JP2664390B2 - 新規な１１−アリールステロイド誘導体 - Google Patents
新規な１１−アリールステロイド誘導体Info
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- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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- C07J21/006—Ketals at position 3
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- C07J71/001—Oxiranes
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な11−アリールステロイド誘導体、該
誘導体の製造方法および活性成分として該誘導体を含有
する医薬に係る。
誘導体の製造方法および活性成分として該誘導体を含有
する医薬に係る。
抗プロゲステインはプロゲステロンリセプターに親和
性のある物質であり、これらの物質はプロゲステロン作
用を有していないか、もっているとしてもかなり小さ
い。また抗プロゲステインはプロゲステロン生合成を阻
止する。プロゲステロンはなかんずく子宮の壁に受精卵
細胞が着床した場合に生じる。子宮の細胞のリセプター
部位をあらかじめ占有することにより着床を阻止するこ
と及び／又は抗プロゲステインによってプロゲステロン
生合成を阻止することは可能である。この結果、非常に
初期の段階で妊娠を終わらせることができる。抗プロゲ
ステインはヨーロッパ特許出願第0,057,115号明細書お
よび西独公開DE3,413,036号明細書から公知である。
性のある物質であり、これらの物質はプロゲステロン作
用を有していないか、もっているとしてもかなり小さ
い。また抗プロゲステインはプロゲステロン生合成を阻
止する。プロゲステロンはなかんずく子宮の壁に受精卵
細胞が着床した場合に生じる。子宮の細胞のリセプター
部位をあらかじめ占有することにより着床を阻止するこ
と及び／又は抗プロゲステインによってプロゲステロン
生合成を阻止することは可能である。この結果、非常に
初期の段階で妊娠を終わらせることができる。抗プロゲ
ステインはヨーロッパ特許出願第0,057,115号明細書お
よび西独公開DE3,413,036号明細書から公知である。
しかし、所望の抗プロゲステイン作用の他に、抗プロ
ゲステインは妊娠終結剤として使用するに望ましくない
抗グルココルチコイド作用をも有していることが判明し
た。
ゲステインは妊娠終結剤として使用するに望ましくない
抗グルココルチコイド作用をも有していることが判明し
た。
本発明において、強い抗プロゲステイン作用を有して
いるがしかし抗グルココルチコイド作用をもたないか又
は非常に弱い新規な一群の化合物を見出すことができ
た。
いるがしかし抗グルココルチコイド作用をもたないか又
は非常に弱い新規な一群の化合物を見出すことができ
た。
本発明が提供する化合物は、 一般式 ［式中、R1は同素環式又は複素環式アリール基であっ
て、任意にヒドロキシイミノ基，オキソ基および／また
はヒドロキシル基を有する炭素原子数１〜10の任意に飽
和若しくは不飽和の分枝状若しくは非分枝状の炭化水素
基、又は （ここに、X,Yはそれぞれ別個にＨ若しくは炭化水素基
（１〜4C）を表わすか又は一緒になって炭化水素基（２
〜6C）を表わす）のうち１つの置換基を有している、 R2は１〜４の炭素原子数を有するアルキル基であり、 R3はH;OH;又はヒドロキシル，アジド，ニトリル，オキ
ソおよび／またはハロゲンの１つ以上を任意に有する１
〜８の炭素原子数の飽和又は不飽和の炭化水素基；又は
１〜18Cのアシルオキシ基;2〜8Cのアルコキシアルキル
基;1〜18Cのアシル基；又は１〜12Cのアルコキシ基であ
り、 R4はH;OH;又はヒドロキシル，アジド，ニトリル，オキ
ソおよび／またはハロゲンの１つ以上を任意に有する１
〜８の炭素原子数の飽和又は不飽和の炭化水素基；又は
１〜18Cのアシルオキシ基;2〜8Cのアルコキシアルキル
基;1〜18Cのアシル基；又は１〜12Cのアルコキシ基であ
り、 又はR3とR4とは一緒になって環システム又は１〜６の炭
素原子数のアルキリデン基を形成し、点線はステロイド
骨格の16位および17位の炭素原子間の任意の結合を示
し、ただし、前記16位および17位の炭素原子間に前記結
合が存在する場合にはR3又はR4は存在しない］ で表わされるステロイド誘導体である。
て、任意にヒドロキシイミノ基，オキソ基および／また
はヒドロキシル基を有する炭素原子数１〜10の任意に飽
和若しくは不飽和の分枝状若しくは非分枝状の炭化水素
基、又は （ここに、X,Yはそれぞれ別個にＨ若しくは炭化水素基
（１〜4C）を表わすか又は一緒になって炭化水素基（２
〜6C）を表わす）のうち１つの置換基を有している、 R2は１〜４の炭素原子数を有するアルキル基であり、 R3はH;OH;又はヒドロキシル，アジド，ニトリル，オキ
ソおよび／またはハロゲンの１つ以上を任意に有する１
〜８の炭素原子数の飽和又は不飽和の炭化水素基；又は
１〜18Cのアシルオキシ基;2〜8Cのアルコキシアルキル
基;1〜18Cのアシル基；又は１〜12Cのアルコキシ基であ
り、 R4はH;OH;又はヒドロキシル，アジド，ニトリル，オキ
ソおよび／またはハロゲンの１つ以上を任意に有する１
〜８の炭素原子数の飽和又は不飽和の炭化水素基；又は
１〜18Cのアシルオキシ基;2〜8Cのアルコキシアルキル
基;1〜18Cのアシル基；又は１〜12Cのアルコキシ基であ
り、 又はR3とR4とは一緒になって環システム又は１〜６の炭
素原子数のアルキリデン基を形成し、点線はステロイド
骨格の16位および17位の炭素原子間の任意の結合を示
し、ただし、前記16位および17位の炭素原子間に前記結
合が存在する場合にはR3又はR4は存在しない］ で表わされるステロイド誘導体である。
R1のアリール基は、例えば、ベンゼン，ビフェニル，
ナフタレン，アントラセン，フエナントレン，又は複素
環式芳香族化合物例えばピリジン，チアゾール，チオフ
エン，ピロール，フラン，ベンゾチオフエン，ベンゾフ
ラン，ピリミジン，ピラジン，プリン，イミダゾールな
どから誘導することができる。
ナフタレン，アントラセン，フエナントレン，又は複素
環式芳香族化合物例えばピリジン，チアゾール，チオフ
エン，ピロール，フラン，ベンゾチオフエン，ベンゾフ
ラン，ピリミジン，ピラジン，プリン，イミダゾールな
どから誘導することができる。
前記アリール基が複素環式でない場合には、フエニル
基が好ましい。前記アリール基が複素環式の場合には、
窒素及び／又は硫黄含有複素環式基例えばピリジン，ピ
ロール，チアゾール，チオフエン，ベンゾチオフエン，
ピリミジン，ピラジン，プリン，イミダゾールなどから
誘導されるものが好ましい。フエニルが最も望ましい。
フエニル基の場合、置換基は好ましくはメタ位又はパラ
位に存在する。
基が好ましい。前記アリール基が複素環式の場合には、
窒素及び／又は硫黄含有複素環式基例えばピリジン，ピ
ロール，チアゾール，チオフエン，ベンゾチオフエン，
ピリミジン，ピラジン，プリン，イミダゾールなどから
誘導されるものが好ましい。フエニルが最も望ましい。
フエニル基の場合、置換基は好ましくはメタ位又はパラ
位に存在する。
前記アリール基上の置換基としては、１〜10の炭素原
子を有する炭化水素基であって、分枝状でも非分枝状で
あってもよく、また飽和のものでも不飽和のものでもよ
く、更に任意にヒドロキシイミノ基、ヒドロキシル基お
よび／またはオキソ基を有するものであってもよい。例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキ
シル、３−メチルヘプチル、エテニル、エチニル、プロ
ペニル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、１−
ヒドロキシイミノエチル、１−ヒドロキシイミノプロピ
ル、ブチリル、ホルミル、２−オキソブチル、ヒドロキ
シメチル、３−ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシエチ
ル、８−ヒドロキシオクチルなどである。好ましくは、
アリール基上の炭化水素基の置換基は１〜４の炭素原子
数を有するアシル基である。
子を有する炭化水素基であって、分枝状でも非分枝状で
あってもよく、また飽和のものでも不飽和のものでもよ
く、更に任意にヒドロキシイミノ基、ヒドロキシル基お
よび／またはオキソ基を有するものであってもよい。例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキ
シル、３−メチルヘプチル、エテニル、エチニル、プロ
ペニル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、１−
ヒドロキシイミノエチル、１−ヒドロキシイミノプロピ
ル、ブチリル、ホルミル、２−オキソブチル、ヒドロキ
シメチル、３−ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシエチ
ル、８−ヒドロキシオクチルなどである。好ましくは、
アリール基上の炭化水素基の置換基は１〜４の炭素原子
数を有するアシル基である。
前記アリール基上の置換基は、更に次の式で表わされ
るものであってもよい。
るものであってもよい。
上記式中ＸおよびＹがそれぞれ別個に炭化水素基（１
〜4C）である場合、そのような基としては例えばメチ
ル、エチル、ビニル、エチニル、プロピル、２−プロペ
ニル、アレニル、１−プロピニル、ブチル又はこれらの
分枝状類似体などがある。ＸおよびＹが一緒になって炭
化水素基（２〜6C）を形成する場合、そのような炭化水
素基は飽和又は不飽和のものでよく、好ましくは４〜５
の炭素原子を有している。ＸおよびＹが一緒になって炭
化水素基を形成しない場合、好ましくはＸおよびＹはそ
れぞれ別個にＨ又は１〜３の炭素原子数の飽和アルキル
基である。アリール基上の最も好ましい置換基は１〜４
の炭素原子数のアシル基又は式 （ここにＸおよびＹはそれぞれ別個にＨ又は１〜３の炭
素原子数の飽和アルキル基である）で表わされる基であ
る。R2は好ましくはエチル又はメチルであり、より好ま
しくはメチルである。R3およびR4の１〜8Cの炭化水素基
は、なかんずく、メチル、エチル、ビニル、エチニル、
プロピル、２−プロペニル、アレニル、１−プロピニ
ル、ブチル、オクチル、又はこれらの類似体であってヒ
ドロキシル、アジド、ニトリル、オキソおよび／または
ハロゲンの１つ以上を有するものである。例えば、３−
ヒドロキシル−１−プロピニル、３−ヒドロキシル−１
−プロペニル、クロロエチニル、ブロモエチニル、３−
ヒドロキシプロピルである。好ましくは、この炭化水素
基は任意にヒドロキシル基を有している。
〜4C）である場合、そのような基としては例えばメチ
ル、エチル、ビニル、エチニル、プロピル、２−プロペ
ニル、アレニル、１−プロピニル、ブチル又はこれらの
分枝状類似体などがある。ＸおよびＹが一緒になって炭
化水素基（２〜6C）を形成する場合、そのような炭化水
素基は飽和又は不飽和のものでよく、好ましくは４〜５
の炭素原子を有している。ＸおよびＹが一緒になって炭
化水素基を形成しない場合、好ましくはＸおよびＹはそ
れぞれ別個にＨ又は１〜３の炭素原子数の飽和アルキル
基である。アリール基上の最も好ましい置換基は１〜４
の炭素原子数のアシル基又は式 （ここにＸおよびＹはそれぞれ別個にＨ又は１〜３の炭
素原子数の飽和アルキル基である）で表わされる基であ
る。R2は好ましくはエチル又はメチルであり、より好ま
しくはメチルである。R3およびR4の１〜8Cの炭化水素基
は、なかんずく、メチル、エチル、ビニル、エチニル、
プロピル、２−プロペニル、アレニル、１−プロピニ
ル、ブチル、オクチル、又はこれらの類似体であってヒ
ドロキシル、アジド、ニトリル、オキソおよび／または
ハロゲンの１つ以上を有するものである。例えば、３−
ヒドロキシル−１−プロピニル、３−ヒドロキシル−１
−プロペニル、クロロエチニル、ブロモエチニル、３−
ヒドロキシプロピルである。好ましくは、この炭化水素
基は任意にヒドロキシル基を有している。
R3およびR4のアシルオキシ基又はアシル基は、１〜18
Cの有機カルボン酸例えば酢酸、プロピオニン酸、ブチ
ル酸、トリメチル酢酸、フエニル酢酸、シクロペンチル
