PT86602B

PT86602B - Processo de preparacao de derivados ii-arilo de esteroides

Info

Publication number: PT86602B
Application number: PT86602A
Authority: PT
Inventors: Hubert Jan Jozef Loozen
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1987-01-23
Filing date: 1988-01-22
Publication date: 1991-12-31
Also published as: FI880257A0; ZA88317B; CA1339570C; KR960013448B1; DE3868647D1; FI880257A; DK30488A; FI89054B; AU603637B2; KR880009036A; DK163307B; CN1030081C; ES2031991T3; IE60780B1; JPS63216895A; NZ223262A; FI89054C; EP0277676A1; IE880103L; DK163307C

Description

para formar compostos com a fórmula (i) e subsequentemente, se desejado, a desidratação, esterificação ou eterificação de compostos compreendendo um grupo OH na posição 17 «. ou 17y3, e ainda, se desejado, a esterificação, eterificação ou oxidação dos compostos compreendendo um radical hidrocarboneto substituído com um ou mais grupos hidroxilo.

presente invento refere-se também ao processo de prepa ração de composiçães farmacêuticas compreendendo os compostos preparados de acordo com a invenção em associação com um trans portador farmaceuticamente aceitável.

Estes compostos exibem uma actividade anti-progestínica forte e uma actividade anti-glucocorticóide fraca ou inexisteri te.

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Ref: 0A/1027-408

-3MEMÓRIA descritiva presente invento refere-se ao processo de preparação de novos derivados de esteróides, 11-aril-substituídos, bem como ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo os referidos derivados como constituintes activos.

As antiprogestinas são substâncias que têm afinidade pelos receptores da progesterona, não tendo estas substâncias ou tendo num grau consideravelmente reduzido, a acção da progeste rona, e/ou que inibem a biossíntese da progesterona. A proges. terona está envolvida, inter alia, na implantação de um óvulo fertilizado na parede do útero. Será possível evitar a implarj tação ocupando os centros receptores das células do útero, e/ou inibindo a biossíntese da progesterona com progestinas, daí re sultando a interrupção da gravidez num estada muito prematuro. As antiprogestinas são conhecidas do Pedido de Patente Europeia nQ. 0 057 115 e do German Offenlegungsschrift DE 3 413 036.

Tem-se verificado porém que, adicionalmente à actividade antiprogestínica desejada, estas antiprogestinas têm também uma actividade antiglucocorticóide que não é desejável, se se usam estas substâncias como agentes para interrupção da gravidez.

Verificou-se agora a existência de um novo grupo de compostos que têm uma forte actividade antiprogestínica e uma fra ca, ou não existente, actividade antiglucocorticóide.

presente invento refere-se pois ao processo de prepara ção de esteróides com a seguinte fórmula:

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-4onde é um grupo arilo, homocíclico ou heterociclico, com um dos substituintes seguintes: um radical hidrocarboneto ramifi cado ou não ramificado, facultativamente saturado ou não saturado, contendo de 1-10 átomos de carbono, tendo o radical hidrocarboneto, facultativamente, u.m grupo hidroxi. imino, oxo e/ou hidroxilo, ou um grupo

onde X e Y são, cada um, H ou um radical hidrocarboneto (C^ ^), ou formam conjuntamente um radical hidrocarboneto

é um grupo alquilo contendo de 1-4 átomos de carbono;

é H, OH, um radical hidrocarboneto, saturado ou não satura do, contendo de 1-8 átomos de carbono, tendo facultativamente um ou mais grupos hidroxilo, azido, nitrilo, oxo e/ou halogéneo ou é um grupo aciloxilo ou alcoxial.

quilo (^2_g) ou acilo °^u alcoxilo (/..j/’ alquilo (C₂_g) ^{ou ac}*l° ir

12'; ou R-j

R^ é um H, OH, um radical hidrocarboneto, saturado ou não saturado, contendo de 1-8 átomos de carbono, tendo facultati vamente um ou mais grupos hidroxilo, azido, nitrilo, oxo e/ou halogéneo, ou é um grupo aciloxilo ou alcoxi) ou alcoxilo(C^ e R^ formam, conjuntamente, um sistema de anel ou um grupo alquilideno com de 1-6 átomos de carbono, e a linha a tracejado representa uma ligação facultativa entre os átomos de carbono 16 e 17 do esqueleto esteréide, com a condição de R-j ou R^, estar ausente se a referida ligação entre os ditos átomos de carbono 16 e 17 está presente.

Por exemplo, o grupo acilo em R^ pode ser derivado do benzeno, bifenilo, naftaleno, antraceno, fenantreno, ou de um composto heterociclico aromático, tal como piridina, tiazolo, tiofeno, pirrolo, furano, benzotiofeno, benzofurano, pirimidina, pirazina, purina e imidazol .

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-5Se o grupo arilo é não heterocíclico, dá-se preferência ao grupo fenilo. Se o grupo arilo é heterocíclico, dá-se preferência a gruposheterociclicos contendo azoto e/ou enxofre, tais como os derivados de piridina, pirrolo, tiazolo, tiofeno, benzotiofeno, pirimidina, pirazina, purina e imidazolo. 0 fenilo é o mais preferido. No caso de um grupo fenilo, o substi tuinte está preferivelmente localizado na posição meta ou para.

substituinte do grupo arilo pode ser um radical hidrocarboneto, ramificado ou não ramificado, saturado ou não saturado, contendo de 1-10 átomos de carbono, facultativamente I substituído com um grupo hidroxiimino, hidráxilo e/ou oxo, tal como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, hexilo, 3-metil-hepti lo, etenilo, etinilo, propenilo, acetilo, propionilo, hexanoílo,

1- hidroxi-iminoetilo, 1-hidroxi-iminopropilo, butirilo, formilo,

2- oxobutilo, hidroximetilo, 3-hidroxi-hexilo, hidroxietilo e

8-hidroxioctilo. Preferivelmente, o radical hidrocarboneto substituinte no grupo arilo, é um grupo acilo com de 1-4 átomos de carbono.

substituinte no grupo arilo pode, além disso, ser um grupo com a fórmula

I

Se X e Y são, te radical pode ser

2-propenilo, alenilo, 1-propinilo, butilo ou seus análogos ramificados. Se X e Y formam conjuntamente um radical hidrocarboneto (^2-6^’ ⁰ dito grupo hidrocarboneto pode estar saturado ou não saturado,’ preferivelmente, este radical hidrocarboneto contém 4 ou 5 átomos de carbono. Se X e Y não formam conjunta mente um radical hidrocarboneto, preferivelmente, X e Y são, cada um separadamente, H ou um grupo alquilo saturado contendo de 1-3 átomos de carbono. Os substituintes mais preferidos no grupo arilo são um grupo acilo com de 1-4 átomos de carbono ou um grupo

cada um, radicais hidrocarboneto (C^ ^), es metilo, etilo, vinilo, etinilo, propilo,

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sendo X e Y separadamente, H ou um grupo alquilo saturado com de 1-3 átomos de carbono, R£ ê preferivelmente etilo ou metilo, e ainda mais preferivelmente, metilo. Os radicais hidrocarboneto (C^ θ) R^ e R^ podem ser, inter alia, metilo, etilo, vini lo, etinilo, propilo, 2-propenilo, alenilo, 1-propinilo, butilo, octilo ou um análogo, substituído com um ou mais grupos hi droxilo, azido, nitrilo, oxo e/ou halogéneo, tais como 3-hidrq xi-l-propinilo, 3-hidroxi-l-propenilo, cloroetinilo, bromoetinilo e 3-hidroxipropilo. Preferivelmente, o radical hidrocarboneto tem facultativamente um grupo hidroxilo.

