessa.
c) 2,8 g kohdassa b) saatua raakatuotetta suspen-doidaan 29 ml:aan 70-%:ista etikkahapon vesiliuosta ja suspensiota sekoitetaan 3 tuntia 50°C:ssa. Seoksen jääh- 30 dyttyä laimennetaan noin 100 ml:11a vettä ja pH säädetään väkevällä NH^-vesiliuoksella arvoon 10,5. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, saadusta öljymäisestä isomeeri-seoksesta erotetaan isomeerit kromatografoimalla silika-geelikolonnissa käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaat-35 tiseosta. Saadaan eluointijärjestyksessä:
1. 530 mg 11/5 - (4-dimetyyliaminofenyyli) -17o^-etynyyli-17/3 -hydroksi-13ok-metyyli-4,9-gonadien-3-onia, sp. 120-123°C
10 78709 (etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteri), ja 2. 1,33 g 11/5-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17/5-etynyyli-17o(-hydroksi-13oirmetyyli-4,9-gonadien-3-onia, sp. 201-204°C (etyyliasetaatti).
5 Analogisesti kohtien b) ja c) kanssa saadaan käyt tämällä asetyleenin sijasta metvyliasetyleeniä: 1. 11/3 - (4-dimetyyliaminofenyyli) -17/5 -hydroksi-13c£-me-tyyli-17c*i-propynyyli-4,9-gonadien-3-oni, öljy, 2 . 11# - (4-dimetyyliaminofenyyli) -17c/_hydroksi-13^me-10 tyyli-17/5-propynyyli-4,9-gonadien-3-oni, öljy.
d) Elohopeaoksidin (HgO, punainen) (1,02 g) suspensioon 20 ml:ssa vettä lisätään 0,87 ml väkevää rikkihappoa, ja seosta sekoitetaan 60°C:ssa 30 minuuttia. 9 ml saatua elohopeasuolaliuosta lisätään 11^-(4-dimetyyli- 15 aminofenyyli)-17# -etynyyli-17o4-hydroksi-13o4-metyyli-4,9-gonadien-3-onin (3,25 g) liuokseen 32 ml:ssa jääetikkaa. Seosta sekoitetaan 2 tuntia 60°C:ssa. Jäähdytetty reaktio-seos kaadetaan sitten jääveteen, pH säädetään väkevällä NH^-vesiliuoksella arvoon 10,5, ja seos uutetaan etyyli-20 asetaatilla. Saatu öljymäinen raakatuote kiteytetään me-tyleenikloridi/di-isopropyylieetteristä. Saadaan 2,37 g 1 ]# - (4-dimetyyliaminofenyyli) -17^c-hydroksi-13.*4-metyyli-18,19-dinor-4,9-pregnadieeni-3,20-dionia, sp. 224-225°C.
e) 11# - (4-dimetyyliaminofenyyli)-17<?(rhydroksi-13·^· 25 metyyli-18,19-dinor-4,9-pregnadieeni-3,20-dionin (2,3 g) suspensioon 58 ml:ssa tolueenia lisätään 11,6 ml asetan-hydridiä ja 5,8 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä, ja seosta sekoitetaan 25°C:ssa 20 tuntia. Seos kaadetaan sitten kyllästettyyn NaHCO^-liuokseen ja uutetaan etyyliasetaa-30 tiliä. Raakatuote kromatografoidaan 200 q:lla silikagee-liä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaattia. Pää-fraktio kiteytetään heksaani/etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1,71 g 17o(rasetoksi-ll# - (4-dimetyyliaminofenyyli) -13oC-metyy li-18,19-dinor-4,9-pregnadieeni-3,20-dionia, 35 sp. 194-19 5°C.
11 78709
Esimerkki 2 a) 11/9 -(4-dietyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dime-tyylipropaani-1,3-dioksi) -5»4-hydroksi-9-estren-17-onin (sp. 223-226°C) (1,8 g) liuosta 300 ml:ssa THF säteily- 5 tetään esimerkin 1 a) esittämissä olosuhteissa 26 minuuttia. Raakatuote kromatografoidaan, jolloin saadaan 1,58 g 11^ -(4-dietyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylipropaa-ni-1,3-dioksi) -S^-hydroksi-13e4-metyyli-9-gonen-17-onia, väritön öljy.