プロピオン酸、フエニルプロピオン酸、吉草酸、カプロ
ン酸、ペラルゴン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、安息
香酸又は琥珀酸などから誘導することができる。
Cの有機カルボン酸例えば酢酸、プロピオニン酸、ブチ
ル酸、トリメチル酢酸、フエニル酢酸、シクロペンチル
プロピオン酸、フエニルプロピオン酸、吉草酸、カプロ
ン酸、ペラルゴン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、安息
香酸又は琥珀酸などから誘導することができる。
R3およびR4のアルコキシアルキル基は好ましくは、式
CnH2n+1OCmH2m（式中ｎ＝１〜４およびｍ＝１〜４であ
る）で表わされる基であり、例えばメチルオキシメチ
ル、ブチルオキシブチル又はエチルオキシメチルであ
る。より好ましくはｎ＝１〜３であり、ｍ＝１〜３であ
る。
CnH2n+1OCmH2m（式中ｎ＝１〜４およびｍ＝１〜４であ
る）で表わされる基であり、例えばメチルオキシメチ
ル、ブチルオキシブチル又はエチルオキシメチルであ
る。より好ましくはｎ＝１〜３であり、ｍ＝１〜３であ
る。
R3およびR4のアルコキシ基は、１〜12Cのエーテル、
例えばメチルエーテル、エチルエーテル、シクロペンチ
ルエーテル、ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニル
エーテルなどから誘導することができる。
例えばメチルエーテル、エチルエーテル、シクロペンチ
ルエーテル、ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニル
エーテルなどから誘導することができる。
R3とR4とが一緒になって環システムを表わさない場
合、R3は好ましくはOH、１〜8Cのアルコキシ、１〜6Cの
アシル、ヒドロキシル基を任意に有する１〜6Cのアルキ
ル、又は式CnH2n+1OCmH2m（式中ｎ＝１〜３およびｍ＝
１〜３）のアルコキシアルキルであり、R4は好ましくは
Ｈ、又はヒドロキシル基を任意に有する１〜6Cのヒドロ
カルビルである。R3とR4とが一緒になって環システムを
表わす場合、環の中に５つの原子を有する複素環システ
ムが好ましく、この場合ステロイド骨格の17位の炭素原
子はこれら５つの原子のうちの１つである。特に、環の
中に酸素原子を含む複素環システムが好ましく、この場
合酸素原子はステロイド骨格の17位の炭素原子に結合し
ている。最も好ましいのは、次式 （式中、＊印の付いた炭素原子はステロイド骨格の17位
にある炭素原子であり、ＸはH2、（Ｈと１〜6Cのアシル
オキシ）、（Ｈと１〜6Cの炭化水素基）又は０である）
の複素環システムである。
合、R3は好ましくはOH、１〜8Cのアルコキシ、１〜6Cの
アシル、ヒドロキシル基を任意に有する１〜6Cのアルキ
ル、又は式CnH2n+1OCmH2m（式中ｎ＝１〜３およびｍ＝
１〜３）のアルコキシアルキルであり、R4は好ましくは
Ｈ、又はヒドロキシル基を任意に有する１〜6Cのヒドロ
カルビルである。R3とR4とが一緒になって環システムを
表わす場合、環の中に５つの原子を有する複素環システ
ムが好ましく、この場合ステロイド骨格の17位の炭素原
子はこれら５つの原子のうちの１つである。特に、環の
中に酸素原子を含む複素環システムが好ましく、この場
合酸素原子はステロイド骨格の17位の炭素原子に結合し
ている。最も好ましいのは、次式 （式中、＊印の付いた炭素原子はステロイド骨格の17位
にある炭素原子であり、ＸはH2、（Ｈと１〜6Cのアシル
オキシ）、（Ｈと１〜6Cの炭化水素基）又は０である）
の複素環システムである。
本発明は、活性成分として本発明化合物を一種以上含
有する医薬組成物にも係わる。本発明の新規化合物は、
補助薬剤物質と組合せて、錠剤、丸剤、糖衣錠及び他の
通常用いられる投与形態で経口又は非経口投与すること
ができる。投与形態は公知本草医学的操作によって作成
することができる。これらの医薬品は一般的な公知方法
に従って調製することができる。
有する医薬組成物にも係わる。本発明の新規化合物は、
補助薬剤物質と組合せて、錠剤、丸剤、糖衣錠及び他の
通常用いられる投与形態で経口又は非経口投与すること
ができる。投与形態は公知本草医学的操作によって作成
することができる。これらの医薬品は一般的な公知方法
に従って調製することができる。
本発明化合物は、広範囲、例えば50〜1000mg、好まし
くは100〜800mgの投与量で１〜10日間の治療期間中投与
することができる。例えば一日だけの治療ならば投与量
は例えば200〜1000mgであり、一方、例えば５日間とい
うような長期治療に於いては、一日当りの投与量は例え
ば10〜200mgと減らすことができる。
くは100〜800mgの投与量で１〜10日間の治療期間中投与
することができる。例えば一日だけの治療ならば投与量
は例えば200〜1000mgであり、一方、例えば５日間とい
うような長期治療に於いては、一日当りの投与量は例え
ば10〜200mgと減らすことができる。
本発明化合物は、連続的にハロゲン化、脱ハロゲン化
水素化、及び水素化をエストロン３−メチルエーテル又
はその対応16位18−アルキル（1-3C）化合物に施すこと
によって調製することができる。
水素化、及び水素化をエストロン３−メチルエーテル又
はその対応16位18−アルキル（1-3C）化合物に施すこと
によって調製することができる。
ハロゲン化はブロモ化として実施するのが好ましく、
特にCuBr2を用いて行なう。この反応は大気圧下、30〜1
00℃で30〜180分間行なう。
特にCuBr2を用いて行なう。この反応は大気圧下、30〜1
00℃で30〜180分間行なう。
脱ハロゲン化水素化は好ましくは脱臭化水素化であ
り、特に臭化リチウム、炭酸リチウム及びジメチルホル
ムアミドの存在下で実施する。一般的にはこの反応は18
0分間継続させる。反応温度は60〜150℃である。
り、特に臭化リチウム、炭酸リチウム及びジメチルホル
ムアミドの存在下で実施する。一般的にはこの反応は18
0分間継続させる。反応温度は60〜150℃である。
水素化はPd/Cのような触媒下、０〜80℃、大気圧下で
15〜180分間行なう。
15〜180分間行なう。
こうして得られた14βＨ−エストロン３−メチルエー
テル又はその対応18−アルキル（1-3C）化合物の17−ケ
トン基は、次いで例えばNaBH4によって17α−OHに還元
され、Ａ環は、例えばLi/NH3／テトラヒドロフランによ
るバーチ還元によって▲２，▲5(10)環に還元される。
３−メトキシ▲２，▲5(10)−14βＨ−エストラジエン
−17α−オール又はその対応18−アルキル（1-3C）化合
物は次にシュウ酸のような酸によって、14βＨ−▲
5(10)−17α−OH−エストレン−３−オン又はその対応1
8−アルキル（1-3C）化合物に変換され、この化合物
は、臭素化及び脱臭化水素化後に、例えばピリジン中の
三臭素化フェニルトリメチルアンモニウムによって14β
Ｈ−▲４，▲９−17α−OH−エストラジエン−３−オン
又はその対応18−アルキル（1-3C）化合物に変換され
る。この化合物を、例えばエチレングリコール／CH2Cl2
／トリエチルオルトホルムメート/p−トルエンスルホン
酸によって3,3−エチレンジオキシ−14βＨ−▲5(10)，
▲9(11)−エストラジエン−17α−オール又はその対応1
8−アルキル（1-3C）化合物にケタール化する。
テル又はその対応18−アルキル（1-3C）化合物の17−ケ
トン基は、次いで例えばNaBH4によって17α−OHに還元
され、Ａ環は、例えばLi/NH3／テトラヒドロフランによ
るバーチ還元によって▲２，▲5(10)環に還元される。
３−メトキシ▲２，▲5(10)−14βＨ−エストラジエン
−17α−オール又はその対応18−アルキル（1-3C）化合
物は次にシュウ酸のような酸によって、14βＨ−▲
5(10)−17α−OH−エストレン−３−オン又はその対応1
8−アルキル（1-3C）化合物に変換され、この化合物
は、臭素化及び脱臭化水素化後に、例えばピリジン中の
三臭素化フェニルトリメチルアンモニウムによって14β
Ｈ−▲４，▲９−17α−OH−エストラジエン−３−オン
又はその対応18−アルキル（1-3C）化合物に変換され
る。この化合物を、例えばエチレングリコール／CH2Cl2
／トリエチルオルトホルムメート/p−トルエンスルホン
酸によって3,3−エチレンジオキシ−14βＨ−▲5(10)，
▲9(11)−エストラジエン−17α−オール又はその対応1
8−アルキル（1-3C）化合物にケタール化する。
このケタール化はまた、-OR6及び-OR7基（R6は１〜4C
のアルキル基、R7は１〜4Cのアルキル基又はR6及びR7は
２〜5Cのアルキレン基を共に形成する）を３位に有する
ように行なうことができる。
のアルキル基、R7は１〜4Cのアルキル基又はR6及びR7は
２〜5Cのアルキレン基を共に形成する）を３位に有する
ように行なうことができる。
前記化合物から出発して、自体公知方法により17及び
11位に所望の置換基を導入することができる。
11位に所望の置換基を導入することができる。
即ち、▲5(10)二重結合のエポキシド化後に、例えばC
H2Cl2中のｍ−クロル過安息香酸及びNaHCO3によって、
例えばテトラヒドロフラン中のCuClの存在下で、R1 MgB
r又はR1 LiのようなR1含有有機金属化合物と反応させ
て、５α位にOH基が形成され９（11）から９（10）に二
重結合が移動するのと同時にR1基が導入され得る。例え
ばアルミニウムトリイソプロポキシドの存在下でシクロ
ヘキサン中でのオッペンアウアー酸化による17α−OH基
の酸化の後で、R4‐Li又はR4‐MgX（Ｘはハロゲンであ
り得る。）との反応及びそれに続く脱水素化及び加水分
解（例えば、75℃の80％酢酸中又はアセトン中の2N HCl
中）によって、R3＝OHである本発明化合物を得ることが
できる。R1導入直後に、脱水及び加水分解することも可
能であって、その場合にはR3＝OH及びR4＝Ｈである化合
物が得られる。
H2Cl2中のｍ−クロル過安息香酸及びNaHCO3によって、
例えばテトラヒドロフラン中のCuClの存在下で、R1 MgB
r又はR1 LiのようなR1含有有機金属化合物と反応させ
て、５α位にOH基が形成され９（11）から９（10）に二
重結合が移動するのと同時にR1基が導入され得る。例え
ばアルミニウムトリイソプロポキシドの存在下でシクロ
ヘキサン中でのオッペンアウアー酸化による17α−OH基
の酸化の後で、R4‐Li又はR4‐MgX（Ｘはハロゲンであ
り得る。）との反応及びそれに続く脱水素化及び加水分
解（例えば、75℃の80％酢酸中又はアセトン中の2N HCl
中）によって、R3＝OHである本発明化合物を得ることが
できる。R1導入直後に、脱水及び加水分解することも可
能であって、その場合にはR3＝OH及びR4＝Ｈである化合
物が得られる。
本発明化合物を調製するもう一つの方法としては、前
記のケタール後に、まず最初に17位に基を導入し、次に
11位にR1のみを導入するものがある。この場合、ケター
ル化化合物は最初に酸化され17−ケトを生じ、次にR4金
属化合物と反応して17β−R4,17α−OHを生じ、これが
続いてエポキシド化されR1‐MgBr/CuClと反応する。得
られた化合物を更に脱水し加水分解すると３−ケトン−
▲４が得られる。これらの段階は前記の各対応段階と同
様にして実施することができる。
記のケタール後に、まず最初に17位に基を導入し、次に
11位にR1のみを導入するものがある。この場合、ケター
ル化化合物は最初に酸化され17−ケトを生じ、次にR4金
属化合物と反応して17β−R4,17α−OHを生じ、これが
続いてエポキシド化されR1‐MgBr/CuClと反応する。得
られた化合物を更に脱水し加水分解すると３−ケトン−
▲４が得られる。これらの段階は前記の各対応段階と同
様にして実施することができる。
17位への最初の導入及び次の11位への導入は以下のよ
うに実施することもできる。
うに実施することもできる。
即ち、すでに記載の条件下で17βにまず基を導入す
る。これによって、17βに該基が17αにOHがある対応化
合物が得られる。次に、前記方法に類似の方法でR1を導
入する。所望であるならば、17βに導入された基に存在
する不飽和結合を還元する。次に脱水及び加水分解反応
を実施して、17β置換基に於ける例えばテトラヒドロピ
ラニルエーテルのような保護可能基を同時に開裂してR4