Os grupos aciloxilo ou acilo, e R^, são derivados de um ácido carboxílico orgânico, contendo de 1-18 átomos de carbono, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido trimetilacético, ácido fenilacético, ácido ciclopentilpropiónico, ácido fenilpropiónico, ácido valérico, ácido capróico, ácido pelargónico, ácido láurico, ácido palmítico, ác_i do benzóico ou ácido succínico.

Os grupos alcoxialquilo, R^ e R^, são preferivelmente grupos com a fórmula C HL .00 H„ onde n = 1-4 e m = 1-4, ^{a K} n 2n+l m 2m tais como metiloximetilo, butiloxibutilo ou etiloximetilo. Mais preferivelmente n = 1-3 em- 1-3.

Os grupos alcóxilo, Rj e R^, são derivados de um éter contendo de 1-12 átomos de carbono, tal como, por exemplo, éter metílico, éter etílico, éter ciclopentílico, éter benzíli co e éter tetra-hidropiranílico.

Se R-^ e conjuntamente não representam um sistema de anel, é preferivelmente OH, alcoxilo (C^ θ), acilo (C^ alquilo (C^ &) tendo facultativamente um grupo hidroxilo ou alcoxialquilo, com a fórmula C H_ .00 H„ onde n = 1-3 e m = 1-3, n zn+1 m Zm e é preferivelmente H, hidrccarbilo tendo facultativa, mente um grupo hidroxilo. Se R^ e R^ conjuntamente representam um sistema de anel, dá-se preferência a sistemas de anel hete-

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-Ίrocíclicos contendo 5 átomos no anel, sendo o átomo de carbono na posição 17 do esqueleto esteróide um desses 5 átomos, e em particular, a sistemas de anel heterocíclico compreendendo um átomo de oxigénio no anel, átomo de oxigénio este que está ligado ao átomo de carbono na posição 17 do esqueleto esteróide. A maior preferência é dada aos sistemas de anel heterocíclico seguintes:

X

II e LJ

X onde, o átomo de carbono assinalado com um x é o átomo de carbono na posição 17 do esqueleto esteréide e X é H?, (H, aciloxilo (H, radical hidrocarboneto 0· presente invento refere-se também ao processo de prepja ração de produtos farmacêuticos que contêm, como constituinte activo, um ou mais compostos preparados de acordo com a invenção. Os novos compostos podem ser administrados oralmente ou parenteralmente do modo usual, em combinação com substâncias farmacêuticas auxiliares, na forma de comprimidos, pílulas, dra geias ou noutras formas de administração usuais. As formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com os procedimentos gja lénicos conhecidos. Estes produtos farmacêuticos são preparados de acordo com os processos geralmente conhecidos.

A quantidade dos compostos, preparados de acordo com a invenção, administrada, pode variar dentro de uma grande gama, p.e., de 50-1000 mg e preferivelmente de 100-800 mg durante uma terapia, que pode durar 1-10 dias. Se se aplica uma terapia que dura um sá dia, a quantidade administrada pode variar, p.

e., entre 200 e 10C0 mg. Por outro lado, se se aplica uma terapia mais prolongada, p.e. de 5 dias, a quantidade diária administrada é menor, p.e., de 10-200 mg.

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-8Os compostos são preparados, de acordo com o presente in vento, halogenando, desidro-halogenando e hidrogenando sucessi. vamente um éter 3-metílico da esterona ou um composto de 18-al. quilo (Cj-j) correspondente na posição 16.

A halogenação é preferivelmente uma bromação em particular realizada com CuB^· Este passo é realizado a 30-1005ϋ_Λ à pressão atmosférica, durante 30-180 minutos.

A desidro-halogenação é preferivelmente uma desidrobroma ção, em particular, realizada na presença de brometo de lítio, carbonato de lítio e dimetilformamida. Em geral a reacção está terminada após 18C minutos, fl temperatura a que a reacção se realiza é de 60-1502C. A hidrogenação ocorre a uma temperai tura de 0-809C sob pressão atmosférica durante 15-180 minutos, na presença de um catalisador tal como Pd/C.

Reduz-se então o grupo 17-cetona no éter 3-metílico da 14^5-H-esterona, ou no composto 18-alquilo (C^p correspondente, assim obtido, por exemplo, com NaBH., a um grupo 17<K-0H e reduz-se o anel A a um anel A , A com uma redução de

Birch, por exemplo, com Li/NH,/tetra-hidrofurano. Converte-se então o 3-metoxi-A ,Al -14j5-H-estradieno-17<K-ol, ou o com posto 18-alquilo (C, ,) correspondente, com ácido, por exemplo ácido oxálico, na 14^-H-A ^k -17<X-0H-estreno-3-ona ou no com posto 18-alquilo (C^ correspondente que, após bromação e de, sidrobromação, por exemplo com tribrometo de feniltrimetilamónio em piridina, é convertida na 14Ó-H-A^. A^-17e<-0H-estradieno-3-ona ou no composto 18-alquilo (C^ correspondente. 0 referido composto é então transformado em cetal, por exemplo com etileno-glicol/CF^Clz/ortoformato de trietilo/ácido p-toluenossulfónico, no 3,3-etilenodioxi-14y3-H-A^^^^\ A^^)-estradieno-17c\-ol ou no composto 18-alquilo (C^ correspondente.

A transformação em cetal pode também ser realizada por forma a que se obtenham compostos com os grupos -OR^ e -0R? na posição 3, sendo R^ um grupo alquilo contendo 1-4 átomos de cajr bono e R? um grupo alquilo contendo 1-4 átomos de carbono ou

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Ref: OA/1027-408

-9formando R^ e R?, conjuntamente, um grupo alquileno contendo de 2-5 átomos de carbono.

A partir do referido composto, podem introduzir-se, nas posições 17 e 11, os substituintes desejados de uma forma conhecida per se.

Assim, após epoxidação da ligação dupla ^^(10)* por exemplo com ácido m-cloroperbenzóico em CH₂C1₂ e com NaHCO^, pode introduzir-se o grupo R-^, com formação simultânea de um grupo OH na posição 5 °< e deslocamento da ligação dupla de 9(11) para 9(10), por reacção com um composto organometálico contendo R^, tal como R^MgBr ou R^Li, por exemplo na presença de CuCl em tetra-hidrofurano. Após oxidação do grupo 17o(-OH, por exemplo por uma oxidação de Oppenauer em ciclo-hexanona na presença de tri-isopropóxido de alumínio, obtém-se um composto de acordo com o presente invento, com R^ = OH, por reacção com um R^-Li ou R^-MgX (X pode ser um átomo de halogénio) e subsequentes desidratação e hidrólise (por exemplo em ácido acético a 80%, a 7520 ou em HC1 2 N em acetona). E também possí. vel desidratar e hidrolisar, imediatamente após a introdução de Rj. j nesse caso, obtém-se compostos com = OH e R^ = H.

