JP2002539135A - アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アンドロゲンとして使用するための天然ステロイド、すなわち１４α，１７βとは反対の配置を特徴とするステロイドの予期せぬ知見に関する。本発明のステロイドは（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドであり、共通してアンドロゲン活性を有することが判明した。本発明のステロイドは男性避妊薬の製造及びアンドロゲン不全症の治療薬の製造のために使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明はステロイドホルモンの分野に関する。これは比較的に古い分野であり
、多くの異なるホルモン活性及び医学的用途を得るために共通のステロイド骨格
を非常に多種多様に置換することは公知であり、基本的な構造−活性関係は公知
であると認められる。驚くことに、この十分に研究されている分野において、完
全に新規な発見から本発明が導き出され、本発明により新規なアンドロゲンが提
供される。

【０００２】 テストステロンやエストラジオールのような天然のステロイドホルモンは１４
α及び１７βの配置を有する。本発明は、反対の配置、すなわち１４β，１７α
で特徴付けられる新規ステロイドの予期せぬ知見に基づく。本発明のステロイド
は（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドであり、これら
は共通してアンドロゲン活性を有することが判明した。前記化合物の医学的用途
は当業界で今まで知られていなかった。前記化合物はアンドロステロンの部分合
成における中間体としてのみ開示されている。Ｂａｒｔｏｎ，Ｄ．Ｈ．ら，Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｎｏ．６，２６９８−２７０６（１９５７）及びＤａ Ｓ
ｉｌｖａ Ｃｏｍｐｏｓ Ｎｅｖｅｓ，Ａ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａ
ｃｔｓ，５３，Ｎｏ． １２，ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ． １４４２ａ（１９５
９）を参照されたい。

【０００３】 よって、本発明は医薬品として使用するための前記ステロイドに関する。本発
明は、１つ以上の前記ステロイドを医薬的に許容され得る助剤と共に含む医薬組
成物にも関する。ただし、ステロイド骨格の炭素原子Ｎｏ．１１は置換基として
単素環式または複素環式アシル基を有していない。後者のディスクレマーは欧州
特許出願公開第２７７０６７６号明細書の開示に基づく。この開示は、１１−ア
リール置換基を有する抗プロゲスタゲンに関し、該化合物は抗プロゲスタゲン活
性を有するステロイドの代表例である。また、２つの実施例では、異なる立体配
置を有する２つの化合物の混合物が製造されており、前記混合物中の成分は１４
β，１７α配置を有する化合物である。

【０００４】 本発明の化合物は、１７−ヒドロキシメチル基を有するという要件及び配置が
１４β及び１７αであるという要件により十分特徴付けられる。換言すると、ス
テロイド骨格の炭素原子上または置換基上の任意の置換基の正確な種類は本発明
において特に重要でない。ステロイド化学の当業者は、実際使用し得る置換基を
十分理解している。

【０００５】 従来、非天然な１４β，１７α配置を有するステロイドは有機化学の分野で幾
分注目されていたことに留意すべきである。例えば、３０年以上前の文献である
Ｃｒａｂｂｅ，Ｐ．ら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４６，３４９（１９６７）を
参照されたい。偶然にも、この文献には、化学中間体として１つの（１４β，１
７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイド、すなわち２０−ヒドロキシ−
１４β，１７α−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オンが記載されている。
また、化合物そのものとして公知の他の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキ
シメチル）ステロイド類は、（３β，５α，１４β，１７α）−プレグナ−３，
２０−ジオール及び（３β，１４β，１７α）−プレグナ−５，９（１１）−ジ
エン−３，２０−ジオール（Ｓｈｏｐｐｅｅ，ＣＷら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａ
ｃｔａ，２７，２４６（１９４４）及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３６１０（１
９６２）参照）、及び（１４β，１７α）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレ
グナ−４−エン−３−オン（Ｃｒａｂｂｅ，Ｐら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４ ６ ，３４９（１９６８）参照）である。本発明が化合物に関する限り、本発明で
はこれらの公知化合物を請求の範囲から排除している。

【０００６】 本発明は、特に下記構造式を有するステロイド、またはその医薬的に許容され
得る塩またはエステル、プロドラッグ及び前駆体に関する。

【０００７】

【化４】 上記式中、 Ｒ_１はＯ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）またはＮＯＲであり、ここでＲは水素、
Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アシルであり、 Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲンであり、 Ｒ_３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
ルであり、 Ｒ_４は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_４は任意にヒドロキシ
、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６ア
ルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_５は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_６は水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ_６は任意
にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
たＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アル
キリデンまたはＣ_２−６アルケニリデンであり、 Ｒ_７は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_８はＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_９は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_９は任意にヒドロキシ
、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６ア
ルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_１０は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
Ｒ_１０は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
ルであるか、またはＲ_１０はＲ_１１及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
Ｒ_１１は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
ルであるか、またはＲ_１１はＲ_１０及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１２は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_１２は
任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり
、 Ｒ_１３及びＲ_１４は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、Ｃ_{１− ４} アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
、またはＲ_１３及びＲ_１４は独立して任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、
フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニルまたはＣ _２−６ アルキニルであるか、またはＲ_１３及びＲ_１４はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルカン環またはＣ_５−６シクロアルケン
環を形成し、 Ｒ_１５は水素、ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−１５アシルであり、 点線は任意の結合を示す。

【０００８】 式Ｉの定義に使用されている用語「Ｃ_１−６アルキル」は１〜６個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキ
シルである。同様に、用語「Ｃ_１−４アルキル」は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を意味する。好ましいアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、最も
好ましいアルキル基はメチル及びエチルである。

【０００９】 用語「Ｃ_２−６アルケニル」は少なくとも１個の二重結合及び２〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基
は２〜４個の炭素原子を有し、例えばビニル及びプロペニルである。

【００１０】 用語「Ｃ_２−６アルキニル」は少なくとも１個の三重結合及び２〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味する。好ましいアルキニル基
は２〜４個の炭素原子を有し、例えばエチニル及びプロピニルである。

【００１１】 用語「Ｃ_１−６アルキリデン」は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖アルキリデン基を意味する。好ましいアルキリデン基は１〜４個の炭素原子を
有し、最も好ましくはメチレンである。

【００１２】 用語「Ｃ_２−６アルケニリデン」は２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖アルケニリデン基を意味する。好ましいアルケニリデン基は２〜４個の炭素
原子を有し、例えばエチニリデンである。

【００１３】 用語「Ｃ_３−６シクロアルキル」または「Ｃ_３−６シクロアルカン環」は３〜
６個の炭素原子を有するシクロアルカン環を意味し、例えばシクロプロパン、シ
クロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンである。

【００１４】 用語「Ｃ_５−６シクロアルケニル」または「Ｃ_５−６シクロアルケン環」は少
なくとも１個の二重結合及び５または６個の炭素原子を有するシクロアルケン環
を意味する。

【００１５】 用語「Ｃ_１−６アルコキシ」は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
アルキルオキシ基を意味し、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチル
オキキシ、ペンチルオキキシ及びヘキシルオキシである。同様に、用語「Ｃ_{１− ４} アルコキシ」は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルオキシ
基を意味する。好ましいアルキルオキシ基は１〜４個の炭素原子を有し、最も好
ましいアルキルオキシ基はメチルオキシである。

【００１６】 用語「Ｃ_１−１５アシル」は１〜１５個の炭素原子を有するカルボン酸から誘
導されるアシル基を意味し、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリ
ル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル等であ
る。Ｃ_１−１５アシルの定義には、［Ｃ_３−６シクロアルキル］カルボニル、［
Ｃ_５−６シクロアルケニル］カルボニル、ベンゾイル、［［Ｃ_１−１２アルキル
］Ｃ_３−６シクロアルキル］カルボニル、［［Ｃ_２−１２アルケニル］Ｃ_３−６ シクロアルキル］カルボニル、［［Ｃ_２−１２アルキニル］Ｃ_３−６シクロアル
キル］カルボニル、［［Ｃ_１−１０アルキル］Ｃ_５−６シクロアルケニル］カル
ボニル、［［Ｃ_２−１０アルケニル］Ｃ_５−６シクロアルケニル］カルボニル、
［［Ｃ_２−１０アルキニル］Ｃ_５−６シクロアルケニル］カルボニル、Ｃ_１−９ アルキルベンゾイル、Ｃ_２−９アルケニルベンゾイル、Ｃ_２−９アルキニルベン
ゾイルも含まれる。Ｃ_１−１５アシルの定義には、ジカルボン酸から誘導される
アシル基、例えばヘミ−マロイル、ヘミ−スクシノイル、ヘミ−グルタロイル等
も含まれる。好ましくはヘミ−スクシノイルである。

【００１７】 用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。ハロゲンがＲ _２ 、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_９〜Ｒ_１４の定義のようにアルキル基の置換基であるときに
は、Ｃｌ及びＦが好ましく、Ｆが最も好ましい。

【００１８】 本発明の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイド誘導体
は天然の配置５α、８β、９α、１０β、１３βを有すると理解されたい。

【００１９】 本発明の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイド誘導体
は天然の配置５α、８β、９α、１０β、１３βを有し、１つ以上の追加のキラ
ル炭素原子をも有する。従って、前記化合物は純粋なジアステレオマーとして、
またはジアステレオマー混合物として得られ得る。純粋なジアステレオマーの入
手方法は当業界で公知であり、例えば結晶化またはクロマトグラフィーである。

【００２０】 治療に使用するためには、式Ｉを有する化合物の塩は医薬的に許容され得る対
イオンを有するものである。しかしながら、式Ｉを有する酸の塩、すなわちＲ_１ が（Ｈ，ＯＳＯ_３Ｈ）またはＲ_１５がＳＯ_３Ｈである化合物は例えば医薬的に許
容され得る化合物の製造または精製において使用され得る。医薬的に許容され得
るかに関係なく、すべての塩が本発明の範囲に包含される。本発明の酸の塩とし
ては、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）及び有機塩基（例えば、ア
ンモニア、イミダゾール、エチレンジアミン、トリエチルアミン等）から誘導さ
れる塩が例示される。

【００２１】 包括的に上記した本発明の化合物は予期せぬアンドロゲン活性を有する。アン
ドロゲン活性は各種方法で測定することができる。例えば、アンドロゲン活性は
、ヒト乳ガン細胞（ＭＣＦ−７細胞系）由来の細胞質アンドロゲン受容体を用い
てインビトロで測定することができる。Ｂｅｒｇｉｎｋ，Ｅ．Ｗ．ら，インビト
ロ及びインビボ条件下でのナンドロロン及びテストステロンの受容体結合性の比
較(Comparison of the receptor binding properties of nandrolone and testo
sterone under in vitro and in vivo conditions)，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．，２２，８３１−８３６（１９８５）参照。ヒトアンドロゲン受容
体をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を使用し
（インキュベーション時間１６時間、温度４℃）、（Ｂｅｒｇｉｎｋ，Ｅ．Ｗ．
ら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９，１５６３−１５７０（１９
８０）に記載されている方法に従って）５α−ジヒドロテストステロンの親和性
と比較することができる。本発明の化合物の転写促進アンドロゲン活性は、例え
ばヒトアンドロゲン受容体（ｈＡＲ）及びマウス乳房腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）
及びルシフェラーゼ受容体遺伝子をトランスフェクトしたチャイニーズハムスタ
ー卵巣（ＣＨＯ）細胞において測定し得（インキュベーション時間１６時間、温
度３７℃）、（Ｓｃｈｏｏｎｅｎ，Ｗ．Ｇ．Ｅ．Ｊ．ら，Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．，２６１，２２２−２２４（１９９８）に記載されている方法に従っ
て）５α−ジヒドロテストステロンの活性と比較し得る。アンドロゲン活性をイ
ンビトロで測定するためには、古典的なＨｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒテストを使用す
ることができる。このテストでは、化合物のアンドロゲン活性（前立腺重量の増
加）及び同化活性（挙筋抗（ＭＬＡ）の増加）を７日間毎日投与後に未熟去勢ラ
ットにおいて試験する。Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．Ｇ．ら，改変挙筋抗筋肉
法で測定した１９−ノルテストステロン及び他のステロイド類の筋増量活性(Myo
trophic activity of 19-Nortestosterone and other steroids determined by
modified levator anti muscle method)，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈ
ｅ ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ａ
ｎｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８３，１７５−１８０（１９５３）参照。更に、アン
ドロゲン化合物のＬＨ抑制に対する効果は、成熟去勢ラットにおいてＫｕｍａｒ
，Ｎ．ら，７α−メチル−１９−ノルテストステロンの生物学的活性は雄生殖管
においてテストステロンの活性ほど増幅しない(The biological activity of 7
alpha-methyl-19-nortestosterone is not amplified in male reproductive tr
act as is that of testosterone)，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３０，３
６７７−３６８３（１９９２）に従って試験し得る。

【００２２】 比較的高いアンドロゲン活性を示す本発明化合物が好ましい。従って、本発明
の化合物は、上記構造式中、Ｒ_１がＯであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１４がすべて水素であり；Ｒ_４がＨまたは
メチルであり；Ｒ_８がメチルであり；Ｒ_１３が水素、または炭素原子Ｎｏ，２０
の配置がＳであるときにはＣ_１−２アルキルであり；Ｒ_１５がＨまたはＣ_{１−１ ５} アシルであり；二重結合が炭素原子Ｎｏ．４とＮｏ．５の間に存在し、任意に
炭素原子Ｎｏ．９とＮｏ．１０の間に存在する化合物である。

【００２３】 本発明の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドは、ア
ンドロゲンホルモンとして特に男性避妊または男性ＨＲＴ（ホルモン補充療法）
において使用され得る。すなわち、例えば男性避妊では、避妊効果を達成するよ
うに働くプロゲスタゲン及び低下したテストステロンレベルを高めるように働く
アンドロゲンの両ホルモンを投与することを含み得る。或いは、男性避妊をアン
ドロゲンホルモンのみを投与して実施する。アンドロゲンは部分的にアンドロゲ
ンが欠乏している加齢男性に対してアンドロゲンを補充するために使用され得る
。男性に使用した後に、本発明のアンドロゲンを女性に、例えば閉経後女性にお
いてアンドロゲン補充療法として使用することもできる。

【００２４】 また、本発明は、本発明のステロイド化合物を一般教書Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒ
ｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｅｃｅｓ
，１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９０年）発
行（特に８部：医薬製剤及びその製造(Pharmaceutical Preparations and Their
Manufacture)参照）に記載されているような医薬的に許容され得る助剤と混合
して含む医薬組成物に関する。本発明のステロイド化合物と医薬的に許容され得
る助剤の混合物をピル剤、錠剤のような固体剤型に圧縮し得、またはカプセル剤
または座剤に加工され得る。医薬的に好適な液体を用いて、本発明の化合物は溶
液、懸濁液、乳濁液の形態の注射剤として、または点鼻スプレーのようなスプレ
ーとして適用され得る。錠剤のような剤型を調製するために、慣用されている添
加剤、例えば充填剤、着色剤、ポリマー結合剤等を使用し得る。通常、活性化合
物の機能を干渉しない医薬的に許容され得る添加剤が使用され得る。本発明のス
テロイド化合物はインプラント、膣リング、パッチ、ゲルや他の徐放性製剤中に
配合し得る。

【００２５】 投与し得る組成物中の好適な担体には、適量使用されるラクトーン、スターチ
、セルロース誘導体等、またはその混合物が含まれる。

【００２６】 更に、本発明は、アンドロゲン欠乏症の治療、例えば男性または女性ＨＲＴ（
ホルモン補充療法）における医薬品の製造のための本発明のステロイド化合物の
使用に関する。従って、本発明は、男性または女性ＨＲＴの分野の治療方法をも
包含し、その方法はアンドロゲン欠乏状態の男性または女性に対して（適当な剤
型で）上記した化合物を投与することを含む。