を17βにOHを17α位に有する本発明化合物を形成する。
この方法によって17β位に導入される基としては、アル
キル、アルケニル又はアルキニルエーテルが好適であ
る。同様に末端テトラヒドロピラニルエーテルを有する
基も好ましい。17β位に導入された基の一部が開裂され
る段階に於いて、17β位に導入されたテトラヒドロピラ
ニル基は開裂されて末端OH基を有するアルキル、アルケ
ニル又はアルキニル基を形成する。所望であるならは、
これらの基は17α−OH基と共に環化することも可能であ
る。
る。これによって、17βに該基が17αにOHがある対応化
合物が得られる。次に、前記方法に類似の方法でR1を導
入する。所望であるならば、17βに導入された基に存在
する不飽和結合を還元する。次に脱水及び加水分解反応
を実施して、17β置換基に於ける例えばテトラヒドロピ
ラニルエーテルのような保護可能基を同時に開裂してR4
を17βにOHを17α位に有する本発明化合物を形成する。
この方法によって17β位に導入される基としては、アル
キル、アルケニル又はアルキニルエーテルが好適であ
る。同様に末端テトラヒドロピラニルエーテルを有する
基も好ましい。17β位に導入された基の一部が開裂され
る段階に於いて、17β位に導入されたテトラヒドロピラ
ニル基は開裂されて末端OH基を有するアルキル、アルケ
ニル又はアルキニル基を形成する。所望であるならは、
これらの基は17α−OH基と共に環化することも可能であ
る。
本発明化合物のもう一つの調製方法は、上記ケタール
化後に17-OH基をエーテル化し、その後にR1基を導入
し、脱水し加水分解するものである。
化後に17-OH基をエーテル化し、その後にR1基を導入
し、脱水し加水分解するものである。
更に、本発明化合物は、R1基が最終脱水及び加水分解
中に形成されるように１位に基を導入することによって
得られる。適当な基としてはフェニルジオキサン又はフ
ェニルジオキソランであり、脱水／加水分解段階で （Ｒ＝Ｈ又はアルキル）がR1として形成される。
中に形成されるように１位に基を導入することによって
得られる。適当な基としてはフェニルジオキサン又はフ
ェニルジオキソランであり、脱水／加水分解段階で （Ｒ＝Ｈ又はアルキル）がR1として形成される。
本発明化合物を調製する更に別の方法として、３−メ
トキシ−14βＨ−エストロンから出発してトリフェニル
ホスホニウムメチリドを用いるウィティヒ反応によって
17−メチレンを形成し、これをエポキシド化して17,20
−エポキシを得、次にLiAlH4で還元して17β−OH,17α
−CH3を得、更に前記のようにR1を導入し脱水／加水分
解する。17−メチレン化合物から出発して、ヒドロキシ
基含有炭化水素基を17α位に導入し得、その後、この化
合物を前述の方法で本発明化合物に変換する。
トキシ−14βＨ−エストロンから出発してトリフェニル
ホスホニウムメチリドを用いるウィティヒ反応によって
17−メチレンを形成し、これをエポキシド化して17,20
−エポキシを得、次にLiAlH4で還元して17β−OH,17α
−CH3を得、更に前記のようにR1を導入し脱水／加水分
解する。17−メチレン化合物から出発して、ヒドロキシ
基含有炭化水素基を17α位に導入し得、その後、この化
合物を前述の方法で本発明化合物に変換する。
R3又はR4がOHであるような本発明化合物が得られた後
に、所望に応じて該OH基を公知方法によってエステル化
又はエーテル化して本発明化合物に属する他の化合物を
得ることができる。同様にして、17α又は17β位の炭化
水素基中のOH基をエステル化又はエーテル化、或いは更
に酸化することもできる。
に、所望に応じて該OH基を公知方法によってエステル化
又はエーテル化して本発明化合物に属する他の化合物を
得ることができる。同様にして、17α又は17β位の炭化
水素基中のOH基をエステル化又はエーテル化、或いは更
に酸化することもできる。
本発明の▲16−及び▲17−アルキリデン化合物は、17
α又は17β位にOH基を有する本発明化合物を脱水するこ
とによって得られる。
α又は17β位にOH基を有する本発明化合物を脱水するこ
とによって得られる。
以上の記載から明白なように、 式： （式中、R1,R2,R3及びR4は前記と同意義であり、但し、
R1,R3及び／又はR4が酸素含有基である場合にはR1,R3及
び／又はR4も同様に酸素含有基であり、この酸素原子は
加水分解可能基によって保護されている。R6及びR7は１
〜４炭素原子を含有するアルキル基であるか、又は共に
２〜５炭素原子を有するアルキレン基を形成する。）の
化合物を脱水及び加水分解することによって本発明化合
物を得ることができる。脱水及び加水分解は一段階で行
なうことが好ましい。この反応は一般に10-90℃、15分
〜16時間で自体公知方法・自体公知の試薬、例えば酢酸
又はアセトン中のHCl又はトルエン及び0.5NH2SO4混合物
によって実施することができる。
R1,R3及び／又はR4が酸素含有基である場合にはR1,R3及
び／又はR4も同様に酸素含有基であり、この酸素原子は
加水分解可能基によって保護されている。R6及びR7は１
〜４炭素原子を含有するアルキル基であるか、又は共に
２〜５炭素原子を有するアルキレン基を形成する。）の
化合物を脱水及び加水分解することによって本発明化合
物を得ることができる。脱水及び加水分解は一段階で行
なうことが好ましい。この反応は一般に10-90℃、15分
〜16時間で自体公知方法・自体公知の試薬、例えば酢酸
又はアセトン中のHCl又はトルエン及び0.5NH2SO4混合物
によって実施することができる。
以下、実施例に従って本発明をより詳細に説明する。
実施例１ 800mlのトルエン及び800mlのメタノールの混合物中の
エストロン３−メチルエーテル100gの溶液に、いくつか
の部分に分けて200gのCuBr2を加えた。１時間還流条件
下に置いた後、混合物を過し、2lの水で希釈してエー
テルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮した。
残留物を80％水性エタノールで処理した。117gの３−メ
トキシ−16−ブロモエストラ−1,3,5（10）−トリエン
−17−オンが、16α及び17βブロミドの混合物として得
られた。これに170gのLiBr、150gのLi2CO3及び１のジ
メチルホルムアミドを加えた。混合物を還流条件下１時
間攪拌した。その後混合物を5lの水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層をH2Oで数回洗浄し、乾燥し、濃縮
した。CH2Cl2を溶出剤として使用して、残留物をシリカ
ゲルカラムに通した。
エストロン３−メチルエーテル100gの溶液に、いくつか
の部分に分けて200gのCuBr2を加えた。１時間還流条件
下に置いた後、混合物を過し、2lの水で希釈してエー
テルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮した。
残留物を80％水性エタノールで処理した。117gの３−メ
トキシ−16−ブロモエストラ−1,3,5（10）−トリエン
−17−オンが、16α及び17βブロミドの混合物として得
られた。これに170gのLiBr、150gのLi2CO3及び１のジ
メチルホルムアミドを加えた。混合物を還流条件下１時
間攪拌した。その後混合物を5lの水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層をH2Oで数回洗浄し、乾燥し、濃縮
した。CH2Cl2を溶出剤として使用して、残留物をシリカ
ゲルカラムに通した。
1.5lエタノール中の溶出液から得た生成物の溶液に8g
の10％Pd/Cを加えた。計算量の水素が吸収されるまで水
素化を行なった。触媒を去した。液を濃縮し、0.5l
の50％水性エタノールで処理した。沈澱物を取し、一
定の重量が得られるまで真空下に乾燥した。75gの14β
−３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−1
7−オンが得られた。融点109-110℃。
の10％Pd/Cを加えた。計算量の水素が吸収されるまで水
素化を行なった。触媒を去した。液を濃縮し、0.5l
の50％水性エタノールで処理した。沈澱物を取し、一
定の重量が得られるまで真空下に乾燥した。75gの14β
−３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−1
7−オンが得られた。融点109-110℃。
実施例２ 350mlのテトラヒドロフラン及び350mlの96％水性エタ
ノールの混合物中の前記実施例で得られた化合物17gの
溶液に、いくつかの部分に分けて7gのNaBH4を加えた。
室温で1.5時間攪拌した。その後50％水性酢酸を注意深
く加えてpHを５にした。その後混合物を小容量に濃縮
し、水で希釈してCH2Cl2で抽出した。有機層を1N NaO
H、2N HCl及び水で順次洗浄した。その後乾燥及び濃縮
し、残留物をヘキサン／エーテル混合物で処理した。1
5.6gの（14β,17α）−３−メトキシエストラ−1,3,5
（10）−トリエン−17−オールが得られた。融点102-10
3℃。この化合物11gの、165mlのテトラヒドロフラン、1
65mlのｔ−ブチルアルコール及び330mlの液体アンモニ
アの混合物中の溶液に、−33℃で4.8gのリチウムを少量
にわけて約３時間かけて加えた。その後40mlのメタノー
ルを加え、アンモニアを蒸発させた。残留物を水で希釈
し、CH2Cl2で抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮
した。残留物をヘキサンで処理した。このようにして得
た白色固体（融点110〜112℃）を、250mlのテトラヒド
ロフラン及び100mlのメタノールの混合物に溶解した。
これに50mlの水中の9gのシュウ酸二水和物の溶液を加
え、６時間攪拌した。その後50gのNaHCO3を加えた。混
合物を小容量に濃縮した。その後250mlの水を加え、CH2
Cl2で生成物を抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃
縮した。9.4gの（14β,17α）−17−ヒドロキシエスト
ル−５（10）−エン−３−オンを粘性油状物の形態で得
た。Rf（トルエン／酢酸エチル7/3）＝0.35。この化合
物31gの200mlのピリジン中の溶液に、40gのフェニルト
リメチルアンモニウムトリブロミドを少量ずつに分けて
10分間で加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物を2l
の水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を
合わせて2N HClと水で洗浄した。乾燥と濃縮の後、残留
物をジイソプロピルエーテルで処理した。過及び真空
下での乾燥の後、18gの（14β,17α）−17−ヒドロキシ
エストラ−4,9−ジエン−３−オン（融点130-131℃）が
得られた。
ノールの混合物中の前記実施例で得られた化合物17gの
溶液に、いくつかの部分に分けて7gのNaBH4を加えた。
室温で1.5時間攪拌した。その後50％水性酢酸を注意深
く加えてpHを５にした。その後混合物を小容量に濃縮
し、水で希釈してCH2Cl2で抽出した。有機層を1N NaO
H、2N HCl及び水で順次洗浄した。その後乾燥及び濃縮
し、残留物をヘキサン／エーテル混合物で処理した。1
5.6gの（14β,17α）−３−メトキシエストラ−1,3,5
（10）−トリエン−17−オールが得られた。融点102-10
3℃。この化合物11gの、165mlのテトラヒドロフラン、1
65mlのｔ−ブチルアルコール及び330mlの液体アンモニ
アの混合物中の溶液に、−33℃で4.8gのリチウムを少量
にわけて約３時間かけて加えた。その後40mlのメタノー
ルを加え、アンモニアを蒸発させた。残留物を水で希釈
し、CH2Cl2で抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮
した。残留物をヘキサンで処理した。このようにして得
た白色固体（融点110〜112℃）を、250mlのテトラヒド
ロフラン及び100mlのメタノールの混合物に溶解した。
これに50mlの水中の9gのシュウ酸二水和物の溶液を加
え、６時間攪拌した。その後50gのNaHCO3を加えた。混
合物を小容量に濃縮した。その後250mlの水を加え、CH2