Um outro processo para preparar os compostos de acordo com o presente invento, consiste em introduzir primeiro os gru pos na posição 17, após a transformação em cetal anteriormente descrita, e só depois o grupo Rj na posição 11. Neste caso, oxida-se primeiro o composto transformado em cetal (obtendo-se o 17-ceto) e faz-se reagir com um composto R^-metal (obtendo-se o 17£-R₄, 17°V-0H) por f orma a epoxidar-se subsequentemente e a reagir com R.-MgBr/CuCl. 0 composto deverá então ser adicional, mente desidratado e hidrolisado (obtendo-se a 3-ceto-^ ). Es. tes passos realizam-se analogamente aos passos correspondentes já descritos.

Uma variante da introdução inicial dos grupos na posição 17 e depois na posição 11, consiste no seguinte. Introduz-se primeiro um grupo em 17 sob as condições anteriormente referidas. Obtém-se assim um composto correspondente com o referi do grupo na posição 17/3* e OH em 17^ . Introduz-se então o

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Ref: 0Α/1027-40Θ

-10grupo R| de uma forma análoga à já descrita. Se desejado, r_e duzem-se então quaisquer ligaçães não saturadas presentes no grupo introduzido em 17β. Realizam-se então a desidratação e hidrólise com a remoção simultânea de grupos protectores possí. veis, tais como por exempla éteres tetra-hidropiranílicos, no substituinte 17^ , para formar compostos de acordo com o invento contendo R^ em 17e OH em 17°C . De acordo com esta variante, o grupo a ser introduzido em 17/^ é preferivelmente um éter de alquilo, alcenilo ou alcinilo. Preferem-se grupos com um éter tetra-hidropiranílico terminal. No passo em que se se para parte do grupo introduzido em 17/5 , o grupo tetra-hidropi. ranilo introduzido em 17βé então separado formando-se um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com um grupo hidroxilo terminal. Se desejado, o referido grupo pode ser ciclizado com o grupo 170Ç-0H.

Um outro processo para preparar compostos de acordo com a invenção consiste na eterificação do grupo 17-OH, após a trans formação em cetal já descrita, seguida da introdução do grupo e de desidratação e hidrólise.

Outro processo consiste em introduzir na posição 11 um grupo, tal que, na desidratação e hidrólise final se forme o grupo R^. Um grupo adequado é, p.e., um fenildioxano ou um fe, nildioxolano; formando-se como grupo R^, no passo de desidrata ção/hidrólise o

-Ό- =-^R onde R = H ou alquilo.

Ainda um outro processo de preparação de compostos de acordo com o presente invento, consiste em partir da 3-metoxi-14p-H-estrona e realizar sucessivamente, uma reacção de Wittig, usando metileto de trifenilfosfónio (obtendo-se o 17-metileno), uma epoxidação (obtendo-se o 17,20-epoxido), uma redução com LiAlH^ (obtendo-se o 17^-OH, 17oÇ-CH^), e depois, a introdução

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Ref: 0A/1027-408 * fa* *

-lido grupo R^ e a desidratação/hidrólise descrita anteriormente. Partindo do composto de 17-metileno, podem introduzir-se grupos hidrocarbilo, compreendendo um grupo hidróxilo, na posição 17o( , após o que se convertem estes compostos em compostos de acordo com o presente invento da forma já referida.

Após se terem obtido os compostos de acordo com o preseri te invento, com R^ ou = OH, o dito grupo hidróxilo pode, se desejado, ser esterificado ou eterificado por processos conhecidos, por forma a obterem-se outros compostos de acordo com a invenção. Deste modo, podem esterificar-se ou eterificar-se grupos OH dos grupos hidrocarbilo, nas posições 17o(ou 17/3, ou adicionalmente, estes podem ser oxidados.

Os compostos X 16- e 17-alquilideno, de acordo com o pre sente invento, são obtidos por desidratação de compostos de acordo com o presente invento, compreendendo um grupo OH na p_o sição 17 oÇ ou 17 p .

Como é evidente a partir do que anteriormente se descreveu, os compostos de acordo com a invenção são obtidos por desidratação e hidrólise de um composto com a fórmula

onde R^, R₂» ^e % têm o significado anteriormente definido, com a condição de que, se R^, R^ e/ou R^ representam um grupo contendo oxigénio, R^, R^ e/ou R^ podem também ser um grupo contendo oxigénio, estando o átomo de oxigénio protegido com um grupo hidrolisável, e onde R^ e R? representam um grupo alquilo contendo 1-4 átomos de carbono, ou R^ e R_? representam, conjuntamente, um grupo alquileno contendo de 2-6 átomos de ca_r bono, para formar compostos de acordo com o presente invento.

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Ref: 0A/1D27-408

-12Preferivelmente a desidratação e a hidrólise são realizadas num único passo. A temperatura a que este passo se realiza é em ge_ ral de 10-9000; o tempo de reacção varia usualmente entre 15 minutos e 16 horas. 0 passo de desidratação/hidrólise é reali. zado de uma forma conhecida per se, e com agentes conhecidos per se, tais como por exemplo, com ácido acético ou HC1 em ace^ tona, ou numa mistura ds tolueno-h^SO^ 0,5 N.

presente invento é explicado com maior pormenor com o auxílio dos exemplos seguintes.

Exemplo 1

A uma solução de 100 g de éter 3-metílico da estrona numa mistura de 800 ml de tolueno e de 800 ml de metanol, adicio naram-se 200 g de CuB^ em várias porçães. Após 1 hora sob condiçães de refluxo, filtrou-se a mistura, diluíu-se com 2 Li tros de água e extractou-se com éter. Lavou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Tratou-se o resíduo com etanol aquoso a 80%. Rendimento: 117 g de 3-metóxi-16-bromoestra-1, 3,5(10)-t rieno-17-ona, na forma de uma mistura de brometos 16o(e 16/ò. A esta mistura adicionaram-se 170 g de LiBr, 150 g de LÍ2CO3 e 1 1 de dimetilformamida. Agitou-se a mistura, sob condiçães de refluxo, durante 1 hora. Adicionou-se então a mistura a 5 1 de água e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica várias vezes com H₂0 e depois, secou-se e concentrou-se. Fez-se passar o resíduo através de uma co luna de sílica-gel usando CH^Cl^ como eluente.

A uma solução do produto obtido da eluição em 1,5 1 de etanol, adicionaram-se 8 g de 10% de Pd em carvão activado. Reja lizou-se a hidrogenação até ter sido absorvida a quantidade de H₂ calculada. Removeu-se o catalisador por filtração. Concejn trou-se 0 filtrado e tratou-se com 0,5 1 de etanol aquoso a 50%. Filtrou-se o precipitado e secou-se sob vácuo a 5O0C até peso constante. Rendimento: 75 g de 14yJ-3~metoxi-estra-l, 3, 5(10)-trieno-17-ona; ponto de fusão 109-1109C.