【００２７】 更に、本発明は、避妊活性を有する医薬品（当業界では「避妊薬」という用語
も使用されている）の製造のための本発明のステロイド化合物の使用に関する。
よって、本発明は避妊の医学的適応症、すなわち避妊方法にも関し、その方法は
男性、好ましくはヒト男性に対して（適当な剤型で）上記した化合物を任意にプ
ロゲストロンと併用して投与することを含む。

【００２８】 本発明のアンドロゲンは、男性避妊用キット中にも使用され得る。前記キット
は１つ以上のアンドロゲンのみから構成され得るが、プロゲスタゲン投与手段及
びアンドロゲン投与手段を含むことが好ましい。後者のアンドロゲン投与手段は
上記した本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体からなる。

【００２９】 本発明はまた、アンドロゲン補充を要する（特にヒトの）男性または女性に治
療有効量の上記した（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイ
ドを投与することを含む治療方法に関する。これは、プロゲスタゲンのような不
妊薬の投与を含む男性避妊の結果としてアンドロゲンの補充が必要かどうかに左
右されない。

【００３０】 更に、本発明は、稔性男性、特にヒト男性に対して避妊有効に十分な用量及び
レジメで上記した（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイド
を投与することを含む避妊方法に関する。或いは、本発明が提供する避妊方法は
、稔性男性、特にヒト男性に対して不妊薬（例えば、プロゲスタゲン）及び上記
した（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドの避妊上有効
な組合せを投与することを含む。

【００３１】 本発明化合物は、包括的に有機化学の分野、特にステロイド化学の分野（例え
ば、Ｆｒｉｅｄ，Ｊ．ら，ステロイド化学の有機反応(Organic Reactions in St
eroid Chemistry)，第Ｉ巻及び第ＩＩ巻、ニューヨークに所在のＶａｎ Ｎｏｓ
ｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９７２年）発行参照）で公
知の各種方法により製造され得る。Ｃ−１４の立体化学が逆であり（１４β−配
置）、（置換）１７α−ヒドロキシメチル基を有するステロイドを合成すること
が重要である。

【００３２】 式Ｉ（式中、Ｒ_１はオキソであり、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_{１ ２} 及びＲ_１５は水素であり、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_７は水素またはＣ_１−６ア
ルキルであり、Ｒ_８はメチルであり、Ｒ_１３及びＲ_１４は前記と同義であり、点
線はΔ^４二重結合を示す）を有する化合物の製造用の便利な出発物質は、例えば
一般式ＩＩ：

【００３３】

【化５】 （式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_７は水素またはＣ_１−６アルキルである） を有する化合物であり、後者の化合物の合成は文献に記載されているかまたは一
般的方法を用いて製造され得る。

【００３４】 考えられる合成方法では、最初に式ＩＩの化合物を対応する１４β−誘導体に
変換させる。３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ンを環状１，２−エタンジイルアセタールに変換し得、次いでこれを臭素化する
と（１６α）−１６−ブロモ−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール誘導体が得られる。臭
素化は三臭化ピリジニウム、三臭化フェニルトリメチルアンモニウムまたは当業
界で公知の他の臭素化剤（Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ，Ｇ．Ｈ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ
，２２，１０７（１９７３））を用いて実施され得る。１６α−ブロモ化合物を
キシレンまたはジメチルスルホキシド中で塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド）と反応させると該１６α−ブロモ化合物は脱臭化水素化されて、Δ^{１ ５} 化合物が得られる（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７９，２００５（１９５７）、Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｄ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ，４７，７７５１（１９９１））。エチレンケタールを温和な加水分解
にかけると、例えばアセトン及び水の混合物中でｐ−トルエンスルホン酸で処理
すると（上掲Ｊｏｈｎｓｏｎ）、３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），
１５−テトラエン−１７−オン誘導体が生じ、次いでこの誘導体を無水酢酸、酢
酸イソプロピルまたは他のアセチル化剤（上掲Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ、Ｂｕｌｌ，
Ｊ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，２４１（１
９９０））との酸触媒反応にかけると３−メトキシエストラ−１，３，５（１０
），１４，１６−ペンタエン−１７−オールアセテートに変換される。前記アセ
テートをホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤（上掲Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ）で
処理すると、（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−
テトラエン−１７−オール誘導体が形成される。Δ^１４二重結合は例えば活性炭
担持パラジウムを用いて水素化され（Ｓｃｈｕｂｅｒｔ，Ｇ．ら，Ｚ．Ｃｈｅｍ
．，２３，４１０（１９８３））、その後生じた（１４β，１７β）−３−メト
キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール誘導体を酸化する
と（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オン誘導体が形成される（酸化については、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．，有機化学
の酸化(Oxidations in Organic Chemistry)，ワシントン・ディー・シーに所在
のＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６（１９９０年）発行参照）。３−メトキ
シエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン誘導体を酸触
媒異性化反応にかけると、（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１
０），１５−テトラエン−１７−オン及び３−メトキシエストラ−１，３，５（
１０），１４−テトラエン−１７−オン誘導体の混合物が生じ得、この混合物は
上記したようにして（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７−オン誘導体に水素化され得る。或いは、前記混合物を分離し、
その後（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラ
エン−１７−オン誘導体を１，４−還元することにより（１４β）−３−メトキ
シエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンに変換することもでき
る。

【００３５】 （１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オン誘導体は、以下のようにしても製造され得る。３−メトキシエストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１７−オン誘導体を直接、例えばベンゼン／メタノ
ール中で臭化銅（ＩＩ）と反応させることにより（Ｓｅｇａｌｏｆｆら，Ｓｔｅ
ｒｏｉｄｓ，２２，９９（１９７３））、または対応するエノールアセテートを
臭素と反応させることにより臭素化すると（上掲Ｊｏｈｎｓｏｎ）、１６α−ブ
ロモケトン誘導体が得られる。例えばＬｉＢｒ／Ｌｉ_２ＣＯ_３／ＤＭＦ（上掲Ｂ
ｕｌｌ）と反応させることにより脱臭化水素化すると、通常（１４β）−３−メ
トキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン及び３−
メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン誘導体
の混合物が生じ、この混合物はその後上記のように処理され得る。

【００３６】 Δ^１５二重結合を導入するための別の方法は、３−メトキシエストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−１７−オンの対応するエノールシリルエーテルまたは
エノールアセテートへの変換及びパラジウム（ＩＩ）塩との反応（Ｂｕｌｌ，Ｊ
．Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１２６９
（１９９６）、Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１，
５７４７（１９８５））、またはエノラートと２−ピリジンスルフィン酸メチル
との反応（Ｄｉｏｎｎｅ，Ｐ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６２，６７４（１９９７
））を含む。

【００３７】 こうして得た（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７−オン誘導体は（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−１７−メタノール誘導体に変換され得る。１７−オキ
ソの１７α−ＣＨ_２ＯＨへの変換は幾つかの方法により実施され得る： （ａ） １：（１４β）−３−メトキシ−１７−メチレンエストラ−１，３，
５（１０）−トリエン誘導体へのウィッティッヒまたはＰｅｔｅｒｓｏｎ反応（
Ｍａｅｒｃｋｅｒ，Ａ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐ．２７０，ニ
ューヨーク、Ｗｉｌｅｙ（１９６５年）発行、Ａｇｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｏｒｇ．Ｒ
ｅａｃｔｉｏｎｓ，３８，ｐ．１，ニューヨーク、Ｗｉｌｅｙ（１９９０年）発
行）。２：例えば９−ＢＮＮ、ジシアミルボランまたはテキシルボランを用いる
臭化水素化（例えば、Ｚｗｅｉｆｅｌ．Ｇ．ら，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１ ３ ，ｐ．１，ニューヨーク、Ｗｉｌｅｙ（１９６３年）発行参照）、これにより
（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−メタノール誘導体が生ずる。

【００３８】 （ｂ） １：例えばヨウ化トリメチルスルホニウム／ｎ−ＢｕＬｉとの反応に
よる１７−ケトンの（１４β，１７α）−３−メトキシスピロエストラ−１，３
，５（１０）−トリエン［１７，２’］オキシランへの変換（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．
Ｊ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，１３５３（１９６５））。２：
１７α−オキシランの１７α−ホルミルへの（ルイス）酸触媒異性化反応（Ｒｉ
ｃｋｂｏｒｎ，Ｂ．，包括的な有機合成(Comprehensive Organic Synthesis)，
ｖｏｌ．３，ｐ．７３３，ニューヨーク、オックスフォードに所在のＰｅｒｇａ
ｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９１年）発行）。３：１７α−ホルミルの１７α−Ｃ
Ｈ_２ＯＨへの還元。

【００３９】 （ｃ） １：１７−ケトンの１７−メチレン化合物への変換。２：例えばｍ−
クロロ過安息香酸のようなペルオキシ酸を用いる（１４β，１７α）−及び／ま
たは（１４β，１７β）−３−メトキシスピロエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン［１７，２’］オキシランへのエポキシ化。３：（ｂ）に記載した１７
−オキシランの１７−ホルミルへの（ルイス）酸触媒異性化反応。４：１７α−
ホルミルの１７α−ＣＨ_２ＯＨへの還元。

【００４０】 （ｄ） １：（ｂ）及び（ｃ）に記載した１７−ケトンの１７α−または１７
β−オキシランへの変換。２：（例えばＮａＢＨ_３ＣＮ／ＢＦ_３・ＥＴ_２Ｏを用
いる；Ｔｏｎｅ，Ｈ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８，４５６
９（１９８７）参照）１７−メタノールステロイドへのルイス酸触媒還元。

【００４１】 （ｅ） １：トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ；Ｂｕｌｌ，Ｊ．Ｒ．
ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３１，２１５１（１９７５）参照）との反応によ
る１７−ケトンの１７−シアノステロイドへの反応。２：水素化ジイソブチルア
ルミニウムによるシアノ基のホルミルへの還元。３：１７−ホルミルの１７−Ｃ
Ｈ_２ＯＨへの還元。

【００４２】 （ｆ） １：（Ｐｈ）_３Ｐ＝ＣＨＯＭｅによるウィッティッヒ縮合。２：生じ
たエノールエーテルの加水分解。３：１７−ホルミルの１７−ＣＨ_２ＯＨへの還
元。

【００４３】 （ｇ） １：（ｂ）及び（ｃ）に記載の１７−ケトンの１７α−または１７β
−オキシランへの変換。２：（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（
１０），１６−テトラエン−１７−メタノール誘導体への除去。３：Δ^１６二重
結合の水素化。

【００４４】 （ｈ） １：１７−ケトンの対応エノールトリフレートへの変換（例えば、Ｃ
ａｃｃｈｉ，Ｓ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２５，４８２１（
１９８４）参照）。２：後者のアルキル（１４β）−３−メチルエストラ−１，
３，５（１０），１６−テトラエン−１７−カルボキシレートへのパラジウム触
媒アルコキシカルボニル化（Ｃａｃｃｈｉ，Ｓ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．，２６，１１０９（１９８５））。３：後者の対応（１４β）−３−
メチルエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１７−メタノール誘
導体への還元。４：Δ^１６二重結合の水素化。

【００４５】 （ｉ） １：（ｈ）に記載の１７−ケトンの（１４β）−３−メトキシエスト
ラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１７−カルボキン酸アルキルへの
変換。２：例えば水素化または液体アンモニア中でのリチウムまたはナトリウム
による（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７−カルボン酸アルキル誘導体への１，４−還元。３：エステルの１７
−ＣＨ_２ＯＨへの還元。

【００４６】 上記方法の幾つか（ａ、ｂ、ｃ、ｅ、ｇ）により、１７α−ＣＨ_２ＯＨ異性体
が立体選択的に形成される。他の方法（ｄ、ｆ、ｈ、ｉ）により混合物が生じ得
、この混合物はクロマトグラフィーまたは結晶化により分離され得る。

【００４７】 こうして得た（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−メタノール誘導体をバーチ還元し（Ｃａｉｎｅ，Ｄ．ら，
Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２３，ｐ．１，ニューヨーク、Ｗｉｌｅｙ（１９
７６年）発行）、次いで生じた（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−２
，５（１０）−ジエン−１７−メタノール誘導体を水素化すると、本発明の（１
４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン誘
導体が得られる。

【００４８】 任意に、（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７−メタノール誘導体は上記したように対応の１７−カルボキサル
デヒドに酸化され得る。前記アルデヒドを式Ｒ_１３Ｍ（式中、Ｒ_１３は水素を除
き前記と同義であり、Ｒ_１３中に存在する官能基は適当に保護されており、Ｍは
Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＣｅＸ_２、ＳｉＲ_３またはＳｎＲ_３である）
の（有機金属）化合物と反応させると、通常Ｃ−２０エピマーの混合物である（
１４β，１７α）−３−メトキシ−１７−（ＣＨＲ_１３ＯＨ）エストラ−１，３
，５（１０）−トリエンが生ずる。上記したようにバーチ還元し、加水分解後に
後者の化合物は分離され得、なお存在する保護基を除去すると、本発明の（１４
β，１７α）−１７−（ＣＨＲ_１３ＯＨ）エストラ−４−エン−３−オン誘導体
（式中、Ｒ_１３は水素を除き前記と同義である）が得られる。

【００４９】 任意に、（１４β，１７α）−３−メトキシ−１７−（ＣＨＲ_１３ＯＨ）エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエンを上記したように酸化すると、２０−ケト
ンが得られ得、次いでこのケトンを式Ｒ_１４Ｍ（式中、Ｒ_１４は水素を除き前記
と同義であり、Ｒ_１４中に存在する官能基は適当に保護されており、Ｍは前記と
同義である）の（有機金属）化合物と反応させ得る。この場合、バーチ還元し、
加水分解し、なお存在する保護基を除去すると、本発明の（１４β，１７α）−
１７−（ＣＲ_１３Ｒ_１４ＯＨ）エストラ−４−エン−３−オン誘導体（式中、Ｒ _１３ 及びＲ_１４は水素を除き前記と同義である）が得られる。この方法は、本発
明化合物（式中、Ｒ_１３及びＲ_１４はそれらが存在する炭素原子と一緒になって
Ｃ_３−６シクロアルキル環またはＣ_５−６シクロアルケニル環を形成している）
を製造するためにも使用され得る。

【００５０】 任意に、２０−ケトンはＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_４または他の還元剤との反応
により還元され得る。この場合、Ｃ−２０の立体化学が逆の（１４β，１７α）
−１７−（ＣＨＲ_１３ＯＨ）エストラ−４−エン−３−オン誘導体が得られる。

【００５１】 任意に、（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエ
ン−１７−メタノール誘導体、すなわちバーチ還元後に得られる生成物は上記し
たように対応する１７−カルボキサルデヒドに酸化され得る。上記した式Ｒ_１３ Ｍの化合物と反応させ、加水分解すると、上記した本発明の（１４β，１７α）
−１７−（ＣＨＲ_１３ＯＨ）エストラ−４−エン−３−オン誘導体が得られる。
この反応順序により、置換基Ｒ_１３を導入し得、バーチ還元に耐えないであろう
置換基Ｒ_１４をも導入し得る。

【００５２】 任意に、（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエ
ン−１７−メタノール誘導体はまた、酸化、Ｒ_１３Ｍとの反応等の前により安定
な系、例えば（１４β，１７α）−３，３−ジメトキシエストラ−５（１０）−
エン−１７−メタノール誘導体または（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシ
メチル）エストラ−４−エン−３−オン環状１，２−エタンジイル（ジチオ）ア
セタール誘導体に変換され得る。