Cl2で生成物を抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃
縮した。9.4gの（14β,17α）−17−ヒドロキシエスト
ル−５（10）−エン−３−オンを粘性油状物の形態で得
た。Rf（トルエン／酢酸エチル7/3）＝0.35。この化合
物31gの200mlのピリジン中の溶液に、40gのフェニルト
リメチルアンモニウムトリブロミドを少量ずつに分けて
10分間で加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物を2l
の水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を
合わせて2N HClと水で洗浄した。乾燥と濃縮の後、残留
物をジイソプロピルエーテルで処理した。過及び真空
下での乾燥の後、18gの（14β,17α）−17−ヒドロキシ
エストラ−4,9−ジエン−３−オン（融点130-131℃）が
得られた。
この化合物17g、150mlのCH2Cl2、150mlのエチレング
リコール、50mlのトリエチルオルトホルメート及び1gの
ｐ−トルエンスルホン酸の混合物を１時間室温で攪拌
し、その後10分間沸騰させた。その後反応混合物を20g
の固体NaHCO3で処理し、１の５％NaHCO3溶液に注い
だ。酢酸エチルで抽出して有機層を洗浄し、乾燥し、濃
縮した後、ヘキサン／酢酸エチル3/1（v/v）を溶出剤と
して残留物をシリカゲルカラムに通した。このようにし
て18.5gの（14β,17α）−17−ヒドロキシ−3,3−エチ
レンジオキシエストラ−５（10）,9（11）−ジエンを無
色発泡体の形状で得た。Rf＝0.56（ヘキサン／酢酸エチ
ル1/1）。
リコール、50mlのトリエチルオルトホルメート及び1gの
ｐ−トルエンスルホン酸の混合物を１時間室温で攪拌
し、その後10分間沸騰させた。その後反応混合物を20g
の固体NaHCO3で処理し、１の５％NaHCO3溶液に注い
だ。酢酸エチルで抽出して有機層を洗浄し、乾燥し、濃
縮した後、ヘキサン／酢酸エチル3/1（v/v）を溶出剤と
して残留物をシリカゲルカラムに通した。このようにし
て18.5gの（14β,17α）−17−ヒドロキシ−3,3−エチ
レンジオキシエストラ−５（10）,9（11）−ジエンを無
色発泡体の形状で得た。Rf＝0.56（ヘキサン／酢酸エチ
ル1/1）。
実施例３ 100mlの乾燥塩化メチレン中の実施例２で得た化合物1
8gの溶液に、25gのNaHCO3を加えた。−40℃で攪拌しな
がら、75mlの塩化メチレン中の80％ｍ−クロロ過安息香
酸12.5gの溶液を１分間で滴加した。その後混合物を氷
浴上で30分間攪拌し、500mlの氷冷水中に注いだ。生成
物を塩化メチレン中に抽出した。有機層を５％NaHCO3溶
液及び水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を直ち
に、ヘキサン／酢酸メチル2/1（v/v）を溶出剤として使
用するSiO2上のクロマトグラフィーにかけた。これによ
り8.5gの（５α,10α,14β,17α）−3,3−エチレン−ジ
オキシ−5,10−エポキシエストル−９（11）−エン−17
−オールが発泡体の形状で得られた。Rf0.48（ヘキサン
／酢酸エチル1/1）。
8gの溶液に、25gのNaHCO3を加えた。−40℃で攪拌しな
がら、75mlの塩化メチレン中の80％ｍ−クロロ過安息香
酸12.5gの溶液を１分間で滴加した。その後混合物を氷
浴上で30分間攪拌し、500mlの氷冷水中に注いだ。生成
物を塩化メチレン中に抽出した。有機層を５％NaHCO3溶
液及び水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を直ち
に、ヘキサン／酢酸メチル2/1（v/v）を溶出剤として使
用するSiO2上のクロマトグラフィーにかけた。これによ
り8.5gの（５α,10α,14β,17α）−3,3−エチレン−ジ
オキシ−5,10−エポキシエストル−９（11）−エン−17
−オールが発泡体の形状で得られた。Rf0.48（ヘキサン
／酢酸エチル1/1）。
200mlの乾燥テトラヒドロフラン中で、24gのｐ−ブロ
モ−N,N−ジメチル−アニリン及び3gのマグネシウム切
削片を反応させてグリニヤール試薬を調製した。これに
300mgのCuClを加え、次に30mlの乾燥テトラヒドロフラ
ン中の8.5gの前記エポキシドを滴加した。室温で30分間
攪拌した後、反応混合物を1.5lの10％NH4Cl溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、
濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル1/1を溶出剤として使
用して、残留物をSiO2上のクロマトグラフィーにかけ
た。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、6.6gの
（５α,11β,14β,17α）−3.3−エチレンジオキシ−11
−（４−ジメチルアミノフェニル）−エストル−９−エ
ン−15,17−ジオール（融点107〜109℃）が得られた。
モ−N,N−ジメチル−アニリン及び3gのマグネシウム切
削片を反応させてグリニヤール試薬を調製した。これに
300mgのCuClを加え、次に30mlの乾燥テトラヒドロフラ
ン中の8.5gの前記エポキシドを滴加した。室温で30分間
攪拌した後、反応混合物を1.5lの10％NH4Cl溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、
濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル1/1を溶出剤として使
用して、残留物をSiO2上のクロマトグラフィーにかけ
た。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、6.6gの
（５α,11β,14β,17α）−3.3−エチレンジオキシ−11
−（４−ジメチルアミノフェニル）−エストル−９−エ
ン−15,17−ジオール（融点107〜109℃）が得られた。
25mlの80％水性酢酸中の1.5gのこの化合物の溶液を45
分間加熱した（75〜80℃）。混合物を氷水で冷却し濃NH
4OHを加えて中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。ジイソプロピ
ルエーテルで残留物を処理した後、結晶化させ、過し
沈澱物を乾燥して0.75gの（14β,17α）−11−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−17−ヒドロキシエストラ−4,
9−ジエン−３−オン（融点166〜167℃、αＤ（ジオキ
サン）＝＋212°;Rf（ヘキサン／酢酸エチル1/1）＝0.3
2）が得られた。
分間加熱した（75〜80℃）。混合物を氷水で冷却し濃NH
4OHを加えて中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。ジイソプロピ
ルエーテルで残留物を処理した後、結晶化させ、過し
沈澱物を乾燥して0.75gの（14β,17α）−11−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−17−ヒドロキシエストラ−4,
9−ジエン−３−オン（融点166〜167℃、αＤ（ジオキ
サン）＝＋212°;Rf（ヘキサン／酢酸エチル1/1）＝0.3
2）が得られた。
実施例４ 200mlの乾燥トルエン、40mlのシクロヘキサノン及び6
gのアルミニウムイソプロポキシドの混合物中の4.8gの
（５α,11β,14β,17α）−3,3−エチレンジオキシ−11
−（４−ジメチルアミノフェニル）−エストル−９−エ
ン−5,17−ジオールの溶液を３時間還流条件下に置い
た。混合物を冷却し、200mlの酢酸エチルで希釈し、75
％w/vのセニエット塩の溶液で数回洗浄した。最後に有
機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸
エチル勾配（10/1-1/2）を溶出剤として使用して、残留
物をシリカゲルカラムに通した。生成物をヘキサン及び
ジイソプロピルエーテルの混合物（1/2 v/v）で処理し
た。沈澱物を過し乾燥した。3.1gの（５α,11β,14
β）−3,3−エチレンジオキシ−５−ヒドロキシ−11−
（４−ジメチルアミノフェニル）−エストル−９−エン
−17−オン（融点158〜160℃）が得られた。
gのアルミニウムイソプロポキシドの混合物中の4.8gの
（５α,11β,14β,17α）−3,3−エチレンジオキシ−11
−（４−ジメチルアミノフェニル）−エストル−９−エ
ン−5,17−ジオールの溶液を３時間還流条件下に置い
た。混合物を冷却し、200mlの酢酸エチルで希釈し、75
％w/vのセニエット塩の溶液で数回洗浄した。最後に有
機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸
エチル勾配（10/1-1/2）を溶出剤として使用して、残留
物をシリカゲルカラムに通した。生成物をヘキサン及び
ジイソプロピルエーテルの混合物（1/2 v/v）で処理し
た。沈澱物を過し乾燥した。3.1gの（５α,11β,14
β）−3,3−エチレンジオキシ−５−ヒドロキシ−11−
（４−ジメチルアミノフェニル）−エストル−９−エン
−17−オン（融点158〜160℃）が得られた。
この化合物2gの25mlの乾燥テトラヒドロフラン中の溶
液にエーテル中の1.5M CH3 Li-LiBr錯体の溶液3mlを−1
0℃で滴加した。10分間攪拌した後、混合物を氷水100ml
に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を洗
浄し、乾燥し、濃縮した。トルエン／酢酸エチル勾配
（10/1→1/2）を使用して残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかけた。1.2gの非晶質の（５α,11β,
14β,17α）−3,3−エチレンジオキシ−11−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−17−メチル−エストル−９−エ
ン−5,17−ジオールが得られた。Rf＝0.42（ヘキサン／
酢酸エチル1/1）。この化合物1.2gの25mlの80％水性酢
酸中の溶液を75℃に45分間加熱した。氷水で冷却し、濃
NH4OHで中和した後、生成物を酢酸エチル中に抽出し
た。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を20ml
のジイソプロピルエーテルで処理した。結晶化した後、
沈澱物を過し乾燥させた。0.73gの（11β,14β,17
α）−11−（４−ジメチルアミノフェニル）−17−ヒド
ロキシ−17−メチルエストラ−4,9−ジエン−３−オン
（融点109-111℃；αＤ（ジオキサン）＝＋213°及びRf
＝0.40（ヘキサン／酢酸エチル1/1））が得られた。同
様の方法で、対応する17β−エチニル（融点106-107
℃）及び17β−１−プロピニル（Rf＝0.30トルエン／酢
酸エチル7/3 v/v）化合物を調製した。
液にエーテル中の1.5M CH3 Li-LiBr錯体の溶液3mlを−1
0℃で滴加した。10分間攪拌した後、混合物を氷水100ml
に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を洗
浄し、乾燥し、濃縮した。トルエン／酢酸エチル勾配
（10/1→1/2）を使用して残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかけた。1.2gの非晶質の（５α,11β,
14β,17α）−3,3−エチレンジオキシ−11−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−17−メチル−エストル−９−エ
ン−5,17−ジオールが得られた。Rf＝0.42（ヘキサン／
酢酸エチル1/1）。この化合物1.2gの25mlの80％水性酢
酸中の溶液を75℃に45分間加熱した。氷水で冷却し、濃
NH4OHで中和した後、生成物を酢酸エチル中に抽出し
た。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を20ml