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Ref: 0A/1027-408

-13Exemplo 2

A uma solução de 17 g do composto obtido no Exemplo ante rior numa mistura de 350 ml de tetra-hidrofurano e de 350 ml de etanol aquoso a 96%, adicionaram-se 7 g de NaBH^ em várias porçães. Agitou-se a mistura durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Ajustou-se então o pH a 5, adicionando cuidadosame£ te ácido acético aquoso a 50%. Concentrou-se então a mistura até um pequeno volume, diluíu-se com água e extractou-se com Lavou-se a fase orgânica sucessiuamente com, NaOH IN, HC1 2N e água. Após secagem e concentração, tratou-se o resíduo com uma mistura de hexano/éter. Rendimento: 15,6 g de (14^,17oc.)-3-metoxi-estra-l,3,5(10)-trieno-17-ol; ponto de fusão: 102-103SC, A uma solução de 11 g deste composto numa mistura de 165 ml de tetra-hidrofurano, 165 ml de t-butanol e de 330 ml de amónia líquida, a -33^0, adicionaram-se 4,8 g de lítio, em pequenas porçães, por um período de aproximadamente 3 horas. Adicionaram-se depois 40 ml de metanol e deixou-se o amoníaco evaporar. Diluíu-se o resíduo com água e extractou-se com CI^C^. Lavou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Tratou-se o resíduo com hexano. Obteve-se deste modo um sólido branco (ponto de fusão: 110-1129C) que foi disso.1 vido numa mistura de 250 ml de tetra-hidrofurano e de 100 ml de metanol. A esta solução adicionou-se uma solução de 9 g de áci. do oxálico di-hidratado em 50 ml de água e agitou-se a mistura durante 6 horas. Adicionaram-se então 50 g de NaHCO^. Conceji trou-se a mistura até um pequeno volume. Adicionaram-se então 250 ml de água e extractou-se o produto com CH^Cl^. Lavou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Rendimento: 9,4 g de (14/3,i7<K)-17-hidroxi-estra-5(10)-eno-3-ona na forma de um óleo viscoso; Rf (tolueno/acetato de etilo 7/3) = 0,35. A uma solução de 31 g deste composto em 200 ml de piridina, adicionaram-se 40 g de tribrometo de feniltrimetilamónio em várias porçães, durante 10 minutos. Após agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, adicionou-se a mistura a 2 1 de água e ex tractou-se 0 produto com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas, com HC1 2 N e com água. Após secagem e concentração, tratou-se o resíduo com éter isopropílico. Após

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-14filtração e secagem, sob vácuo, obtiveram-se 18 g de (14^3,17X)~ -17-hidroxi-estra-4,9-dieno-3-ona; ponto de fusão: 130-1319C.

Agitou-se uma mistura de 17 g deste composto, 150 ml de CH2CI2, 150 ml de etilsno-glicol, 50 ml de ortoformato de trietilo e 1 g de ácido p-toluenossulfónico, durante 1 hora à tem peratura ambiente, e levou-se à ebulição durante 10 minutos. Tratou-se depois a mistura reaccional com 20 g de NaHCO^ sólido e adicionou-se a 1 1 de solução de NaHCO^ a 5$. Após extra£ ção com acetato de etilo, e lavagem, secagem e concentração da fase orgânica, fez-se passar 0 resíduo através de uma coluna de silica-gel usando hexano/acetato de etilo 3/1 (v/v) como elueri te. Obtiveram-se deste modo 18,5 g de (14/3,17o()-17-hidr6xi-3,3-etilenodioxi-estra-5(10),9(ll)-dieno, na forma de uma espuma incolor; Rf = 0,56 (hexano/acetato de etilo 1/1).

Exemplo 3

A uma solução de 18 g do composto obtido no Exemplo 2 em 100 ml de diclorometano anidro, adicionaram-se 25 g de NaHCO^. Adicionou-se depois, gota a gota, com agitação a -40eC durante 1 minuto» uma solução de 12,5 g de ácido m-cloroperbenzóico a 80$ em 75 ml de diclorometano. Agitou-se então a solução durante 30 minutos num banho de gelo e adicionou-se a 500 ml de água gelada. Extractou-se o produto com diclorometano. Lavoij -se a fase orgânica com uma solução de NaHCO^ a 5$ e com água e secou-se e concentrou-se. 0 resíduo foi rapidamente cromato grafado em Si0₂ usando hexano/acetato de etilo 2/1 (v/v) como eluente. Obtiveram-se assim 8,5 g de (5\,10o(,14y3,17o()-3,3-etilenodioxi-5,10-epóxi-estra-9(ll)-eno-17-ol na forma de uma espuma; Rf = 0,48 (hexano/acetato de etilo 1/1).

Preparou-se um reagente de Grignard em 200 ml de tetra-hidrofurano, fazendo reagir 24 g de p-bromo-N,N-dimetilanilina e 3 g de fragmentos de magnésio. A esta mistura adicionaram-se 300 mg de CuCl, seguindo-se a adição, gota a gota, de uma solu ção de 8,5 g do epóxido em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se a mistura reaccional a 1,5 1 de solução de NH^Cl a 10$ j/'·

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-15e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em Si0₂usando hexano/acetato de etilo 1/1 como eluente. Após cristalização a partir de éter isopropílico, obtiveram-se 6,6 g de (5^,11(3,14^3,170()-3,3-e tile nodioxi-ll-( 4-di me til ami no f enil)-estra-9-eno-15,17-diol (ponto de fusão: 107-1099C).

Aqueceu-se uma solução de 1,5 g deste composto em 25 ml de ácido acético aquoso a 80% durante 45 minutos (75-8090). Arrefeceu-se a mistura com água gelada e neutralizou-se por adição de NH^OH concentrada. Extractou-se o produto com aceta to de etilo, Lavou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Após tratamento do resíduo com éter isopropílico, e cris talização, filtração e secagem do precipitado, obtiveram-se 0,75 g de (14/3,17ot)-ll-(4-dimetilaminofenil)-17-hidroxi-estra-

4,9-dieno-3-ona (ponto de fusão: 166-1679C; (dioxano) = = +2129; Rf (hexano/acetato de etilo 1/1) = 0,32).

Exemplo 4

Manteve-se uma solução de 4,8 g de (5&(,11β,14β,17>( )-3,3-etilenodioxi-ll-(4-dimetilaminofenil)-estra-9-eno-5,17-diol numa mistura de 200 ml de tolueno anidro, 40 ml de ciclo-hexanona e 6 g de isopropóxido de alumínio, durante 3 horas sob condiçães de refluxo. Arrefeceu-se a mistura, diluíu-se com 200 ml de acetato de etilo e lavou-se várias vezes com uma solução de sal de Seignette a 75% p/v. Lavou-se finalmente a fjj se orgânica com água, secou-se e concentrou-se. Fez-se passar o resíduo através de uma coluna de sílica-gel usando, como elju ente, um gradiente de hexano/acetato de etilo (10/1 1/2).

Tratou-se o produto com uma mistura de hexano e éter isopropílico (1/2 v/v). Filtrou-se e secou-se o precipitado. Rendimento: 3,1 g de (5<,11/3,14/3)-3,3-etilenodioxi-5-hidróxi-ll-(4-dimetilaminofenil)-estra-9-eno-17-ona (ponto de fusão: 158-1609C).