10 b) 3-tetrahydropyran-2'-yylioksi-l-propyynistä (3,94 g) 85 ml:ssa vedetöntä THF ja 15-%:isesta n-butyy-lilitiumin heksaaniliuoksesta (23,1 ml) valmistetaan 0°C:ssa orgaaninen litiumyhdiste. Siihen lisätään tipoit-tain kohdassa 2 a) saadun tuotteen (3,53 g) liuos 71 ml:ssa 15 vedetöntä THF, ja seosta sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos kaadetaan sitten jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Raakatuotetta (3,85 g), 11/$ - (4-dietyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylipropaa-ni-1,3-dioksi) -lSotmetyyli-l’W-/^-(tetrahydropyran-2-20 yylioksi) -l-propynyyli„/-9-goneeni-5ot, 17/9 -diolia ja IV» “(4 -dietyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylipropaa-ni-1,3-dioksi)-13«irnietyyli-17^ -^*3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-l-propynyyli^-^-göneeni-S^, 17e4~diolia käytetään ilman enempää puhdistamista seuraavassa hydrausvaiheessa.
25 c) Kohdassa 2 b) saatu raakatuote (3,85 g) hydra- taan etanolissa (95 ml) 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (400 mg) läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja normaali-paineessa. Kun 191 ml vetyä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan.
30 d) Kohdassa 2 c) saatua hydrausraakatuotetta (3,85 g) sekoitetaan 30 ml:ssa 70-%:ista etikkahappoa 2 tuntia 60°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä isomeeriseos eristetään samoin kuin esimerkissä 1 c) ja kromatografoidaan, jolloin eluoituu seuraavassa järjestyksessä: 35 1. 410 mg 11^ - (4-dietyyliaminofenyyli)-17«£- (3-hydroksi- propyyli)-17,9 -hydroksi-13*£-metyyli-4,9-gonadien-3-onia, kellertävä öljy.
i2 78709 UV (metanoli): ^266 = 19080, £3Q9 = 19110.
2. 1,39 g 11/3-(4-dietyyliaminofenyyli)-17/3-(3-hydroksi-propyyli) -17o(-hydroksi-13e{,-metyyli-4,9-gonadien-3-onia, kiinteä vaahto.
5 Analogisesti edellä olevien kohtien b) - d) kanssa saadaan käyttämällä lähtöaineena IV» -(4-dimetyyliamino-fenyyli) -3,3- (2,2-dimetyylipropaani-l, 3-dioksi) -5^.-hydroksi-13*<-metyyli-9-gonen-17-onia: 1) 11^-(4-dimetyyliaminofenyyli)-lift -hydroksi-17^- (3-10 hydroksipropyyli)-130irn>etyyli-4,9-gonadien-3-oni, öljy.
2) 11^3 - (4-dimetyyliaminofenyy li)-17«^-hydroksi-17/3 - (3-hydroksipropyyli) -13o£-metyyli-4,9-qonadien-3-oni öljy.
Esimerkki 3 a) 3,3-(2,2-dimetyylipropaani-l, 3-dioksi) -5*ir ^5 hydroksi-ll/£ -(4-metoksifenyyli)-9-estern-17-onin (1,75 g) liuosta 290 ml:ssa dioksaania säteilytetään esimerkin 1 a) olosuhteissa 19 minuuttia. Kromatografoimalla saadaan 1,45 g 3,3-(2,2-dimetyylipropaani-l,3-dioksi)-5«^* hydroksi-liy2> - (4-metoksifenyyli) -13«£-metyyli-9-gonen-17-20 onia, väritön öljy.
b) Litiumasetylidin suspensioon, joka on valmistettu asetyleenin kyllästetystä liuoksesta 450 ml:ssa THF ja 130 ml:sta 15-%:ista n-butyylilitiumin heksaani-liuosta, tiputetaan 3,3-(2,2-dimetyylipropaani-l,3- 25 dioksi) -5©t-hydroksi-ll£ - (4-metoksifenyyli) -13^>metyyli- 9-gonen-17-onin (8,2 g) liuos 130 ml:ssa THF. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, sitten reaktioliuos kaadetaan noin 3 litraan jäävettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Raakatuote kromatografoidaan aluminiumoksidilla käyt-30 täen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta, jolloin järjestyksessä eluoituvat seuraavat yhdisteet: 1. 1,8 g 3,3-(2,2-dimetyylipropaani-l, 3-dioksi) -17o£-ety-nyyli-11 fö- (4-metoksifenyyli) -13ot-metyyli-9-goneeni-5o£, 17/5 -diolia, väritön öljy.
35 2. 5,1 g 3,3-(2,2-dimetyylipropaani-l,3-dioksi)-\1/5 -ety- nyyli-11^ - (4-metoksifenyyli)-13c4-metyyli-9-goneeni-5p(, 170^ -diolia, kiinteä vaahto.
i3 78709 c) 3,3-(2,2-dimetyylipropaani-l, 3-dioksi) -17/5 -etynyvli -n^-( 4-metoksifenyyli) -13-£-metyyli-9-goneeni-5^, 17oi-diolin (3,28 g) liuosta 70-% dsessa etikkahapon vesiliuoksessa (33 ml) sekoitetaan 60°C:ssa 30 minuuttia.