のジイソプロピルエーテルで処理した。結晶化した後、
沈澱物を過し乾燥させた。0.73gの（11β,14β,17
α）−11−（４−ジメチルアミノフェニル）−17−ヒド
ロキシ−17−メチルエストラ−4,9−ジエン−３−オン
（融点109-111℃；αＤ（ジオキサン）＝＋213°及びRf
＝0.40（ヘキサン／酢酸エチル1/1））が得られた。同
様の方法で、対応する17β−エチニル（融点106-107
℃）及び17β−１−プロピニル（Rf＝0.30トルエン／酢
酸エチル7/3 v/v）化合物を調製した。
上記の融点158-160℃を有する17-ケト化合物を、２−
（２−プロモ−エチル）−1,3−ジオキソランのグリニ
ヤール試薬と反応させた。得られた生成物を80℃の80％
酢酸により（11β,14β,17α）−11−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−17−ヒドロキシ−17−（３−オキソプ
ロピル）−エストラ−4,9−ジエン−３−オンの環式ヘ
ミアセタール（Rf＝0.30ヘキサン／酢酸エチル）に変換
した。副生成物として（11β,14β,17α,5′Ｒ）−11−
（４−ジメチルアミノフェニル−４′,5′−ジヒドロス
ピロ［エストラ−4,9−ジエン−17,2′（３′Ｈ）−
５′−アセトキシ−フラン］−３−オン（融点199-200
℃）が得られた。
（２−プロモ−エチル）−1,3−ジオキソランのグリニ
ヤール試薬と反応させた。得られた生成物を80℃の80％
酢酸により（11β,14β,17α）−11−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−17−ヒドロキシ−17−（３−オキソプ
ロピル）−エストラ−4,9−ジエン−３−オンの環式ヘ
ミアセタール（Rf＝0.30ヘキサン／酢酸エチル）に変換
した。副生成物として（11β,14β,17α,5′Ｒ）−11−
（４−ジメチルアミノフェニル−４′,5′−ジヒドロス
ピロ［エストラ−4,9−ジエン−17,2′（３′Ｈ）−
５′−アセトキシ−フラン］−３−オン（融点199-200
℃）が得られた。
実施例５ 実施例２で最終的に得られた化合物16.5gをトルエン6
0ml、ジメチルスルホキシド50mlおよびピリジン20mlの
混合物に溶かした溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド29gを加えた。５℃で10分かけてジクロロ酢酸を5ml
滴下して加えた。次いで追加のピリジンをおよそ10ml加
えてpHを７に保った。45分間撹拌した後、メタノールを
5ml滴下して加え、次いでメタノール50mlに溶かしたシ
ュウ酸二水和物11gの溶液を加えて過剰の酸化体を分解
した。30分撹拌後エーテルを500ml加えた。30分後沈澱
を過し、液を水で数回、次に10％NaHCO3溶液で、さ
らに水で洗った後乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液と
してヘキサン／酢酸エチル4/1（v/v）を用いてSiO2クロ
マトグラフィーにかけた。ヘキサン／ジイソプロピルエ
ーテルで処理すると、（14β）−3,3−エチレンジオキ
シエストラ−５（10）,9（11）−ジエン−17−オン（融
点:110〜112℃）が9.8g得られた。
0ml、ジメチルスルホキシド50mlおよびピリジン20mlの
混合物に溶かした溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド29gを加えた。５℃で10分かけてジクロロ酢酸を5ml
滴下して加えた。次いで追加のピリジンをおよそ10ml加
えてpHを７に保った。45分間撹拌した後、メタノールを
5ml滴下して加え、次いでメタノール50mlに溶かしたシ
ュウ酸二水和物11gの溶液を加えて過剰の酸化体を分解
した。30分撹拌後エーテルを500ml加えた。30分後沈澱
を過し、液を水で数回、次に10％NaHCO3溶液で、さ
らに水で洗った後乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液と
してヘキサン／酢酸エチル4/1（v/v）を用いてSiO2クロ
マトグラフィーにかけた。ヘキサン／ジイソプロピルエ
ーテルで処理すると、（14β）−3,3−エチレンジオキ
シエストラ−５（10）,9（11）−ジエン−17−オン（融
点:110〜112℃）が9.8g得られた。
プロパルギルアルコールテトラヒドロピラニルエーテ
ル7.5gを乾燥テトラヒドフラン50mlに溶かした溶液に、
2Mのプロピルマグネシウムクロライドのエーテル溶液を
20ml加えた。10分間撹拌した後これに、上で調製したエ
ストラジエノン化合物4.75gを乾燥テトラヒドロフラン2
0mlに溶かした溶液を加えた。室温で６時間撹拌した
後、反応混合物を10％NH4Cl溶液500mlに注ぎ入れた。生
成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥・
濃縮した後残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル
勾配（5/1→1/1）を用いてシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけた。ジイソプロピルエーテル／ヘキサン1/1（v
/v）で処理すると、（14β,17α）−3,3−エチレンジオ
キシ−17−（３−テトラヒドロピラニルオキシプロプ−
１−イニル）エストラ−５（10）,9（11）−ジエン−17
−オール（融点:130〜132℃）が4.1g得られた。
ル7.5gを乾燥テトラヒドフラン50mlに溶かした溶液に、
2Mのプロピルマグネシウムクロライドのエーテル溶液を
20ml加えた。10分間撹拌した後これに、上で調製したエ
ストラジエノン化合物4.75gを乾燥テトラヒドロフラン2
0mlに溶かした溶液を加えた。室温で６時間撹拌した
後、反応混合物を10％NH4Cl溶液500mlに注ぎ入れた。生
成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥・
濃縮した後残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル
勾配（5/1→1/1）を用いてシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけた。ジイソプロピルエーテル／ヘキサン1/1（v
/v）で処理すると、（14β,17α）−3,3−エチレンジオ
キシ−17−（３−テトラヒドロピラニルオキシプロプ−
１−イニル）エストラ−５（10）,9（11）−ジエン−17
−オール（融点:130〜132℃）が4.1g得られた。
この化合物8.5gおよび固体のNaHCO3 10gをCH2Cl2 100
mlに溶かして冷却した（−60℃）溶液に、85％のｍ−ク
ロロ過安息香酸4gをCH2Cl2100mlに溶かした溶液を加え
た。混合物を０℃で45分間撹拌した後、５％NaHCO3溶液
250mlで希釈した。生成物をCH2Cl2中に抽出し、有機層
を数回水で洗った。乾燥・濃縮後残渣を、ヘキサン／酢
酸エチル勾配（4/1→1/1）を溶離液として用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけた。非晶質の（５α,10
α,14β,17α）−3,3−エチレンジオキシ−5,10−エポ
キシ−17−（３−テトラヒドロピラニルオキシプロプ−
１−イニル）−エストル−９（11）−エン−17−オー
ル、Rf＝0.63（ヘキサン／酢酸エチル1/1）が5.8gの収
量で得られた。
mlに溶かして冷却した（−60℃）溶液に、85％のｍ−ク
ロロ過安息香酸4gをCH2Cl2100mlに溶かした溶液を加え
た。混合物を０℃で45分間撹拌した後、５％NaHCO3溶液
250mlで希釈した。生成物をCH2Cl2中に抽出し、有機層
を数回水で洗った。乾燥・濃縮後残渣を、ヘキサン／酢
酸エチル勾配（4/1→1/1）を溶離液として用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけた。非晶質の（５α,10
α,14β,17α）−3,3−エチレンジオキシ−5,10−エポ
キシ−17−（３−テトラヒドロピラニルオキシプロプ−
１−イニル）−エストル−９（11）−エン−17−オー
ル、Rf＝0.63（ヘキサン／酢酸エチル1/1）が5.8gの収
量で得られた。
この化合物5.5gを乾燥テトラヒドロフラン20mlに溶か
した溶液を、乾燥テトラヒドロフラン60ml中でマグネシ
ウム1.3gとｐ−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン10.5gと
から調製し、それにCuCl300mgを加えて得られたグリニ
ャール試薬に加えた。撹拌をさらに１時間続けた後、反
応混合物を10％NH4Cl溶液500mlに注いで入れた。酢酸エ
チルで抽出し、有機相を洗浄・乾燥・濃縮した後残渣
を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル3/2を用いてシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン／ジイ
ソプロピルエーテル1/2（v/v）で処理すると、（５α,1
1β,14β,17α）−3,3−エチレンジオキシ−11−（４−
ジメチルアミノフェニル）−17−（３−テトラヒドロピ
ラニルオキシプロプ−１−イニル）−エストル−５−
（10）−エン−5,17−ジオール（融点:161〜162℃）が
4.5g得られた。これを2gトルエン／エタノール1/1混合
物に溶かした溶液を、理論量の水素２当量が吸収される
まで５％Pd-BaSO4 200mgの存在下で水素化した。触媒を
過して除き、液を濃縮した。残渣を40mlの80％酢酸
に溶かし、45分間80℃に加熱した。冷却後濃NH4OHを加
えて混合物を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を
洗浄・乾燥・濃縮した後残渣を、溶離液としてCH2Cl2／
アセトン1/1を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた。非品質の（11β,14β,17α）−11−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−17−ヒドロキシ−17−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
ン、Rf＝0.42（CH2Cl2／アセトン1/1）、αＤ＝＋194°
（ｃ＝１、ジオキサン）が1.2gの収量で得られた。
した溶液を、乾燥テトラヒドロフラン60ml中でマグネシ
ウム1.3gとｐ−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン10.5gと
から調製し、それにCuCl300mgを加えて得られたグリニ
ャール試薬に加えた。撹拌をさらに１時間続けた後、反
応混合物を10％NH4Cl溶液500mlに注いで入れた。酢酸エ
チルで抽出し、有機相を洗浄・乾燥・濃縮した後残渣
を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル3/2を用いてシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン／ジイ
ソプロピルエーテル1/2（v/v）で処理すると、（５α,1
1β,14β,17α）−3,3−エチレンジオキシ−11−（４−
ジメチルアミノフェニル）−17−（３−テトラヒドロピ
ラニルオキシプロプ−１−イニル）−エストル−５−
（10）−エン−5,17−ジオール（融点:161〜162℃）が
4.5g得られた。これを2gトルエン／エタノール1/1混合
物に溶かした溶液を、理論量の水素２当量が吸収される
まで５％Pd-BaSO4 200mgの存在下で水素化した。触媒を
過して除き、液を濃縮した。残渣を40mlの80％酢酸
に溶かし、45分間80℃に加熱した。冷却後濃NH4OHを加
えて混合物を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を
洗浄・乾燥・濃縮した後残渣を、溶離液としてCH2Cl2／