A uma solução de 2 g deste composto em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro a -109C, adicionou-se, gota a gota, uma so, lução de 3 ml de complexo CH^Li-LiBr 1,5 M. Após agitação du67 281

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4'’'

-16rante 10 minutos, adicionou-se a mistura a 100 ml de água gelja da. Extractou-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em sílica gel usando, como eluente, um gradiente de to lueno/acetato de etilo (10/1 “* 1/2). Rendimento: 1,2 g de (5<x,llp,14j3> ,17°()-3,3-etilenodióxi-ll-(4-dimetilaminofenil)-17-metil-estra-9-eno-l,17-diol amorfo, Rf =0,42 (hexano/acetato de etilo 1/1). Aqueceu-se uma solução de 1,2 g deste composto em 25 ml de ácido acético aquoso a 80%, durante 45 minutos a 7590. Após arrefecimento em água gelada e neutralização com NH^OH concentrada, extractou-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Tratou-se o resíduo com 20 ml de éter isopropílico. Após cristalização, filtrou-se e secou-se o precipitado. Rendimento: 0,73 g de (11 %,14/J, 17o()-ll-(4-dimetil aminof enil)-17-hidróxi-17-metil-estra-4,9-dieno-3-ona (ponto de fusão = 109-1119C; (dioxano) = +2139 e Rf = 0,40 (hexano/acetato de etil 1/1). Os compostos correspondentes 17^-etinilo (ponto de fusão 106-1079C) e 17/S-l-propinilo (Rf = 0,30 tolueno/acetato de etilo 7/3 v/v) prepararam-se de uma forma análoga.

Fez-se reagir o composto 17-ceto, com um ponto de fusão de 158-160BC, com o reagente de Grignard do 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano. Com ácido acético a 80/o a 80SC, converteu-se o produto obtido no hemiacetal cíclico, (lly5,14^,17o()-ll-(4-di. metilaminofenil)-17-hidróxi-17-(3-oxopropil)-estra-4,9-dieno-3-ona (Rf = 0,30 hexano/acetato de etilo). Como produto secundário obteve-se o (llyi,14/3,17o(,5’R)-ll-(4-dimetilaminofenil-4¹,5'-di-hidroxi-espiro/^-estra-4,9-dieno-17,2'(3'H)-5'-acetoxif urano_/- 3-ona (ponto de fusão 199-2009C).

Exemplo 5

A uma solução de 16,5 g do composto finalmente obtido no Exemplo 2 numa mistura de 60 ml de tolueno, 50 ml de dimetilsulfóxido e 20 ml de piridina, adicionaram-se 29 g de diciclo-hexilcarbodiimida. Adicionaram-se depois, gota a gota, a 59C durante 10 minutos, 5 ml de ácido dicloroacético. Para manter o pH a 7 adicionou-se depois uma quantidade adicional de apro67 281

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X'¹*

-17ximadamente 10 ml de piridina. Após agitação durante 45 minutos, destruiu-se o excesso de oxidante por adição de 5 ml de metanol, gota a gota, seguida por uma solução de 11 g de ácido oxálico di-hidratado em 50 ml de metanol. Após agitação duran te 30 minutos, adicionaram-se 500 ml de éter. Filtrou-se o precipitado 30 minutos depois, lavou-se o filtrado várias vezes com água, com uma solução de NaHCO^ a 10% e com água, e de. pois, secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em Si0₂ usando hexano/acetato de etilo 4/1 (v/v) como eluente.

Após tratamento com hexano/éter isopropílico, obtiveram-se 9,8 g de (14/3)-3,3-etilenodioxi-estra-5(10) ,9(ll)-dieno-17-ona (ponto de fusão: 110-1129C).

A uma solução de 7,5 g de éter tetra-hidropiranílico do álcool propargílico em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionaram-se 20 ml de uma solução 2 M de cloreto de propilmagné sio em éter. Após agitação durante 10 minutos, adicionou-se uma solução de 4,75 g do composto de estradienona, preparado anteriormente, em 20 ml ce tetra-hidrofurano anidro. Após agi. tação durante 6 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida em 500 ml de uma solução de NH^Cl a 1G%. Extractou-se o produto com acetato de etilo. Após lavagem, se cagem e concentração da fase orgânica, cromatografou-se o resí. duo em sílica gel, usando como eluente um gradiente de hexano/ /acetato de etilo (5/1 ->1/1). Por tratamento do produto com éter isopropílico/hexano 1/1 (v/v) obtiveram-se 4,1 g de (14^5,1700-3,3-etilenodioxi-17-( 3-tetra-hidropiraniloxiprop-l-inilo)estra-5(10),9(ll)-dieno-17-ol (ponto de fusão: 130-1329C).

A uma solução arrefecida (-6090) de 8,5 g deste composto e de 10 g de NaHCO^ sólido em 100 ml de CI^C^, adicionou-se uma solução de 4 g de ácido m-cloroperbenzóico em 100 ml de CH₂C1₂, Agitou-se a mistura a 09C durante 45 minutos e diluiu-se depois com 250 ml de uma solução de NaHCO^ a 5%. Extra£ tou-se o produto com CH₂C1₂ e lavou-se várias vezes a fase orgânica com água. Após secagem e concentração, cromatografou-se o resíduo em silica gel usando, como eluente, um gradiente de hexano/acetato de etilo (4/1 -»1/1). Rendimento: 5,8 g de

281 _s >

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G'4. *

-18(5\,10o(, 14/3,17X)-3,3-e tile nodióxi-5,10-epóxi-17-(3-tetra-hidro. piraniloxiprop-l-inilo)-estra-9(ll)-eno-17~ol amorfo; Rf = 0,63 (hexano/acetato de etilo 1/1).

Adicionou-se uma solução de 5,5 g deste composto em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, a um reagente de Grignard, que ti nha sido preparado a partir de 1,3 g de magnésio e de 10,5 g de p-bromo-N,N-dimetilanilina em 60 ml de tetra-hidrofurano e ao qual se tinham adicionado 300 g de CuCl. Agitou-se então durante uma hora adicional e adicionou-se depois a mistura reaç; cional a 500 ml de uma solução de NH^Cl a 10%. Após extracção com acetato de etilo e lavagem, secagem e concentração da fase orgânica, cromatografou-se o resíduo em silica gel usando, como eluente, hexano/acetato de etilo 3/2. Após tratamento com hexano/éter isopropílico 1/2 (v/v), obtiveram-se 4,5 g de (5«, liyi, 14/3,17<<)-3,3-e tile nodióxi-ll-( 4-dime til aminof enil)-17-(3-tetra-hidropiranilóxiprop-l-inil)-estra-5(10)-eno-5,17-diol, ponto de fusão: 161-1629C. Hidrogenou-se uma solução de 2 g deste composto numa mistura de tolueno/etanol 1/1, na presença de 200 mg de 5% de Pd em BaSO^, até se absorver a qua_n tidade teórica de 2 equivalentes de hidrogénio. Removeu-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em 40 ml de ácido acético a 80% e aqueceu-se a 809C durante 45 minutos. Após arrefecimento, neutralizou-se a mistura pela adição de NH^OH conc. e extractou-se com acetato de etilo. Após lavagem, secagem e concentração da fase orgânica, cromatografou-se o resíduo em sílica gel usando, como eluente, CF^C^/acetona 1/1. Rendimento: 1,2 g de (11/,14/, 17o<?)-ll-(4-dimetilaminofenil)-17-hidróxi-17-( 3-hidroxipropil )-estra-4,9-dieno-3-ona, amorfa; Rf = 0,42 (CF^C^/acetona 1/1) e = +1942 (C = 1, dioxano).