5 Jäähtynyt seos kaadetaan jääveteen, uutetaan metyleeni-kloridilla, metyleenikloridiuutteet pestään kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella ja haihdutetaan. Raakatuote kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 2,0 g 17/9-etynyy-li-170(>-hydroksi-l]?^ - (4-metoksifenyyli) -13<a£-metyyli-4,9-10 gonadien-3-onia, sp. 186-187°C.
Esimerkki 4 11/9 -(4-dimetyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dimetyyli-propaani-1,3-dioksi) -5o4-hydroksi-18-metyyli-9-estren-17-onia (1,84 g) 280 ml:ssa THF säteilytetään 20 minuuttia 15 esimerkin 1 a) olosuhteissa, jolloin saadaan 1,36 g 11^ -(4-dimetyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylipropaani-l , 3-dioksi) -13#(^etyyli-5othydroksi-9-gonen-17-onia, vaahto.
11,9 -(4-dimetyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dimetyyli-20 propaani-1,3-dioksi) -13«(.-etyyli-5o<rhydroksi-9-gonen-17- oni (6,1 g) saatetaan reagoimaan litiumasetylidin kanssa esimerkin 1 b) olosuhteissa, ja saatu raakatuote pilkotaan • etikkahapolla esimerkin 1 c) olosuhteissa. Kromatografoi- malla ja kiteyttämällä saadaan 3,2 g 11/9 -(4-dimetyyli-25 aminofenyyli)-17/9-etynyyli-13»^-etyyli-17o4-hydroksi-4,9- gonadien-3-önia, sp. 197-198°C, = +450,4° (CHC13, c = 0,505).
Hydraamalla esimerkin 1 d) mukaisesti käyttäen elohopeasuolakatalysaattoria ja asetvloimalla esimerkin 30 1 e) mukaisesti saadaan 1,3 g:sta 11/3 -(4-dimetyyliamino fenyyli) -17/^-etynyyli-13«i-etyvli-17ei-hydroksi-4,9-gona-dien-3-onia kromatografiapuhdistuksen jälkeen 720 mg 17o(-asetoksi-ll//3 - (4-dimetyyliaminofenyyli)-13o<retyyli-18,19-dinor-4,9-pregnadieeni-3,20-dionia, kiinteä vaahto. 35 £#d5 = ~290»8° (CHC13, c = 0,515).
14 78709
Esimerkki 5 a) 11/5 -(4-dimetyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dime-tyy 1 ipropaani-1,3-dioks i) -5®<-hydrok si-13o<.-metyy 1 i-9 -gonen-oni (7,3 g) saatetaan reagoimaan 3-tetrahydropyran-2·-yyli- 5 oksi-l-propyynin (10,7 g) kanssa esimerkin 2 b) olosuhteissa, jolloin raakatuotteen kromatografoinnin jälkeen (aluminiumoksidi, heksaani/etyyliasetaatti) saadaan 4,83 g 11/5 -(4-dimetyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylipropaa-ni-1,3-dioksi) -13oi-metyyli-17/3 -£)- (tetrahydropyran-2-10 yylioksi)-l-propynyyli^-9-goneeni-5o^, 17öCrdiolia, kellertävä vaahto.
b) Kohdassa a) saadun adduktin (2,2 g) liuos 67 ml:ssa etanolia ja 0,56 ml:ssa trietyyliamiinia hyd-rataan 10-%:isen Pd/BaSO^-katalysaattorin (210 mg) läs-15 näollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa.
Kun 83,5 ml vetyä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Hydrausraakatuote pilkotaan esimerkin 1 c) olosuhteissa 70-%:isella etikkahapolla (14 ml). Tuote kiteytetään etyyliasetaatti/di-isopro-20 pyylieetteriseoksesta, jolloin saadaan 1,1 g 11,^-(4-dimetyyliaminofenyyli) -17»4-hydroksi-17/*- (3-hydroksi-1 (Z) -propenvyli) -13e*-metyyli-4,9-gonadien-3-onia, sp. 133-135°C.