アセトン1/1を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた。非品質の（11β,14β,17α）−11−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−17−ヒドロキシ−17−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
ン、Rf＝0.42（CH2Cl2／アセトン1/1）、αＤ＝＋194°
（ｃ＝１、ジオキサン）が1.2gの収量で得られた。
上記の11−（４−ジメチルアミノフェニル）−17−
（３−テトラヒドロピラニルオキシプロプ−１−イニ
ル）化合物をすぐに脱水・加水分解すると対応する17β
−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）化合物（αＤ
＝＋279°、ジオキサン）が得られた。
（３−テトラヒドロピラニルオキシプロプ−１−イニ
ル）化合物をすぐに脱水・加水分解すると対応する17β
−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）化合物（αＤ
＝＋279°、ジオキサン）が得られた。
この化合物1.2gをピリジン15mlに溶かした溶液にｐ−
トルエンスルホニルクロライドを600mg加えた。６時間
撹拌した後H2Oを100ml加えた。エーテルで抽出した後有
機層をH2Oで数回洗い、乾燥し、濃縮した。トルエン／
アセトン2/1を溶離液として残渣をシリカゲルでクロマ
トグラフ分析した。ヘキサン／イソプロピルエーテル1/
1で処理すると、（11β,14β,17α）−11−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−４′,5′−ジヒドロスピロ［エ
ストラ−4,9−ジエン−17,2′（３′Ｈ）−フラン］−
３−オン（融点:172〜174℃）が0.7g得られた。
トルエンスルホニルクロライドを600mg加えた。６時間
撹拌した後H2Oを100ml加えた。エーテルで抽出した後有
機層をH2Oで数回洗い、乾燥し、濃縮した。トルエン／
アセトン2/1を溶離液として残渣をシリカゲルでクロマ
トグラフ分析した。ヘキサン／イソプロピルエーテル1/
1で処理すると、（11β,14β,17α）−11−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−４′,5′−ジヒドロスピロ［エ
ストラ−4,9−ジエン−17,2′（３′Ｈ）−フラン］−
３−オン（融点:172〜174℃）が0.7g得られた。
この化合物500mgをCH2Cl2 10mlとCaO 1gに溶かした溶
液に、CH3OH 10ml中のI2 700mgの溶液を加えた。室温で
３時間撹拌した後、混合物を５％NaHCO3 200ml上に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄・乾燥・蒸発
した後残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で分析し
た。その結果対応する４−メチルアミノ−フェニル化合
物（融点:120〜122℃）が140mg得られた。
液に、CH3OH 10ml中のI2 700mgの溶液を加えた。室温で
３時間撹拌した後、混合物を５％NaHCO3 200ml上に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄・乾燥・蒸発
した後残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で分析し
た。その結果対応する４−メチルアミノ−フェニル化合
物（融点:120〜122℃）が140mg得られた。
４−ジメチルアミノフェニル化合物について記載した
のと同様にして対応する４−ジエチルアミノフェニル化
合物を得た（融点:135〜137℃）。
のと同様にして対応する４−ジエチルアミノフェニル化
合物を得た（融点:135〜137℃）。
αＤ＝＋194°の17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒ
ドロキシプロピル）化合物をトルエン（3ml）、CH2Cl2
（3ml）、ジメチルスルホキシド（2ml）およびピリジン
（0.4ml）の混合物に溶かした溶液に、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを0.7g加えた。次いで０℃でジクロロ
酢酸を0.11ml滴下して加えた。0.5時間後メタノールを
0.1ml滴下して加え、次いでメタノール1mlに溶かしたシ
ュウ酸0.26gを加えた。15分撹拌した後混合物をエーテ
ル30mlで希釈した。沈澱を過して除き、有機相を洗浄
し、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけたところ、（11β,14β）−11−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−17−（３−ヒドロキシプロピ
ル）エストラ−4,9,16−トリエン−３−オン（Rf＝0.2
9、ヘキサン／酢酸エチル1/1 v/v）が250mgと、（11β,
14β）−11−（４−ジメチルアミノフェニル）−17−
（３−ヒドロキシプロピリデン）エストラ−4,9−ジエ
ン−３−オン（Rf＝0.29、ヘキサン／酢酸エチル1/1 v/
v）がいくらか得られた。
ドロキシプロピル）化合物をトルエン（3ml）、CH2Cl2
（3ml）、ジメチルスルホキシド（2ml）およびピリジン
（0.4ml）の混合物に溶かした溶液に、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを0.7g加えた。次いで０℃でジクロロ
酢酸を0.11ml滴下して加えた。0.5時間後メタノールを
0.1ml滴下して加え、次いでメタノール1mlに溶かしたシ
ュウ酸0.26gを加えた。15分撹拌した後混合物をエーテ
ル30mlで希釈した。沈澱を過して除き、有機相を洗浄
し、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけたところ、（11β,14β）−11−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−17−（３−ヒドロキシプロピ
ル）エストラ−4,9,16−トリエン−３−オン（Rf＝0.2
9、ヘキサン／酢酸エチル1/1 v/v）が250mgと、（11β,
14β）−11−（４−ジメチルアミノフェニル）−17−
（３−ヒドロキシプロピリデン）エストラ−4,9−ジエ
ン−３−オン（Rf＝0.29、ヘキサン／酢酸エチル1/1 v/
v）がいくらか得られた。
18−メチルエストロン３−メチルエーテルを出発物質
として用い、実施例１、２および５を同様な方法で繰返
したところ、（11β,14β,17α）−11−（４−ジメチル
アミノフェニル）−17−ヒドロキシ−17−（３−ヒドロ
キシプロピル）−18−メチルエストラ−4,9−ジエン−
３−オン（Rf＝0.17、トルエン／アセトン3/1 v/v）
と、（11β,14β,17α）−11−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−18−メチル−４′,5′−ジヒドロスピロ［エ
ストラ−4,9−ジエン−17,2′（３′Ｈ）−フラン］−
３−オン（融点:151〜152℃）が得られた。
として用い、実施例１、２および５を同様な方法で繰返
したところ、（11β,14β,17α）−11−（４−ジメチル
アミノフェニル）−17−ヒドロキシ−17−（３−ヒドロ
キシプロピル）−18−メチルエストラ−4,9−ジエン−
３−オン（Rf＝0.17、トルエン／アセトン3/1 v/v）
と、（11β,14β,17α）−11−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−18−メチル−４′,5′−ジヒドロスピロ［エ
ストラ−4,9−ジエン−17,2′（３′Ｈ）−フラン］−
３−オン（融点:151〜152℃）が得られた。
実施例６ 実施例２で最終的に得られた化合物5gをテトラヒドロ
フラン50mlとジメチルスルホキシド20mlの混合物に溶か
した溶液に、ミネラルオイル中の水素化ナトリウムの50
％分散液を3g加えた。５分間撹拌後ヨウ化エチルを5ml
加えた。反応を薄層クロマトグラフィーによって追跡し
たところ３時間後に完了した。この混合物を水中に注ぎ
入れ、生成物をエーテルで抽出した。洗浄し、有機溶媒
を乾燥して濃縮した後残渣を、ヘキサン／酢酸エチル95
/5（v/v）を溶離液として用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけたところ、無色の油の形態の（14β,17
α）−3,3−エチレンジオキシ−17−エトキシエストラ
−５（10）,9（11）−ジエン、Rf＝0.34（ヘキサン／酢
酸エチル）が5.1gの収量で得られた。
フラン50mlとジメチルスルホキシド20mlの混合物に溶か
した溶液に、ミネラルオイル中の水素化ナトリウムの50
％分散液を3g加えた。５分間撹拌後ヨウ化エチルを5ml
加えた。反応を薄層クロマトグラフィーによって追跡し
たところ３時間後に完了した。この混合物を水中に注ぎ
入れ、生成物をエーテルで抽出した。洗浄し、有機溶媒
を乾燥して濃縮した後残渣を、ヘキサン／酢酸エチル95
/5（v/v）を溶離液として用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけたところ、無色の油の形態の（14β,17
α）−3,3−エチレンジオキシ−17−エトキシエストラ
−５（10）,9（11）−ジエン、Rf＝0.34（ヘキサン／酢
酸エチル）が5.1gの収量で得られた。
この化合物4.2gを乾燥メチレンクロライド50mlに溶か
した溶液に重炭酸ナトリウムを7g加えた後、80％ｍ−ク
ロロ過安息香酸2gをメチレンクロライド25mlに溶かした
溶液を−40℃で加えた。０℃で30分撹拌した後混合物を
５％重炭酸ナトリウム200ml中に注いだ。メチレンクロ
ライドで抽出した後有機相を洗浄・乾燥・濃縮した。残
渣を、ヘキサン／酢酸エチル9/1を溶離液として用いる
シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。得られた生成
物をテトラヒドロフラン40ml中にCuClが150mg存在する
ｐ−ジメチルアミノフェニルマグネシウムブロマイドの
グリニャール試薬で処理した。室温で30分間撹拌した後
反応混合物を10％NH4Cl溶液300ml中に注いだ。エーテル
で抽出後有機相を洗浄・乾燥・濃縮した。残渣を、ヘキ
サン／酢酸エチル3/2を溶離液として用いるシリカゲル
クロマトグラフィーに賭けた。無色油状の（５α,11β,
14β,17α）−3,3−エチレンジオキシ−11−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−17−エトキシエストル−９−エ
ン−５−オール、Rf＝0.59（ヘキサン／酢酸エチル1/1
v/v）が2.4g得られた。この化合物2.2gを80％酢酸50ml
に溶かした溶液を１時間80℃に加熱した。冷却後反応混
合物を濃アンモニアで中和した。エーテルで抽出後有機
相を洗浄・乾燥・濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキ
サン／アセトン9/1を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで分析した。黄色油状の（11β,14β,17α）−11−
（４−ジメチルアミノフェニル）−17−エトキシエスト
ル−4,9−ジエン−３−オン、Rf＝0.33（ヘキサン／ア
セトン9/1）が1.3g得られた。
した溶液に重炭酸ナトリウムを7g加えた後、80％ｍ−ク
ロロ過安息香酸2gをメチレンクロライド25mlに溶かした
溶液を−40℃で加えた。０℃で30分撹拌した後混合物を
５％重炭酸ナトリウム200ml中に注いだ。メチレンクロ
ライドで抽出した後有機相を洗浄・乾燥・濃縮した。残
渣を、ヘキサン／酢酸エチル9/1を溶離液として用いる
シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。得られた生成
物をテトラヒドロフラン40ml中にCuClが150mg存在する
ｐ−ジメチルアミノフェニルマグネシウムブロマイドの
グリニャール試薬で処理した。室温で30分間撹拌した後