【００５３】 （１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−オ
ン誘導体を例えば臭化エチルトリフェニルホスホニウムとウィッティッヒ反応す
ると、主に（１７Ｚ）−エチリデン誘導体が生じ、これをヒドロホウ素化すると
（１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５
（１０）−トリエン−２０−オール誘導体が生ずる。その後、バーチ還元し、加
水分解すると、本発明の（１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−１９
−ノルプレグナ−４−エン−３−オン誘導体（Ｒ_１３＝ＣＨ_３）が得られる。一
方、例えばトリエチルホスホノアセテートを用いてウィッティッヒ−ホルナー反
応させると、（１４β，１７Ｅ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３
，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２１−オン酸エチルが生じ、これは
当業界で公知の方法により（１４β，１７Ｅ）−３−メトキシ−１９−ノルプレ
グナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエンが生じ、これをヒドロホ
ウ素化すると（１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ
−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール誘導体が生ずる。任意に、２０
−ヒドロキシ化合物にヒドロホウ素化する前に、前記（１４β，１７Ｅ）−３−
メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエ
ン−２１−オン酸エチルを当業界で公知の方法を用いてホモログ化すると、本発
明の（１４β，１７α，２０Ｓ）−１７−（ＣＨＲ_１３ＯＨ）エストラ−４−エ
ン−３−オン誘導体（式中、Ｒ_１３は水素を除き前記と同義である）が得られる
。ホモログ化方法は当業界で公知である（Ｍａｔｈｉｅｕ，Ｊ．ら，Ｃ−Ｃ結合
の形成(Formation of C-C Bonds)，Ｖｏｌ．Ｉ〜ＩＩＩ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔに
所在のＧｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９７３年）発行）
。

【００５４】 Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１３、Ｃ−１４
、Ｃ−１５、Ｃ−１６及びＣ１７に式ＩＩに定義した以外の置換基を有する式Ｉ
を有する化合物、またはステロイド核に二重結合を有しないかまたはΔ^４二重結
合以外の二重結合を有する化合物は、以下のようにして製造され得る。

【００５５】 Ｒ_１が（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）またはＮＯＲであり、ＲがＨ、Ｃ_１−６アル
キルまたはＣ_１−６アシルである本発明の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ_１はオキソ
である）の化合物から標準的方法を用いて製造され得る。

【００５６】 Ｒ_２がＣ_１−６アルキルまたはハロゲンである化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ_２は
水素である）の化合物から標準的方法により得られる。

【００５７】 Ｒ_３がＣ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルである化合物は、式Ｉ（
式中、Ｒ_３は水素である）の化合物から標準的方法により得られる。

【００５８】 Ｒ_４が水素またはＣ_１−６アルキルを除き上記と同義である化合物は、例えば
（７α，１７β）−７−エテニル−１７−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−
オンから製造され得、後者の化合物は例えば（１７−β）−１７−（アセチルオ
キシ）エストラ−４，６−ジエン−３−オン（ＳｙｎｔｅｘのＤＥ １１４３１
９９（１９６３））にビニルリチウムまたはビニルマグネシウム化合物を銅（Ｉ
）触媒１，６−付加して製造され得る。（７α）−７−エテニル−３−メトキシ
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−オンへの変換及び７−エテニル
からのＣ−７での官能化及び／または不飽和側鎖の構築は標準的方法を用いて実
施される。Ｃ−１４での立体化学の逆転及びＣ−１７での側鎖の構築は上記した
ように実施される。バーチ還元及び生じたエストラ−２，５（１０）−ジエンの
加水分解を含めたＣ−１４での逆転及び２つの側鎖の構築に必要な反応ステップ
の正確な順序は合成方法に共通する方法により指示される。

【００５９】 Ｒ_５がメチルである化合物は、例えば（３β）−３−（アセチルオキシ）アン
ドロスタ−５，１４−ジエン−１７−オン（Ａｎｄｒｅ，Ａ．Ｆ．Ｓｔ．，Ｊ，
Ａｍ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，７４，５５０６（１９５２））から製造され得る。

【００６０】 Ｒ_６が水素またはＣ_１−６アルキルを除き上記と同義である化合物は、例えば
（１１α）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（Ｃｏｌｌｉｎｓ，
Ｄ．Ｊ．ら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３６，３３９（１９８３））、（１１
β）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（Ｃｈｏｅ，Ｙ．Ｓ．ら，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，８１６（１９９５））、（１１β）−１１−（
ヒドロキシメチル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｏｅｋ
，Ａ．Ｊ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄ，３０，４８１（１９７７））、または３−メト
キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１，１７−ジオン環状１７−
（１，２−エタンジイルアセタール）（ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｏｅｋ，Ａ．Ｊ．
ら，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，９４，３５（１９７５
））から得ることができる。本発明の１１−置換化合物の製造に必要な反応ステ
ップの正確な順序も、合成方法に共通の方法により指示される。

【００６１】 Ｒ_８がエチルである化合物は、例えば１３−エチルゴナ−４−エン−３，１７
−ジオン（Ｂｒｉｔｏ，Ｍ．ら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２６，６２３（１９
９６））から製造され得る。

【００６２】 １４β−置換化合物は、（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１
０），１４−テトラエン−１７−オール誘導体を１４−置換（１４β）−３−メ
トキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン化合物に変換し得
るＢｕｌｌの方法（Ｂｕｌｌ，Ｊ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋ
ｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，３７（１９８７））を多少改変することにより得ること
ができる。後者の化合物は、上記した方法により本発明化合物に変換され得る。

【００６３】 １５−置換化合物は以下のようにして製造され得る。（１４β）−３−メトキ
シエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン誘導体に式Ｒ _１０ Ｍ（式中、Ｒ_１０は上記と同義であり、Ｒ_１０中に存在する官能基は適当に
保護されており、Ｍは上記と同義である）の（有機金属）化合物を共役付加する
と、Ｃ−１５が置換されている（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５
（１０），１５−テトラエン−１７−オン誘導体が生じ、次いでこの誘導体は上
記のようにしてＣ−１５が置換されている本発明の（１４β，１７α）−１７−
（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン誘導体に変換され得る。

【００６４】 １６−置換化合物は、（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−オン誘導体のＣ−１６をアルキル化することにより得られ
得、通常１６−β異性体が主に形成される。任意に、脱プロトン化し、加水分解
することにより、Ｃ−１６の立体化学を逆転することができる。

【００６５】 １５，１６−メチレン誘導体は、（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−１７−オンをヨウ化トリメチルスルホキソニウム／塩
基と反応させて（１４β，１５β，１６β）−３−メトキシ−１５，１６−メチ
レンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを生成し、次いで上
記のように処理しすることにより得ることができる。

【００６６】 式Ｉを有する１７β−置換化合物は、（１４β，１７α）−３−メトキシエス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−カルボン酸アルキルをアルキル化し
て得ることができる。

【００６７】 Ｒ_１５がＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−１５アシルである本発明の
化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ_１５は水素である）の化合物から当業界で公知の方法
を用いて得られる。

【００６８】 ステロイド核に不飽和を有さない本発明の化合物は、Ｒ_１がオキソであるΔ^４ 化合物から製造される。

【００６９】 Δ^{５（１０）}二重結合またはΔ^４，９ジエン系を有する本発明の化合物は、バ
ーチ還元後に得られるΔ^{２，５（１０）}ジエンから製造される。

【００７０】 Δ^１１二重結合を有する化合物は、例えばエストラ−４，１１−ジエン−３，
１７−ジオン（Ｂｒｏｅｓｓ，Ａ．Ｉ．Ａ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，５７，５１
４（１９９２））から製造され得る。

【００７１】 Δ^１５二重結合を有する本発明の化合物は、（１４β）−３−メトキシエスト
ラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１７−メタノール誘導体から、ヒ
ドロキシ基を例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護し、Δ ^１６ 二重結合をヒドロホウ素化して（１４β，１６β，１７α）−１７−［［［
（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−３−メトキシ
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オールを生成し、対応する１
６−ケトンに酸化し、１６−オキソをΔ^１５二重結合に変換し、最後にバーチ還
元／加水分解することにより製造され得る。

【００７２】 以下、下記実施例に基づいて本発明を更に説明する。

【００７３】 （１） 未置換化合物 実施例１ （１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オ ン ｉ） 乾燥トルエン（３００ｍｌ）及び乾燥ジメチルスルホキシド（２４ｍｌ
）中に臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１１３ｇ）を含む懸濁液にリチウ
ムアミド（６．６ｇ）を添加した。反応混合物を６５℃に３０分間加熱した。３
５〜４０℃に冷却後、乾燥トルエン（２２５ｍｌ）中に（１４β）−３−メトキ
シエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン［Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ
．Ｓ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，２００５（１９５７）；３０
ｇ］を含む溶液を添加し、混合物を６０℃で２２時間加熱した。次いで、冷却し
、水に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮した。出発物質を完全に変換するために、上記手順を
繰り返した。ジエチルエーテルを添加し、濾過することによりトリフェニルホス
フィンオキシドを除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけると、
（１４β）−３−メトキシ−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン（２６ｇ）が得られた。

【００７４】 ｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（１０５ｍｌ）中にボラン−硫化ジメチル複
合体（２６．６ｍｌ）を含む溶液を０℃に冷却した。温度を１０℃以下に維持し
ながら、乾燥テトラヒドロフラン（３２ｍｌ）中に１，５−シクロオクタジエン
（３３ｍｌ）を含む溶液を４５分間で滴下した。混合物を１時間還流加熱した後
、１３℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に前ステップで得た
生成物（２５ｇ）を含む溶液を１０分間で添加し、反応混合物を２．５時間還流
加熱した後、室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ，１２０ｍｌ
）を３０分で添加した後、過酸化水素水溶液（３０％，１２０ｍｌ）を１時間で
添加した（Ｔ≦５０℃）。２時間撹拌後、反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液
（１０％，１．７５Ｌ）に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機
相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。磨
砕（エタノール／水１：１）すると、（１４β，１７α）−３−メトキシエスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（２３．６ｇ）が得られ
た。

【００７５】 ｉｉｉ） 液体アンモニア（５２ｍｌ）中にリチウム（０．８６ｇ）を含む溶
液に−５０〜−６０℃に冷却し、その溶液に乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ
）中の前ステップで得たアルコール（２．０ｇ）を添加した。−５０℃で１時間
、−４０℃で１時間撹拌後、乾燥エタノールを添加し、アンモニアを蒸発させた
。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（１４β，１７α
）−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（２．
１３ｇ）が得られた。生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【００７６】 ｉｖ） アセトン（１２ｍｌ）中に前ステップで得たジエン（０．３０ｇ）を
含む溶液を塩酸（２〜６Ｍ，０．６ｍｌ）で処理した。室温で０．１〜２時間撹
拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶
液（１Ｍ）で中和し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。任意に
、アセトンを減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有
機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけ、結晶化すると、
（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オ
ン（０．２１ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．＝１１５−１１８℃。

【００７７】 実施例２ （１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−５（１０）−エン −３−オン メタノール（３ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２．１ｍｌ）の混合物中に（
１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−２，５（１０）ジエン−１７−メタ
ノール（実施例１のステップｉｉｉ；０．３０ｇ）を含む溶液を水（１．８ｍｌ
）中にシュウ酸（０．１０５ｇ）を含む溶液で処理した。室温で１．５時間撹拌
後、反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（１４β，１７α
）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−５（１０）−エン−３−オン（０．
２０ｇ）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ δ ３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）。

【００７８】 実施例３ （１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４，９−ジエン− ３−オン 乾燥ピリジン（４７ｍｌ）中に（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチ
ル）エストラ−５（１０）−エン−３−オン（実施例２；１．７５ｇ）を含む溶
液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（２．２８ｇ）を１０分で少しずつ
添加した。室温で１．５時間撹拌後、混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチル
に抽出した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（１４β，１７α）−１７−
（ヒドロキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（０．３６ｇ）が得
られた。［α］_Ｄ ^２０＝−２４１゜（ｃ＝１，ジオキサン）。

【００７９】 （２） ７−置換化合物 実施例４ （７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ −４−エン−３−オン ｉ） エタノール（５７８ｍｌ）及びジクロロメタン（４１４ｍｌ）中の（７
α，１７β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４
−テトラエン−１７−オール［Ｓｅｇａｌｏｆｆ，Ａ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ， ２２ ，９９（１９７３）；８６．２ｇ］及び活性炭担持パラジウム（５％，３４
．５ｇ）の混合物を水素下（３バール）室温で２４時間撹拌した。反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１７β）−３−メトキシ
−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（８３．
０ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【００８０】 ｉｉ） アセトン（１，８８０ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（３７．４
ｇ）を含む溶液を０℃に冷却した。温度を１０℃以下に維持しながら、ジョーン
ズ試薬（８Ｍ，３７．４ｍｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。２
−プロパノール（２１ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌後反応混合物をジカライト
を介して濾過した。濾液を減圧下で部分的に濃縮し、生成物を酢酸エチルに抽出
した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると
、（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−１７−オン（３５．８５ｇ）が得られた。この生成物を更に精製す
ることなく次ステップに使用した。

【００８１】 ｉｉｉ） 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２１．８ｇ）、カリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド（５．７ｇ）及び乾燥トルエン（２１８ｍｌ）の混合物を１
時間還流加熱した。乾燥トルエン（５０ｍｌ）中に前ステップで得たケトン（６
．０７ｇ）を含む溶液を滴下し、加熱を更に１時間続けた。冷却後、反応混合物
を水に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムク
ロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチル−
１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（５．８５ｇ）が得ら
れた。

【００８２】 ｉｖ） 乾燥テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中にボラン−硫化ジメチル複合
体（５．９４ｍｌ）を含む溶液を０℃に冷却した。温度を１０℃以下に維持しな
がら、乾燥テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中に１．５−シクロオクタジエン（７
．３６ｍｌ）を含む溶液を滴下した。混合物を１時間還流加熱した後、室温に冷
却した。乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（５
．８５ｇ）を含む溶液を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を
０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１４．７５ｍｌ）及び過酸化水
素水溶液（３０％，１１．８ｍｌ）を順次注意深く（Ｔ≦１５℃）添加した。２
時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた
有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４
β，１７α）−３−メチル−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−１７−メタノール（１．６０ｇ）が得られた。

【００８３】 ｖ） 液体アンモニア（６４ｍｌ）中にリチウム（１．３５ｇ）を含む溶液を
還流しながら、そこに乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の前ステップで得
たアルコール（１．０６ｇ）を添加した。４時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブタノール
を添加し、撹拌を３０分間続けた。エタノールを添加し、アンモニアを蒸発させ
た。混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β
，１７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１
７−メタノール（０．７９ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく
次ステップに使用した。

【００８４】 ｖｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得たジエン（０．７９ｇ）を（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロ
キシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（０．３６ｇ）に変換
した。ｍ．ｐ．＝１５７−１５９℃。

【００８５】 実施例５ （７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ −４，１５−ジエン−３−オン ｉ） 固体炭酸水素ナトリウム（４５．５ｇ）を含有するジエチルエーテル（
６４２ｍｌ）中に（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチル−１７−メチレ
ンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（実施例４のステップｉｉｉ；１６
．０５ｇ）を含む溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７０〜７５％，１４．５７ｇ）
を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。更にｍ−クロロ過安息香酸（
１４．５７ｇ）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム
水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１７β
）−３−メトキシ−７−メチルスピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン
［１７，２’］オキシラン（１６．８８ｇ）が得られた。この生成物を更に精製
することなく次ステップに使用した。

【００８６】 ｉｉ） アルミニウムイソプロポキシド（４６．８８ｇ）を含有する乾燥２−
プロパノール（８４４ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１６．８８ｇ）を含
む溶液を３時間還流加熱した。冷却後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム４水和物
水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ
ーにかけると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３
，５（１０），１６−テトラエン−１７−メタノール（８．６８ｇ）が得られた
。

【００８７】 ｉｉｉ） 乾燥ジクロロメタン（９．４ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（
１．５０ｇ）及びイミダゾール（３．０７ｇ）を含む溶液を塩化ｔ−ブチルジメ
チルシリル（１．３８ｇ）で処理した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた
有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（
７α，１４β）−１７−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オ
キシ］メチル］−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１
６−テトラエン（２．５４ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく
次ステップに使用した。

【００８８】 ｉｖ） 実施例４のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（１．５７ｇ）を（７α，１４β，１６β，１７α）−１７−
［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−３−メ
トキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オール（
１．９８ｇ）が得られた。