Por desidratação e hidrólise imediatas do composto 11-(4-dimetilaminofenil)-17-(3-tetra-hidropiraniloxiprop-l-inil) ari terior, obteve-se o composto 17/-(3-hidroxiprop-l-inil) corres, pondente (= +2799 dioxano).

A uma solução de 1,2 g deste composto em 15 ml de piridi. na, adicionaram-se 600 mg de cloreto de p-toluenossulfonilo.

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-19Após agitação durante 6 horas, adicionaram-se 100 ml de água.

Após extracção com éter, lavou-se várias vezes a fase orgânica com H₂0, secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o residuo em silica gel usando, como eluente, tolueno/acetona 2/1. Após tratamento com hexano/éter isopropílico 1/1, obtiveram-se 0,7 g de (ll^,14y3,17<4)-ll-(4-dimetilaminofenil)-4' ,5'-di-hidro-espiro/”estra-4,9-dieno-17,2 ' (3¹ H)-f urano__/-3-cna (ponto de fusão: 172-1749C).

A uma solução de 500 mg deste composto em 10 ml de CH₂C1₂, adicionaram-se 1 g de CaO e uma solução de 700 mg de I₂ em 10 ml de CH^OH. Após agitação durante 3 horas à temperatura ambi. ente, adicionou-se a mistura a 200 ml de NaHSO^ a 5/ e extractou-se com acetato de etilo. Após lavagem, secagem e evaporação da fase orgânica, cromatografou-se o resíduo em sílica gel. Obtiveram-se assim 140 mg de composto 4-metilaminofenilo correspondente (ponto de fusão 120-1222C).

composto 4-dietilaminofenilo correspondente foi obtido de uma forma análoga à que se descreve para o composto 4-dimetilaminofenilo. (ponto de fusão 135-1379C).

A uma solução do composto 17o\-hidróxi-17^>-(3-hidroxipropilo), com _D = +1949C, numa mistura de tolueno (3 ml), CH₂C1₂ (3 ml), dimetilsulfóxido (2 ml) e piridina (0,4 ml) adi. cionaram-se 0,7 g de diciclo-hexilcarbodiimida. Subsequentemente adicionaram-se, gota a gota, a OQC, 0,11 ml de ácido dicloroacé tico. Meia hora depois adicionaram-se 0,1 ml de metanol, gota a gota, seguindo-se 0,26 g de ácido oxálico em 1 ml de metanol. Após agitação durante 15 minutos, diluiu-se a mistura com 30 ml de éter. Removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em sílica gel. Obtiveram-se assim 250 mg de (11/3,14/3)-ll-(4-dimetilaminofenil)-17-(3-hidroxipropil)estra-4,9,16-trie no-3-ona (Rf = 0,29 hexano/acetato de etilo 1/1 v/v) e alguma (ll^>,14/3)-ll-(4-dimetilaminof enil )-17-( 3-hidroxiprop ilide no) es. tra-4,9-dieno-3-ona (Rf = 0,29 hexano/acetato de etilo 1/1 v/v).

Partindo do éter 3-metilo da 18-metilestrona, repetindo os procedimentos dos Exemplos 1, 2 e 5 de uma forma análoga,

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Ref: 0A/1027-408 ' ¹

-20obtiveram-se a (ll£i,14y3,17o()-ll-(4-dimetilaminofenil)-17-hidrq xi-17-(3-hidroxipropil)-18-metil-estra-4,9-dieno-3-ona (Rf = = 0,17; tolueno/acetona 3/1 v/v) e a (11/3,14/½ 17o()-ll-(4-dime tilaminofenil)-18-metil-4',5'-di-hidro-espiro/”estra-4,9-dieno -17,2'(3'H)-furano_7-3-ona (ponte de fusão 151-1525C).

Exemplo 6

A uma solução de 5 g do composto finalmente obtido no Exemplo 2 numa mistura de 50 ml de tetra-hidrofurano e de 20 ml de dimetilsulfóxido, adicionaram-se 3 g de uma dispersão de 50% de hidreto de sódio em Óleo mineral. Após 5 minutos de aq i tação adicionaram-se 5 ml de iodeto de etilo. A reacção, que foi seguida por cromatografia de camada fina, estava praticameri te completa 3 horas depois. Adicionou-se a mistura a água e extractou-se o produto com éter. Após lavagem, secagem e concentração do solvente orgânico, cromatografou-se o resíduo em sílica gel usando, como eluente, hexano/acetato de etilo 95/5 (v/v). Rendimento: 5,1 g de (14^3,17oÇ)-3,3-etilenodioxi-17-etoxiestra-5(10),9(ll)-di eno na forma de um óleo incolor; Rf = 0,34 (hexano/acetáto de etilo).

A uma solução de 4,2 g deste composto em 50 ml de diclorometano anidro, adicionaram-se 7 g de bicarbonato de sódio e depois, a -409C, uma solução de 2 g de ácido m-cloroperbenzóico a 80/ em 25 ml de diclorometano. Após agitação durante 30 minutos a 05C, adicionou-se a mistura a 200 ml de uma solução de bicarbonato de sódio a 5/. Após extraeção com diclorometano, lavou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em silica gel usando hexano/acetato de etilo 9/1 como eluente. Tratou-se o produto obtido com o reagente de Grignard, brometo de p-dimetilaminofenilmagnésio, na presença de 150 mg de CuCl, em 40 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se a mistura reaccional a 300 ml de uma solução de NH^Cl a 10/. Após extraeção com éter, lavou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em sílica gel usando, como eluente, hexano/acetato de etilo 3/2. Rendi67 281

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-21mento: 2,4 g de (5<\,ll/3,14^,17t\)-3,3-etilenodioxi-ll-(4-dimetilaminofenil)-17-etoxi-estra-9-eno-5-ol, na forma de um óleo incolor; Rf = 0,59 (hexano/acetato de etilo 1/1, v/v). Aqueceu-se uma solução de 2,2 g deste composto em 50 ml de ácido acético a 80/, durante 1 hora a 80SC. Após arrefecimento, neii tralizou-se a mistura com amónia concentrada. Após extracção com éter, lavou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em sílica gel usando hexano/acetona 9/1, como eluente. Rendimento: 1,3 g de ,17®()-11-(4

-dimetilaminofenil)-17-etoxi-estra-4,9-dieno-3-ona na forma de um óleo amarelado; Rf = 0,33 (hexano/acetona 9/1).

De uma forma análoga se prepararam os compostos 17^-buti loxi (Xp = 1632, dioxano) e 17K-hexiloxi (°<q = 1532, dioxano) correspondentes.