反応混合物を10％NH4Cl溶液300ml中に注いだ。エーテル
で抽出後有機相を洗浄・乾燥・濃縮した。残渣を、ヘキ
サン／酢酸エチル3/2を溶離液として用いるシリカゲル
クロマトグラフィーに賭けた。無色油状の（５α,11β,
14β,17α）−3,3−エチレンジオキシ−11−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−17−エトキシエストル−９−エ
ン−５−オール、Rf＝0.59（ヘキサン／酢酸エチル1/1
v/v）が2.4g得られた。この化合物2.2gを80％酢酸50ml
に溶かした溶液を１時間80℃に加熱した。冷却後反応混
合物を濃アンモニアで中和した。エーテルで抽出後有機
相を洗浄・乾燥・濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキ
サン／アセトン9/1を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで分析した。黄色油状の（11β,14β,17α）−11−
（４−ジメチルアミノフェニル）−17−エトキシエスト
ル−4,9−ジエン−３−オン、Rf＝0.33（ヘキサン／ア
セトン9/1）が1.3g得られた。
同様にして、相当する17α−ブチルオキシ化合物（α
Ｄ＝163°、ジオキサン）と17α−ヘキシルオキシ化合
物（αＤ＝153°、ジオキサン）を製造した。
Ｄ＝163°、ジオキサン）と17α−ヘキシルオキシ化合
物（αＤ＝153°、ジオキサン）を製造した。
実施例７ 乾燥テトラヒドロフラン15ml中で臭化４−（5,5−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−２−イル）フェニル4.5g及
びMg0.8gから製造したグリニヤール試薬にCuCl 300mgを
添加後、実施例３で製造した（５α,10α,14β,17α）
−3,3−エチレンジオキシ−5,10−エポキシエストラ−
９（11）−エン−17−オール2.2gを乾燥テトラヒドロフ
ラン10ml中に含む溶液を添加した。室温で１時間撹拌
後、混合物を飽和NH4Cl溶液200ml中に注入した。酢酸エ
チルで抽出し、洗浄、乾燥し、有機相を濃縮後、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢
酸エチル＝1/1）により処理した。ジイソプロピルエー
テルから晶出させると、融点176〜177℃の（５α,11β,
14β,17α）−3,3−エチレンジオキシ−11−［４−（5,
5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−イル）フェニル］
エストラ−９−エン−5,17−ジオール1.7gが得られた。
前記化合物1.5gを80％酢酸30ml中に含む溶液を75℃にて
45分間加熱した。冷却し、濃NH4OHで中和後、生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄、乾燥、濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘ
キサン／酢酸エチル＝1/1）により処理した。ジイソプ
ロピルエーテルから晶出させると、融点153〜155℃の
（11α,14β,17α）−11−（４−ホルミルフェニル）−
17−ヒドロキシエストラ−4,9−ジエン−３−オン0.6g
が得られた。
メチル−1,3−ジオキサン−２−イル）フェニル4.5g及
びMg0.8gから製造したグリニヤール試薬にCuCl 300mgを
添加後、実施例３で製造した（５α,10α,14β,17α）
−3,3−エチレンジオキシ−5,10−エポキシエストラ−
９（11）−エン−17−オール2.2gを乾燥テトラヒドロフ
ラン10ml中に含む溶液を添加した。室温で１時間撹拌
後、混合物を飽和NH4Cl溶液200ml中に注入した。酢酸エ
チルで抽出し、洗浄、乾燥し、有機相を濃縮後、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢
酸エチル＝1/1）により処理した。ジイソプロピルエー
テルから晶出させると、融点176〜177℃の（５α,11β,
14β,17α）−3,3−エチレンジオキシ−11−［４−（5,
5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−イル）フェニル］
エストラ−９−エン−5,17−ジオール1.7gが得られた。
前記化合物1.5gを80％酢酸30ml中に含む溶液を75℃にて
45分間加熱した。冷却し、濃NH4OHで中和後、生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄、乾燥、濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘ
キサン／酢酸エチル＝1/1）により処理した。ジイソプ
ロピルエーテルから晶出させると、融点153〜155℃の
（11α,14β,17α）−11−（４−ホルミルフェニル）−
17−ヒドロキシエストラ−4,9−ジエン−３−オン0.6g
が得られた。
実施例８ 実施例７で製造したエストレンジオール化合物1.25g
をトルエン60ml及びシクロヘサキノン10mlの混合物中で
アルミニウムイソプロポキシド2gを用いて還流条件下で
酸化後、エーテル／ヘキサンから晶出させと、融点158
〜160℃の（５α,11β,14β）−3,3−エチレンジオキシ
−11−［４−（5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−
イル）フェニル］−５−ヒドロキシエストラ−９−エン
−17−オン0.95gが得られた。この生成物をテトラヒド
ラフラン中でリチウムアセチリドを用いてエチニル化
し、得られた物質0.4gを80％酢酸水溶液5mlに溶解さ
せ、75℃で１時間加熱した。冷却し、濃NH4OHで中和
後、生成物をエーテルで抽出した。有機相を洗浄、乾
燥、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
離液：ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）により処理した。
ジイソプロピルエーテルから晶出させると、融点223〜2
25℃の（11β,14β,17β）−11−（４−ホルミルフェニ
ル）−17−ヒドロキシプレグナ−4,9−ジエン−20−イ
ン−３−オン210mgが得られた。
をトルエン60ml及びシクロヘサキノン10mlの混合物中で
アルミニウムイソプロポキシド2gを用いて還流条件下で
酸化後、エーテル／ヘキサンから晶出させと、融点158
〜160℃の（５α,11β,14β）−3,3−エチレンジオキシ
−11−［４−（5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−
イル）フェニル］−５−ヒドロキシエストラ−９−エン
−17−オン0.95gが得られた。この生成物をテトラヒド
ラフラン中でリチウムアセチリドを用いてエチニル化
し、得られた物質0.4gを80％酢酸水溶液5mlに溶解さ
せ、75℃で１時間加熱した。冷却し、濃NH4OHで中和
後、生成物をエーテルで抽出した。有機相を洗浄、乾
燥、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
離液：ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）により処理した。
ジイソプロピルエーテルから晶出させると、融点223〜2
25℃の（11β,14β,17β）−11−（４−ホルミルフェニ
ル）−17−ヒドロキシプレグナ−4,9−ジエン−20−イ
ン−３−オン210mgが得られた。
実施例７及び本実施例と同様にして、対応の11−（４
−アセチルフェニル）化合物（融点179〜180℃）を製造
した。
−アセチルフェニル）化合物（融点179〜180℃）を製造
した。
実施例７及び本実施例の酸化工程と同様にして処理
後、17位に３−テトラヒドピラニルオキシプロプ−１−
イニル基を導入し、実施例５と同様にして環化させる
と、（11β,14β,17α）−11−（４−アセチルフェニ
ル）−４′,5′−ジヒドロ−スピロ［エストラ−4,9−
ジエン−17,2′（３′Ｈ）−フラン］−３−オン（αＤ
＝165°，ジオキサン中）が得られた。
後、17位に３−テトラヒドピラニルオキシプロプ−１−
イニル基を導入し、実施例５と同様にして環化させる
と、（11β,14β,17α）−11−（４−アセチルフェニ
ル）−４′,5′−ジヒドロ−スピロ［エストラ−4,9−
ジエン−17,2′（３′Ｈ）−フラン］−３−オン（αＤ
＝165°，ジオキサン中）が得られた。
実施例９ トルエン130ml及びジメチルスルホキシド10ml中に14
β−エストロン−３−メチルエーテル4g,LiNH2 2.2g及
び臭化メチルトリフェニルホスホニウム38gを含む混合
物を60℃にて16時間加熱した。次いで、混合物を氷水30
0ml中に注入し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラ
フィーにより精製して、対応の17−メチレン化合物を製
造した。この化合物11.2gを乾燥テトラヒドロフラン200
ml中に含む溶液に、テトラヒドロフラン中の0.5モル９
−ボラビシクロノナン100mlを室温で滴加した。混合物
を室温で１時間撹拌した。次いで、H2O80ml,3N-NaOH80m
l及び30％H2O240mlを順次滴加した。２時間後、水に注
入し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。洗浄、乾
燥、蒸発後に得られた残渣をジイソプロピルエーテルで
粉砕すると（triturated）、対応の17α−ヒドロキシメ
チル化合物が得られた。この化合物を実施例２と同様に
して3,3−エチレンジオキシ−▲5(10)，▲9(11)誘導体
に変換させた。この化合物の一部（2.4g）をテトラヒド
ロフラン84ml及びジメチルスルホキシド15mlの混合物中
に溶解し、50％NaH油中分散液4.8g及びヨウ化メチル3.6
mlと反応させて17α−メトキシメチル誘導体に変換させ
た。室温で16時間撹拌後、混合物を氷水に注入し、エー
テルで抽出し、洗浄、乾燥、蒸発させ、クロマトグラフ
ィーで処理した。
β−エストロン−３−メチルエーテル4g,LiNH2 2.2g及
び臭化メチルトリフェニルホスホニウム38gを含む混合
物を60℃にて16時間加熱した。次いで、混合物を氷水30
0ml中に注入し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラ
フィーにより精製して、対応の17−メチレン化合物を製
造した。この化合物11.2gを乾燥テトラヒドロフラン200
ml中に含む溶液に、テトラヒドロフラン中の0.5モル９
−ボラビシクロノナン100mlを室温で滴加した。混合物
を室温で１時間撹拌した。次いで、H2O80ml,3N-NaOH80m
l及び30％H2O240mlを順次滴加した。２時間後、水に注
入し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。洗浄、乾
燥、蒸発後に得られた残渣をジイソプロピルエーテルで
粉砕すると（triturated）、対応の17α−ヒドロキシメ
チル化合物が得られた。この化合物を実施例２と同様に
して3,3−エチレンジオキシ−▲5(10)，▲9(11)誘導体
に変換させた。この化合物の一部（2.4g）をテトラヒド
ロフラン84ml及びジメチルスルホキシド15mlの混合物中
に溶解し、50％NaH油中分散液4.8g及びヨウ化メチル3.6
mlと反応させて17α−メトキシメチル誘導体に変換させ
た。室温で16時間撹拌後、混合物を氷水に注入し、エー
テルで抽出し、洗浄、乾燥、蒸発させ、クロマトグラフ
ィーで処理した。
実施例３と同様にして、これらの17α−ヒドロキシメ
チル化合物及び17α−メトキシメチル化合物を夫々（11
β,14β,17α）−11−（４−ジメチルアミノフェニル）
−17−ヒドロキシメチルエストラ−4,9−ジエン−３−
オン（融点185℃）及び（11β,14β,17α）−11−（４
−ジメチルアミノフェニル）−17−メトキシメチルエス
トラ−4,9−ジエン−３−オン（αＤ＝＋214°,c＝1,ジ
オキサン）に変換させた。最初の化合物をピリジン中で
無水酢酸と室温にて反応させると、対応の酢酸エステル