【００８９】 ｖ） アセトン（３１ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１．６９ｇ）及び
４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．３３ｇ）を含む溶液に過ルテニウム酸
テトラプロピルアンモニウム（０．０８０ｇ）を添加した。室温で１．５時間撹
拌後、反応混合物をジカライト及びシリカを介して濾過した。濾液を減圧下で濃
縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１
７α）−１７−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メ
チル］−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１６−オン（１．０２ｇ）が得られた。

【００９０】 ｖｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（２．３ｍｌ）中に１，１，１，３，３，３
−ヘキサメチルジシラザン（０．９８ｍｌ）を含む溶液を０℃に冷却し、この溶
液をｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液，２．８７ｍｌ）で処理した。
５分撹拌後、乾燥テトラヒドロフラン（２．３ｍｌ）中に前ステップで得た生成
物（１．０２ｇ）を含む溶液を添加し、撹拌を１時間続けた。Ｎ−フェニルトリ
フルオロメタンスルホンイミド（２．５ｇ）を添加し、反応混合物を更に２時間
撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチ
ルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１
７α）−１７−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メ
チル］−３−メトキシ−７−メチル−１６−［［（トリフルオロメチル）スルホ
ニル］オキシ］エストラ］−１，３，５（１０），１５−テトラエン（０．６９
ｇ）が得られた。

【００９１】 ｖｉｉ） 乾燥ジメチルホルムアミド（７．８ｍｌ）中に前ステップで得た生
成物（０．６９ｇ）を含む溶液を酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７．９ｍｇ）、ト
リフェニルホスフィン（８９．７ｍｌ）、ギ酸（０．３２２ｍｌ）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（３．１０ｍｌ）で処理し、混合物を６０℃で３０分間加熱
した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロ
マトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−１７−［［［（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−７−メ
チルエストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン（０．４８ｇ）が得られ
た。

【００９２】 ｖｉｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及び液体アンモニア（９０
ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（０．４８ｇ）を含む溶液を還流しながら、
この溶液にリチウム顆粒（０．８０ｇ）を少しずつ添加し、反応混合物を３時間
撹拌した。乾燥ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍｌ）を滴下し、撹拌を３０分間続け
た。エタノールを添加し、アンモニアを蒸発させた。水を添加し、生成物を酢酸
エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１７α）−１７−［［［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−７−メチ
ルエストラ−２，５（１０），１５−トリエン（０．５１ｇ）が得られた。この
生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【００９３】 ｉｘ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得たジエン（０．５１ｇ）を（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロ
キシメチル）−７−メチルエストラ−４，１５−ジエン−３−オンに変換した。 ^１ Ｈ ＮＭＲ δ ６．１０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．８３（ｍ，
１Ｈ）、５．７１（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３
．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．９７
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【００９４】 実施例６ （７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１４−ジメチル エストラ−４−エン−３−オン ｉ） 実施例５のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、（７α
，１７β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−
テトラエン−１７−オール（実施例４のステップｉ；１５．０ｇ）を（７α，１
７β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３
−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン（２
１．９ｇ）に変換した。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用し
た。

【００９５】 ｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（
１９．３３ｇ）を含む溶液をボラン−硫化メチル複合体（２７ｍｌ）で処理し、
反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ
）で希釈し、０℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１２５ｍｌ）及
び水性過酸化水素（３０％，８０ｍｌ）を注意深く順次添加した。混合物を室温
で一晩撹拌した。次いで、ブラインに注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合
わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（
７α，１５α，１７β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１５−オール（７．６４ｇ）及び（７α，１４β，１５β，１７β）−１
７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−メトキシ
−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−オール（２．４
３ｇ）が得られた。

【００９６】 ｉｉｉａ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た１５α−ヒドロキシ化合物（７．４２ｇ）を（７α，１７β）−１
７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−メトキシ
−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−オン（８．４８
ｇ）に変換した。

【００９７】 ｉｉｉｂ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、ステ
ップｉｉで得た１５β−ヒドロキシ化合物（２．２３ｇ）を（７α，１４β，１
７β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３
−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−オン
（２．２０ｇ）に変換した。

【００９８】 ｉｖ） 乾燥テトラヒドロフラン（６８ｍｌ）及び乾燥ｔｅｒｔ−ブタノール
（２０３ｍｌ）の混合物中にステップｉｉｉａ及びｉｉｉｂの生成物（全部で１
０．６８ｇ）を含む溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．６ｇ）で処理
し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヨードメタン（３４ｍｌ）を添加し、
撹拌を２時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物
を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７，
１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１５−オン
（７．６７ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使
用した。

【００９９】 ｖ） 水性水酸化カリウム（２０％，１８ｍｌ）を含有するテトラヒドロフラ
ン（６００ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（６００ｍｌ）の混合物中に前ステ
ップで得た生成物（３．７７ｇ）を含む溶液を撹拌しながら、この溶液に温度を
１５〜２０℃に維持しながら水性過酸化水素（３０％，３００ｍｌ）を３０ｍｌ
ずつ３０分間間隔で添加した。反応混合物を一晩撹拌し（１５＜Ｔ＜２０℃）、
その後水とブラインの混合物（１：１）に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し
た。合わせた有機相をブライン、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１６
β，１７β）−１６，１７−エポキシ−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−オン（３．５５ｇ）が得られた。
この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０１００】 ｖｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（１１３ｍｌ）中に前ステップで得た生成物
（５．６５ｇ）を含む溶液を０℃に冷却し、この溶液に水素化アルミニウムリチ
ウム（０．５６５ｇ）を添加した。反応混合物を１時間還流加熱した。冷却後、
飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾液を減圧
下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１５β
，１７β）−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−１５，１７−ジオール（２．２７ｇ）が得られた。

【０１０１】 ｖｉｉ） 乾燥ピリジン（２０．６ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１．
７０ｇ）を含む溶液を０℃に冷却し、この溶液に塩化ベンゾイル（０．６０ｍｌ
）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。それぞれ２時間及び３時間
後に、更に塩化ベンゾイル（０．１５ｍｌ）を添加した。水を添加し、撹拌を室
温で１時間続けた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生成物
を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，
１４β，１５β，１７β）−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１５，１７−ジオール−１７−ベンゾエート（１．
５３ｇ）が得られた。

【０１０２】 ｖｉｉｉ） 乾燥ジクロロメタン（１８ｍｌ）及びエチルビニルエーテル（６
ｍｌ）の混合物中に前ステップで得た生成物（１．３１ｇ）を含む溶液にｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム（０．３０ｇ）を添加した。室温で２時間撹拌後
、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物をジエチルエー
テルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１５β，１７β）−１５−［（１−エ
トキシエチル）オキシ］−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−１７−オールベンゾエート（１．６４ｇ）が得られた
。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０１０３】 ｉｘ） テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（
０．５０ｇ）を含む懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中に前ステ
ップで得た生成物（１．６４ｇ）を含む溶液を滴下した。混合物を３０分間撹拌
後、反応物を飽和硫酸ナトリウム水溶液を添加してクエンチした。反応混合物を
ジカライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１５
β，１７β）−１５−［（１−エトキシエチル）オキシ］−３−メトキシ−７，
１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（１．
５０ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した
。

【０１０４】 ｘ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップ
で得た生成物（１．５０ｇ）を（７α，１４β，１５β）−１５−［（１−エト
キシエチル）オキシ］−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７−オン（１．５５ｇ）に変換した。

【０１０５】 ｘｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及び乾燥２−プロパノール（３
０ｍｌ）の混合物中に前ステップで得た生成物（１．５５ｇ）を含む溶液に水素
化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液，０．６０ｇ）を添加した。室温で５分間撹
拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物をジエチルエーテ
ルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β）−
３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０），１５−テト
ラエン−１７−オン（１．０１ｇ）が得られた。

【０１０６】 ｘｉｉ） ジクロロメタン（１８ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（０．９
０ｇ）及びトリエチルシラン（１．８ｍｌ）を含む溶液を−４０℃に冷却した。
塩化チタン（ＩＶ）（１．０ｍｌ）を滴下し、反応混合物を−３０℃で３０分間
撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生成物をジエチ
ルエーテルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７，１４−ジ
メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（０．８９ｇ）が
得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０１０７】 ｘｉｉｉ） 実施例４のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、
前ステップで得た生成物（０．６８ｇ）を（７α，１４β）−３−メトキシ−７
，１４−ジメチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（
０．５０ｇ）に変換した。

【０１０８】 ｘｉｖ） ステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得
た生成物（０．５０ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７，１４
−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール及び（
７α，１４β，１７β）−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−１７−メタノールの混合物（０．３５ｇ，比率１：１
）に変換した。

【０１０９】 ｘｖ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステッ
プで得た生成物（０．３５ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７
，１４−ジメチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール及び（
７α，１４β，１７β）−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−２，５
（１０）−ジエン−１７−メタノールの混合物（０．３９ｇ，比率１：１）に変
換した。

【０１１０】 ｘｖｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た生成物（０．３９ｇ）を（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒド
ロキシメチル）−７，１４−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン及び（７α
，１４β，１７β）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１４−ジメチルエスト
ラ−４−エン−３−オンの混合物（０．１６ｇ，比率１：１）に変換した。^１Ｈ
ＮＭＲ δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１０．
２及び６．０Ｈｚ）、３．７４（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１０．２及び５．６Ｈｚ
）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，１．５Ｈ）、０．９７（ｓ，１．５
Ｈ）、０．９３（ｓ，１．５Ｈ）、０．９１（ｓ，１．５Ｈ）、０．８０（ｄ，
１．５Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．７８（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【０１１１】 実施例７ （７α，１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１５− ジメチルエストラ−４−エン−３−オン ｉ） エチレングリコール（８．０ｍｌ）及びｏ−ギ酸トリエチル（１４．５
ｍｌ）の混合物中に（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１
，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（実施例４のステップｉｉ；５．０ｇ
）を含む溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．２４８ｇ）を添加した。反応混合
物を室温で２．５時間撹拌した。水を添加し、撹拌を１時間続けた。生成物を酢
酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β
）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（６．１４ｇ）が得られた。この生
成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０１１２】 ｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（３２ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（
５．４１ｇ）を含む溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（４．７５ｇ
）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注
いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１６β）
−１６−ブロモ−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（８．１７ｇ）が得ら
れた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０１１３】 ｉｉｉ） 乾燥ジメチルスルホキシド（３２ｍｌ）中に前ステップで得た生成
物（８．１７ｇ）を含む溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．１０ｇ）で
処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。更にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド（３．５０ｇ）を添加し、反応混合物を更に２時間撹拌した。混合物を飽和塩
化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相
を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（
７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１
５−テトラエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（５．４８ｇ
）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０１１４】 ｉｖ） アセトン（９８ｍｌ）及び水（８．２ｍｌ）の混合物中に前ステップ
で得た生成物（５．８４ｇ）を含む溶液をｐ−トルエンスルホン酸（０．２８３
ｇ）で処理し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をプ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマト
グラフィーにかけると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ
−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（２．９０ｇ）が得られ
た。

【０１１５】 ｖ） 酢酸銅（ＩＩ）（０．７３ｇ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（１
０７ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（２．１７ｇ）を含む溶液を−２０℃に
冷却した。塩化メチルマグネシウム（３Ｍテトラヒドロフラン溶液，１８．０ｍ
ｌ）を滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水
溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮す
ると、（７α，１４β，１５β）−３−メトキシ−７，１５−ジメチルエストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（２．３８ｇ）が得られた。この
生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０１１６】 ｖｉ） 実施例４のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た生成物（１．９６ｇ）を（７α，１４β，１５β）−３−メトキシ
−７，１５−ジメチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン（１．３０ｇ）に変換した。

【０１１７】 ｖｉｉ） 実施例４のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た生成物（１．３０ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−３−
メトキシ−７，１５−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−メタノール（０．９３ｇ）に変換した。

【０１１８】 ｖｉｉｉ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た生成物（０．９３ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−３−
メトキシ−７，１５−ジメチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタ
ノール（０．９３ｇ）に変換した。

【０１１９】 ｉｘ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（０．９３ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−
（ヒドロキシメチル）−７，１５−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン（０
．９３ｇ）に変換した。［α］_Ｄ ^２０＝＋９３．２゜（ｃ＝０．５６，ジオキサ
ン）。

【０１２０】 実施例８ （７α，１４β，１６α，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１６− ジメチルエストラ−４−エン−３−オン ｉ） テトラヒドロフラン（９６ｍｌ）中にリチウムビス（トリメチルシリル
）アミド（５５．５ミリモル）を含む溶液を−４０℃に冷却した。乾燥テトラヒ
ドロフラン（６６ｍｌ）中に（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−オン（実施例４のステップｉｉ；１
５．０ｇ）を含む溶液を滴下し、反応混合物を４５分間撹拌した。次いで、−３
０℃で、ヨードメタン（６．３ｍｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた（−３０＜
Ｔ＜−２０℃）。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エ
チルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１６β）−３−メトキシ−７，
１６−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１７．
３３ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した
。

【０１２１】 ｉｉ） テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中にリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（２９ミリモル）を含む溶液を−４０℃に冷却した。乾燥テトラヒド
ロフラン（２４ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（６．０ｇ）を含む溶液を滴
下し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１６α）−
３−メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−オン（６．８２ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ス
テップに使用した。

【０１２２】 ｉｉｉ） 実施例４のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前
ステップで得た生成物（５．１４ｇ）を（７α，１４β，１６α）−３−メトキ
シ−７，１６−ジメチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン及び（７α，１４β，１６β）−３−メトキシ−７，１６−ジメチル−１７
−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（３．７８ｇ，１：１）の
混合物に変換した。

【０１２３】 ｉｖ） 実施例４のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（４．５６ｇ）を（７α，１４β，１６α，１７α）−３−メ
トキシ−７，１６−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
メタノール（２．４０ｇ）及び（７α，１４β，１６β，１７β）−３−メトキ
シ−７，１６−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタ
ノール（０．７０ｇ）に変換した。

【０１２４】 ｖ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、（７α，１
４β，１６α，１７α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（２．３１ｇ）を（７α，１４β，
１６α，１７α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−２，５（１０
）−ジエン−１７−メタノール（２．４１ｇ）に変換した。

【０１２５】 ｖｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（２．４１ｇ）を（７α，１４β，１６α，１７α）−１７−
（ヒドロキシメチル）−７，１６−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン（０
．９２ｇ）に変換した。［α］_Ｄ ^２０＝＋６４．１゜（ｃ＝０．５３５，ジオキ
サン）。

【０１２６】 実施例９ （７α，１４β，１６β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１６− ジメチルエストラ−４−エン−３−オン ｉ） ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に（７α，１４β，１６α）−３−メ
トキシ−７，１６−ジメチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン及び（７α，１４β，１６β）−３−メトキシ−７，１６−ジメチル−
１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエンの混合物（実施例８の
ステップｉｉｉ；５．８５ｇ，比率１：１）の混合物を含む溶液にｍ−クロロ過
安息香酸（７０〜７５％，１．７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹
拌した。ｍ−クロロ過安息香酸（１．７ｇ及び０．６４ｇ）をそれぞれ１．５時
間及び２．５時間後に添加した。反応物を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ
、混合物を室温で１時間撹拌した。生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせ
た有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１０％）及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（
７α，１４β，１６β，１７α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルスピロエ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−［１７，２’］オキシラン及び（７α
，１４β，１６β，１７β）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルスピロエスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−［１７，２’］オキシランの混合物が得ら
れた（２．３１ｇ，１：１）。

【０１２７】 ｉｉ） １，４−ジオキサン（４４ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１．
４５ｇ）を含む溶液を過塩素酸水溶液（７０％，０．２９ｍｌ）で処理した。反
応混合物を室温で４５分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ
。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１６β，１７α）−
３−メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−カルボキサルデヒド（１．４２ｇ）が得られた。この生成物を更に精製す
ることなく次ステップに使用した。