Esimerkki 6 25 11^ -(4-dimetyyliaminofenyyli) -nS -etynyyli-16/3- etyyli-17r4-hydroksi-13o^-metyyli-4,9-gonadien- 3-onin valmistus a) 3,3-(2,2-dimetyylipropaani-l,3-dioksi)-5(10), 9(11)-estredien-17-onin (29,3 g) ja bis-dimetyyliamino-30 tert-butoksimetaanin (28,6 g) suspensiota sekoitetaan argonkehässä 60 minuuttia 160°C:ssa. Jäähtynyttä raaka-tuotetta hierretään noin 50 ml:ssa etyyliasetaattia, tuote suodatetaan ja kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 27,6 g 16-dimetyyliaminometyleeni-3,3-(2,2-dime-35 tyylipropaani-1,3-dioksi)-5(10),9(11)-estradien-17-onia, sp. 208-211°C.
15 78709 b) 16-dimetyyliaminometyleeni-3,3-(2,2-dimetyyli-propaani-1,3-dioksi)-5(10),9(11)-estradien-17-onin (14,4 g) liuokseen 220 ml:ssa tolueenia tiputetaan jäillä jäähdyttäen 85 ml 5-% :ista metyylilitiumin dietyylieetteriliuos-5 ta. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan 15 minuuttia +5 -+10°C:ssa, ylimääräinen reagenssi hajotetaan lisäämällä noin 20 ml vettä, reaktioliuos kaadetaan noin 3 litraan jäävettä ja uutetaan metyleenikloridilla. Raakatuote kromatografoidaan aluminiumoksidilla käyttäen eluointiin 10 heksaani/etyyliasetaattiseosta. Pääfraktio kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 13,0 g 3,3-(2,2-dime-tyylipropaani-1,3-dioksi)-16(E)-etylideeni-5(10),9(11) -estradien-17-onia, sp. 121-123°C.
c) 3,3-(2,2-dimetyylipropaani-l,3-dioksi)-16(E)-15 etylideeni-5(10),9(11)-estradien-17-onin (9,4 g) liuokseen metyleenikloridin (43 ml), heksaklooriasetonin (0,34 ml) ja pyridiinin (0,01 ml) seoksessa tiputetaan jäillä jäähdyttäen 4,3 ml 30-%:ista vetyperoksidia, ja seosta sekoitetaan sitten 16 tuntia 25°C;ssa. Reaktio- 20 liuos laimennetaan sitten noin 100 ml:11a metyleeniklo- ridia ja metyleenikloridifaasi pestään peräkkäin 5-%:isel-la Na2S202“liuoksella ja vedellä, kuivataan Na2S0ij:llä ja haihdutetaan. Saatu 5,10-epoksidiseos kromatografoidaan :11a (neutraali, aste III) ja eluoidaan heksaa- 25 ni/etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 4,7 g 3,3-(2,2-di-metyylipropaani-l, 3-dioksi) -5«^, 10o^-epoksi-16 (E) -etyli-deeni-9(11)-estren-17-onia, sp. 139-141°C (etyyliasetaat-ti/di-isopropyylieetteri).
d) 3,3- (2,2-dimetyylipropaani-l, 3-dioksi) -510c^-30 epoksi-16(E)-etylideeni-9(11)-estren-17-onin (8,2 g) liuos 400 ml:ssa etanolia hydrataan 10-%:isen Pd/C-kata-lysaattorin )930 mg) läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Kun 510 ml vetyä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa, 35 jolloin saadaan 7,7 g 3,3-(2,2-dimetyylipropaani-l,3-dioksi) -5o^ 10o(repoksi-16-etyyli-9 (11) -estren-17-onia, väritön öljy.
16 ΠΛ7?9 e) Orgaaninen magnesiumyhdiste valmistetaan magnesiumista (1,4 g), metyylijodidista (0,05 ml) ja 4-bro-mi-N,N-dimetyylianilinista (17,9 g) 150 mlrssa vedetöntä THF. Lisätään 344 g CuCl ja sekoitetaan 0°C :ssa 15 minuut-5 tia, sitten lisätään tipoittain kohdassa d) saadun tuotteen (7,7 g) liuos 70 ml:ssa vedetöntä THF, ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia. Sitten reaktioliuos kaadetaan jääveden ja NH^-liuoksen seokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Raakatuote kromatografoidaan alumi-10 niumoksidilla käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaat- tiseosta, ja pääfraktio kiteytetään di-isopropyylieette-ri/etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saadaan 6,5 g llyj -(4-dimetyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylipropaa-ni-1,3-dioksi) -16/4-etyyli-5«£-hydroksi-9 (10) -estren-15 17-onia, sp. 180-181°C.
f) Kohdassa e) saadun tuotteen (4,0 g) liuosta 600 ml:ssa dioksaania säteilytetään esimerkin 1 a) olosuhteissa. Säteilyttämällä saatu raakatuote kiteytetään di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 1,74 g 20 11/3 -(4-dimetvyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylipropaa- ni-1,3-dioksi) -16/3 -etyyli-5«£-hydroksi-13</c-metyyli-9 (10) -gonen-17-onia, sp. 192-194°C.
g) Kohdassa f) saatu tuote (1,4 g) saatetaan reagoimaan litiumasetylidin kanssa esimerkin 1 b) olosuh- 25 teissä. Raakatuote kiteytetään etyyliasetaatti/isopro- pyylieetteriseoksesta, jolloin saadaan 960 mg 11^-(4-dimetyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylipropaani-l,3-dioksi)-17 4 -etynyyli-16 3-etyyli-13e(-metyyli-9 (10) -goneeni-5o([, 17o£rdiolia, sp. 132-134°C.