（融点142℃）が得られた。
チル化合物及び17α−メトキシメチル化合物を夫々（11
β,14β,17α）−11−（４−ジメチルアミノフェニル）
−17−ヒドロキシメチルエストラ−4,9−ジエン−３−
オン（融点185℃）及び（11β,14β,17α）−11−（４
−ジメチルアミノフェニル）−17−メトキシメチルエス
トラ−4,9−ジエン−３−オン（αＤ＝＋214°,c＝1,ジ
オキサン）に変換させた。最初の化合物をピリジン中で
無水酢酸と室温にて反応させると、対応の酢酸エステル
（融点142℃）が得られた。
実施例10 テトラヒドロフラン1200ml中にＫ−t,ブチレート60g
及びヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム256gを含む
混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、テトラヒド
ロフラン600ml中の14β−エストロン−３−メチルエー
テル87gを添加した。混合物を還流温度で10時間放置
し、H2O 6lに注入し、酢酸エチルで抽出した。生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーで処理すると、対応の17
−Z/E−エチリデン（5/1）化合物104gが得られた。テト
ラヒドロフラン400ml中に10M-BH3・ジメチルスルフィド
錯体106mlを含む溶液に、1,4−シクロオクタジエン131m
lを０℃にて滴加した。還流温度で１時間保持後、テト
ラヒドロフラン400ml中に前記17-Z/E−エチリデン化合
物140gを含む溶液を室温で添加した。その後、還流温度
で、３時間保持後、3N-NaOH 484ml及び30％H2O2 484ml
を順次添加した。混合物を10％Na2SO3溶液に7lを注入
し、酢酸エチルで抽出した。クロトグラフィーで処理す
ると、（14β,17α,20S）−20−ヒドロキシ−プレグナ
−1,3,5（10）−トリエン17g及び（14,17α,20R）−20
−ヒドロキシ−プレグナ−1,3,5（10）−トリエン70gが
得られた。これらの化合物を実施例２及び３と同様にし
て、（11β,14β,17α,20S）−11−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−20−ヒドロキシ−プレグナ−4,9−ジエ
ン−３−オン（融点210〜212℃）及び（11β,14β,17
α,20R）−11−（４−ジメチルアミノフェニル）−20−
ヒドロキシ−プレグナ−4,9−ジエン−３−オン（αＤ
＝＋166°,c＝1,ジオキサン）に変換させた。
及びヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム256gを含む
混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、テトラヒド
ロフラン600ml中の14β−エストロン−３−メチルエー
テル87gを添加した。混合物を還流温度で10時間放置
し、H2O 6lに注入し、酢酸エチルで抽出した。生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーで処理すると、対応の17
−Z/E−エチリデン（5/1）化合物104gが得られた。テト
ラヒドロフラン400ml中に10M-BH3・ジメチルスルフィド
錯体106mlを含む溶液に、1,4−シクロオクタジエン131m
lを０℃にて滴加した。還流温度で１時間保持後、テト
ラヒドロフラン400ml中に前記17-Z/E−エチリデン化合
物140gを含む溶液を室温で添加した。その後、還流温度
で、３時間保持後、3N-NaOH 484ml及び30％H2O2 484ml
を順次添加した。混合物を10％Na2SO3溶液に7lを注入
し、酢酸エチルで抽出した。クロトグラフィーで処理す
ると、（14β,17α,20S）−20−ヒドロキシ−プレグナ
−1,3,5（10）−トリエン17g及び（14,17α,20R）−20
−ヒドロキシ−プレグナ−1,3,5（10）−トリエン70gが
得られた。これらの化合物を実施例２及び３と同様にし
て、（11β,14β,17α,20S）−11−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−20−ヒドロキシ−プレグナ−4,9−ジエ
ン−３−オン（融点210〜212℃）及び（11β,14β,17
α,20R）−11−（４−ジメチルアミノフェニル）−20−
ヒドロキシ−プレグナ−4,9−ジエン−３−オン（αＤ
＝＋166°,c＝1,ジオキサン）に変換させた。
20R−化合物を酸化すると、対応の20−ケト化合物
（αＤ＝215°,c＝1,ジオキサン）が得られた。20R−及
び20S−化合物を無水プロピオン酸を用いてエステル化
すると、夫々対応の20-R−プロピオネート（αＤ＝176
°,c＝1,ジオキサン）及び20-S−プロピオネート（αＤ
＝＋227°,c＝1,ジオキサン）が得られた。
（αＤ＝215°,c＝1,ジオキサン）が得られた。20R−及
び20S−化合物を無水プロピオン酸を用いてエステル化
すると、夫々対応の20-R−プロピオネート（αＤ＝176
°,c＝1,ジオキサン）及び20-S−プロピオネート（αＤ
＝＋227°,c＝1,ジオキサン）が得られた。
実施例11 下記化合物を用いて妊娠中絶テスト及び抗グルココル
チコイドテストを実施した。
チコイドテストを実施した。
化合物1: （11β,14β,17α）−11−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−４′,5′−ジヒドロスピロ［エストラ−4,9−ジ
エン−17,2′（３′Ｈ）−フラン］−３−オン（本発明
化合物） 化合物2: （11β,17β）−11−（４−ジメチルアミノフェニル）
−17−ヒドロキシ−17−（１−プロピニル）−エストラ
−4,9−ジエン−３−オン 化合物3: （11β,13α,17α）−11−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−17−ヒドロキシ−17−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−エストラ−4,9−ジエン−３−オン Contraception 1981,Vol.24,No.3,p.289〜299に記載
されている如く妊娠中絶テストを実施した。妊娠６日目
から10日目まで妊娠ラットに量“X"の上記化合物の１種
を１日２回経口投与した。15日目にラットを殺し、次の
数値を計算した。
ル）−４′,5′−ジヒドロスピロ［エストラ−4,9−ジ
エン−17,2′（３′Ｈ）−フラン］−３−オン（本発明
化合物） 化合物2: （11β,17β）−11−（４−ジメチルアミノフェニル）
−17−ヒドロキシ−17−（１−プロピニル）−エストラ
−4,9−ジエン−３−オン 化合物3: （11β,13α,17α）−11−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−17−ヒドロキシ−17−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−エストラ−4,9−ジエン−３−オン Contraception 1981,Vol.24,No.3,p.289〜299に記載
されている如く妊娠中絶テストを実施した。妊娠６日目
から10日目まで妊娠ラットに量“X"の上記化合物の１種
を１日２回経口投与した。15日目にラットを殺し、次の
数値を計算した。
抗グルココルチコイドテストは次の通り実施した。若
年の雄ラットに５μg/日のデキサメサゾン（１群）又は
５μg/日のデキサメサゾン＋1mg/日の前記化合物の１種
（２群）又は対照（ビヒクルのみ）（３群）を７日間経
口投与した。翌日ラットを殺し、ラットの胸線を秤量
し、次の数値を計算した。
年の雄ラットに５μg/日のデキサメサゾン（１群）又は
５μg/日のデキサメサゾン＋1mg/日の前記化合物の１種
（２群）又は対照（ビヒクルのみ）（３群）を７日間経
口投与した。翌日ラットを殺し、ラットの胸線を秤量
し、次の数値を計算した。
Ｑが小さければ小さいほど抗グルココルチコイド活性
は低い。
は低い。
結果は次表の通りである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 41/00 Ｃ０７Ｊ 41/00
Claims (8)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R1は同素環式又は複素環式アリール基であっ
て、任意にヒドロキシイミノ基，オキソ基および／また
はヒドロキシル基を有する炭素原子数１〜10の任意に飽
和若しくは不飽和の分枝状若しくは非分枝状の炭化水素
基、又は （ここに、X,Yはそれぞれ別個にＨ若しくは炭化水素基
（１〜4C）を表わすか又は一緒になって炭化水素基（２
〜6C）を表わす）のうち１つの置換基を有している、 R2は１〜４の炭素原子数を有するアルキル基であり、 R3はH;OH;又はヒドロキシル，アジド，ニトリル，オキ
ソおよび／またはハロゲンの１つ以上を任意に有する１
〜８の炭素原子数の飽和又は不飽和の炭化水素基；又は
１〜18Cのアシルオキシ基;2〜8Cのアルコキシアルキル
基;1〜18Cのアシル基；又は１〜12Cのアルコキシ基であ
り、 R4はH;OH;又はヒドロキシル，アジド，ニトリル，オキ
ソおよび／またはハロゲンの１つ以上を任意に有する１
〜８の炭素原子数の飽和又は不飽和の炭化水素基；又は
１〜18Cのアシルオキシ基;2〜8Cのアルコキシアルキル
基;1〜18Cのアシル基；又は１〜12Cのアルコキシ基であ
り、 又はR3とR4とは一緒になって環システム又は１〜６の炭
素原子数のアルキリデン基を形成し、点線はステロイド
骨格の16位および17位の炭素原子間の任意の結合を示
し、ただし、前記16位および17位の炭素原子間に前記結
合が存在する場合にはR3又はR4は存在しない］ で表わされる11−アリールステロイド誘導体。 - 【請求項２】R1が、置換基として１〜４の炭素原子数の
アシル基又は （ここにＸおよびＹはそれぞれ別個にＨ又は１〜３の炭
素原子数の飽和アルキル基である）を有するアリール基
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】R2がメチル又はエチルである特許請求の範
囲第１項又は第２項に記載の化合物。 - 【請求項４】R3がOH,1〜8Cのアルコキシ基,1〜6Cのアシ
ル基，ヒドロキシル基を任意に有する１〜6Cのアルキル
基，又は式 CnH2n+1OCmH2m（ここにｎ＝１〜３およびｍ＝１〜３で
ある）で示されるアルコキシアルキルである特許請求の
範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】R4がＨ又はヒドロキシル基を任意に有する
１〜6Cのヒドロカルビル基である特許請求の範囲第１項
〜第４項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】R3とR4とが一緒になって環の中に５つの原
子を有する複素環システムを形成している特許請求の範
囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】式 ［式中、R1,R2,R3およびR4は特許請求の範囲第１項と同
義であり、ただしR1,R3および／またはR4が酸素含有基
を示す場合には、R1,R3および／またはR4は酸素含有基
でもあり得、この酸素原子は加水分解可能基で保護され
ており、R6とR7は１〜４の炭素原子数のアルキル基を示
すか又は一緒になって２〜５の炭素原子数のアルキレン
基を示す］ の化合物を脱水し、加水分解して特許請求の範囲第１項
に記載の化合物を生成し、続いて、所望により17α位又
は17β位にOH基を有する化合物を脱水し、エステル化又
はエーテル化し、所望によりヒドロキシル基を１つ以上
有する炭化水素基を有する化合物をエステル化するか、
エーテル化するか又は酸化することを特徴とする特許請
求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項８】特許請求の範囲第１項に記載の化合物を活
性成分として含有する、妊娠中絶に有用な医薬組成物。
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