【０１２８】 ｉｉｉ） 実施例６のステップｉｘに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た生成物（１．４２ｇ）を（７α，１４β，１６β，１７α）−３−
メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−メタノール（０．５２ｇ）に変換した。

【０１２９】 ｉｖ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステッ
プで得た生成物（０．８０ｇ）を（７α，１４β，１６β，１７α）−３−メト
キシ−７，１６−ジメチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノー
ル（０．６４ｇ）に変換した。

【０１３０】 ｖ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステッ
プで得た生成物（０．６４ｇ）を（７α，１４β，１６β，１７α）−１７−（
ヒドロキシメチル）−７，１６−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン（０．
２２ｇ）に変換した。［α］_Ｄ ^２０＝＋１０１．０（ｃ＝０．４９，ジオキサン
）。

【０１３１】 実施例１０ （７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７ −メチル−１５，１６−メチレンエストラ−４−エン−３−オン ｉ） 乾燥ジメチルスルホキシド（１１５ｍｌ）中にヨウ化トリメチルスルホ
キソニウム（５．５７ｇ）を含む懸濁液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁
液，１．１５ｇ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。（７α，１４β
）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエ
ン−１７−オン（実施例７のステップｉｖ；１．９２ｇ）を添加し、撹拌を１．
５時間続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わ
せた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
すると、（７α，１４β，１５β，１６β）−３−メトキシ−７−メチル−１５
，１６−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（２．
６５ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した
。

【０１３２】 ｉｉ） ヨウ化トリメチルスルホニウム（３．２ｇ）を含有する乾燥ジメチル
ホルムアミド（５８ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（２．２５ｇ）を含む溶
液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５６ｇ）を少しづつ添加した。反応混
合物を室温で１．５時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物
を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１５β，１６β，１７
α）−３−メトキシ−７−メチル−１５，１６−メチレンスピロエストラ−１，
３，５（１０）−トリエン［１７，２’］オキシラン（２．３１ｇ）が得られた
。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０１３３】 ｉｉｉ） 実施例９のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た生成物（２．３１ｇ）を（７α，１４β，１５β，１６β，１７α
）−３−メトキシ−７−メチル−１５，１６−メチレンエストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−１７−カルボキサルデヒド（２．２７ｇ）に変換した。

【０１３４】 ｉｖ） 実施例６のステップｉｘに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（０．７０ｇ）を（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）
−３−メトキシ−７−メチル−１５，１６−メチレンエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７−メタノール（０．３８ｇ）に変換した。

【０１３５】 ｖ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップ
で得た生成物（０．３８ｇ）を（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−３
−メトキシ−７−メチル−１５，１６−メチレンエストラ−２，５（１０）−ジ
エン−１７−メタノール（０．３６ｇ）に変換した。

【０１３６】 ｖｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（０．３６ｇ）を（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）
−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１５，１６−メチレンエストラ−
４−エン−３−オン（０．２１ｇ）に変換した。［α］_Ｄ ^２０＝＋６７．６゜（
ｃ＝０．５８，ジオキサン）。

【０１３７】 実施例１１ （７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１７−ジメチル エストラ−４−エン−３−オン ｉ） ２倍量のジョーンズ試薬を用い、実施例４のステップｉｉに記載されて
いる方法と同様にして、（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（実施例４のステ
ップｉｖ；２．０ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボン酸（２．０９ｇ）に
変換した。

【０１３８】 ｉｉ） 乾燥トルエン（５０ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（２．０９ｇ
）及び乾燥ピリジン（０．７７ｍｌ）を含む溶液を５〜１０℃に冷却し、この溶
液を乾燥トルエン（１ｍｌ）中に塩化オキサリル（０．７７ｍｌ）を含む溶液で
処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。０〜５℃に冷却後、乾燥メタノ
ール（２．６ｍｌ）を滴下し、撹拌を１０〜１５℃で１．５時間続けた。混合物
を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，
１７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−１７−カルボン酸メチル（２．３０ｇ）が得られた。この生成物を更に精製す
ることなく次ステップに使用した。

【０１３９】 ｉｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中にジイソプロピルアミン（２
．３８ｍｌ）を含む溶液を−７０℃に冷却し、この溶液をｎ−ブチルリチウム（
１．６Ｍヘキサン溶液，８．８６ｍｌ）で処理した。混合物を０℃に加温し、そ
の後−７０℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に前ステップで
得た生成物（１．９４ｇ）を含む溶液を添加し、温度を０℃に上昇させた。−７
０℃に冷却後、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中にヨードメタン（１．０６
ｍｌ）を含む溶液を滴下した。冷却浴を外し、反応混合物を２時間撹拌した後、
飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせ
た有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮す
ると、（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７，１７−ジメチルエストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボン酸メチル（２．１０ｇ）が得
られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０１４０】 ｉｖ） 実施例６のステップｉｘに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（２．１ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７
，１７−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール
（１．８１ｇ）に変換した。

【０１４１】 ｖ） 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及び液体アンモニア（１２０ｍｌ
）中に前ステップで得たアルコール（１．８１ｇ）を含む溶液を還流しながら、
この溶液にリチウム顆粒（１．１６ｇ）を少しずつ添加した。３０分撹拌後、乾
燥エタノール（１０ｍｌ）を滴下した。撹拌を３０分間続けた。固体塩化アンモ
ニウム（３．５ｇ）を添加し、アンモニアを蒸発させた。水を添加し、生成物を
酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで乾燥し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７，
１７−ジメチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（１．７
３ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０１４２】 ｖｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（１．７３ｇ）を（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロ
キシメチル）−７，１７−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン（０．８２ｇ
）が得られた。ｍ．ｐ．＝１９０−１９２℃。

【０１４３】 実施例１２ （７α，１４β，１７α）−１７−フルオロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７ −メチルエストラ−４−エン−３−オン ｉ） 実施例９のステップｉに記載されている方法と同様にして、（７α，１
４β）−３−メトキシ−７−メチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン（実施例４のステップｉｉｉ，２．９６ｇ）を（７α，１４β，
１７β）−３−メトキシ−７−メチルスピロエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン［１７，２’］オキシラン（２．９４ｇ）に変換した。

【０１４４】 ｉｉ） 乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に前ステップで得たエポキシド（
０．３１ｇ）を含む溶液を０℃に冷却した。フッ化水素−ピリジン（７０％ＨＦ
，０．１ｍｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。更にフッ化水素−ピリ
ジン（０．１ｍｌ）を添加し、反応混合物を更に３時間撹拌した。混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物をジクロロメタンに抽出した。合わ
せた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７
α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１６
−テトラエン−１７−メタノールで汚染された（７α，１４β，１７β）−１７
−フルオロ−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−１７−メタノール（０．１２ｇ）が得られた。

【０１４５】 ｉｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に前ステップで得た混合物（
０．１２ｇ）、乾燥ピリジン（０．５０ｍｌ）及び無水酢酸（０．３０ｍｌ）を
含む溶液を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１時間撹拌後、
生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラム
クロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−１７−［（アセチ
ルオキシ）メチル］−１７−フルオロ−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１
，３，５（１０）−トリエン（０．０９０ｇ）が得られた。

【０１４６】 ｉｖ） 実施例１１のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（０．０８０ｇ）を（７α，１４β，１７α）−１７−フルオ
ロ−３−メトキシ−７−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタ
ノール（０．０８０ｇ）に変換した。

【０１４７】 ｖ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステッ
プで得た生成物（０．０８０ｇ）を（７α，１４β，１７α）−１７−フルオロ
−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（０
．０２６ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１４５−１４６℃。

【０１４８】 実施例１３ （７α，１４β，１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ヒドロキシメチル）− ７−メチルエストラ−４−エン−３−オン ｉ） 水酸化カリウム（４．５ｇ）を含有するｔｅｒｔ−ブタノール（７０ｍ
ｌ）中に（７α，１４β，１７β）−３−メトキシ−７−メチルスピロエストラ
−１，３，５（１０）−トリエン［１７，２’］オキシラン（実施例１２のステ
ップｉ；０．９１ｇ）を含む溶液を一晩還流した。反応混合物を水に注ぎ、水性
塩酸（２Ｍ）で中和した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマト
グラフィーにかけると、（７α，１４β，１７β）−１７−ヒドロキシ−３−メ
トキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノー
ル（０．２１ｇ）が得られた。

【０１４９】 ｉｉ） 実施例１のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た生成物（０．２１ｇ）を（７α，１４β，１７β）−１７−ヒドロ
キシ−３−メトキシ−７−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メ
タノール（０．２１ｇ）に変換した。

【０１５０】 ｉｉｉ） 溶媒としてメタノールを用い、実施例１のステップｉｖに記載され
ている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．１３ｇ）を（７α，１
４β，１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル
エストラ−４−エン−３−オン（０．０９３ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１６３
−１６７℃。

【０１５１】 実施例１４ （７α，１４β，１７α）−７−エチル−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ −４−エン−３−オン ｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（１６７ｍｌ）中の（１７β）−１７−（アセ
チルオキシ）エストラ−４，６−ジエン−３−オン［ＳｙｎｔｅｘのＤＥ １１
４３１９９（１９６３）；５０．０ｇ］、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル複合体（
３．１８ｇ）、臭化リチウム（１．３８ｇ）及びリチウムチオフェノキシド（１
Ｍテトラヒドロフラン溶液１６ｍｌ）の混合物を−１５℃に冷却し、この溶液に
テトラヒドロフラン中の塩化ビニルマグネシウム（２Ｍ，１５９．２ｍｌ）を滴
下した。３０分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エ
チルに抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した後、残渣をアセトン（１，
０００ｍｌ）に溶解し、塩酸（４Ｍ，１００ｍｌ）で処理した。室温で３０分間
撹拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。アセトンの一部を減
圧下で除去し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１７β）−１７
−（アセチルオキシ）−７−エテニルエストラ−４−エン−３−オン（５９．４
ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０１５２】 ｉｉ） テトラヒドロフラン（８３３ｍｌ）、メタノール（７３８ｍｌ）及び
水（２３８ｍｌ）の混合物中に前ステップで得た生成物（５９．４ｇ）を含む溶
液に粉末水酸化カリウム（２６．７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で４５分
間撹拌し、次いで濃塩酸（２０ｍｌ）で中和した。テトラヒドロフラン及びメタ
ノールを減圧下で除去し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水
及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムク
ロマトグラフィーにかけると、（７α，１７β）−７−エテニル−１７−ヒドロ
キシエストラ−４−エン−３−オン（３４．４６ｇ）が得られた。

【０１５３】 ｉｉｉ） 前ステップで得た生成物（６６．２４ｇ）、ｏ−ギ酸トリメチル（
８０ｍｌ）、臭化銅（ＩＩ）（６５．１８ｇ）及びメタノール（１，７８８ｍｌ
）の混合物を５０分間還流加熱した。冷却後、反応混合物を濾過した。濾液を減
圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。生じた溶液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した
。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１７β）−７−エテニル−３
−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（４２．９
０ｇ）が得られた。

【０１５４】 ｉｖ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステッ
プで得た生成物（４１．１ｇ）を（７α）−７−エテニル−３−メトキシエスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（３８．１ｇ）に変換した。

【０１５５】 ｖ） 実施例７のステップｉに記載されている方法と同様にして、前ステップ
で得た生成物（３６．０５ｇ）を（７α）−７−エテニル−３−メトキシエスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセ
タール（４１．３７ｇ）に変換した。

【０１５６】 ｖｉ） 実施例７のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（２０．０ｇ）を（７α，１６α）−１６−ブロモ−７−エテ
ニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン環状
１，２−エタンジイルアセタール（２８．０５ｇ）に変換した。

【０１５７】 ｖｉｉ） 実施例７のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前
ステップで得た生成物（２８．０５ｇ）を（７α）−７−エテニル−３−メトキ
シエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン環状１，２−
エタンジイルアセタール（１３．９３ｇ）に変換した。

【０１５８】 ｖｉｉｉ） 実施例７のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前
ステップで得た生成物（３１．４７ｇ）を（７α）−７−エテニル−３−メトキ
シエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（２３．９２
ｇ）に変換した。

【０１５９】 ｉｘ） トルエン（９７０ｍｌ）中に前ステップで得たケトン（２３．９２ｇ
）及びｐ−トルエンスルホン酸（１３．５ｇ）を含む溶液を１５分間還流加熱し
た。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を酢
酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α）−７
−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−
１７−オン（１４．９ｇ）及び（７α，１４β）−７−エテニル−３−メトキシ
エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（７．３２ｇ）
が得られた。

【０１６０】 ｘ） テトラヒドロフラン（１６１ｍｌ）、エタノール（１６１ｍｌ）及び水
（２６．４ｍｌ）の混合物中に（７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ
−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン（８．７２ｇ）を含む溶
液にホウ水素化ナトリウム（８．５４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で５０
分間撹拌した後、水に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相
を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１
４β）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テ
トラエン−１７−オール（８．４５ｇ）が得られた。

【０１６１】 ｘｉ） Ｐｄ／Ｃ１０％を用い、実施例４のステップｉに記載されている方法
と同様にして、前ステップで得た生成物（４．０ｇ）を（７α，１４β，１７β
）−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オール（３．５７ｇ）に変換した。

【０１６２】 ｘｉｉ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（３．５７ｇ）を（７α，１４β）−７−エチル−３−メトキ
シエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（２．６５ｇ）に変
換した。

【０１６３】 ｘｉｉｉ） 実施例４のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、
前ステップで得た生成物（１．９０ｇ）を（７α，１４β）−７−エチル−３−
メトキシ−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（２．３９
ｇ）に変換した。

【０１６４】 ｘｉｖ） 実施例４のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た生成物（２．３９ｇ）を（７α，１４β，１７α）−７−エチル−
３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（２
．６７ｇ）に変換した。

【０１６５】 ｘｖ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステッ
プで得た生成物（２．６７ｇ）を（７α，１４β，１７α）−７−エチル−３−
メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（２．１５ｇ）
に変換した。

【０１６６】 ｘｖｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た生成物（２．１５ｇ）を（７α，１４β，１７α）−７−エチル−
１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン（０．６０ｇ）に変
換した。［α］_Ｄ ^２０＝＋６８゜（ｃ＝０．５０，ジオキサン）。

【０１６７】 実施例１５ （７α，１４β，１７α）−７−エテニル−１７−（ヒドロキシメチル）エスト ラ−４−エン−３−オン ｉ） 実施例６のステップｘｉｉに記載されている方法と同様にして、（７α
，１４β）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５
−テトラエン−１７−オン（実施例１４のステップｉｘ；３．１８ｇ）を（７α
，１４β，１７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−オール（２．０２ｇ）に変換した。

【０１６８】 ｉｉ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステッ
プで得た生成物（２．７９ｇ）を（７α，１４β）−７−エテニル−３−メトキ
シエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（２．４４ｇ）に変換
した。

【０１６９】 ｉｉｉ） ジメトキシエタン（１７ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（２．
１０ｇ）を含む溶液にｔｅｒｔ−ブタノール（６８ｍｌ）中にカリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド（７．５７ｇ）を含む溶液を添加した。乾燥ジメトキシエタン（３
４ｍｌ）中にイソシアン化トシルメチル（ＴｏｓＭＩＣ，２．６４ｇ）を含む溶
液を１．５時間で添加し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、飽和塩化アン
モニウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水
及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムク
ロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−７−エテニル−３−
メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボニトリル（１
．９１ｇ）が得られた。

【０１７０】 ｉｖ） 温度を２０℃以下に維持しながら、乾燥トルエン（２８ｍｌ）中に前
ステップで得た生成物（１．８１ｇ）を含む溶液に水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（２０％トルエン溶液２７．４ｍｌ）を添加した。反応混合物を５０分間撹
拌した後、水性酢酸（２０％）でクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わ
せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると
、（７α，１４β，１７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７−カルボキサルデヒド（１．８７ｇ）が得られた。
この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０１７１】 ｖ） 実施例６のステップｉｘに記載されている方法と同様にして、前ステッ
プで得た生成物（１．８７ｇ）を（７α，１４β，１７α）−７−エテニル−３
−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（０．
７２ｇ）に変換した。