Exemplo 7

Ao reagente de Grignard preparado a partir de 4,5 g de brometo de 4-(5,5-dimetil-l,3-dioxano-2-il)-fenilo e de 0,8 g de Mg em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionaram-se 300 mg de CuCl e 2,2 g de (5o(,10o(,14/3,17o()-3,3-etilenodioxi-5,10-epoxi-estra-9(ll)-eno-17-ol, preparado no Exemplo 3, em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se a mistura a 200 ml de uma solução saturada de NH^Cl. Após extracção com acetato de etilo e, lavagem, secagem e concentração da fase orgânica, cromatografou-se o resíduo em sílica gel usando hexano/acetato de etilo 1/1 como eluente. Após cristalização a partir de éter isopropílico, obtiveram-se 1,7 g de (5o(,ll^,14/3,17<)-3,3-etile nodioxi-11-/^-4-(5,5-dimetil-l,3-dioxano-2-il)fenil_7estra-9-eno-5,17-diol; ponto de fusão: 176-1779C. Aqueceu-se uma solução de 1,5 g deste composto em 30 ml de ácido acético a 80%, durante 45 minutos a 752C. Após arrefecimento e neutraLi zação com NH^OH concentrada, extractou-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em sílica gel usando, como eluente, hexano/acetato de etilo 1/1. Após cristalização a partir de éter isopropílico, obtiveram-se 0,6 g de (116, ,17°()-

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-22-ll-(4-formilfenil)-17-hidroxi-estra-4,9-dieno-3-ona; ponto de fusão: 153-15520.

Exemplo 8

Por oxidação de 1,25 g do composto estrenodiol, preparado no Exemplo 7, com 2 g de isopropóxido de alumínio numa mistura de 60 ml de tolueno e de 10 ml de ciclo-hexanona, sob cojn dições de refluxo, obtiveram-se, após cristalização a partir de éter/hexano, 0,95 g de (5X,ll/3,14/3)-3,3-etilenodioxi-ll-/^-4-(5,5-dimetil-l,3-dioxano-2-il)fenil_7-5-hidroxi-estra-9-eno-17-ona; ponto de fusão: 158-1609C. Etinilou-se este produto com acetileto de lítio em tetra-hidrofurano, e dissolveram-se 0,4 g do material obtido em 5 ml de ácido acético aquoso a 80% e aqueceu-se durante 1 hora a 759C. Após arrefecimento e neutralização com uma solução concentrada de NH^OH, extractou-se o produto com éter. Após lavagem, secagem e concentração da fase orgânica, cromatografou-se o resíduo em silica gel usando hexano/acetato de etilo 1/1 como eluente. Após cristalização a partir de éter isopropilico, obtiveram-se 210 mg de (11/3,14/3, 17/5)-ll-(4-formilfenil)-17-hidroxi-pregna-4,9-dieno-20-ino-3-cna; ponto de fusão: 223-2252C.

De uma forma análoga à que se descreve no Exemplo 7 e neste exemplo preparou-se o composto ll-(4-acetilfenilo) corres, pondente (ponto de fusão 179-18090).

De uma forma análoga à que se descreve no Exemplo 7 e de acordo com o passo de oxidação deste Exemplo, seguindo-se a ijn corporação do grupo 3-tetra-hidropiraniloxiprop-l-inilo na posição 17, e a ciclização como se descreve no Exemplo 5, obteve, -se a (11^3,14/5,17tf)-ll-(4-acetilfenil)-4 ' ,5 '-di-hidro-espiro/”e.s tra-4,9-dieno-17,2 ’ (3'H)-furano_T'-3-ona (°^ 1659 em dioxano).

Exemplo 9

Aqueceu-se uma mistura de 4 g de 14^3-es trona-3-metiléter, 2,2 g de LiNH₂ e 38 g de brometo de metiltrifenilfosfónio em 130 ml de tolueno e 10 ml de dimetilsulfóxido, a 6090 durante 16 horas. Subsequentemente, adicionou-se a mistura a 300 ml de

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-2 3 água gelada e extractou-se com acetato de etilo. Por purifica, ção por cromatografia obteve-se o composto 17-metileno correspondente. A uma solução de 11,2 g deste composto em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionaram-se 100 ml de 9-borobiciclp. nonano 0,5 molar em tetra-hidrofurano, gota a gota, à temperatu ra ambiente. Agitou-se a mistutura à temperatura ambiente durante 1 hora. Subsequentemente, adicionaram-se, gota a gota e sucessivamente, 80 ml de H₂0, 80 ml de NaOH 3 N e 40 ml de H₂0₂a 30/. Duas horas depois, adicionou-se a mistura a água e extractou-se o produto com acetato de etilo. Triturou-se o resí. duo obtido, após lavagem, secagem e evaporação, com éter isopro pílico, obtendo-se o composto 17°(-hidroximetilo correspondente.

5(10) Converteu-se este composto no derivado 3.3^l-etilenodioxi-A ^k

como se descreve no Exemplo 2. Converteu-se uma parte deste derivado (2,4 g) no derivado 17o(-metoximetilo dissolvendo-o numa mistura de 84 ml de tetra-hidrofurano e de 15 ml de dimetilsulfóxido, e fazendo-o reagir com 4,8 g de uma dispersão a 50/b de NaH em óleo, e com 3,6 ml de iodetc de metilo. Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente, adicionou-se a mistura a água gelada, extractou-se com éter, lavou-se, secou-se, evaporou-se e cromatografou-se o resíduo.

Analogamente ao procedimento que se descreve no Exemplo

3, converteram-se estes compostos, 17o<-hidroximetilo e 17tf-metoximetilo, respectivamente, na (lly5,14y3,17o()-ll-(4-dimetilami nofenil)-17-hidroximetil-estra-4,9-dieno-3-ona (ponto de fusão 1852C) e na (ll^,14yS,17o<)-ll-(4-dimetilaminofenil)-17-metoxime til-estra-4,9-dieno-3-ona (= +2149 C= 1, dioxano), Fez-se reagir o primeiro composto com anidrido acético em piridina a temperatura ambiente, tendo-se obtido o éster de ácido acético correspondente (ponto de fusão 1429C).

Exemplo 10

Agitou-se uma mistura de 60 g de t-butilato de potássio e de 256 g de iodeto de etiltrifenilfosfónio em 1200 ml de tetra-hidrofurano, durante 0,5 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente, adicionaram-se 87 g de 14(J-estrona-3-metileter em 600 ml de tetra-hidrofurano. Manteve-se a mistura ao

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-24refluxo durante 10 horas, adicionou-se depois a 6 1 de Í^O e extractou-se com acetato de etilo. Por cromatografia do prcdu. to em sílica gel, obtiveram-se 104 g do composto 17-Z/E-etilideno correspondente. A uma solução de 106 ml de complexo metilsulfureto 10 M em 400 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se, gota a gota a 09C, 131 ml de 1,4-ciclo-octadieno. Após manter esta mistura ao refluxo durante 1 hora, adicionaram-se, à temperatura ambiente, 140 g do produto 17-Z/E-etilideno ante, rior em 400 ml de tetra-hidrofurano. Subsequentemente, levou-se esta mistura ao refluxo durante 3 horas. Adicionaram-se depois, sucessivamente, 484 ml de NaOH 3 N e 484 ml de ^02 a 30%. Adicionou-se a mistura a 7 1 de uma solução de f^SO-j a 10/°, e extractou-se com acetato de etilo. Obtiveram-se, por cromatografia, 17 g de (14/â,17°<,20S)-20-hidroxi-pregna-l ,3,5(10)-trieno e 70 g de (14y3,17«<,20R)-20-hidroxi-pregna-l ,3,5(10)-trieno. Por processos que se descrevem nos Exemplos 2 e 3, converteram-se estes compostos na (ll^>,14/3,17<x,20S)-ll-(4-dime tilaminofenil)-20-hidroxi-pregna-4,9-dieno-3-ona (ponto de fusão 210-2125C) e na (ll/ò, 14/3,17°<,20R)-ll-(4-dimetilaminofenil)-20-hidroxi-pregna-4,9-dieno-3-ona = +1663 c = 1, dioxano).