30 h) Kohdassa g) saatu tuote (760 mg) saatetaan rea goimaan 70-%:isen etikkahapon (8 ml) kanssa esimerkin 1 c) olosuhteissa. Raakatuote kiteytetään heksaani/dietyyli-eetteriseoksesta, jolloin saadaan 460 mg 11^ -(4-dimetyyliaminofenyyli) -17^ -etynyyli-16/4 -etyyli-17«£-hydroksi-35 13<&-metyyli-4,9-gonadien-3-onia, sp. 195-197°C.
17 7 3 709
Esimerkki 7 17/0 -syaanimetyyli-11/3 -(4-dimetyyliaminofenyyli)-l7*<-hydroksi-13o£-metyyli-4,9-gonadien-3-onin valmistus 5 a) 113-(4-dimetyyliaminofenvyli)-3,3-(2,2-dime- tyylipropaani-1,3-dioksi) -5o4-hydroksi-13®t-metyyli-9 (10) -gonen-17-onin (5,0 g) ja trimetyylisulfoniumjodidin (4,74 g) suspensioon 60 mlsssa dimetyyliformamidia lisätään jäillä jäähdyttäen annoksittain 2,63 g kaliumia tert-butylaattia. Sekoitetaan 4 tuntia 25 C:ssa, seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuotin haihdutetaan ja Öljymäinen raakatuote kiteytetään etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteriseoksesta, jolloin saadaan 4,2 g l\/b-(4-dimetyyliaminofenyyli) -3,3-(2,2-15 dimetyylipropaani-1,3-dioksi) -5«(.-hydroksi-13*fmetYyll“ 9 (10)-goneeni-17-^-spiro-l' , 2 '-oksiraania, sp. 234-236°C.
b) 2 g kohdassa a) saatua spiro-oksiraania liuotetaan 84 ml:aan etanolia, ja liuosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen kaliumsyanidin (4,6 g) kanssa 4 tuntia. Jääh-20 tynyt liuos kaadetaan kyllästettyyn HaHCO^-liuokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute haihdutetaan ja raaka-tuote liuotetaan puhdistamattomana 26 ml:aan 70-%:ista etikkahappoa, liuosta sekoitetaan 60°C:ssa 60 minuuttia. Jäähtynyt seos kaadetaan jääveteen, pH säädetään NH^-25 liuoksella arvoon 10,5, ja seos uutetaan metyleeniklori-dilla. Raakatuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/asetoniseosta, ja pääfraktio kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 1,4 g 17/^-syaani-metyyli-ll./3 - (4-dimetyyliaminofenyyli) -17of-hydroksi-13 o4 30 metyyli-4,9-gonadien-3-onia, sp. 135-137°C.
Claims (5)
1. II jossa R on -N^^II , ja R ja R merkitsevät vetyä, metyyliä tai etyyliä, tai R·*· on -OCH,,
2. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad därav, att föreningen är l^-(4-dimetylami- 30 nofenyl)-17α-etynyl-17β-hydroxi-13α-metyl-4,9-gonadien-3-on eller llβ-(4-dimetylaminofenyl)-17β-etynyl-17α-hydroxi-13β-πιβΐγ1-4,9-gonadien-3-on.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 11/h-(4-dimetyyliaminofe-nyyli) -17 «-etynyyli-17/3 -hydroksi-13O.-metyyli-4,9-gona-dien-3-oni tai 11^4-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17/3-etynyy- 35 li-17Ct-hydroksi-130i-metyyli-4,9-gonadien-3-oni.
2 J R on vetyatomi tai metyyliryhmä, 3 20. on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 2-5 hiiliatomia sisältävä 1-alkenyyliryhmä tai 2 tai 3 hiili-atomia sisältävä 1-alkinyyliryhmä, jotka voivat olla subs-tituoituja hydroksiryhmällä, syanoalkyyliryhmä -(CH2)n-CH2~CN, jossa n on 0 - 2, tai asetyyliryhmä, ja 25 R^ on hydroksiryhmä tai 1-4 hiiliatomia sisältävä asyy-lioksiryhmä, 3 4/i 3 jolloin R on «-asemassa ja R ./¾-asemassa tai R on 4 /^-asemassa ja R on «-asemassa steroidirungon suhteen, ja R^ on vety tai CC- tai /^-asemassa oleva 1-4 hiili-30 atomia sisältävä alkyyliryhmä.
3. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad därav, att föreningen är l^-(4-dimetylami- 35 nofenyl)-17β-hydroxi-17α-(3-hydroxipropyl)-13a-metyl-4,9- 22 78709 gonadien-3-on.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 11/4- (4-dimetyyliaminofenyy-li) -17/*) -hydroksi-17 «·- (3-hydroksipropyyli) -13Ä-metyyli- 4,9-gonadien-3-oni. 19 78709
4. Förening enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a d därav, att föreningen är ll(3-(4-dimetylami-nofenyl )-17a-hydroxi-17f}-(3-hydroxipropyl)-13a-metyl-4,9-5 gonadien-3-on.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 11/3-(4-dimetyyliaminofenyy-li) -17C£ -hydroksi-l7/^- (3-hydroksipropyyli) -13Oc, -metyyli- 4,9-gonadien-3-oni.
5. Menetelmä 13QS-alkyyligonaanin valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I RL 2 R3 4 ^IVVI R\ ? ,R i° ^ ΐ H 15 X 2 3 4 5 jossa R , R , R , R ja R3 merkitsevät Samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, tunnettu siitä, että yhdistettä, jolla on yleinen kaava II H yOv μ
25. N. .. J OH 12 5 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja Z on etyleeni- tai 2,2-dimetyylipropyleeniryhmä, säteily-30 tetään ultraviolettisäteilyllä ja saatu 13-episteroidi, jolla on yleinen kaava III 20 78709 r1v^\ 2 toTSs,»5 c H
5 J _1 III ^ °\ H OH 10 12 5 jossa R , R , R ja Z merkitsevät samaa kuin kaavassa II, muutetaan yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi nukleo-fiilisellä additiolla 17-ketoniryhmään ja lohkaisemalla 3-ketaalisuojaryhmä ja vesimolekyyli 4,5-asemasta. 15 6. 13-episteroidi, tunnettu siitä, että sillä on yleinen kaava III : metyyliä tai etyyliä, tai R on -OCH^, 1 J R on vety tai metyyli, ja R^ on vety tai <X~ tai /^asemassa oleva 1-4 hiiliato-30 mia sisältävä alkyyliryhmä, ja Z on etyleeni- tai 2,2-dimetyylipropyleeniryhmä. 21 78709 1. 13a-alkylgonan, kännetecknad därav, att den har den allmänna formeln I - 10 \ R1 15 där R1 är och R1 och R11 betecknar väte, metyl eller etyl, eller R1 är -OCH3, R1 är en väteatom eller en metylgrupp, R3 är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en 1-alkenylgrupp med 2-5 kolatomer eller en 1-alkynylgrupp med 2 eller 3 20 kolatomer, vilka kan vara substltuerade med en hydroxi-grupp, en cyanoaIkylgrupp -(CH2)n-CH2-CN, där n är 0-2, eller en acetylgrupp, och R4 är en hydroxigrupp eller en acyloxigrupp med 1-4 kolatomer, varvid R3 är i a-ställning och R4 i β-ställning eller R3 är i β-ställning och R4 i 25 α-ställning i förhällande till steroidstommen, och R5 är väte eller en alkylgrupp i a- eller β-ställning med 1-4 kolatomer.