【０１７２】 ｖｉ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステッ
プで得た生成物（０．７２ｇ）を（７α，１４β，１７α）−７−エテニル−３
−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（０．７１ｇ
）に変換した。

【０１７３】 ｖｉｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た生成物（０．７１ｇ）を（７α，１４β，１７α）−７−エテニル
−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン（０．０９５ｇ）
に変換した。［α］_Ｄ ^２０＝−５．３゜（ｃ＝０．７５，ジオキサン）。

【０１７４】 （３） ７，２０−置換化合物 実施例１６ （７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノ ルプレグナ−４−エン−３−オン（ａ）及び（７α，１４β，１７α，２０Ｒ） −２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（ ｂ） ｉ） 酢酸ナトリウム（８．８５ｇ）及びシリカ（１７．７ｇ）を含有するジ
クロロメタン（２９５ｍｌ）中に（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７
−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（実施例
４のステップｉｖ；５．９０ｇ）を含む溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（１
０．１ｇ）を添加した。室温で３時間撹拌後、反応混合物をジカライトを介して
濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７
α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−カルボキサルデヒド（４．１６ｇ）が得られた。

【０１７５】 ｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（４２ｍｌ）中に前ステップで得たアルデヒ
ド（１．４０ｇ）を含む溶液を０℃に冷却し、この溶液に塩化メチルマグネシウ
ム（３Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．６５ｍｌ）を滴下した。３０分間撹拌後
、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽
出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α
，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１
０）−トリエン−２０−オール（０．５３ｇ）及び（７α，１４β，１７α，２
０Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）
−トリエン−２０−オール（０．４０ｇ）が得られた。

【０１７６】 ｉｉｉａ） 実施例１１のステップｖに記載されている方法と同様にして、（
７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレ
グナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（０．５３ｇ）を（７α，
１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−
２，５（１０）−ジエン−２０−オール（０．５０ｇ）に変換した。

【０１７７】 ｉｉｉｂ） 上に記載されている方法と同様にして、（７α，１４β，１７α
，２０Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１
０）−トリエン−２０−オール（０．４０ｇ）を（７α，１４β，１７α，２０
Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエ
ン−２０−オール（０．３９ｇ）に変換した。

【０１７８】 ｉｖａ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、（７
α，１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグ
ナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（０．５０ｇ）を（７α，１４β，
１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−４−
エン−３−オン（０．２２ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１５７−１６０℃。

【０１７９】 ｉｖｂ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、（７
α，１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグ
ナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（０．３９ｇ）を（７α，１４β，
１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−４−
エン−３−オン（０．２２ｇ）に変換した。［α］_Ｄ ^２０＝＋７５゜（ｃ＝０．
５，ジオキサン）。

【０１８０】 実施例１７ ［７α，１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メ チルエストラ−４−エン−３−オン（ａ）及び［７α，１４β，１７α（Ｒ）］ −１７−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オ ン（ｂ） ｉ） （７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル
エストラ−４−エン−３−オン（実施例４；１５．５ｇ）、１，２−エタンジチ
オール（１７ｍｌ）及び乾燥メタノール（１５０ｍｌ）の混合物中に三フッ化ホ
ウ素ジエチルエーテレート（０．６０ｍｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を添加し、メタノールを減圧下で除
去した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水性水酸化ナトリウ
ム（１０％）、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−１
７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン環状１，
２−エタンジイルジチオアセタール（１２．０ｇ）が得られた。

【０１８１】 ｉｉ） 乾燥ピリジン（１ｍｌ）を含有する乾燥ジクロロメタン（６０ｍｌ）
中に前ステップで得た生成物（６．０ｇ）を含む溶液を二クロム酸ピリジニウム
（６．０ｇ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。更に二クロム酸ピ
リジニウム（６．０ｇ）を添加し、撹拌を一晩撹拌した。シリカ（１０ｇ）を添
加し、１０分撹拌後混合物をシリカを介して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄
した。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
した。残渣を磨砕し、母液をカラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１
４β，１７α）−１７−ホルミル−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン環
状３−（１，２−エタンジイルジチオアセタール）（４．２ｇ）が得られた。

【０１８２】 ｉｉｉ） 実施例１６のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前
ステップで得た生成物（１．０ｇ）を臭化エチルマグネシウムと反応させ、カラ
ムクロマトグラフィーにかけると［７α，１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１
−ヒドロキシプロピル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン環状１，２
−エタンジイルジチオアセタール（０．３１ｇ）及び［７α，１４β，１７α（
Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチルエストラ−４−エン−
３−オン環状１，２−エタンジイルジチオアセタール（０．０７５ｇ）が得られ
た。

【０１８３】 ｉｖａ） ジクロロメタン（０．７０ｍｌ）中に［７α，１４β，１７α（Ｓ
）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチルエストラ−４−エン−３
−オン環状１，２−エタンジイルジチオアセタール（０．１５ｇ）を含む溶液に
、メタノール及び水の（１：１）混合物（２．２４ｍｌ）中に過ヨウ素酸（０．
０２８ｇ）を含む溶液を添加した。室温で３時間撹拌後、固体炭酸水素ナトリウ
ム（１ｇ）、固体チオ硫酸ナトリウム（１ｇ）及び水（５ｍｌ）を添加し、混合
物を濾過した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー
にかると、［７α，１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル
）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（０．０６９ｇ）が得られた。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）
、１．２５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．８３（
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

【０１８４】 ｉｖｂ） ステップｉｖａに記載されている方法と同様にして、［７α，１４
β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチルエストラ
−４−エン−３−オン環状１，２−エタンジイルジチオアセタール（０．０７５
ｇ）を［７α，１４β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−
７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（０．０３４ｇ）に変換した。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、１
．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．８５（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

【０１８５】 実施例１８ 出発物質として（７α，１４β，１７α）−１７−ホルミル−７−メチルエス
トラ−４−エン−３−オン環状３−（１，２−エタンジイルジチオアセタール）
（実施例１７のステップｉｉ）を用い、実施例１７に記載されている方法と同様
にして、下記化合物を製造した： ａ） ［７α，１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロペ ニル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ） δ ５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｄｍ，１Ｈ
，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５．０７（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、４．０２
（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
； ｂ） ［７α，１４β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロペ ニル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ） δ ５．９２（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｄｍ，１Ｈ
，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、４．１０（
ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ｃ） ［７α，１４β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロピ ニル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ） δ ５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）； ｄ） ［７α，１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロピ ニル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ） δ ５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）； ｅ） （７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１ ９，２１−ジノルコラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ
５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、０．
９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ｆ） （７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１ ９，２１−ジノルコラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．
９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ｇ） （７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１ ９，２１−ジノルコラ−４，２３−ジエン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ） δ ５．８７−５．７９（ｍ，２Ｈ）、５．２０−５．１４（ｍ，２Ｈ）
、３．５６（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ）； ｈ） （７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１ ９，２１−ジノルコラ−４，２３−ジエン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ） δ ５．８６−５．７９（ｍ，２Ｈ）、５．１６−５．１１（ｍ，２Ｈ）
、３．８０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ）； ｉ） （７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−２ ２，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．９及び３．０Ｈｚ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．８
３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．５７（ｍ，１Ｈ）、０．４４（ｍ，１Ｈ
）、０．３２（ｍ，１Ｈ）、０．２２（ｍ，１Ｈ）； ｊ） （７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−２ ２，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．９及び４．０Ｈｚ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｍ，１Ｈ）、０．８
５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．３３（ｍ，１Ｈ
）、０．２５（ｍ，１Ｈ）； ｋ） （７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−２１，２１，２１−トリフルオロ− ２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン ：^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）
、１．２８（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）； ｌ） （７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−２１，２１，２１−トリフルオロ− ２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン ：^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）
、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

【０１８６】 実施例１９ （７α，１４β，１７α）−２０−ヒドロキシ−７，２０−ジメチル−１９−ノ ルプレグナ−４−エン−３−オン ｉ） 実施例４のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、（７α，
１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−
１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール及び（７α，１４β，１７α，２
０Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）
−トリエン−２０−オールの（１：１）混合物（実施例１６のステップｉｉ；１
．０４ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノ
ルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オン（０．８５ｇ）に変換
した。

【０１８７】 ｉｉ） 実施例１６のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得たケトン（０．８５ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ
−７，２０−ジメチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−
２０−オールに変換した（０．９０ｇ）。

【０１８８】 ｉｉｉ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（０．９０ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−
７，２０−ジメチル−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オ
ールに変換した（０．９０ｇ）。

【０１８９】 ｉｖ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（０．９０ｇ）を（７α，１４β，１７α）−２０−ヒドロキ
シ−７，２０−ジメチル−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（０．４５
ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１７９−１８１℃。

【０１９０】 実施例２０ 出発物質として（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−３−メトキシ−
７−メチル−１５，１６−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−カルボキサルデヒド（実施例１０のステップｉｉｉ）を用い、それぞれ実
施例１６のステップｉｉ、実施例４のステップｖ及び実施例１のステップｉｖに
記載されている方法と同様にして、下記化合物を製造した： ａ） （７α，１４β，１５β，１６β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ −７−メチル−１５，１６−メチレン−１９−ノルプレグナ−４−エン−２−オ ン ：ｍ．ｐ．＝１６０−１６５℃； ｂ） （７α，１４β，１５β，１６β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ −７−メチル−１５，１６−メチレン−１９−ノルプレグナ−４−エン−２−オ ン ：［α］_Ｄ ^２０＝＋６１．２゜（ｃ＝０．５１５，ジオキサン）。

【０１９１】 実施例２１ （７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−２０−ヒドロキシ−７，２０−ジ メチル−１５，１６−メチレン−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン （７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１
５，１６−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボキ
サルデヒド（実施例１０のステップｉｉｉ）から、それぞれ実施例１６のステッ
プｉｉ、実施例５のステップｖ、実施例１６のステップｉｉ、実施例５のステッ
プｖｉｉｉ及び実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、標
記化合物を得た。ｍ．ｐ．＝１５８．５−１６１．８℃。

【０１９２】 （４） １０−置換化合物 実施例２２ （１４β，１７α）−１７−［（アセチルオキシ）メチル］アンドロスタ−４− エン−３−オン（ａ）及び（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ア ンドロスタ−４−エン−３−オン（ｂ） ｉ） 乾燥エタノール（４２９ｍｌ）中に（３β）−３−（アセチルオキシ）
アンドロスタ−５，１４−ジエン−１７−オン［Ａｎｄｒｅ，Ａ．Ｆ．Ｓｔら，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，５５０６（１９５２）；４２．９ｇ］を
含む溶液を−１０℃に冷却した。乾燥エタノール（３３．５ｍｌ）中にホウ水素
化ナトリウム（１．５１ｇ）を含む溶液を添加し、混合物を−１０℃で７．５時
間撹拌した。過剰のホウ水素化ナトリウムを酢酸水溶液（５０％）を注意深く添
加して分解した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけ
ると、（３β，１７β）−アンドロスタ−５，１４−ジエン−３，１７−ジオー
ル３−アセテート（１９．５ｇ）が得られた。

【０１９３】 ｉｉ） 活性炭担持パラジウム（１０％，８．０ｇ）を含有する乾燥エタノー
ル（５００ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（２０．０ｇ）を含む溶液を水素
下（３バール）室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で
濃縮すると、（３β，１４β，１７β）−アンドロスタ−５−エン−３，１７−
ジオール３−アセテート（２０．２ｇ）が得られた。この生成物を更に精製する
ことなく次ステップに使用した。

【０１９４】 ｉｉｉ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（１．５０ｇ）を（３β，１４β）−３−（アセチルオキシ）
アンドロスタ−５−エン−１７−オン（１．０８ｇ）に変換した。

【０１９５】 ｉｖ） テトラヒドロフラン（１１．６ｍｌ）及びメタノール（１０．４ｍｌ
）中に前ステップで得たケトン（１．０８ｇ）を含む溶液を水（３．５１ｍｌ）
中に水酸化カリウム（０．５８９ｇ）を含む溶液で処理した。反応混合物を一晩
撹拌した後、ブラインに注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機
相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（３β
，１４β）−３−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−１７−オン（１．０６ｇ
）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０１９６】 ｖ） 実施例５のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得たアルコール（１．０６ｇ）を（３β，１４β）−３−［［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］アンドロスタ−５−エン−１７−オ
ン（１．７０ｇ）に変換した。

【０１９７】 ｖｉ） 実施例４のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得たケトン（１．７０ｇ）を（３β，１４β）−３−［［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１７−メチレンアンドロスタ−５−
エン（１．４１ｇ）に変換した。

【０１９８】 ｖｉｉ） 実施例４のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た生成物（１．４１ｇ）を（３β，１４β，１７α）−３−［［（１
，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］アンドロスタ−５−エン−１
７−メタノール（２．２８ｇ）に変換した。

【０１９９】 ｖｉｉｉ） 乾燥ピリジン（３．３８ｍｌ）中に前ステップで得たアルコール
（２．２８ｇ）を含む溶液を無水酢酸（１．７４ｍｌ）で処理し、混合物を室温
で１時間撹拌した。水を添加し、撹拌を更に１時間続けた。生成物を酢酸エチル
に抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（３β，１４β，１７α
）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１７−［
（アセチルオキシ）メチル］アンドロスタ−５−エン（１．４３ｇ）が得られた
。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。

【０２００】 ｉｘ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（１．４３ｇ）を（３β，１４β，１７α）−１７−［（アセ
チルオキシ）メチル］アンドロスタ−５−エン−３−オール（０．７８ｇ）に変
換した。

【０２０１】 ｘ） 乾燥トルエン（９．２ｍｌ）及び２−ブタノン（５．６ｍｌ）中の前ス
テップで得た生成物（０．７７４ｇ）及びアルミニウムイソプロポキシド（０．
６４ｇ）の混合物を１時間還流加熱した。冷却後、水（６ｍｌ）中に酒石酸ナト
リウムカリウム４水和物（４．４ｇ）を含む溶液を添加し、混合物を室温で３０
分間撹拌した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラ
フィーにかけると、（１４β，１７α）−１７−［（アセチルオキシ）メチル］
アンドロスタ−４−エン−３−オン（０．４４ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．＝１４
１−１４２℃。

【０２０２】 ｘｉ） ステップｉｖに記載されている方法と同様にして、（１４β，１７α
）−１７−［（アセチルオキシ）メチル］アンドロスタ−４−エン−３−オン（
０．３２ｇ）を（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）アンドロスタ
−４−エン−３−オン（０．１０ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１２５．１−１２
７．６℃。

【０２０３】 （５） １５−置換化合物 実施例２３ （１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−１５−メチルエス トラ−４−エン−３−オン 実施例７のステップｖ〜ｉｘに記載されている方法と同様にして、（１４β）
−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン
［Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，２００５（
１９５７）］から（１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−
１５−メチルエストラ−４−エン−３−オンを製造した。［α］_Ｄ ^２０＝＋３．
９゜（ｃ＝１．２０，ジオキサン）。

【０２０４】 （６） ２０−置換化合物 実施例２４ （１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エ ン−３−オン（ａ）及び（１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−１９ −ノルプレグナ−４−エン−３−オン（ｂ） ｉ） ジメチルスルホキシド（４２５ｍｌ）及びトリエチルアミン（７０ｍｌ
）の混合物中に（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−メタノール（実施例１のステップｉｉ；２３．６ｇ）を含
む溶液に、ジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ）中に三酸化硫黄−ピリジン複合
体（５０．０ｇ）を含む溶液を１５分で添加した。２０分間撹拌後、２−プロパ
ノール（８８ｍｌ）を添加し、撹拌を１５分間続けた。反応混合物を水（１，３
００ｍｌ）に注ぎ、生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせた有機相を水及
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。磨砕（水／
エタノール，最初３：２、次いで１：１）すると、（１４β，１７α）−３−メ
トキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボキサルデヒド（
１８．３ｇ）が得られた。

【０２０５】 ｉｉ） 実施例１６のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た生成物（３．５ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ
−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（１．７
８ｇ）及び（１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−
１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（１．１６ｇ）に変換した。

【０２０６】 ｉｉｉａ） 実施例１のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、
（１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５
（１０）−トリエン−２０−オール（１．５ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｓ）
−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール
（１．５９ｇ）に変換した。

【０２０７】 ｉｉｉｂ） 上に記載されている方法と同様にして、（１４β，１７α，２０
Ｒ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２
０−オール（１．０ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−１９−
ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（１．１３ｇ）に変換し
た。

【０２０８】 ｉｖａ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、（１
４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）
−ジエン−２０−オール（１．４２ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−
ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（０．８４ｇ）に変換し
た。ｍ．ｐ．＝１５２−１５３℃。

【０２０９】 ｉｖｂ） 上に記載されている方法と同様にして、（１４β，１７α，２０Ｒ
）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オー
ル（１．１３ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノ
ルプレグナ−４−エン−３−オン（０．７２ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１０８
−１０９．５℃。

【０２１０】 実施例２５ 出発物質として（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７−カルボキサルデヒド（実施例２４のステップｉ）を用い
、実施例２４に記載されている方法と同様にして、下記化合物を製造した： ａ） ［１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）エストラ −４−エン−３−オン ：ｍ．ｐ．＝１２２−１２３℃； ｂ） ［１４β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）エストラ −４−エン−３−オン ：ｍ．ｐ．＝１２０−１２１℃； ｃ） （１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコ ラ−４−エン−３−オン ：ｍ．ｐ．＝１０２−１０２．５℃； ｄ） （１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコ ラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ δ ５．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７６
（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
。

【０２１１】 実施例２６ 出発物質として（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−
４−エン−３−オン（実施例１）を用い、実施例１７に記載されている方法と同
様にして、下記化合物を製造した： ａ） ［１４β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロピニル） エストラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８２（
ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、
１．２１（ｓ，３Ｈ）； ｂ） ［１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロピニル） エストラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８２（
ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、
１．２４（ｓ，３Ｈ）； ｃ） （１４β，１７α，２２Ｒ）−２１，２１，２１−トリフルオロ−２０− ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３） δ ５．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，３
Ｈ）； ｄ） （１４β，１７α，２２Ｓ）−２１，２１，２１−トリフルオロ−２０− ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３） δ ５．８３（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３
Ｈ）； ｅ） ［１４β，１７α（Ｒ）］−１７−［（ヒドロキシ）（フェニル）メチル ］エストラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．３４
（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝６．７及び３．１Ｈｚ）、０．６１（ｓ，３Ｈ）； ｆ） ［１４β，１７α（Ｓ）］−１７−［（ヒドロキシ）（フェニル）メチル ］エストラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．３３
（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１０．２及び３．５Ｈｚ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）。

【０２１２】 実施例２７ （１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９ −ジエン−３−オン（ａ）及び（１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ −１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（ｂ） ｉ） 実施例２に記載されている方法と同様にして、（１４β，１７α，２０
Ｓ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オ
ール及び（１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２
，５（１０）−ジエン−２０−オールの混合物（それぞれ実施例２４のステップ
ｉｉｉａ及びｉｉｉｂ；比率１：１，７．８７ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｓ
）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン及び
（１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１
０）−エン−３−オンの混合物（７．５ｇ，比率１：１）に変換した。

【０２１３】 ｉｉ） 実施例３に記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成
物（７．５ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノル
プレグナ−４，９−ジエン−３−オン（２．４ｇ；ｍ．ｐ．＝１４７−１４８℃
）及び（１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−
４，９−ジエン−３−オン（１．９５ｇ；ｍ．ｐ．＝１１８−１１９℃）に変換
した。

【０２１４】 （７） １１，２０−置換化合物 実施例２８ （１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エチル−２０−ヒドロキシ−１９ −ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン（ａ）及び（１１β，１４β，１ ７α，２０Ｒ）−１１−エチル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（ １０）−エン−３−オン（ｂ） ｉ） テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）、エチレングリコール（３０ｍｌ）及
びｏ−ギ酸トリエチル（３０ｍｌ）の混合物中に（１１β）−１１−エチル−３
−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン［Ｐｏｍｐｅ
ｒ，Ｍ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，３１４３（１９９０）；１５
ｇ］を含む溶液をｐ−トルエンスルホン酸（０．２５ｇ）で処理し、反応混合物
を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム（１ｇ）を添加し、１０分間撹拌後
、混合物を減圧下で濃縮した。次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％，２０
０ｍｌ）に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ
ーにかけると、（１１β）−１１−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（１６．２
ｇ）が得られた。

【０２１５】 ｉｉ） 実施例７のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（１６．０ｇ）を（１１β，１６α）−１６−ブロモ−１１−
エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン環
状１，２−エタンジイルアセタール（１８．５ｇ）に変換した。

【０２１６】 ｉｉｉ） 実施例７のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前
ステップで得た臭化物（１８．０ｇ）を（１１β）−１１−エチル−３−メトキ
シエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン環状１，２−
エタンジイルアセタール（１３．０ｇ）に変換した。

【０２１７】 ｉｖ） 実施例７のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（１３．０ｇ）を（１１β）−１１−エチル−３−メトキシエ
ストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（７．６ｇ）に変
換した。

【０２１８】 ｖ） 酢酸イソプロペニル（７５ｍｌ）中に前ステップで得たケトン（８．５
ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２０ｇ）を含む溶液を３０分間還流加熱
した。反応媒体を部分的（２５ｍｌ）に留出させ、新しい酢酸イソプロペニル（
２５ｍｌ）と交換した。加熱を更に３０分間続け、炭酸水素ナトリウム水溶液（
１０％）を添加し、混合物を濃縮した。生成物をジエチルエーテルに抽出した。
合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣をテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）、エタノール（７５ｍｌ）及び水（
１０ｍｌ）の混合物に排出させた。ホウ水素化ナトリウム（２ｇ）を添加し、混
合物を室温で１時間撹拌した。過剰のホウ水素化ナトリウムをアセトン（２５ｍ
ｌ）を注意深く添加して分解した。混合物を濃縮し、水を添加し、生成物を酢酸
エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（１１β，１７β）−１
１−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−
１７−オール（８．０ｇ）が得られた。

【０２１９】 ｖｉ） エタノール（１００ｍｌ）中の前ステップで得た生成物（６．２ｇ）
及び活性炭担持パラジウム（５％，１．０ｇ）の混合物を水素（１バール）下室
温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、（１
１β，１４β，１７β）−１１−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−１７−オール（６．０ｇ）が得られた。この生成物を更に精
製することなく次ステップに使用した。

【０２２０】 ｖｉｉ） 実施例１６のステップｉに記載されている方法と同様にして、前ス
テップで得た生成物（６．０ｇ）を（１１β，１４β）−１１−エチル−３−メ
トキシ−１７−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
（４．７ｇ）に変換した。

【０２２１】 ｖｉｉｉ） 実施例４のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、
前ステップで得た生成物（１．０ｇ）を（１１β，１４β）−１１−エチル−３
−メトキシ−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（１．０
ｇ）に変換した。

【０２２２】 ｉｘ） 実施例４のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（４．０ｇ）を（１１β，１４β，１７α）−１１−エチル−
３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（３
．５ｇ）に変換した。

【０２２３】 ｘ） 実施例１のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（３．２ｇ）を（１１β，１４β，１７α）−１１−エチル−
３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（３．３ｇ
）に変換した。

【０２２４】 ｘｉ） テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に（１１β，１４β，１７α）−
１１−エチル−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノ
ール（３．３ｇ）を含む溶液を塩酸（２Ｍ，１０ｍｌ）で処理した。反応混合物
を室温で３０分間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水
を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで乾燥し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（１１β，１４β，１７α）
−１１−エチル−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−５（１０）−エン−３
−オン（３．３ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップ
に使用した。

【０２２５】 ｘｉｉ） メタノール（３０ｍｌ）及びｏ−ギ酸トリメチル（６ｍｌ）中に前
ステップで得たケトン（３．３ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を
含む溶液を室温で１５分間撹拌した。固体炭酸水素ナトリウム（１ｇ）を添加し
、撹拌を更に１５分間続けた。反応混合物を部分的に濃縮し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（５％）を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマ
トグラフィーにかけると、（１１β，１４β，１７α）−１１−エチル−３，３
−ジメトキシエストラ−５（１０）−エン−１７−メタノール（３．０ｇ）が得
られた。

【０２２６】 ｘｉｉｉ） ジクロロメタン（６０ｍｌ）中に塩化オキサリル（１ｍｌ）を含
む溶液を−６０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（１．６４ｍｌ）を添加し
、混合物を５分間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中に前ステップで得た化
合物（２．６ｇ）を含む溶液を添加し、撹拌を２０分間続けた。トリエチルアミ
ン（５ｍｌ）を添加し、温度を２０分で０℃に上昇させた。水（５０ｍｌ）を添
加し、生成物をジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーに
かけると、（１１β，１４β，１７α）−１１−エチル−３，３−ジメトキシエ
ストラ−５（１０）−エン−１７−カルボキサルデヒド（２．４ｇ）が得られた
。

【０２２７】 ｘｉｖ） 実施例１６のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前
ステップで得た生成物（２．４ｇ）を（１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１
１−エチル−３，３−ジメトキシエストラ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−
エン−２０−オール（１．２５ｇ）及び（１１β，１４β，１７α，２０Ｒ）−
１１−エチル−３，３−ジメトキシエストラ−１９−ノルプレグナ−５（１０）
−エン−２０−オール（０．９０ｇ）に変換した。

【０２２８】 ｘｖａ） テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中に（１１β，１４β，１７α，
２０Ｓ）−１１−エチル−３，３−ジメトキシエストラ−１９−ノルプレグナ−
５（１０）−エン−２０−オール（１．２５ｇ）を含む溶液を塩酸（０．６Ｍ，
２ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和した。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合
わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した
。結晶化すると、（１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エチル−２０−
ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン（０．８５ｇ）
が得られた。ｍ．ｐ．＝１７７−１７８℃。

【０２２９】 ｘｖｂ） ステップｘｖａに記載されている方法と同様にして、（１１β，１
４β，１７α，２０Ｒ）−１１−エチル−３，３−ジメトキシエストラ−１９−
ノルプレグナ−５（１０）−エン−２０−オール（０．９０ｇ）を（１１β，１
４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エチル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグ
ナ−５（１０）−エン−３−オン（０．６８ｇ）に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ δ
３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６
．２Ｈｚ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

【０２３０】 実施例２９ 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、下記化合物を製
造した。

【０２３１】 ａ） （１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エチル−２０−ヒドロキ
シ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン（実施例２８ａ）から（ １１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エチル−２０−ヒドロキシ−１９− ノルプレグナ−４−エン−３−オン ：［α］_Ｄ ^２０＝＋８２．４゜（ｃ＝０．７
１，ジオキサン）； ｂ） （１１β，１４β，１７α，２０Ｒ）−１１−エチル−２０−ヒドロキ
シ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン（実施例２８ｂ）から（ １１β，１４β，１７α，２０Ｒ）−１１−エチル−２０−ヒドロキシ−１９− ノルプレグナ−４−エン−３−オン ：ｍ．ｐ．＝１８５−１８６℃。

【０２３２】 実施例３０ （１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エテニル−２０−ヒドロキシ−１ ９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン ｉ） 実施例２８のステップｉに記載されている方法と同様にして、（１４β
，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン
−３−オン（実施例２７ａ；２．５ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−
ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン
環状１，２−エタンジイルアセタール（１．５ｇ）に変換した。

【０２３３】 ｉｉ） 炭酸水素ナトリウム（３ｇ）を含有する乾燥ジクロロメタン（１５ｍ
ｌ）中に前ステップで得た生成物（１．５ｇ）を含む溶液を−１５℃に冷却した
。乾燥ジクロロメタン（１２．５ｍｌ）中のｍ−クロロ過安息香酸（６０％，１
．４２ｇ）を１０分で添加し、反応混合物を−１０℃で１．２５時間撹拌した。
次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５３ｍｌ）及び亜硫酸水素ナトリウム
水溶液（５％，１２．５ｍｌ）の混合物に注ぎ、生成物をジクロロメタンに抽出
した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（５α，１０α，１４β，１７α
，２０Ｓ）−５，１０−エポキシ−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−９
（１１）−エン−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（１．６ｇ）が
得られた。

【０２３４】 ｉｉｉ） 塩化銅（Ｉ）（０．２０ｇ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（
１５ｍｌ）中に前ステップで得たエポキシド（１．６ｇ）を含む溶液を臭化ビニ
ルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１５％，１２．７ｍｌ）で処理した
。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０％）に注い
だ。生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー
にかけると、（５α，１０β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エテニル−５
，２０−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−３−オン環状１，２−
エタンジイルアセタール（０．６５ｇ）が得られた。

【０２３５】 ｉｖ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステ
ップで得た生成物（０．６０ｇ）を（１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１
−エテニル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オ
ン（０．２８ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１４４．５−１４６．１℃。

【０２３６】 実施例３１ （１１β，１４β，１７α，２０Ｒ）−１１−エテニル−２０−ヒドロキシ−１ ９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン 実施例３０に記載されている方法と同様にして、（１４β，１７α，２０Ｒ）
−０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（実施例２
７ｂ）を（１１β，１４β，１７α，２０Ｒ）−１１−エテニル−２０−ヒドロ
キシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（０．２８ｇ）に変換し
た。ｍ．ｐ．＝９６．３−９７．２℃。 （８） １８，２０−置換化合物

【０２３７】 実施例３２ 出発物質として（１７β）−１３−エチル−３−メトキシゴナ−１，３，５（
１０），１４−テトラエン−１７−オール（米国特許第３，５７７，４１０号明
細書（１９６８））を用い、それぞれ実施例４及び１６に記載されている方法と
同様にして、下記化合物を製造した： ａ） （１４β，１７α，２０Ｓ）−１３−エチル−２０−ヒドロキシ−１８， １９−ジノルプレグナ−４−エン−３−オン ：［α］_Ｄ ^２０＝＋７８．３゜（ｃ
＝０．３６，ジオキサン）； ｂ） （１４β，１７α，２０Ｒ）−１３−エチル−２０−ヒドロキシ−１８， １９−ジノルプレグナ−４−エン−３−オン ：ｍ．ｐ．＝１１０．５−１１１．
５℃； ｃ） ［１４β，１７α（Ｓ）］−１３−エチル−１７−（ヒドロキシプロピル ）ゴナ−４−エン−３−オン ：［α］_Ｄ ^２０＝＋６４．１゜（ｃ＝０．３４，ジ
オキサン）； ｄ） ［１４β，１７α（Ｒ）］−１３−エチル−１７−（１−ヒドロキシプロ ピル）ゴナ−４−エン−３−オン ：ｍ．ｐ．＝８９．５−９０．５℃； ｅ） ［１４β，１７α（Ｓ）］−１３−エチル−１７−（１−ヒドロキシ−２ −プロペニル）ゴナ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ δ ５．９６−５．
７６（ｍ，２Ｈ）、５．２５−５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、
０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）； ｆ） ［１４β，１７α（Ｒ）］−１３−エチル−１７−（１−ヒドロキシ−２ −プロペニル）ゴナ−４−エン−３−オン ：ｍ．ｐ．＝１２８．５−１２９．５
℃。 （９） その他

【０２３８】 実施例３３ 出発物質として（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７
−メチルエストラ−４−エン−３−オン（実施例４）を用い、実施例２２のステ
ップｖｉｉｉに記載されている方法と同様にして、下記化合物を製造した： ａ） （７α，１４β，１７α）−１７−［（アセチルオキシ）メチル］−７− メチルエストラ−４−エン−３−オン ：ｍ．ｐ．＝６５−６８℃； ｂ） （７α，１４β，１７α）−１７−［［［（２，２−ジメチル−１−オキ ソプロピル）オキシ］メチル］−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン ：^１ Ｈ ＮＭＲ δ ５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ
，１Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ
，Ｊ＝７．４Ｈｚ）； ｃ） （７α，１４β，１７α）−７−メチル−１７−［［［（１−オキソウン デシル）オキシ］メチル］エストラ−４−エン−３−オン ：ｍ．ｐ．＝４５．５
−４８．５℃； ｄ） （７α，１４β，１７α）−１７−［［［（ｔｒａｎｓ−４−ブチルシク ロヘキシル）カルボニル］オキシ］メチル］−７−メチルエストラ−４−エン− ３−オン ：［α］_Ｄ ^２０＝＋６３．１゜（ｃ＝０．６３５，ジオキサン）； ｅ） （７α，１４β，１７α）−７−メチル−１７−［［（フェニルカルボニ ル）オキシ］メチル］エストラ−４−エン−３−オン ：^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．
０３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、５．８１（
ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，３
Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【０２３９】 実施例３４ （３β，７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエ ストラ−４−エン−３−オール 実施例６のステップｉｘに記載されている方法と同様にして、（７α，１４β
，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３
−オン（実施例４）から標記化合物を製造した。［α］_Ｄ ^２０＝＋２８．２゜（
ｃ＝０．４９，ジオキサン）。

【０２４０】 実施例３５ （３α，７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエ ストラ−５（１０）−エン−３−オール （７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−１７−メタノール（実施例４のステップｉｖ；２２．０ｇ
）をバーチ還元及び加水分解後、標記化合物（２．２７ｇ）を副生成物として単
離した。ｍ．ｐ．＝６４−７０℃。

【０２４１】 実施例３６ （３Ｅ，７α，１４β，１７α）−３−（ヒドロキシイミノ）−７−メチルエス トラ−４−エン−１７−メタノール（ａ）及び（３Ｚ，７α，１４β，１７α） −３−（ヒドロキシイミノ）−７−メチルエストラ−４−エン−１７−メタノー ル（ｂ） ピリジン（６ｍｌ）中に（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチ
ル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（実施例４；１．０ｇ）を含む
溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６５ｇ）を添加した。反応混合物を８０
℃で１．５時間撹拌した。冷却後、混合物を水に注いだ。生成物を酢酸エチルに
抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（３Ｅ，７α，１４β，
１７α）−３−（ヒドロキシイミノ）−７−メチルエストラ−４−エン−１７−
メタノール（０．５４ｇ；［α］_Ｄ ^２０＝＋９５．５゜（ｃ＝１．４１，ジオキ
サン））及び（３Ｚ，７α，１４β，１７α）−３−（ヒドロキシイミノ）−７
−メチルエストラ−４−エン−１７−メタノール（０．２８ｇ；［α］_Ｄ ^２０＝
＋８７．４゜（ｃ＝１．０，ジオキサン））が得られた。

【０２４２】 実施例３７ （７α，１４β，１７α）−７−メチルエストラ−４−エン−１７−メタノール 液体アンモニア（７０ｍｌ）中にナトリウム（０．６１ｇ）を含む溶液を−４
０℃に冷却し、この溶液に乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の（７α，１４
β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−
３−オン環状１，２−エタンジイルジチオアセタール（実施例１７のステップｉ
；１．１１ｇ）を添加した。１時間撹拌後、乾燥エタノールを添加し、アンモニ
アを蒸発させた。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相
を水性水酸化ナトリウム（１Ｍ）、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，
１４β，１７α）−７−メチルエストラ−４−エン−１７−メタノール（０．３
４ｇ）が得られた。［α］_Ｄ ^２０＝＋５６．９゜（ｃ＝０．９３，ジオキサン）

【０２４３】 結果 本発明の複数の化合物について（上記した方法に従って）アンドロゲン活性を
試験し、以下の基準： ＋ アンドロゲン活性検出 ＋＋ 高いアンドロゲン活性 ＋＋＋ 優れたアンドロゲン活性 ｎｄ データなし に従ってランク付けした結果を表に示す。

【０２４４】 本発明化合物の親化合物は（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）
エストラ−４−エン−３−オン（実施例１）である。表に示す化合物は後者の誘
導体であり、特記しない限りいずれの化合物もＣ−３にカルボニル基及びΔ^４二
重結合を有する。

【０２４５】

【表１】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１１月１３日（２０００．１１．１３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、 Ｒ_１はＯ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）またはＮＯＲであり、ここでＲは水素、
Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アシルであり、 Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲンであり、 Ｒ_３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
ルであり、 Ｒ_４は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_４は任意にヒドロキシ
、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６ア
ルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_５は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_６は水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ_６は任意
にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
たＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アル
キリデンまたはＣ_２−６アルケニリデンであり、 Ｒ_７は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_８はＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_９は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_９は任意にヒドロキシ
、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６ア
ルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_１０は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
Ｒ_１０は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
ルであるか、またはＲ_１０はＲ_１１及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
Ｒ_１１は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
ルであるか、またはＲ_１１はＲ_１０及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１２は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_１２は
任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり
、 Ｒ_１３及びＲ_１４は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、Ｃ_{１− ４} アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
、またはＲ_１３及びＲ_１４は独立して任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、
フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニルまたはＣ _２−６ アルキニルであるか、またはＲ_１３及びＲ_１４はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルカン環またはＣ_５−６シクロアルケン
環を形成し、 Ｒ_１５は水素、ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−１５アシルであり、 点線は任意の結合を示す］ を有する化合物。

【化２】 ［式中、 Ｒ_１はＯ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）またはＮＯＲであり、ここでＲは水素、
Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アシルであり、 Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲンであり、 Ｒ_３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
ルであり、 Ｒ_４は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、Ｒ_４は任意にヒドロキシ、Ｃ_{１ −４} アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル
、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_５は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_６は水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ_６は任意
にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
たＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アル
キリデンまたはＣ_２−６アルケニリデンであり、 Ｒ_７は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_８はＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_９は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_９は任意にヒドロキシ
、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６ア
ルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_１０は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
Ｒ_１０は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
ルであるか、またはＲ_１０はＲ_１１及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
Ｒ_１１は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
ルであるか、またはＲ_１１はＲ_１０及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１２は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_１２は
任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり
、 Ｒ_１３及びＲ_１４は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、Ｃ_{１− ４} アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
、またはＲ_１３及びＲ_１４は独立して任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、
フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニルまたはＣ _２−６ アルキニルであるか、またはＲ_１３及びＲ_１４はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルカン環またはＣ_５−６シクロアルケン
環を形成し、 Ｒ_１５は水素、ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−１５アシルであり、 点線は任意の結合を示す］ を有する化合物。

【化３】 ［式中、 Ｒ_１はＯ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）またはＮＯＲであり、ここでＲは水素、
Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アシルであり、 Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲンであり、 Ｒ_３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
ルであり、 Ｒ_４は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、Ｒ_４は任意にヒドロキシ、Ｃ_{１ −４} アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル
、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_５は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_６は水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ_６は任意
にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
たＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アル
キリデンまたはＣ_２−６アルケニリデンであり、 Ｒ_７は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_８はＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_９は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_９は任意にヒドロキシ
、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６ア
ルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_１０は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
Ｒ_１０は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
ルであるか、またはＲ_１０はＲ_１１及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
Ｒ_１１は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
ルであるか、またはＲ_１１はＲ_１０及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１２は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_１２は
任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり
、 Ｒ_１３及びＲ_１４は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、Ｃ_{１− ４} アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
、またはＲ_１３及びＲ_１４は独立して任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、
フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニルまたはＣ _２−６ アルキニルであるか、またはＲ_１３及びＲ_１４はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルカン環またはＣ_５−６シクロアルケン
環を形成し、 Ｒ_１５は水素、ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−１５アシルであり、 点線は任意の結合を示す］ を有する請求の範囲第６項または第７項に記載の使用。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００５】 従来、非天然な１４β，１７α配置を有するステロイドは有機化学の分野で幾
分注目されていたことに留意すべきである。例えば、３０年以上前の文献である
Ｃｒａｂｂｅ，Ｐ．ら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４６，３４９（１９６７）を
参照されたい。偶然にも、この文献には、化学中間体として１つの（１４β，１
７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイド、すなわち２０−ヒドロキシ−
１４β，１７α−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オンが記載されている。
また、化合物そのものとして公知の他の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキ
シメチル）ステロイド類は、（３β，５α，１４β，１７α）−プレグナ−３，
２０−ジオール及び（３β，１４β，１７α）−プレグナ−５，９（１１）−ジ
エン−３，２０−ジオール（Ｓｈｏｐｐｅｅ，ＣＷら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａ
ｃｔａ，２７，２４６（１９４４）及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３６１０（１
９６２）参照）、及び（１４β，１７α）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレ
グナ−４−エン−３−オン（Ｃｒａｂｂｅ，Ｐら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４ ６ ，３４９（１９６８）参照）である。本発明が化合物に関する限り、本発明で
はこれらの公知化合物を請求の範囲から排除している。この発明は、また５α，
１４β，１７α−プレグナン−３β，１７，２０−トリオール３，２０−ジアセ
テート（ＣＨＥＭ．ＢＵＬＬ．Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．１１，１９６８，ＰＰ．２
２２３−２２２７）を差し控える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｊ 5/00 Ｃ０７Ｊ 5/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA08 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA86 ZC10 4C091 AA01 BB05 BB07 BB09 CC01 DD01 EE03 FF01 GG01 GG02 GG05 HH01 JJ01 KK01 LL01 LL03 LL04 LL06 MM03 NN01 NN04 PA02 PA03 PA05 PA08 PA09 PB01 QQ01

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ステロイド骨格の炭素原子Ｎｏ．１１が置換基として単素環
   式もしくは複素環式アリール基を有していない条件で、医薬品として使用するた
   めの炭素原子Ｎｏ．１７にヒドロキシメチル部分及び１４β，１７α−配置を有
   するステロイド化合物、またはその医薬的に許容され得る塩またはエステル。
2. 【請求項２】 ２０−ヒドロキシ−１４β，１７α−１９−ノルプレグナ−
   ４−エン−３−オン、（３β，５α，１４β，１７α）−プレグナ−３，２０−
   ジオール、（３β，１４β，１７α）−プレグナ−５，９（１１）−ジエン−３
   ，２０−ジオール及び（１４β，１７α）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレ
   グナ−４−エン−３−オンを除く条件で、構造式： 【化１】 ［式中、 Ｒ_１はＯ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）またはＮＯＲであり、ここでＲは水素、
   Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アシルであり、 Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲンであり、 Ｒ_３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
   ルであり、 Ｒ_４は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_４は任意にヒドロキシ
   、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６ア
   ルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_５は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_６は水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ_６は任意
   にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
   たＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アル
   キリデンまたはＣ_２−６アルケニリデンであり、 Ｒ_７は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_８はＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_９は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_９は任意にヒドロキシ
   、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６ア
   ルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_１０は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
   Ｒ_１０は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
   ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
   ルであるか、またはＲ_１０はＲ_１１及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
   なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
   Ｒ_１１は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
   ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
   ルであるか、またはＲ_１１はＲ_１０及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
   なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１２は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_１２は
   任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
   されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり
   、 Ｒ_１３及びＲ_１４は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、Ｃ_{１− ４} アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
   、またはＲ_１３及びＲ_１４は独立して任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、
   フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニルまたはＣ _２−６ アルキニルであるか、またはＲ_１３及びＲ_１４はそれらが結合している炭
   素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルカン環またはＣ_５−６シクロアルケン
   環を形成し、 Ｒ_１５は水素、ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−１５アシルであり、 点線は任意の結合を示す］ を有する化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_１はＯであり、 Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１４は
   すべて水素であり、 Ｒ_４はＨまたはメチルであり、 Ｒ_８はメチルであり、 Ｒ_１３は水素、または炭素原子Ｎｏ，２０の配置がＳであるときにはＣ_１−２ アルキルであり、 Ｒ_１５はＨまたはＣ_１−１５アシルであり、 二重結合は炭素原子Ｎｏ．４とＮｏ．５の間に存在し、任意に炭素原子Ｎｏ．
   ９とＮｏ．１０の間に存在する請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. 【請求項４】 医薬品として使用するための構造式： 【化２】 ［式中、 Ｒ_１はＯ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）またはＮＯＲであり、ここでＲは水素、
   Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アシルであり、 Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲンであり、 Ｒ_３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
   ルであり、 Ｒ_４は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、Ｒ_４は任意にヒドロキシ、Ｃ_{１ −４} アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル
   、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_５は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_６は水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ_６は任意
   にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
   たＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アル
   キリデンまたはＣ_２−６アルケニリデンであり、 Ｒ_７は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_８はＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_９は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_９は任意にヒドロキシ
   、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６ア
   ルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_１０は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
   Ｒ_１０は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
   ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
   ルであるか、またはＲ_１０はＲ_１１及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
   なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
   Ｒ_１１は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
   ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
   ルであるか、またはＲ_１１はＲ_１０及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
   なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１２は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_１２は
   任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
   されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり
   、 Ｒ_１３及びＲ_１４は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、Ｃ_{１− ４} アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
   、またはＲ_１３及びＲ_１４は独立して任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、
   フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニルまたはＣ _２−６ アルキニルであるか、またはＲ_１３及びＲ_１４はそれらが結合している炭
   素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルカン環またはＣ_５−６シクロアルケン
   環を形成し、 Ｒ_１５は水素、ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−１５アシルであり、 点線は任意の結合を示す］ を有する化合物。
5. 【請求項５】 炭素原子Ｎｏ．１７にヒドロキシメチル部分及び１４β，１
   ７α−配置を有するステロイド化合物、またはその医薬的に許容され得る塩また
   はエステルのアンドロゲン不全症の治療薬の製造のための使用。
6. 【請求項６】 炭素原子Ｎｏ．１７にヒドロキシメチル部分及び１４β，１
   ７α−配置を有するステロイド化合物、またはその医薬的に許容され得る塩また
   はエステルの男性避妊薬の製造のための使用。
7. 【請求項７】 （１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイ
   ドが構造式： 【化３】 ［式中、 Ｒ_１はＯ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）またはＮＯＲであり、ここでＲは水素、
   Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アシルであり、 Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲンであり、 Ｒ_３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
   ルであり、 Ｒ_４は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、Ｒ_４は任意にヒドロキシ、Ｃ_{１ −４} アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル
   、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_５は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_６は水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ_６は任意
   にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
   たＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アル
   キリデンまたはＣ_２−６アルケニリデンであり、 Ｒ_７は水素またはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_８はＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ_９は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_９は任意にヒドロキシ
   、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６ア
   ルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、 Ｒ_１０は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
   Ｒ_１０は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
   ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
   ルであるか、またはＲ_１０はＲ_１１及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
   なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
   Ｒ_１１は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
   ノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニ
   ルであるか、またはＲ_１１はＲ_１０及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
   なってシクロプロパン環を形成し、 Ｒ_１２は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_１２は
   任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
   されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり
   、 Ｒ_１３及びＲ_１４は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、Ｃ_{１− ４} アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
   、またはＲ_１３及びＲ_１４は独立して任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、
   フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニルまたはＣ _２−６ アルキニルであるか、またはＲ_１３及びＲ_１４はそれらが結合している炭
   素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルカン環またはＣ_５−６シクロアルケン
   環を形成し、 Ｒ_１５は水素、ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−１５アシルであり、 点線は任意の結合を示す］ を有する請求の範囲第６項または第７項に記載の使用。
8. 【請求項８】 請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の化合物及
   び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
9. 【請求項９】 プロゲスタゲン投与手段及びアンドロゲン投与手段を含む弾
   性避妊用キットであって、後者の手段が請求の範囲第９項に記載の医薬組成物で
   あることを特徴とする前記キット。