Por oxidação do composto 20R obteve-se □ composto 20-ceto correspondente (°<_D = 2159 c = 1, dioxano). Por esterificação dos compostos 20R e 20S com anidridopropiónico obtiveram-se, respectivamente, o 20-R-propionato (x^ = 176Q c = 1, dioxano) e o 20-S-propionato (°^ = +2279 c = 1, dioxano) correspojn dentes.

Exemplo 11

Os compostos seguintes foram testados num teste de inter. rupção da gravidez e num teste de antiglucocorticoide.

Composto 1: (lly3,14y3,17o()-ll-(4-dimetilaminof enil)-4 ’ ,

5'-di-hidro-espira/^-estra-4,9-dieno-17,2’(3'H)furano_7-3-ona (de acordo com o presente invento).

Composto 2: (ll/3,17/3)-ll-(4-dimetilaminofenil)-17-hidro xi-17-(l-propinil)estra-4,9-dieno-3-ona.

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Ref: 0A/1027-408

-25Composto 3: (ll/3,13o(,17oO-ll-(4-dimetilaminofenil)-17-hidroxi-17-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dieno-3-ona.

teste de interrupção da gravidez foi realizado de uma forma similar à que se descreve em Contraception, 1981, Vol. 24 nQ. 3, págs. 289-299; a ratazanas grávidas administrou-se oralmente, 2 vezes ao dia, uma quantidade X de um dos compos. tos anteriores, desde o 65 dia até ao 109 dia de gravidez. Ao 153 dia sacrificaram-se as ratazanas e determinou-se o seguinte valor:

(quantidade total de pontos de implantação quantidade total de embriões vivos) p - ---------------------------------------------------- _χ 1Q0 quantidade total de pontos de implantação teste antiglucocorticóide realizou-se como se segue. A ratazanas macho jovens administraram-se oralmente 5 ywg/dia de dexametasona (grupo 1) ou 5 ^ug/dia de dexametasona + 1 mg/dia de um dos compostos anteriores (grupo 2) ou nada (apenas meio de veículo) durante 7 dias. No dia seguinte, sacrificaram-se as ratazanas, pesou-se o timo das ratazanas e calculou-se o s.e guinte valor:

peso do timo do grupo 2 - peso do timo do grupo 1 q _---------------------------------------------------------- x 100 peso do timo do grupo 3 - peso do timo do grupo 1 (quanto mais pequeno for o valor de Q mais baixa é a actividade antiglucocorticóide).

Na Tabela seguinte apresentam-se os resultados obtidos:

Tabela

	P para X = 0,5 mg	P para X = 1 mg	Q
Composto 1	96	100	5
Composto 2	-	100	92
Composto 3	49	100	70

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de derivados 11-arilo de este róides caracterizado por terem a seguinte estrutura:

onde é um grupo arilo homocíclico ou heterocíclico, contendo um dos substituintes seguintes: um radical hidrocarboneto ra mificado ou não ramificado facultativamente saturado ou não saturado, contendo de 1-10 átomos de carbono, o radical hi drocarboneto contendo facultativamente um grupo hidroxiimi no, um grupo oxo e/ou hidroxilo, ou um grupo

X

-N

Y onde X e Y são cada um H ou um radical hidrocarboneto (Οχ ou formam conjuntamente um radical hidrocarboneto

R₂ é um grupo alquilo contendo de 1-4 átomos de carbono;

Rj é H, OH, um radical hidrocarboneto, saturado ou não satura do, contendo de 1-8 átomos de carbono, facultativamente com um ou mais grupos hidróxilo, azido, nitrilo, oxo e/ou halogéneo, ¹⁰ ^^C2-8^ ou é um grupo acílóxilo (8^-18 ou acilo ou alcéxilo (C ) ou alcoxialqui1-12^^;

R^ é H, OH, um grupo hidrocarboneto, saturado ou não saturado, contendo 1-8 átomos de carbono, facultativamente com um ou mais grupos hidróxilo, azido, nitrilo, oxo e/ou halogéneo,

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Ref: 0A/1027 - 408 ,θ) ou alcoxialquilo (CL „) ou

-27ou é um grupo aciloxilo (C^ acilo ^ou alcóxilo ^{ou e} % Formam conjuntamente um sistema de anel ou um grupo alquilideno com de 1-6 átomos de carbono, e a linha a tracejado representa uma ligação facultativa entre os átomos de carbono 16 e 17 do esqueleto esteróide, com a condição de R^, ou R^, estar ausente quando a dita ligação entre os átomos de carbono 16 e 17 está presente, que compreende:

a desidratação e a hidrólise de um composto com a fórmula e R^ têm o significado anterior, com a condi, R₃ e/ou R^ representarem um grupo contendo e/ou R^ podem também ser um grupo contendo onde Rj., R£ , R-j ção de que se R^ oxigénio, Rp Rj oxigénio estando o átomo de oxigénio protegido por um grupo hi.

drolisável, e onde R, e R„ representam um grupo alquilo conten □ f do 1-4 átomos de carbono ou Rg e R? representam conjuntamente um grupo alquileno contendo de 2-5 átomos de carbono, para for. mar compostos com a fórmula (I) e subsequentemente, se deseja do, a desidratação, esterificação ou eterificação de compostos compreendendo um grupo OH na posição 17o< ou 17 β e ainda, se desejado, a esterificação, eterificação ou oxidação dos compos.

tos compreendendo um radical hidroearboneto com um ou mais gru pos hidróxilo.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser um grupo arilo contendo, como substituinte, um grupo acilo com de 1-4 átomos de carbono ou um grupo

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Y onde X e Y são separadamente, H ou um grupo alquilo saturado com 1-3 átomos de carbono.
3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R₂ ser metilo ou etilo.
4 - Processo de acordo com as reivindicações 1-3, caracte rizado por R^ representar OH, alcóxilo acilo ^aÃ quilo (C^ ₆) facultativamente com um grupo hidroxilo ou alcoxi_ alquilo com a fórmula C H„ ,. OC H_o onde n = 1-3 e m = 1-3.

n zn+1 m zm
5 - Processo de acordo com as reivindicações de 1-4, caracterizado por R^ representar H ou hidrocarbilo facul- tativamente substituído com um grupo hidroxilo.
6 - Processo de acordo com as reivindicações 1-3, caracte rizado por R^ e R^ formarem juntos um sistema de anel heterocíclico contendo 5 átomos no anel.
7 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo como agente activo um composto preparado de aco_r do com a reivindicação 1, em associação com um transportador farmaceuticamente aceitável.