5. Förfarande för framställning av 13a-alkylgonan med den allmänna formeln I R1 ^ o r3 R4 där R1 , R2, R3, R4 och Rs betecknar samma som definierats i patentkravet 1, kännetecknat därav, att fö-20 reningen med den allmänna formeln II H 25 ' 11 OH 30 där R1, R2 och R5 betecknar samma som definierats 1 for-mel I, och Z är en etylen- eller 2,2-dimetylpropylen-grupp, besträlas med ultraviolettsträlning och den er-hällna 13-episteroiden med den allmänna formeln III 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3321826 | 1983-06-15 | ||
| DE3321826A DE3321826A1 (de) | 1983-06-15 | 1983-06-15 | 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3413036 | 1984-04-04 | ||
| DE19843413036 DE3413036A1 (de) | 1984-04-04 | 1984-04-04 | 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842395A0 FI842395A0 (fi) | 1984-06-13 |
| FI842395A FI842395A (fi) | 1984-12-16 |
| FI78709B FI78709B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78709C true FI78709C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=25811539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842395A FI78709C (fi) | 1983-06-15 | 1984-06-13 | 13 -alkylgonaner, foerfarande foer framstaellning av dessa och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0129499B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02167296A (fi) |
| AU (1) | AU572849B2 (fi) |
| CA (1) | CA1307784C (fi) |
| DD (1) | DD218624A5 (fi) |
| DE (1) | DE3468030D1 (fi) |
| DK (1) | DK166729B1 (fi) |
| ES (1) | ES533260A0 (fi) |
| FI (1) | FI78709C (fi) |
| GR (1) | GR82210B (fi) |
| HU (1) | HU191131B (fi) |
| IE (1) | IE57620B1 (fi) |
| IL (1) | IL72085A (fi) |
| NO (1) | NO160521C (fi) |
| NZ (1) | NZ208441A (fi) |
| PT (1) | PT78732B (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3446661A1 (de) * | 1984-12-18 | 1986-06-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 13(alpha)-alkyl-17(beta)-(3-acyloxypropyl)-gonane |
| DE3506785A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3630030A1 (de) * | 1986-09-01 | 1988-03-03 | Schering Ag | 13(alpha)-alkylgonan-(delta)(pfeil hoch)9(pfeil hoch)(pfeil hoch)((pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)1(pfeil hoch))(pfeil hoch)-5,10-epoxide |
| US4774236A (en) * | 1986-09-17 | 1988-09-27 | Research Triangle Institute | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| IE60780B1 (en) * | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
| EP0310542B1 (de) * | 1987-10-01 | 1994-06-08 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren |
| JP2785023B2 (ja) * | 1987-12-30 | 1998-08-13 | ルセル―ユクラフ | １７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物 |
| US4954490A (en) * | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| DE3832303A1 (de) * | 1988-09-20 | 1990-04-12 | Schering Ag | 11ss-phenyl-14ssh-steroide |
| US5364847A (en) * | 1989-03-10 | 1994-11-15 | Endorecherche | Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use |
| US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| ATE230994T1 (de) * | 1989-07-07 | 2003-02-15 | Endorech Inc | Methode zur behandlung androgenbedingter krankheiten |
| ES2121570T3 (es) * | 1989-07-07 | 1998-12-01 | Endorecherche Inc | Derivados de androgenos para uso en la inhibicion de la actividad de los esteroides sexuales. |
| EP0411733B1 (de) * | 1989-08-04 | 1998-10-21 | Schering Aktiengesellschaft | 11 Beta-Aryl-gona-4,9-dien-3-one |
| FR2654337B1 (fr) * | 1989-11-15 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant. |
| DE4008584A1 (de) * | 1990-03-15 | 1991-09-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die antigestagensynthese (onapristonsynthese) |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| DE59108700D1 (de) * | 1990-08-18 | 1997-06-12 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17-oxosteroiden |
| US5472854A (en) * | 1990-08-18 | 1995-12-05 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of 17-oxosteroids via the fermentative oxidation of 17β-hydroxysteroids by Mycobacterium |
| MX9301121A (es) * | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| US7704983B1 (en) | 1992-03-02 | 2010-04-27 | Eastern Virginia Medical School | Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception |
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| CZ286894A3 (en) * | 1992-05-21 | 1995-09-13 | Endorecherche Inc | Pharmaceutical preparation |
| DE4413185A1 (de) * | 1994-04-12 | 1995-10-19 | Schering Ag | 11beta,19-überbrückte 13alpha-Alkylsteroide |
| DE4415590A1 (de) * | 1994-04-28 | 1995-11-02 | Schering Ag | Verfahren zur stereoselektiven Einführung einer Alkinylseitenkette an 11ß-Aryl-substituierten 13alpha-Alkylgonan-17-onen |
| DE4434488A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Schering Ag | Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| US6900193B1 (en) * | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| PT900234E (pt) | 1996-05-01 | 2000-12-29 | Us Gov Health & Human Serv | Derivados de progesterona substituidos em 21 que podem ser utilizados como novos agentes antiprogestativos |
| MX2017005163A (es) | 2014-11-17 | 2018-01-18 | Arno Therapeutics Inc | Composiciones de liberación prolongada de onapristona y métodos. |
| CA2998924A1 (en) * | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Context Biopharma Inc. | Methods of making onapristone intermediates |
| MX2018007154A (es) * | 2015-12-15 | 2019-01-10 | Context Biopharma Inc | Composiciones de onapristona amorfa y metodos para hacer las mismas. |
| US20180148471A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-05-31 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| CA1304916C (en) * | 1984-10-18 | 1992-07-14 | Wilhelm Bannwarth | Apparatus for the parallel performance of a plurality of chemical reaction sequences |
-
1984
- 1984-06-08 ES ES533260A patent/ES533260A0/es active Granted
- 1984-06-12 DK DK288184A patent/DK166729B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 DE DE8484730062T patent/DE3468030D1/de not_active Expired
- 1984-06-13 EP EP84730062A patent/EP0129499B1/de not_active Expired
- 1984-06-13 GR GR75001A patent/GR82210B/el unknown
- 1984-06-13 DD DD84264102A patent/DD218624A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 FI FI842395A patent/FI78709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 IL IL72085A patent/IL72085A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 NO NO842394A patent/NO160521C/no unknown
- 1984-06-14 AU AU29361/84A patent/AU572849B2/en not_active Ceased
- 1984-06-14 IE IE1484/84A patent/IE57620B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 PT PT78732A patent/PT78732B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 HU HU842310A patent/HU191131B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 NZ NZ208441A patent/NZ208441A/en unknown
- 1984-06-15 CA CA000456734A patent/CA1307784C/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-28 JP JP1250836A patent/JPH02167296A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT36139A (en) | 1985-08-28 |
| EP0129499A3 (en) | 1985-10-09 |
| PT78732B (de) | 1986-06-03 |
| JPH0369919B2 (fi) | 1991-11-05 |
| NO160521C (no) | 1989-04-26 |
| FI842395A0 (fi) | 1984-06-13 |
| DK288184A (da) | 1984-12-16 |
| AU572849B2 (en) | 1988-05-19 |
| IL72085A (en) | 1987-09-16 |
| IL72085A0 (en) | 1984-10-31 |
| FI78709B (fi) | 1989-05-31 |
| FI842395A (fi) | 1984-12-16 |
| NO842394L (no) | 1984-12-17 |
| DK166729B1 (da) | 1993-07-05 |
| PT78732A (pt) | 1985-01-01 |
| EP0129499B1 (de) | 1987-12-09 |
| CA1307784C (en) | 1992-09-22 |
| DK288184D0 (da) | 1984-06-12 |
| GR82210B (fi) | 1984-12-13 |
| NZ208441A (en) | 1988-01-08 |
| AU2936184A (en) | 1984-12-20 |
| DE3468030D1 (en) | 1988-01-21 |
| NO160521B (no) | 1989-01-16 |
| IE57620B1 (en) | 1993-02-10 |
| IE841484L (en) | 1984-12-15 |
| DD218624A5 (de) | 1985-02-13 |
| ES8502612A1 (es) | 1985-02-01 |
| JPH02167296A (ja) | 1990-06-27 |
| HU191131B (en) | 1987-01-28 |
| EP0129499A2 (de) | 1984-12-27 |
| ES533260A0 (es) | 1985-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78709C (fi) | 13 -alkylgonaner, foerfarande foer framstaellning av dessa och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| FI85274C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener. | |
| FI81588B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -fenyl-17-hydroxi-4,9(10)-estradien-3-oner. | |
| US4829060A (en) | 11 Beta-N,N-dimethylaminophenyl-estradienes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0349481B1 (de) | 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane | |
| KR101440640B1 (ko) | 18-메틸-19-노르안드로스트-4-엔-17,17-스피로에테르 (18-메틸-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온), 및 이를 함유하는 제약 제제 | |
| PT86602B (pt) | Processo de preparacao de derivados ii-arilo de esteroides | |
| KR20070093443A (ko) | 18-메틸-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 및 이를포함하는 제약 제제 | |
| DE3921059A1 (de) | 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| IE63483B1 (en) | New 19-nor steroids having in position 11beta a carbonated chain containing an amide or carbamate function, their preparation process and the intermediates of this process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0216760B2 (fi) | ||
| Peters et al. | 11. beta.-Nitrate estrane analogs: potent estrogens | |
| GB2027030A (en) | 14,15-methylene-estra-1,3,5(10)-trienes | |
| EP1131336A1 (en) | Estrogenic estra-1,3,5(10)-trienes with differential effects on the alpha and beta estrogen receptors, having a linear hydrocarbon chain of from 5-9 carbon atoms in position 11 | |
| CA2382489C (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| DE3504421A1 (de) | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| JPH0564639B2 (fi) | ||
| CS203912B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| SK7052000A3 (en) | Novel 19-nor steroids substituted in position 11beta, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3709878A (en) | 8 alpha-methyl-substituted-steroids | |
| Zhao et al. | Synthesis of 11-substituted androstenediones and testosterones as human decidual cell growth inhibitors | |
| DE3413036A1 (de) | 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| WO2003033516A1 (de) | 8β -SUBSTITUIERTE-11β -ARYL-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENDERIVATE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |