JP2002539135A - アンドロゲンとしての14β,17α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 - Google Patents
アンドロゲンとしての14β,17α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体Info
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Abstract
Description
、多くの異なるホルモン活性及び医学的用途を得るために共通のステロイド骨格
を非常に多種多様に置換することは公知であり、基本的な構造−活性関係は公知
であると認められる。驚くことに、この十分に研究されている分野において、完
全に新規な発見から本発明が導き出され、本発明により新規なアンドロゲンが提
供される。
α及び17βの配置を有する。本発明は、反対の配置、すなわち14β,17α
で特徴付けられる新規ステロイドの予期せぬ知見に基づく。本発明のステロイド
は(14β,17α)−17−(ヒドロキシメチル)ステロイドであり、これら
は共通してアンドロゲン活性を有することが判明した。前記化合物の医学的用途
は当業界で今まで知られていなかった。前記化合物はアンドロステロンの部分合
成における中間体としてのみ開示されている。Barton,D.H.ら,J.
Chem.Soc.,No.6,2698−2706(1957)及びDa S
ilva Compos Neves,A.,Chemical Abstra
cts,53,No. 12,abstract No. 1442a(195
9)を参照されたい。
明は、1つ以上の前記ステロイドを医薬的に許容され得る助剤と共に含む医薬組
成物にも関する。ただし、ステロイド骨格の炭素原子No.11は置換基として
単素環式または複素環式アシル基を有していない。後者のディスクレマーは欧州
特許出願公開第2770676号明細書の開示に基づく。この開示は、11−ア
リール置換基を有する抗プロゲスタゲンに関し、該化合物は抗プロゲスタゲン活
性を有するステロイドの代表例である。また、2つの実施例では、異なる立体配
置を有する2つの化合物の混合物が製造されており、前記混合物中の成分は14
β,17α配置を有する化合物である。
14β及び17αであるという要件により十分特徴付けられる。換言すると、ス
テロイド骨格の炭素原子上または置換基上の任意の置換基の正確な種類は本発明
において特に重要でない。ステロイド化学の当業者は、実際使用し得る置換基を
十分理解している。
分注目されていたことに留意すべきである。例えば、30年以上前の文献である
Crabbe,P.ら,Can.J.Chem.,46,349(1967)を
参照されたい。偶然にも、この文献には、化学中間体として1つの(14β,1
7α)−17−(ヒドロキシメチル)ステロイド、すなわち20−ヒドロキシ−
14β,17α−19−ノルプレグナ−4−エン−3−オンが記載されている。
また、化合物そのものとして公知の他の(14β,17α)−17−(ヒドロキ
シメチル)ステロイド類は、(3β,5α,14β,17α)−プレグナ−3,
20−ジオール及び(3β,14β,17α)−プレグナ−5,9(11)−ジ
エン−3,20−ジオール(Shoppee,CWら,Helv.Chim.A
cta,27,246(1944)及びJ.Chem.Soc.,3610(1
962)参照)、及び(14β,17α)−20−ヒドロキシ−19−ノルプレ
グナ−4−エン−3−オン(Crabbe,Pら,Can.J.Chem.,4 6 ,349(1968)参照)である。本発明が化合物に関する限り、本発明で
はこれらの公知化合物を請求の範囲から排除している。
得る塩またはエステル、プロドラッグ及び前駆体に関する。
C1−6アルキルまたはC1−6アシルであり、 R2は水素、C1−6アルキルまたはハロゲンであり、 R3は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであり、 R4は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR4は任意にヒドロキシ
、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6ア
ルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R5は水素またはC1−6アルキルであり、 R6は水素、C1−6アルコキシまたはハロゲンであるか、またはR6は任意
にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
たC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アル
キリデンまたはC2−6アルケニリデンであり、 R7は水素またはC1−6アルキルであり、 R8はC1−6アルキルであり、 R9は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR9は任意にヒドロキシ
、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6ア
ルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R10は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R10は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR10はR11及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R11は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R11は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR11はR10及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R12は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR12は
任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり
、 R13及びR14は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、C1− 4 アルコキシ、C1−4アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
、またはR13及びR14は独立して任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、
フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6アルキル、C2 −6 アルケニル、C3−6シクロアルキル、C5−6シクロアルケニルまたはC 2−6 アルキニルであるか、またはR13及びR14はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってC3−6シクロアルカン環またはC5−6シクロアルケン
環を形成し、 R15は水素、SO3H、C1−6アルキルまたはC1−15アシルであり、 点線は任意の結合を示す。
を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル及びヘキ
シルである。同様に、用語「C1−4アルキル」は1〜4個の炭素原子を有する
アルキル基を意味する。好ましいアルキル基は1〜4個の炭素原子を有し、最も
好ましいアルキル基はメチル及びエチルである。
原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基
は2〜4個の炭素原子を有し、例えばビニル及びプロペニルである。
原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味する。好ましいアルキニル基
は2〜4個の炭素原子を有し、例えばエチニル及びプロピニルである。
鎖アルキリデン基を意味する。好ましいアルキリデン基は1〜4個の炭素原子を
有し、最も好ましくはメチレンである。
枝鎖アルケニリデン基を意味する。好ましいアルケニリデン基は2〜4個の炭素
原子を有し、例えばエチニリデンである。
6個の炭素原子を有するシクロアルカン環を意味し、例えばシクロプロパン、シ
クロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンである。
なくとも1個の二重結合及び5または6個の炭素原子を有するシクロアルケン環
を意味する。
アルキルオキシ基を意味し、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert−ブチル
オキキシ、ペンチルオキキシ及びヘキシルオキシである。同様に、用語「C1− 4 アルコキシ」は1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルオキシ
基を意味する。好ましいアルキルオキシ基は1〜4個の炭素原子を有し、最も好
ましいアルキルオキシ基はメチルオキシである。
導されるアシル基を意味し、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリ
ル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル等であ
る。C1−15アシルの定義には、[C3−6シクロアルキル]カルボニル、[
C5−6シクロアルケニル]カルボニル、ベンゾイル、[[C1−12アルキル
]C3−6シクロアルキル]カルボニル、[[C2−12アルケニル]C3−6 シクロアルキル]カルボニル、[[C2−12アルキニル]C3−6シクロアル
キル]カルボニル、[[C1−10アルキル]C5−6シクロアルケニル]カル
ボニル、[[C2−10アルケニル]C5−6シクロアルケニル]カルボニル、
[[C2−10アルキニル]C5−6シクロアルケニル]カルボニル、C1−9 アルキルベンゾイル、C2−9アルケニルベンゾイル、C2−9アルキニルベン
ゾイルも含まれる。C1−15アシルの定義には、ジカルボン酸から誘導される
アシル基、例えばヘミ−マロイル、ヘミ−スクシノイル、ヘミ−グルタロイル等
も含まれる。好ましくはヘミ−スクシノイルである。
は、Cl及びFが好ましく、Fが最も好ましい。
は天然の配置5α、8β、9α、10β、13βを有すると理解されたい。
は天然の配置5α、8β、9α、10β、13βを有し、1つ以上の追加のキラ
ル炭素原子をも有する。従って、前記化合物は純粋なジアステレオマーとして、
またはジアステレオマー混合物として得られ得る。純粋なジアステレオマーの入
手方法は当業界で公知であり、例えば結晶化またはクロマトグラフィーである。
イオンを有するものである。しかしながら、式Iを有する酸の塩、すなわちR1 が(H,OSO3H)またはR15がSO3Hである化合物は例えば医薬的に許
容され得る化合物の製造または精製において使用され得る。医薬的に許容され得
るかに関係なく、すべての塩が本発明の範囲に包含される。本発明の酸の塩とし
ては、無機塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩)及び有機塩基(例えば、ア
ンモニア、イミダゾール、エチレンジアミン、トリエチルアミン等)から誘導さ
れる塩が例示される。
ドロゲン活性は各種方法で測定することができる。例えば、アンドロゲン活性は
、ヒト乳ガン細胞(MCF−7細胞系)由来の細胞質アンドロゲン受容体を用い
てインビトロで測定することができる。Bergink,E.W.ら,インビト
ロ及びインビボ条件下でのナンドロロン及びテストステロンの受容体結合性の比
較(Comparison of the receptor binding properties of nandrolone and testo
sterone under in vitro and in vivo conditions),J.Steroid Bi
ochem.,22,831−836(1985)参照。ヒトアンドロゲン受容
体をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を使用し
(インキュベーション時間16時間、温度4℃)、(Bergink,E.W.
ら,J.Steroid Biochem.,19,1563−1570(19
80)に記載されている方法に従って)5α−ジヒドロテストステロンの親和性
と比較することができる。本発明の化合物の転写促進アンドロゲン活性は、例え
ばヒトアンドロゲン受容体(hAR)及びマウス乳房腫瘍ウイルス(MMTV)
及びルシフェラーゼ受容体遺伝子をトランスフェクトしたチャイニーズハムスタ
ー卵巣(CHO)細胞において測定し得(インキュベーション時間16時間、温
度37℃)、(Schoonen,W.G.E.J.ら,Analyt.Bio
chem.,261,222−224(1998)に記載されている方法に従っ
て)5α−ジヒドロテストステロンの活性と比較し得る。アンドロゲン活性をイ
ンビトロで測定するためには、古典的なHershbergerテストを使用す
ることができる。このテストでは、化合物のアンドロゲン活性(前立腺重量の増
加)及び同化活性(挙筋抗(MLA)の増加)を7日間毎日投与後に未熟去勢ラ
ットにおいて試験する。Hershberger,L.G.ら,改変挙筋抗筋肉
法で測定した19−ノルテストステロン及び他のステロイド類の筋増量活性(Myo
trophic activity of 19-Nortestosterone and other steroids determined by
modified levator anti muscle method),Proceedings of th
e society for experimental biology a
nd medicine,83,175−180(1953)参照。更に、アン
ドロゲン化合物のLH抑制に対する効果は、成熟去勢ラットにおいてKumar
,N.ら,7α−メチル−19−ノルテストステロンの生物学的活性は雄生殖管
においてテストステロンの活性ほど増幅しない(The biological activity of 7
alpha-methyl-19-nortestosterone is not amplified in male reproductive tr
act as is that of testosterone),Endocrinology,130,3
677−3683(1992)に従って試験し得る。
の化合物は、上記構造式中、R1がOであり;R2、R3、R5、R6、R7、
R9、R10、R11、R12及びR14がすべて水素であり;R4がHまたは
メチルであり;R8がメチルであり;R13が水素、または炭素原子No,20
の配置がSであるときにはC1−2アルキルであり;R15がHまたはC1−1 5 アシルであり;二重結合が炭素原子No.4とNo.5の間に存在し、任意に
炭素原子No.9とNo.10の間に存在する化合物である。
ンドロゲンホルモンとして特に男性避妊または男性HRT(ホルモン補充療法)
において使用され得る。すなわち、例えば男性避妊では、避妊効果を達成するよ
うに働くプロゲスタゲン及び低下したテストステロンレベルを高めるように働く
アンドロゲンの両ホルモンを投与することを含み得る。或いは、男性避妊をアン
ドロゲンホルモンのみを投与して実施する。アンドロゲンは部分的にアンドロゲ
ンが欠乏している加齢男性に対してアンドロゲンを補充するために使用され得る
。男性に使用した後に、本発明のアンドロゲンを女性に、例えば閉経後女性にお
いてアンドロゲン補充療法として使用することもできる。
emmington’s Pharmaceutical Scieneces
,18版,Mack Publishing Company(1990年)発
行(特に8部:医薬製剤及びその製造(Pharmaceutical Preparations and Their
Manufacture)参照)に記載されているような医薬的に許容され得る助剤と混合
して含む医薬組成物に関する。本発明のステロイド化合物と医薬的に許容され得
る助剤の混合物をピル剤、錠剤のような固体剤型に圧縮し得、またはカプセル剤
または座剤に加工され得る。医薬的に好適な液体を用いて、本発明の化合物は溶
液、懸濁液、乳濁液の形態の注射剤として、または点鼻スプレーのようなスプレ
ーとして適用され得る。錠剤のような剤型を調製するために、慣用されている添
加剤、例えば充填剤、着色剤、ポリマー結合剤等を使用し得る。通常、活性化合
物の機能を干渉しない医薬的に許容され得る添加剤が使用され得る。本発明のス
テロイド化合物はインプラント、膣リング、パッチ、ゲルや他の徐放性製剤中に
配合し得る。
、セルロース誘導体等、またはその混合物が含まれる。
ホルモン補充療法)における医薬品の製造のための本発明のステロイド化合物の
使用に関する。従って、本発明は、男性または女性HRTの分野の治療方法をも
包含し、その方法はアンドロゲン欠乏状態の男性または女性に対して(適当な剤
型で)上記した化合物を投与することを含む。
も使用されている)の製造のための本発明のステロイド化合物の使用に関する。
よって、本発明は避妊の医学的適応症、すなわち避妊方法にも関し、その方法は
男性、好ましくはヒト男性に対して(適当な剤型で)上記した化合物を任意にプ
ロゲストロンと併用して投与することを含む。
は1つ以上のアンドロゲンのみから構成され得るが、プロゲスタゲン投与手段及
びアンドロゲン投与手段を含むことが好ましい。後者のアンドロゲン投与手段は
上記した本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体からなる。
療有効量の上記した(14β,17α)−17−(ヒドロキシメチル)ステロイ
ドを投与することを含む治療方法に関する。これは、プロゲスタゲンのような不
妊薬の投与を含む男性避妊の結果としてアンドロゲンの補充が必要かどうかに左
右されない。
レジメで上記した(14β,17α)−17−(ヒドロキシメチル)ステロイド
を投与することを含む避妊方法に関する。或いは、本発明が提供する避妊方法は
、稔性男性、特にヒト男性に対して不妊薬(例えば、プロゲスタゲン)及び上記
した(14β,17α)−17−(ヒドロキシメチル)ステロイドの避妊上有効
な組合せを投与することを含む。
ば、Fried,J.ら,ステロイド化学の有機反応(Organic Reactions in St
eroid Chemistry),第I巻及び第II巻、ニューヨークに所在のVan Nos
trand Reinhold Company(1972年)発行参照)で公
知の各種方法により製造され得る。C−14の立体化学が逆であり(14β−配
置)、(置換)17α−ヒドロキシメチル基を有するステロイドを合成すること
が重要である。
ルキルであり、R8はメチルであり、R13及びR14は前記と同義であり、点
線はΔ4二重結合を示す)を有する化合物の製造用の便利な出発物質は、例えば
一般式II:
般的方法を用いて製造され得る。
変換させる。3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オ
ンを環状1,2−エタンジイルアセタールに変換し得、次いでこれを臭素化する
と(16α)−16−ブロモ−3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−ト
リエン−17−オン環状1,2−エタンジイルアセタール誘導体が得られる。臭
素化は三臭化ピリジニウム、三臭化フェニルトリメチルアンモニウムまたは当業
界で公知の他の臭素化剤(Rasmusson,G.H.ら,Steroids
,22,107(1973))を用いて実施され得る。16α−ブロモ化合物を
キシレンまたはジメチルスルホキシド中で塩基(例えば、カリウムtert−ブ
トキシド)と反応させると該16α−ブロモ化合物は脱臭化水素化されて、Δ1 5 化合物が得られる(Johnson,W.S.ら,J.Am.Chem.So
c.,79,2005(1957)、Poirier,D.ら,Tetrahe
dron,47,7751(1991))。エチレンケタールを温和な加水分解
にかけると、例えばアセトン及び水の混合物中でp−トルエンスルホン酸で処理
すると(上掲Johnson)、3−メトキシエストラ−1,3,5(10),
15−テトラエン−17−オン誘導体が生じ、次いでこの誘導体を無水酢酸、酢
酸イソプロピルまたは他のアセチル化剤(上掲Rasmusson、Bull,
J.ら,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,241(1
990))との酸触媒反応にかけると3−メトキシエストラ−1,3,5(10
),14,16−ペンタエン−17−オールアセテートに変換される。前記アセ
テートをホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤(上掲Rasmusson)で
処理すると、(17β)−3−メトキシエストラ−1,3,5(10),14−
テトラエン−17−オール誘導体が形成される。Δ14二重結合は例えば活性炭
担持パラジウムを用いて水素化され(Schubert,G.ら,Z.Chem
.,23,410(1983))、その後生じた(14β,17β)−3−メト
キシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オール誘導体を酸化する
と(14β)−3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−
オン誘導体が形成される(酸化については、Hudlicky,M.,有機化学
の酸化(Oxidations in Organic Chemistry),ワシントン・ディー・シーに所在
のACS Monograph 186(1990年)発行参照)。3−メトキ
シエストラ−1,3,5(10),15−テトラエン−17−オン誘導体を酸触
媒異性化反応にかけると、(14β)−3−メトキシエストラ−1,3,5(1
0),15−テトラエン−17−オン及び3−メトキシエストラ−1,3,5(
10),14−テトラエン−17−オン誘導体の混合物が生じ得、この混合物は
上記したようにして(14β)−3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−
トリエン−17−オン誘導体に水素化され得る。或いは、前記混合物を分離し、
その後(14β)−3−メトキシエストラ−1,3,5(10),15−テトラ
エン−17−オン誘導体を1,4−還元することにより(14β)−3−メトキ
シエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オンに変換することもでき
る。
オン誘導体は、以下のようにしても製造され得る。3−メトキシエストラ−1,
3,5(10)−トリエン−17−オン誘導体を直接、例えばベンゼン/メタノ
ール中で臭化銅(II)と反応させることにより(Segaloffら,Ste
roids,22,99(1973))、または対応するエノールアセテートを
臭素と反応させることにより臭素化すると(上掲Johnson)、16α−ブ
ロモケトン誘導体が得られる。例えばLiBr/Li2CO3/DMF(上掲B
ull)と反応させることにより脱臭化水素化すると、通常(14β)−3−メ
トキシエストラ−1,3,5(10),15−テトラエン−17−オン及び3−
メトキシエストラ−1,3,5(10),14−テトラエン−17−オン誘導体
の混合物が生じ、この混合物はその後上記のように処理され得る。
,5(10)−トリエン−17−オンの対応するエノールシリルエーテルまたは
エノールアセテートへの変換及びパラジウム(II)塩との反応(Bull,J
.R.ら,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1269
(1996)、Takahashi,T.ら,Tetrahedron,41,
5747(1985))、またはエノラートと2−ピリジンスルフィン酸メチル
との反応(Dionne,P.ら,Steroids,62,674(1997
))を含む。
エン−17−オン誘導体は(14β,17α)−3−メトキシエストラ−1,3
,5(10)−トリエン−17−メタノール誘導体に変換され得る。17−オキ
ソの17α−CH2OHへの変換は幾つかの方法により実施され得る: (a) 1:(14β)−3−メトキシ−17−メチレンエストラ−1,3,
5(10)−トリエン誘導体へのウィッティッヒまたはPeterson反応(
Maercker,A.,Org.Reactions,14,p.270,ニ
ューヨーク、Wiley(1965年)発行、Ager,D.J.,Org.R
eactions,38,p.1,ニューヨーク、Wiley(1990年)発
行)。2:例えば9−BNN、ジシアミルボランまたはテキシルボランを用いる
臭化水素化(例えば、Zweifel.G.ら,Org.Reaction,1 3 ,p.1,ニューヨーク、Wiley(1963年)発行参照)、これにより
(14β,17α)−3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−
17−メタノール誘導体が生ずる。
よる17−ケトンの(14β,17α)−3−メトキシスピロエストラ−1,3
,5(10)−トリエン[17,2’]オキシランへの変換(Corey,E.
J.ら,J.Am.Chem.Soc.,87,1353(1965))。2:
17α−オキシランの17α−ホルミルへの(ルイス)酸触媒異性化反応(Ri
ckborn,B.,包括的な有機合成(Comprehensive Organic Synthesis),
vol.3,p.733,ニューヨーク、オックスフォードに所在のPerga
mon Press(1991年)発行)。3:17α−ホルミルの17α−C
H2OHへの還元。
クロロ過安息香酸のようなペルオキシ酸を用いる(14β,17α)−及び/ま
たは(14β,17β)−3−メトキシスピロエストラ−1,3,5(10)−
トリエン[17,2’]オキシランへのエポキシ化。3:(b)に記載した17
−オキシランの17−ホルミルへの(ルイス)酸触媒異性化反応。4:17α−
ホルミルの17α−CH2OHへの還元。
β−オキシランへの変換。2:(例えばNaBH3CN/BF3・ET2Oを用
いる;Tone,H.ら,Tetrahedron Lett.,28,456
9(1987)参照)17−メタノールステロイドへのルイス酸触媒還元。
ら,Tetrahedron,31,2151(1975)参照)との反応によ
る17−ケトンの17−シアノステロイドへの反応。2:水素化ジイソブチルア
ルミニウムによるシアノ基のホルミルへの還元。3:17−ホルミルの17−C
H2OHへの還元。
たエノールエーテルの加水分解。3:17−ホルミルの17−CH2OHへの還
元。
−オキシランへの変換。2:(14β)−3−メトキシエストラ−1,3,5(
10),16−テトラエン−17−メタノール誘導体への除去。3:Δ16二重
結合の水素化。
acchi,S.ら,Tetrahedron Lett.,25,4821(
1984)参照)。2:後者のアルキル(14β)−3−メチルエストラ−1,
3,5(10),16−テトラエン−17−カルボキシレートへのパラジウム触
媒アルコキシカルボニル化(Cacchi,S.ら,Tetrahedron
Lett.,26,1109(1985))。3:後者の対応(14β)−3−
メチルエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−17−メタノール誘
導体への還元。4:Δ16二重結合の水素化。
ラ−1,3,5(10),16−テトラエン−17−カルボキン酸アルキルへの
変換。2:例えば水素化または液体アンモニア中でのリチウムまたはナトリウム
による(14β,17α)−3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリ
エン−17−カルボン酸アルキル誘導体への1,4−還元。3:エステルの17
−CH2OHへの還元。
が立体選択的に形成される。他の方法(d、f、h、i)により混合物が生じ得
、この混合物はクロマトグラフィーまたは結晶化により分離され得る。
)−トリエン−17−メタノール誘導体をバーチ還元し(Caine,D.ら,
Org.Reactions,23,p.1,ニューヨーク、Wiley(19
76年)発行)、次いで生じた(14β,17α)−3−メトキシエストラ−2
,5(10)−ジエン−17−メタノール誘導体を水素化すると、本発明の(1
4β,17α)−17−(ヒドロキシメチル)エストラ−4−エン−3−オン誘
導体が得られる。
トリエン−17−メタノール誘導体は上記したように対応の17−カルボキサル
デヒドに酸化され得る。前記アルデヒドを式R13M(式中、R13は水素を除
き前記と同義であり、R13中に存在する官能基は適当に保護されており、Mは
Li、Na、K、MgX、ZnX、CeX2、SiR3またはSnR3である)
の(有機金属)化合物と反応させると、通常C−20エピマーの混合物である(
14β,17α)−3−メトキシ−17−(CHR13OH)エストラ−1,3
,5(10)−トリエンが生ずる。上記したようにバーチ還元し、加水分解後に
後者の化合物は分離され得、なお存在する保護基を除去すると、本発明の(14
β,17α)−17−(CHR13OH)エストラ−4−エン−3−オン誘導体
(式中、R13は水素を除き前記と同義である)が得られる。
トラ−1,3,5(10)−トリエンを上記したように酸化すると、20−ケト
ンが得られ得、次いでこのケトンを式R14M(式中、R14は水素を除き前記
と同義であり、R14中に存在する官能基は適当に保護されており、Mは前記と
同義である)の(有機金属)化合物と反応させ得る。この場合、バーチ還元し、
加水分解し、なお存在する保護基を除去すると、本発明の(14β,17α)−
17−(CR13R14OH)エストラ−4−エン−3−オン誘導体(式中、R 13 及びR14は水素を除き前記と同義である)が得られる。この方法は、本発
明化合物(式中、R13及びR14はそれらが存在する炭素原子と一緒になって
C3−6シクロアルキル環またはC5−6シクロアルケニル環を形成している)
を製造するためにも使用され得る。
により還元され得る。この場合、C−20の立体化学が逆の(14β,17α)
−17−(CHR13OH)エストラ−4−エン−3−オン誘導体が得られる。
ン−17−メタノール誘導体、すなわちバーチ還元後に得られる生成物は上記し
たように対応する17−カルボキサルデヒドに酸化され得る。上記した式R13 Mの化合物と反応させ、加水分解すると、上記した本発明の(14β,17α)
−17−(CHR13OH)エストラ−4−エン−3−オン誘導体が得られる。
この反応順序により、置換基R13を導入し得、バーチ還元に耐えないであろう
置換基R14をも導入し得る。
ン−17−メタノール誘導体はまた、酸化、R13Mとの反応等の前により安定
な系、例えば(14β,17α)−3,3−ジメトキシエストラ−5(10)−
エン−17−メタノール誘導体または(14β,17α)−17−(ヒドロキシ
メチル)エストラ−4−エン−3−オン環状1,2−エタンジイル(ジチオ)ア
セタール誘導体に変換され得る。
ン誘導体を例えば臭化エチルトリフェニルホスホニウムとウィッティッヒ反応す
ると、主に(17Z)−エチリデン誘導体が生じ、これをヒドロホウ素化すると
(14β,17α,20R)−3−メトキシ−19−ノルプレグナ−1,3,5
(10)−トリエン−20−オール誘導体が生ずる。その後、バーチ還元し、加
水分解すると、本発明の(14β,17α,20R)−20−ヒドロキシ−19
−ノルプレグナ−4−エン−3−オン誘導体(R13=CH3)が得られる。一
方、例えばトリエチルホスホノアセテートを用いてウィッティッヒ−ホルナー反
応させると、(14β,17E)−3−メトキシ−19−ノルプレグナ−1,3
,5(10),17(20)−テトラエン−21−オン酸エチルが生じ、これは
当業界で公知の方法により(14β,17E)−3−メトキシ−19−ノルプレ
グナ−1,3,5(10),17(20)−テトラエンが生じ、これをヒドロホ
ウ素化すると(14β,17α,20S)−3−メトキシ−19−ノルプレグナ
−1,3,5(10)−トリエン−20−オール誘導体が生ずる。任意に、20
−ヒドロキシ化合物にヒドロホウ素化する前に、前記(14β,17E)−3−
メトキシ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10),17(20)−テトラエ
ン−21−オン酸エチルを当業界で公知の方法を用いてホモログ化すると、本発
明の(14β,17α,20S)−17−(CHR13OH)エストラ−4−エ
ン−3−オン誘導体(式中、R13は水素を除き前記と同義である)が得られる
。ホモログ化方法は当業界で公知である(Mathieu,J.ら,C−C結合
の形成(Formation of C-C Bonds),Vol.I〜III,Stuttgartに
所在のGeorg Thieme Publishers(1973年)発行)
。
、C−15、C−16及びC17に式IIに定義した以外の置換基を有する式I
を有する化合物、またはステロイド核に二重結合を有しないかまたはΔ4二重結
合以外の二重結合を有する化合物は、以下のようにして製造され得る。
キルまたはC1−6アシルである本発明の化合物は、式I(式中、R1はオキソ
である)の化合物から標準的方法を用いて製造され得る。
水素である)の化合物から標準的方法により得られる。
式中、R3は水素である)の化合物から標準的方法により得られる。
(7α,17β)−7−エテニル−17−ヒドロキシエストラ−4−エン−3−
オンから製造され得、後者の化合物は例えば(17−β)−17−(アセチルオ
キシ)エストラ−4,6−ジエン−3−オン(SyntexのDE 11431
99(1963))にビニルリチウムまたはビニルマグネシウム化合物を銅(I
)触媒1,6−付加して製造され得る。(7α)−7−エテニル−3−メトキシ
エストラ−1,3,5(10)−トリエン−7−オンへの変換及び7−エテニル
からのC−7での官能化及び/または不飽和側鎖の構築は標準的方法を用いて実
施される。C−14での立体化学の逆転及びC−17での側鎖の構築は上記した
ように実施される。バーチ還元及び生じたエストラ−2,5(10)−ジエンの
加水分解を含めたC−14での逆転及び2つの側鎖の構築に必要な反応ステップ
の正確な順序は合成方法に共通する方法により指示される。
ドロスタ−5,14−ジエン−17−オン(Andre,A.F.St.,J,
Am,Chem,Soc.,74,5506(1952))から製造され得る。
(11α)−11−ヒドロキシ−3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−
トリエン−17−オン環状1,2−エタンジイルアセタール(Collins,
D.J.ら,Aust.J.Chem.,36,339(1983))、(11
β)−11−ヒドロキシ−3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエ
ン−17−オン環状1,2−エタンジイルアセタール(Choe,Y.S.ら,
J.Med.Chem.,38,816(1995))、(11β)−11−(
ヒドロキシメチル)−3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−
17−オン環状1,2−エタンジイルアセタール(van den Broek
,A.J.ら,Steroid,30,481(1977))、または3−メト
キシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−11,17−ジオン環状17−
(1,2−エタンジイルアセタール)(van den Broek,A.J.
ら,Recl.Trav.Chim.Pays−Bas,94,35(1975
))から得ることができる。本発明の11−置換化合物の製造に必要な反応ステ
ップの正確な順序も、合成方法に共通の方法により指示される。
−ジオン(Brito,M.ら,Synth.Comm.,26,623(19
96))から製造され得る。
0),14−テトラエン−17−オール誘導体を14−置換(14β)−3−メ
トキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン化合物に変換し得
るBullの方法(Bull,J.R.ら,J.Chem.Soc.,Perk
in Trans.I,37(1987))を多少改変することにより得ること
ができる。後者の化合物は、上記した方法により本発明化合物に変換され得る。
シエストラ−1,3,5(10),15−テトラエン−17−オン誘導体に式R 10 M(式中、R10は上記と同義であり、R10中に存在する官能基は適当に
保護されており、Mは上記と同義である)の(有機金属)化合物を共役付加する
と、C−15が置換されている(14β)−3−メトキシエストラ−1,3,5
(10),15−テトラエン−17−オン誘導体が生じ、次いでこの誘導体は上
記のようにしてC−15が置換されている本発明の(14β,17α)−17−
(ヒドロキシメチル)エストラ−4−エン−3−オン誘導体に変換され得る。
)−トリエン−17−オン誘導体のC−16をアルキル化することにより得られ
得、通常16−β異性体が主に形成される。任意に、脱プロトン化し、加水分解
することにより、C−16の立体化学を逆転することができる。
,5(10)−トリエン−17−オンをヨウ化トリメチルスルホキソニウム/塩
基と反応させて(14β,15β,16β)−3−メトキシ−15,16−メチ
レンエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オンを生成し、次いで上
記のように処理しすることにより得ることができる。
トラ−1,3,5(10)−トリエン−7−カルボン酸アルキルをアルキル化し
て得ることができる。
化合物は、式I(式中、R15は水素である)の化合物から当業界で公知の方法
を用いて得られる。
ーチ還元後に得られるΔ2,5(10)ジエンから製造される。
17−ジオン(Broess,A.I.A.ら,Steroids,57,51
4(1992))から製造され得る。
ラ−1,3,5(10),16−テトラエン−17−メタノール誘導体から、ヒ
ドロキシ基を例えばtert−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護し、Δ 16 二重結合をヒドロホウ素化して(14β,16β,17α)−17−[[[
(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−3−メトキシ
エストラ−1,3,5(10)−トリエン−16−オールを生成し、対応する1
6−ケトンに酸化し、16−オキソをΔ15二重結合に変換し、最後にバーチ還
元/加水分解することにより製造され得る。
)中に臭化メチルトリフェニルホスホニウム(113g)を含む懸濁液にリチウ
ムアミド(6.6g)を添加した。反応混合物を65℃に30分間加熱した。3
5〜40℃に冷却後、乾燥トルエン(225ml)中に(14β)−3−メトキ
シエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン[Johnson,W
.S.ら,J.Am.Chem.Soc.,79,2005(1957);30
g]を含む溶液を添加し、混合物を60℃で22時間加熱した。次いで、冷却し
、水に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮した。出発物質を完全に変換するために、上記手順を
繰り返した。ジエチルエーテルを添加し、濾過することによりトリフェニルホス
フィンオキシドを除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけると、
(14β)−3−メトキシ−17−メチレンエストラ−1,3,5(10)−ト
リエン(26g)が得られた。
合体(26.6ml)を含む溶液を0℃に冷却した。温度を10℃以下に維持し
ながら、乾燥テトラヒドロフラン(32ml)中に1,5−シクロオクタジエン
(33ml)を含む溶液を45分間で滴下した。混合物を1時間還流加熱した後
、13℃に冷却した。テトラヒドロフラン(100ml)中に前ステップで得た
生成物(25g)を含む溶液を10分間で添加し、反応混合物を2.5時間還流
加熱した後、室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(3M,120ml
)を30分で添加した後、過酸化水素水溶液(30%,120ml)を1時間で
添加した(T≦50℃)。2時間撹拌後、反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液
(10%,1.75L)に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機
相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。磨
砕(エタノール/水1:1)すると、(14β,17α)−3−メトキシエスト
ラ−1,3,5(10)−トリエン−17−メタノール(23.6g)が得られ
た。
液に−50〜−60℃に冷却し、その溶液に乾燥テトラヒドロフラン(35ml
)中の前ステップで得たアルコール(2.0g)を添加した。−50℃で1時間
、−40℃で1時間撹拌後、乾燥エタノールを添加し、アンモニアを蒸発させた
。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(14β,17α
)−3−メトキシエストラ−2,5(10)−ジエン−17−メタノール(2.
13g)が得られた。生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
含む溶液を塩酸(2〜6M,0.6ml)で処理した。室温で0.1〜2時間撹
拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶
液(1M)で中和し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。任意に
、アセトンを減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有
機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけ、結晶化すると、
(14β,17α)−17−(ヒドロキシメチル)エストラ−4−エン−3−オ
ン(0.21g)が得られた。m.p.=115−118℃。
14β,17α)−3−メトキシエストラ−2,5(10)ジエン−17−メタ
ノール(実施例1のステップiii;0.30g)を含む溶液を水(1.8ml
)中にシュウ酸(0.105g)を含む溶液で処理した。室温で1.5時間撹拌
後、反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(14β,17α
)−17−(ヒドロキシメチル)エストラ−5(10)−エン−3−オン(0.
20g)が得られた。1H NMR δ 3.77(m,1H)、3.52(t
,1H,J=9.0Hz)、2.74(m,2H)、1.09(s,3H)。
ル)エストラ−5(10)−エン−3−オン(実施例2;1.75g)を含む溶
液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(2.28g)を10分で少しずつ
添加した。室温で1.5時間撹拌後、混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチル
に抽出した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(14β,17α)−17−
(ヒドロキシメチル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン(0.36g)が得
られた。[α]D 20=−241゜(c=1,ジオキサン)。
α,17β)−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10),14
−テトラエン−17−オール[Segaloff,A.ら,Steroids, 22 ,99(1973);86.2g]及び活性炭担持パラジウム(5%,34
.5g)の混合物を水素下(3バール)室温で24時間撹拌した。反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、(7α,14β,17β)−3−メトキシ
−7−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オール(83.
0g)が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
g)を含む溶液を0℃に冷却した。温度を10℃以下に維持しながら、ジョーン
ズ試薬(8M,37.4ml)を滴下した。反応混合物を30分間撹拌した。2
−プロパノール(21ml)を添加し、10分間撹拌後反応混合物をジカライト
を介して濾過した。濾液を減圧下で部分的に濃縮し、生成物を酢酸エチルに抽出
した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると
、(7α,14β)−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10)
−トリエン−17−オン(35.85g)が得られた。この生成物を更に精製す
ることなく次ステップに使用した。
ert−ブトキシド(5.7g)及び乾燥トルエン(218ml)の混合物を1
時間還流加熱した。乾燥トルエン(50ml)中に前ステップで得たケトン(6
.07g)を含む溶液を滴下し、加熱を更に1時間続けた。冷却後、反応混合物
を水に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムク
ロマトグラフィーにかけると、(7α,14β)−3−メトキシ−7−メチル−
17−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリエン(5.85g)が得ら
れた。
体(5.94ml)を含む溶液を0℃に冷却した。温度を10℃以下に維持しな
がら、乾燥テトラヒドロフラン(7ml)中に1.5−シクロオクタジエン(7
.36ml)を含む溶液を滴下した。混合物を1時間還流加熱した後、室温に冷
却した。乾燥テトラヒドロフラン(70ml)中に前ステップで得た生成物(5
.85g)を含む溶液を滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を
0℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(2M,14.75ml)及び過酸化水
素水溶液(30%,11.8ml)を順次注意深く(T≦15℃)添加した。2
時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた
有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(7α,14
β,17α)−3−メチル−7−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエ
ン−17−メタノール(1.60g)が得られた。
還流しながら、そこに乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中の前ステップで得
たアルコール(1.06g)を添加した。4時間撹拌後、tert−ブタノール
を添加し、撹拌を30分間続けた。エタノールを添加し、アンモニアを蒸発させ
た。混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β
,17α)−3−メトキシ−7−メチルエストラ−2,5(10)−ジエン−1
7−メタノール(0.79g)が得られた。この生成物を更に精製することなく
次ステップに使用した。
ップで得たジエン(0.79g)を(7α,14β,17α)−17−(ヒドロ
キシメチル)−7−メチルエストラ−4−エン−3−オン(0.36g)に変換
した。m.p.=157−159℃。
642ml)中に(7α,14β)−3−メトキシ−7−メチル−17−メチレ
ンエストラ−1,3,5(10)−トリエン(実施例4のステップiii;16
.05g)を含む溶液にm−クロロ過安息香酸(70〜75%,14.57g)
を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。更にm−クロロ過安息香酸(
14.57g)を添加し、撹拌を一晩続けた。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム
水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β,17β
)−3−メトキシ−7−メチルスピロエストラ−1,3,5(10)−トリエン
[17,2’]オキシラン(16.88g)が得られた。この生成物を更に精製
することなく次ステップに使用した。
プロパノール(844ml)中に前ステップで得た生成物(16.88g)を含
む溶液を3時間還流加熱した。冷却後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム4水和物
水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ
ーにかけると、(7α,14β)−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3
,5(10),16−テトラエン−17−メタノール(8.68g)が得られた
。
1.50g)及びイミダゾール(3.07g)を含む溶液を塩化t−ブチルジメ
チルシリル(1.38g)で処理した。室温で2時間撹拌後、反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた
有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(
7α,14β)−17−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オ
キシ]メチル]−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10),1
6−テトラエン(2.54g)が得られた。この生成物を更に精製することなく
次ステップに使用した。
ップで得た生成物(1.57g)を(7α,14β,16β,17α)−17−
[[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−3−メ
トキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−16−オール(
1.98g)が得られた。
4−メチルモルホリンN−オキシド(1.33g)を含む溶液に過ルテニウム酸
テトラプロピルアンモニウム(0.080g)を添加した。室温で1.5時間撹
拌後、反応混合物をジカライト及びシリカを介して濾過した。濾液を減圧下で濃
縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけると、(7α,14β,1
7α)−17−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メ
チル]−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−
16−オン(1.02g)が得られた。
−ヘキサメチルジシラザン(0.98ml)を含む溶液を0℃に冷却し、この溶
液をn−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液,2.87ml)で処理した。
5分撹拌後、乾燥テトラヒドロフラン(2.3ml)中に前ステップで得た生成
物(1.02g)を含む溶液を添加し、撹拌を1時間続けた。N−フェニルトリ
フルオロメタンスルホンイミド(2.5g)を添加し、反応混合物を更に2時間
撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチ
ルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(7α,14β,1
7α)−17−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メ
チル]−3−メトキシ−7−メチル−16−[[(トリフルオロメチル)スルホ
ニル]オキシ]エストラ]−1,3,5(10),15−テトラエン(0.69
g)が得られた。
成物(0.69g)を含む溶液を酢酸パラジウム(II)(37.9mg)、ト
リフェニルホスフィン(89.7ml)、ギ酸(0.322ml)及びジイソプ
ロピルエチルアミン(3.10ml)で処理し、混合物を60℃で30分間加熱
した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロ
マトグラフィーにかけると、(7α,14β,17α)−17−[[[(1,1
−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−3−メトキシ−7−メ
チルエストラ−1,3,5(10)−15−テトラエン(0.48g)が得られ
た。
ml)中に前ステップで得た生成物(0.48g)を含む溶液を還流しながら、
この溶液にリチウム顆粒(0.80g)を少しずつ添加し、反応混合物を3時間
撹拌した。乾燥tert−ブタノール(2ml)を滴下し、撹拌を30分間続け
た。エタノールを添加し、アンモニアを蒸発させた。水を添加し、生成物を酢酸
エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β,17α)−17−[[[(1,1−
ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−3−メトキシ−7−メチ
ルエストラ−2,5(10),15−トリエン(0.51g)が得られた。この
生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
ップで得たジエン(0.51g)を(7α,14β,17α)−17−(ヒドロ
キシメチル)−7−メチルエストラ−4,15−ジエン−3−オンに変換した。 1 H NMR δ 6.10(dm,1H,J=6.7Hz)、5.83(m,
1H)、5.71(dm,1H,J=6.7Hz)、3.75(m,1H)、3
.65(m,1H)、1.26(s,3H)、1.11(m,2H)、0.97
(t,3H,J=7.1Hz)。
,17β)−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10),14−
テトラエン−17−オール(実施例4のステップi;15.0g)を(7α,1
7β)−17−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3
−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10),14−テトラエン(2
1.9g)に変換した。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用し
た。
19.33g)を含む溶液をボラン−硫化メチル複合体(27ml)で処理し、
反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(350ml
)で希釈し、0℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液(2M,125ml)及
び水性過酸化水素(30%,80ml)を注意深く順次添加した。混合物を室温
で一晩撹拌した。次いで、ブラインに注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合
わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(
7α,15α,17β)−17−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリ
エン−15−オール(7.64g)及び(7α,14β,15β,17β)−1
7−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3−メトキシ
−7−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−15−オール(2.4
3g)が得られた。
テップで得た15α−ヒドロキシ化合物(7.42g)を(7α,17β)−1
7−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3−メトキシ
−7−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−15−オン(8.48
g)に変換した。
ップiiで得た15β−ヒドロキシ化合物(2.23g)を(7α,14β,1
7β)−17−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3
−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−15−オン
(2.20g)に変換した。
(203ml)の混合物中にステップiiia及びiiibの生成物(全部で1
0.68g)を含む溶液をカリウムtert−ブトキシド(12.6g)で処理
し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。ヨードメタン(34ml)を添加し、
撹拌を2時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物
を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β)−3−メトキシ−7,
14−ジメチルエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−15−オン
(7.67g)が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使
用した。
ン(600ml)及びtert−ブタノール(600ml)の混合物中に前ステ
ップで得た生成物(3.77g)を含む溶液を撹拌しながら、この溶液に温度を
15〜20℃に維持しながら水性過酸化水素(30%,300ml)を30ml
ずつ30分間間隔で添加した。反応混合物を一晩撹拌し(15<T<20℃)、
その後水とブラインの混合物(1:1)に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し
た。合わせた有機相をブライン、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β,16
β,17β)−16,17−エポキシ−3−メトキシ−7,14−ジメチルエス
トラ−1,3,5(10)−トリエン−15−オン(3.55g)が得られた。
この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
(5.65g)を含む溶液を0℃に冷却し、この溶液に水素化アルミニウムリチ
ウム(0.565g)を添加した。反応混合物を1時間還流加熱した。冷却後、
飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾液を減圧
下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(7α,14β,15β
,17β)−3−メトキシ−7,14−ジメチルエストラ−1,3,5(10)
−トリエン−15,17−ジオール(2.27g)が得られた。
70g)を含む溶液を0℃に冷却し、この溶液に塩化ベンゾイル(0.60ml
)を添加した。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。それぞれ2時間及び3時間
後に、更に塩化ベンゾイル(0.15ml)を添加した。水を添加し、撹拌を室
温で1時間続けた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生成物
を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(7α,
14β,15β,17β)−3−メトキシ−7,14−ジメチルエストラ−1,
3,5(10)−トリエン−15,17−ジオール−17−ベンゾエート(1.
53g)が得られた。
ml)の混合物中に前ステップで得た生成物(1.31g)を含む溶液にp−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム(0.30g)を添加した。室温で2時間撹拌後
、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物をジエチルエー
テルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で濃縮すると、(7α,14β,15β,17β)−15−[(1−エ
トキシエチル)オキシ]−3−メトキシ−7,14−ジメチルエストラ−1,3
,5(10)−トリエン−17−オールベンゾエート(1.64g)が得られた
。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
0.50g)を含む懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン(70ml)中に前ステ
ップで得た生成物(1.64g)を含む溶液を滴下した。混合物を30分間撹拌
後、反応物を飽和硫酸ナトリウム水溶液を添加してクエンチした。反応混合物を
ジカライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、(7α,14β,15
β,17β)−15−[(1−エトキシエチル)オキシ]−3−メトキシ−7,
14−ジメチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オール(1.
50g)が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した
。
で得た生成物(1.50g)を(7α,14β,15β)−15−[(1−エト
キシエチル)オキシ]−3−メトキシ−7,14−ジメチルエストラ−1,3,
5(10)−トリエン−17−オン(1.55g)に変換した。
0ml)の混合物中に前ステップで得た生成物(1.55g)を含む溶液に水素
化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液,0.60g)を添加した。室温で5分間撹
拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物をジエチルエーテ
ルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(7α,14β)−
3−メトキシ−7,14−ジメチルエストラ−1,3,5(10),15−テト
ラエン−17−オン(1.01g)が得られた。
0g)及びトリエチルシラン(1.8ml)を含む溶液を−40℃に冷却した。
塩化チタン(IV)(1.0ml)を滴下し、反応混合物を−30℃で30分間
撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生成物をジエチ
ルエーテルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β)−3−メトキシ−7,14−ジ
メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン(0.89g)が
得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
前ステップで得た生成物(0.68g)を(7α,14β)−3−メトキシ−7
,14−ジメチル−17−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリエン(
0.50g)に変換した。
た生成物(0.50g)を(7α,14β,17α)−3−メトキシ−7,14
−ジメチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−メタノール及び(
7α,14β,17β)−3−メトキシ−7,14−ジメチルエストラ−1,3
,5(10)−トリエン−17−メタノールの混合物(0.35g,比率1:1
)に変換した。
プで得た生成物(0.35g)を(7α,14β,17α)−3−メトキシ−7
,14−ジメチルエストラ−2,5(10)−ジエン−17−メタノール及び(
7α,14β,17β)−3−メトキシ−7,14−ジメチルエストラ−2,5
(10)−ジエン−17−メタノールの混合物(0.39g,比率1:1)に変
換した。
テップで得た生成物(0.39g)を(7α,14β,17α)−17−(ヒド
ロキシメチル)−7,14−ジメチルエストラ−4−エン−3−オン及び(7α
,14β,17β)−17−(ヒドロキシメチル)−7,14−ジメチルエスト
ラ−4−エン−3−オンの混合物(0.16g,比率1:1)に変換した。1H
NMR δ 5.80(m,1H)、3.83(dd,0.5H,J=10.
2及び6.0Hz)、3.74(dd,0.5H,J=10.2及び5.6Hz
)、3.52(m,1H)、1.01(s,1.5H)、0.97(s,1.5
H)、0.93(s,1.5H)、0.91(s,1.5H)、0.80(d,
1.5H,J=7.0Hz)、0.78(d,1.5H,J=7.2Hz)。
ml)の混合物中に(7α,14β)−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1
,3,5(10)−トリエン−17−オン(実施例4のステップii;5.0g
)を含む溶液にp−トルエンスルホン酸(0.248g)を添加した。反応混合
物を室温で2.5時間撹拌した。水を添加し、撹拌を1時間続けた。生成物を酢
酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β
)−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17
−オン環状1,2−エタンジイルアセタール(6.14g)が得られた。この生
成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
5.41g)を含む溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(4.75g
)を添加した。1.5時間撹拌後、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注
いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β,16β)
−16−ブロモ−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10)−ト
リエン−17−オン環状1,2−エタンジイルアセタール(8.17g)が得ら
れた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
物(8.17g)を含む溶液をカリウムtert−ブトキシド(7.10g)で
処理し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。更にカリウムtert−ブトキシ
ド(3.50g)を添加し、反応混合物を更に2時間撹拌した。混合物を飽和塩
化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相
を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(
7α,14β)−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10),1
5−テトラエン−17−オン環状1,2−エタンジイルアセタール(5.48g
)が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
で得た生成物(5.84g)を含む溶液をp−トルエンスルホン酸(0.283
g)で処理し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をプ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマト
グラフィーにかけると、(7α,14β)−3−メトキシ−7−メチルエストラ
−1,3,5(10),15−テトラエン−17−オン(2.90g)が得られ
た。
07ml)中に前ステップで得た生成物(2.17g)を含む溶液を−20℃に
冷却した。塩化メチルマグネシウム(3Mテトラヒドロフラン溶液,18.0m
l)を滴下し、反応混合物を1時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水
溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮す
ると、(7α,14β,15β)−3−メトキシ−7,15−ジメチルエストラ
−1,3,5(10)−トリエン−17−オン(2.38g)が得られた。この
生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
テップで得た生成物(1.96g)を(7α,14β,15β)−3−メトキシ
−7,15−ジメチル−17−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリエ
ン(1.30g)に変換した。
テップで得た生成物(1.30g)を(7α,14β,15β,17α)−3−
メトキシ−7,15−ジメチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17
−メタノール(0.93g)に変換した。
テップで得た生成物(0.93g)を(7α,14β,15β,17α)−3−
メトキシ−7,15−ジメチルエストラ−2,5(10)−ジエン−17−メタ
ノール(0.93g)に変換した。
ップで得た生成物(0.93g)を(7α,14β,15β,17α)−17−
(ヒドロキシメチル)−7,15−ジメチルエストラ−4−エン−3−オン(0
.93g)に変換した。[α]D 20=+93.2゜(c=0.56,ジオキサ
ン)。
)アミド(55.5ミリモル)を含む溶液を−40℃に冷却した。乾燥テトラヒ
ドロフラン(66ml)中に(7α,14β)−3−メトキシ−7−メチルエス
トラ−1,3,5(10)−トリエン−7−オン(実施例4のステップii;1
5.0g)を含む溶液を滴下し、反応混合物を45分間撹拌した。次いで、−3
0℃で、ヨードメタン(6.3ml)を添加し、撹拌を1時間続けた(−30<
T<−20℃)。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エ
チルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β,16β)−3−メトキシ−7,
16−ジメチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン(17.
33g)が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した
。
ル)アミド(29ミリモル)を含む溶液を−40℃に冷却した。乾燥テトラヒド
ロフラン(24ml)中に前ステップで得た生成物(6.0g)を含む溶液を滴
下し、反応混合物を1時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β,16α)−
3−メトキシ−7,16−ジメチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−
17−オン(6.82g)が得られた。この生成物を更に精製することなく次ス
テップに使用した。
ステップで得た生成物(5.14g)を(7α,14β,16α)−3−メトキ
シ−7,16−ジメチル−17−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリ
エン及び(7α,14β,16β)−3−メトキシ−7,16−ジメチル−17
−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリエン(3.78g,1:1)の
混合物に変換した。
ップで得た生成物(4.56g)を(7α,14β,16α,17α)−3−メ
トキシ−7,16−ジメチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−
メタノール(2.40g)及び(7α,14β,16β,17β)−3−メトキ
シ−7,16−ジメチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−メタ
ノール(0.70g)に変換した。
4β,16α,17α)−3−メトキシ−7,16−ジメチルエストラ−1,3
,5(10)−トリエン−17−メタノール(2.31g)を(7α,14β,
16α,17α)−3−メトキシ−7,16−ジメチルエストラ−2,5(10
)−ジエン−17−メタノール(2.41g)に変換した。
ップで得た生成物(2.41g)を(7α,14β,16α,17α)−17−
(ヒドロキシメチル)−7,16−ジメチルエストラ−4−エン−3−オン(0
.92g)に変換した。[α]D 20=+64.1゜(c=0.535,ジオキ
サン)。
トキシ−7,16−ジメチル−17−メチレンエストラ−1,3,5(10)−
トリエン及び(7α,14β,16β)−3−メトキシ−7,16−ジメチル−
17−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリエンの混合物(実施例8の
ステップiii;5.85g,比率1:1)の混合物を含む溶液にm−クロロ過
安息香酸(70〜75%,1.7g)を添加した。反応混合物を室温で6時間撹
拌した。m−クロロ過安息香酸(1.7g及び0.64g)をそれぞれ1.5時
間及び2.5時間後に添加した。反応物を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ
、混合物を室温で1時間撹拌した。生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせ
た有機相を水酸化ナトリウム水溶液(10%)及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(
7α,14β,16β,17α)−3−メトキシ−7,16−ジメチルスピロエ
ストラ−1,3,5(10)−トリエン−[17,2’]オキシラン及び(7α
,14β,16β,17β)−3−メトキシ−7,16−ジメチルスピロエスト
ラ−1,3,5(10)−トリエン−[17,2’]オキシランの混合物が得ら
れた(2.31g,1:1)。
45g)を含む溶液を過塩素酸水溶液(70%,0.29ml)で処理した。反
応混合物を室温で45分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ
。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β,16β,17α)−
3−メトキシ−7,16−ジメチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−
17−カルボキサルデヒド(1.42g)が得られた。この生成物を更に精製す
ることなく次ステップに使用した。
テップで得た生成物(1.42g)を(7α,14β,16β,17α)−3−
メトキシ−7,16−ジメチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17
−メタノール(0.52g)に変換した。
プで得た生成物(0.80g)を(7α,14β,16β,17α)−3−メト
キシ−7,16−ジメチルエストラ−2,5(10)−ジエン−17−メタノー
ル(0.64g)に変換した。
プで得た生成物(0.64g)を(7α,14β,16β,17α)−17−(
ヒドロキシメチル)−7,16−ジメチルエストラ−4−エン−3−オン(0.
22g)に変換した。[α]D 20=+101.0(c=0.49,ジオキサン
)。
キソニウム(5.57g)を含む懸濁液に水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁
液,1.15g)を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。(7α,14β
)−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10),15−テトラエ
ン−17−オン(実施例7のステップiv;1.92g)を添加し、撹拌を1.
5時間続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わ
せた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
すると、(7α,14β,15β,16β)−3−メトキシ−7−メチル−15
,16−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン(2.
65g)が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した
。
ホルムアミド(58ml)中に前ステップで得た生成物(2.25g)を含む溶
液にカリウムtert−ブトキシド(2.56g)を少しづつ添加した。反応混
合物を室温で1.5時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物
を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β,15β,16β,17
α)−3−メトキシ−7−メチル−15,16−メチレンスピロエストラ−1,
3,5(10)−トリエン[17,2’]オキシラン(2.31g)が得られた
。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
テップで得た生成物(2.31g)を(7α,14β,15β,16β,17α
)−3−メトキシ−7−メチル−15,16−メチレンエストラ−1,3,5(
10)−トリエン−17−カルボキサルデヒド(2.27g)に変換した。
ップで得た生成物(0.70g)を(7α,14β,15β,16β,17α)
−3−メトキシ−7−メチル−15,16−メチレンエストラ−1,3,5(1
0)−トリエン−17−メタノール(0.38g)に変換した。
で得た生成物(0.38g)を(7α,14β,15β,16β,17α)−3
−メトキシ−7−メチル−15,16−メチレンエストラ−2,5(10)−ジ
エン−17−メタノール(0.36g)に変換した。
ップで得た生成物(0.36g)を(7α,14β,15β,16β,17α)
−17−(ヒドロキシメチル)−7−メチル−15,16−メチレンエストラ−
4−エン−3−オン(0.21g)に変換した。[α]D 20=+67.6゜(
c=0.58,ジオキサン)。
いる方法と同様にして、(7α,14β,17α)−3−メトキシ−7−メチル
エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−メタノール(実施例4のステ
ップiv;2.0g)を(7α,14β,17α)−3−メトキシ−7−メチル
エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−カルボン酸(2.09g)に
変換した。
)及び乾燥ピリジン(0.77ml)を含む溶液を5〜10℃に冷却し、この溶
液を乾燥トルエン(1ml)中に塩化オキサリル(0.77ml)を含む溶液で
処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。0〜5℃に冷却後、乾燥メタノ
ール(2.6ml)を滴下し、撹拌を10〜15℃で1.5時間続けた。混合物
を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β,
17α)−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン
−17−カルボン酸メチル(2.30g)が得られた。この生成物を更に精製す
ることなく次ステップに使用した。
.38ml)を含む溶液を−70℃に冷却し、この溶液をn−ブチルリチウム(
1.6Mヘキサン溶液,8.86ml)で処理した。混合物を0℃に加温し、そ
の後−70℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン(4ml)中に前ステップで
得た生成物(1.94g)を含む溶液を添加し、温度を0℃に上昇させた。−7
0℃に冷却後、乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中にヨードメタン(1.06
ml)を含む溶液を滴下した。冷却浴を外し、反応混合物を2時間撹拌した後、
飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせ
た有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮す
ると、(7α,14β,17α)−3−メトキシ−7,17−ジメチルエストラ
−1,3,5(10)−トリエン−17−カルボン酸メチル(2.10g)が得
られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
ップで得た生成物(2.1g)を(7α,14β,17α)−3−メトキシ−7
,17−ジメチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−メタノール
(1.81g)に変換した。
)中に前ステップで得たアルコール(1.81g)を含む溶液を還流しながら、
この溶液にリチウム顆粒(1.16g)を少しずつ添加した。30分撹拌後、乾
燥エタノール(10ml)を滴下した。撹拌を30分間続けた。固体塩化アンモ
ニウム(3.5g)を添加し、アンモニアを蒸発させた。水を添加し、生成物を
酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで乾燥し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,14β,17α)−3−メトキシ−7,
17−ジメチルエストラ−2,5(10)−ジエン−17−メタノール(1.7
3g)が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
ップで得た生成物(1.73g)を(7α,14β,17α)−17−(ヒドロ
キシメチル)−7,17−ジメチルエストラ−4−エン−3−オン(0.82g
)が得られた。m.p.=190−192℃。
4β)−3−メトキシ−7−メチル−17−メチレンエストラ−1,3,5(1
0)−トリエン(実施例4のステップiii,2.96g)を(7α,14β,
17β)−3−メトキシ−7−メチルスピロエストラ−1,3,5(10)−ト
リエン[17,2’]オキシラン(2.94g)に変換した。
0.31g)を含む溶液を0℃に冷却した。フッ化水素−ピリジン(70%HF
,0.1ml)を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。更にフッ化水素−ピリ
ジン(0.1ml)を添加し、反応混合物を更に3時間撹拌した。混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物をジクロロメタンに抽出した。合わ
せた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(7
α,14β)−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10),16
−テトラエン−17−メタノールで汚染された(7α,14β,17β)−17
−フルオロ−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエ
ン−17−メタノール(0.12g)が得られた。
0.12g)、乾燥ピリジン(0.50ml)及び無水酢酸(0.30ml)を
含む溶液を室温で72時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、1時間撹拌後、
生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラム
クロマトグラフィーにかけると、(7α,14β,17α)−17−[(アセチ
ルオキシ)メチル]−17−フルオロ−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1
,3,5(10)−トリエン(0.090g)が得られた。
ップで得た生成物(0.080g)を(7α,14β,17α)−17−フルオ
ロ−3−メトキシ−7−メチルエストラ−2,5(10)−ジエン−17−メタ
ノール(0.080g)に変換した。
プで得た生成物(0.080g)を(7α,14β,17α)−17−フルオロ
−17−(ヒドロキシメチル)−7−メチルエストラ−4−エン−3−オン(0
.026g)に変換した。m.p.=145−146℃。
l)中に(7α,14β,17β)−3−メトキシ−7−メチルスピロエストラ
−1,3,5(10)−トリエン[17,2’]オキシラン(実施例12のステ
ップi;0.91g)を含む溶液を一晩還流した。反応混合物を水に注ぎ、水性
塩酸(2M)で中和した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマト
グラフィーにかけると、(7α,14β,17β)−17−ヒドロキシ−3−メ
トキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−メタノー
ル(0.21g)が得られた。
テップで得た生成物(0.21g)を(7α,14β,17β)−17−ヒドロ
キシ−3−メトキシ−7−メチルエストラ−2,5(10)−ジエン−17−メ
タノール(0.21g)に変換した。
ている方法と同様にして、前ステップで得た生成物(0.13g)を(7α,1
4β,17β)−17−ヒドロキシ−17−(ヒドロキシメチル)−7−メチル
エストラ−4−エン−3−オン(0.093g)に変換した。m.p.=163
−167℃。
チルオキシ)エストラ−4,6−ジエン−3−オン[SyntexのDE 11
43199(1963);50.0g]、臭化銅(I)−硫化ジメチル複合体(
3.18g)、臭化リチウム(1.38g)及びリチウムチオフェノキシド(1
Mテトラヒドロフラン溶液16ml)の混合物を−15℃に冷却し、この溶液に
テトラヒドロフラン中の塩化ビニルマグネシウム(2M,159.2ml)を滴
下した。30分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エ
チルに抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した後、残渣をアセトン(1,
000ml)に溶解し、塩酸(4M,100ml)で処理した。室温で30分間
撹拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。アセトンの一部を減
圧下で除去し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(7α,17β)−17
−(アセチルオキシ)−7−エテニルエストラ−4−エン−3−オン(59.4
g)が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
水(238ml)の混合物中に前ステップで得た生成物(59.4g)を含む溶
液に粉末水酸化カリウム(26.7g)を添加した。反応混合物を室温で45分
間撹拌し、次いで濃塩酸(20ml)で中和した。テトラヒドロフラン及びメタ
ノールを減圧下で除去し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水
及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムク
ロマトグラフィーにかけると、(7α,17β)−7−エテニル−17−ヒドロ
キシエストラ−4−エン−3−オン(34.46g)が得られた。
80ml)、臭化銅(II)(65.18g)及びメタノール(1,788ml
)の混合物を50分間還流加熱した。冷却後、反応混合物を濾過した。濾液を減
圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。生じた溶液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した
。カラムクロマトグラフィーにかけると、(7α,17β)−7−エテニル−3
−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オール(42.9
0g)が得られた。
プで得た生成物(41.1g)を(7α)−7−エテニル−3−メトキシエスト
ラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン(38.1g)に変換した。
で得た生成物(36.05g)を(7α)−7−エテニル−3−メトキシエスト
ラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン環状1,2−エタンジイルアセ
タール(41.37g)に変換した。
ップで得た生成物(20.0g)を(7α,16α)−16−ブロモ−7−エテ
ニル−3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン環状
1,2−エタンジイルアセタール(28.05g)に変換した。
ステップで得た生成物(28.05g)を(7α)−7−エテニル−3−メトキ
シエストラ−1,3,5(10),15−テトラエン−17−オン環状1,2−
エタンジイルアセタール(13.93g)に変換した。
ステップで得た生成物(31.47g)を(7α)−7−エテニル−3−メトキ
シエストラ−1,3,5(10),15−テトラエン−17−オン(23.92
g)に変換した。
)及びp−トルエンスルホン酸(13.5g)を含む溶液を15分間還流加熱し
た。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を酢
酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(7α)−7
−エテニル−3−メトキシエストラ−1,3,5(10),14−テトラエン−
17−オン(14.9g)及び(7α,14β)−7−エテニル−3−メトキシ
エストラ−1,3,5(10),15−テトラエン−17−オン(7.32g)
が得られた。
(26.4ml)の混合物中に(7α)−7−エテニル−3−メトキシエストラ
−1,3,5(10),14−テトラエン−17−オン(8.72g)を含む溶
液にホウ水素化ナトリウム(8.54g)を添加した。反応混合物を室温で50
分間撹拌した後、水に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相
を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(7α,1
4β)−7−エテニル−3−メトキシエストラ−1,3,5(10),14−テ
トラエン−17−オール(8.45g)が得られた。
と同様にして、前ステップで得た生成物(4.0g)を(7α,14β,17β
)−7−エチル−3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17
−オール(3.57g)に変換した。
ップで得た生成物(3.57g)を(7α,14β)−7−エチル−3−メトキ
シエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オール(2.65g)に変
換した。
前ステップで得た生成物(1.90g)を(7α,14β)−7−エチル−3−
メトキシ−17−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリエン(2.39
g)に変換した。
テップで得た生成物(2.39g)を(7α,14β,17α)−7−エチル−
3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−メタノール(2
.67g)に変換した。
プで得た生成物(2.67g)を(7α,14β,17α)−7−エチル−3−
メトキシエストラ−2,5(10)−ジエン−17−メタノール(2.15g)
に変換した。
テップで得た生成物(2.15g)を(7α,14β,17α)−7−エチル−
17−(ヒドロキシメチル)エストラ−4−エン−3−オン(0.60g)に変
換した。[α]D 20=+68゜(c=0.50,ジオキサン)。
,14β)−7−エテニル−3−メトキシエストラ−1,3,5(10),15
−テトラエン−17−オン(実施例14のステップix;3.18g)を(7α
,14β,17α)−7−エテニル−3−メトキシエストラ−1,3,5(10
)−トリエン−17−オール(2.02g)に変換した。
プで得た生成物(2.79g)を(7α,14β)−7−エテニル−3−メトキ
シエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン(2.44g)に変換
した。
10g)を含む溶液にtert−ブタノール(68ml)中にカリウムtert
−ブトキシド(7.57g)を含む溶液を添加した。乾燥ジメトキシエタン(3
4ml)中にイソシアン化トシルメチル(TosMIC,2.64g)を含む溶
液を1.5時間で添加し、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、飽和塩化アン
モニウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水
及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムク
ロマトグラフィーにかけると、(7α,14β,17α)−7−エテニル−3−
メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−カルボニトリル(1
.91g)が得られた。
ステップで得た生成物(1.81g)を含む溶液に水素化ジイソブチルアルミニ
ウム(20%トルエン溶液27.4ml)を添加した。反応混合物を50分間撹
拌した後、水性酢酸(20%)でクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わ
せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると
、(7α,14β,17α)−7−エテニル−3−メトキシエストラ−1,3,
5(10)−トリエン−17−カルボキサルデヒド(1.87g)が得られた。
この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
プで得た生成物(1.87g)を(7α,14β,17α)−7−エテニル−3
−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−メタノール(0.
72g)に変換した。
プで得た生成物(0.72g)を(7α,14β,17α)−7−エテニル−3
−メトキシエストラ−2,5(10)−ジエン−17−メタノール(0.71g
)に変換した。
テップで得た生成物(0.71g)を(7α,14β,17α)−7−エテニル
−17−(ヒドロキシメチル)エストラ−4−エン−3−オン(0.095g)
に変換した。[α]D 20=−5.3゜(c=0.75,ジオキサン)。
クロロメタン(295ml)中に(7α,14β,17α)−3−メトキシ−7
−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−メタノール(実施例
4のステップiv;5.90g)を含む溶液にクロロクロム酸ピリジニウム(1
0.1g)を添加した。室温で3時間撹拌後、反応混合物をジカライトを介して
濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(7
α,14β,17α)−3−メトキシ−7−メチルエストラ−1,3,5(10
)−トリエン−17−カルボキサルデヒド(4.16g)が得られた。
ド(1.40g)を含む溶液を0℃に冷却し、この溶液に塩化メチルマグネシウ
ム(3Mテトラヒドロフラン溶液,1.65ml)を滴下した。30分間撹拌後
、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽
出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(7α,14β,17α
,20S)−3−メトキシ−7−メチル−19−ノルプレグナ−1,3,5(1
0)−トリエン−20−オール(0.53g)及び(7α,14β,17α,2
0R)−3−メトキシ−7−メチル−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)
−トリエン−20−オール(0.40g)が得られた。
7α,14β,17α,20S)−3−メトキシ−7−メチル−19−ノルプレ
グナ−1,3,5(10)−トリエン−20−オール(0.53g)を(7α,
14β,17α,20S)−3−メトキシ−7−メチル−19−ノルプレグナ−
2,5(10)−ジエン−20−オール(0.50g)に変換した。
,20R)−3−メトキシ−7−メチル−19−ノルプレグナ−1,3,5(1
0)−トリエン−20−オール(0.40g)を(7α,14β,17α,20
R)−3−メトキシ−7−メチル−19−ノルプレグナ−2,5(10)−ジエ
ン−20−オール(0.39g)に変換した。
α,14β,17α,20S)−3−メトキシ−7−メチル−19−ノルプレグ
ナ−2,5(10)−ジエン−20−オール(0.50g)を(7α,14β,
17α,20S)−20−ヒドロキシ−7−メチル−19−ノルプレグナ−4−
エン−3−オン(0.22g)に変換した。m.p.=157−160℃。
α,14β,17α,20R)−3−メトキシ−7−メチル−19−ノルプレグ
ナ−2,5(10)−ジエン−20−オール(0.39g)を(7α,14β,
17α,20R)−20−ヒドロキシ−7−メチル−19−ノルプレグナ−4−
エン−3−オン(0.22g)に変換した。[α]D 20=+75゜(c=0.
5,ジオキサン)。
エストラ−4−エン−3−オン(実施例4;15.5g)、1,2−エタンジチ
オール(17ml)及び乾燥メタノール(150ml)の混合物中に三フッ化ホ
ウ素ジエチルエーテレート(0.60ml)を添加した。室温で2時間撹拌後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を添加し、メタノールを減圧下で除
去した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水性水酸化ナトリウ
ム(10%)、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(7α,14β,17α)−1
7−(ヒドロキシメチル)−7−メチルエストラ−4−エン−3−オン環状1,
2−エタンジイルジチオアセタール(12.0g)が得られた。
中に前ステップで得た生成物(6.0g)を含む溶液を二クロム酸ピリジニウム
(6.0g)で処理し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。更に二クロム酸ピ
リジニウム(6.0g)を添加し、撹拌を一晩撹拌した。シリカ(10g)を添
加し、10分撹拌後混合物をシリカを介して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄
した。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
した。残渣を磨砕し、母液をカラムクロマトグラフィーにかけると、(7α,1
4β,17α)−17−ホルミル−7−メチルエストラ−4−エン−3−オン環
状3−(1,2−エタンジイルジチオアセタール)(4.2g)が得られた。
ステップで得た生成物(1.0g)を臭化エチルマグネシウムと反応させ、カラ
ムクロマトグラフィーにかけると[7α,14β,17α(S)]−17−(1
−ヒドロキシプロピル)−7−メチルエストラ−4−エン−3−オン環状1,2
−エタンジイルジチオアセタール(0.31g)及び[7α,14β,17α(
R)]−17−(1−ヒドロキシプロピル)−7−メチルエストラ−4−エン−
3−オン環状1,2−エタンジイルジチオアセタール(0.075g)が得られ
た。
)]−17−(1−ヒドロキシプロピル)−7−メチルエストラ−4−エン−3
−オン環状1,2−エタンジイルジチオアセタール(0.15g)を含む溶液に
、メタノール及び水の(1:1)混合物(2.24ml)中に過ヨウ素酸(0.
028g)を含む溶液を添加した。室温で3時間撹拌後、固体炭酸水素ナトリウ
ム(1g)、固体チオ硫酸ナトリウム(1g)及び水(5ml)を添加し、混合
物を濾過した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー
にかると、[7α,14β,17α(S)]−17−(1−ヒドロキシプロピル
)−7−メチルエストラ−4−エン−3−オン(0.069g)が得られた。1 H NMR(CDCl3) δ 5.80(m,1H)、3.47(m,1H)
、1.25(s,3H)、0.95(t,3H,J=7.4Hz)、0.83(
d,3H,J=7.0Hz)。
β,17α(R)]−17−(1−ヒドロキシプロピル)−7−メチルエストラ
−4−エン−3−オン環状1,2−エタンジイルジチオアセタール(0.075
g)を[7α,14β,17α(R)]−17−(1−ヒドロキシプロピル)−
7−メチルエストラ−4−エン−3−オン(0.034g)に変換した。1H
NMR(CDCl3) δ 5.80(m,1H)、3.66(m,1H)、1
.07(s,3H)、0.95(t,3H,J=7.4Hz)、0.85(d,
3H,J=7.0Hz)。
トラ−4−エン−3−オン環状3−(1,2−エタンジイルジチオアセタール)
(実施例17のステップii)を用い、実施例17に記載されている方法と同様
にして、下記化合物を製造した: a) [7α,14β,17α(S)]−17−(1−ヒドロキシ−2−プロペ ニル)−7−メチルエストラ−4−エン−3−オン :1H NMR(CDCl3 ) δ 5.86(m,1H)、5.81(m,1H)、5.19(dm,1H
,J=17.1Hz)、5.07(dm,1H,J=10.3Hz)、4.02
(m,1H)、1.26(s,3H)、0.83(d,3H,J=7.0Hz)
; b) [7α,14β,17α(R)]−17−(1−ヒドロキシ−2−プロペ ニル)−7−メチルエストラ−4−エン−3−オン :1H NMR(CDCl3 ) δ 5.92(m,1H)、5.80(m,1H)、5.22(dm,1H
,J=17.2Hz)、5.11(d,1H,J=10.3Hz)、4.10(
m,1H)、1.07(s,3H)、0.84(d,3H,J=7.0Hz);
c) [7α,14β,17α(R)]−17−(1−ヒドロキシ−2−プロピ ニル)−7−メチルエストラ−4−エン−3−オン :1H NMR(CDCl3 ) δ 5.81(m,1H)、4.33(m,1H)、2.46(d,1H,
J=2.0Hz)、1.22(s,3H)、0.84(d,3H,J=7.1H
z); d) [7α,14β,17α(S)]−17−(1−ヒドロキシ−2−プロピ ニル)−7−メチルエストラ−4−エン−3−オン :1H NMR(CDCl3 ) δ 5.81(m,1H)、4.29(m,1H)、2.54(d,1H,
J=2.0Hz)、1.24(s,3H)、0.84(d,3H,J=7.1H
z); e) (7α,14β,17α,20S)−20−ヒドロキシ−7−メチル−1 9,21−ジノルコラ−4−エン−3−オン :1H NMR(CDCl3) δ
5.80(m,1H)、3.54(m,1H)、1.25(s,3H)、0.
93(t,3H,J=7.2Hz)、0.83(d,3H,J=7.0Hz);
f) (7α,14β,17α,20R)−20−ヒドロキシ−7−メチル−1 9,21−ジノルコラ−4−エン−3−オン :1H NMR(CDCl3) δ 5.80(m,1H)、3.77(m,1H)、1.07(s,3H)、0.
93(t,3H,J=7.1Hz)、0.84(d,3H,J=7.0Hz);
g) (7α,14β,17α,20S)−20−ヒドロキシ−7−メチル−1 9,21−ジノルコラ−4,23−ジエン−3−オン :1H NMR(CDCl 3 ) δ 5.87−5.79(m,2H)、5.20−5.14(m,2H)
、3.56(m,1H)、1.25(s,3H)、0.83(d,3H,J=7
.0Hz); h) (7α,14β,17α,20R)−20−ヒドロキシ−7−メチル−1 9,21−ジノルコラ−4,23−ジエン−3−オン :1H NMR(CDCl 3 ) δ 5.86−5.79(m,2H)、5.16−5.11(m,2H)
、3.80(m,1H)、1.07(s,3H)、0.84(d,3H,J=7
.0Hz); i) (7α,14β,17α,20S)−20−ヒドロキシ−7−メチル−2 2,24−シクロ−19,21−ジノルコラ−4−エン−3−オン :1H NM
R(CDCl3) δ 5.80(m,1H)、2.81(td,1H,J=8
.9及び3.0Hz)、1.25(s,3H)、0.89(m,1H)、0.8
3(d,3H,J=7.0Hz)、0.57(m,1H)、0.44(m,1H
)、0.32(m,1H)、0.22(m,1H); j) (7α,14β,17α,20R)−20−ヒドロキシ−7−メチル−2 2,24−シクロ−19,21−ジノルコラ−4−エン−3−オン :1H NM
R(CDCl3) δ 5.80(m,1H)、2.91(dd,1H,J=8
.9及び4.0Hz)、1.08(s,3H)、1.00(m,1H)、0.8
5(d,3H,J=7.0Hz)、0.55(m,2H)、0.33(m,1H
)、0.25(m,1H); k) (7α,14β,17α,20R)−21,21,21−トリフルオロ− 20−ヒドロキシ−7−メチル−19−ノルプレグナ−4−エン−3−オン :1 H NMR(CDCl3) δ 5.81(m,1H)、3.89(m,1H)
、1.28(s,3H)、0.84(d,3H,J=7.0Hz); l) (7α,14β,17α,20S)−21,21,21−トリフルオロ− 20−ヒドロキシ−7−メチル−19−ノルプレグナ−4−エン−3−オン :1 H NMR(CDCl3) δ 5.81(m,1H)、4.08(m,1H)
、1.07(s,3H)、0.85(d,3H,J=7.0Hz)。
14β,17α,20S)−3−メトキシ−7−メチル−19−ノルプレグナ−
1,3,5(10)−トリエン−20−オール及び(7α,14β,17α,2
0R)−3−メトキシ−7−メチル−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)
−トリエン−20−オールの(1:1)混合物(実施例16のステップii;1
.04g)を(7α,14β,17α)−3−メトキシ−7−メチル−19−ノ
ルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−オン(0.85g)に変換
した。
テップで得たケトン(0.85g)を(7α,14β,17α)−3−メトキシ
−7,20−ジメチル−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−
20−オールに変換した(0.90g)。
ップで得た生成物(0.90g)を(7α,14β,17α)−3−メトキシ−
7,20−ジメチル−19−ノルプレグナ−2,5(10)−ジエン−20−オ
ールに変換した(0.90g)。
ップで得た生成物(0.90g)を(7α,14β,17α)−20−ヒドロキ
シ−7,20−ジメチル−19−ノルプレグナ−4−エン−3−オン(0.45
g)に変換した。m.p.=179−181℃。
7−メチル−15,16−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリエン−
17−カルボキサルデヒド(実施例10のステップiii)を用い、それぞれ実
施例16のステップii、実施例4のステップv及び実施例1のステップivに
記載されている方法と同様にして、下記化合物を製造した: a) (7α,14β,15β,16β,17α,20S)−20−ヒドロキシ −7−メチル−15,16−メチレン−19−ノルプレグナ−4−エン−2−オ ン :m.p.=160−165℃; b) (7α,14β,15β,16β,17α,20R)−20−ヒドロキシ −7−メチル−15,16−メチレン−19−ノルプレグナ−4−エン−2−オ ン :[α]D 20=+61.2゜(c=0.515,ジオキサン)。
5,16−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−カルボキ
サルデヒド(実施例10のステップiii)から、それぞれ実施例16のステッ
プii、実施例5のステップv、実施例16のステップii、実施例5のステッ
プviii及び実施例1のステップivに記載されている方法と同様にして、標
記化合物を得た。m.p.=158.5−161.8℃。
アンドロスタ−5,14−ジエン−17−オン[Andre,A.F.Stら,
J.Am.Chem.Soc.,74,5506(1952);42.9g]を
含む溶液を−10℃に冷却した。乾燥エタノール(33.5ml)中にホウ水素
化ナトリウム(1.51g)を含む溶液を添加し、混合物を−10℃で7.5時
間撹拌した。過剰のホウ水素化ナトリウムを酢酸水溶液(50%)を注意深く添
加して分解した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけ
ると、(3β,17β)−アンドロスタ−5,14−ジエン−3,17−ジオー
ル3−アセテート(19.5g)が得られた。
ル(500ml)中に前ステップで得た生成物(20.0g)を含む溶液を水素
下(3バール)室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で
濃縮すると、(3β,14β,17β)−アンドロスタ−5−エン−3,17−
ジオール3−アセテート(20.2g)が得られた。この生成物を更に精製する
ことなく次ステップに使用した。
ップで得た生成物(1.50g)を(3β,14β)−3−(アセチルオキシ)
アンドロスタ−5−エン−17−オン(1.08g)に変換した。
)中に前ステップで得たケトン(1.08g)を含む溶液を水(3.51ml)
中に水酸化カリウム(0.589g)を含む溶液で処理した。反応混合物を一晩
撹拌した後、ブラインに注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機
相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(3β
,14β)−3−ヒドロキシアンドロスタ−5−エン−17−オン(1.06g
)が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
ップで得たアルコール(1.06g)を(3β,14β)−3−[[(1,1−
ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]アンドロスタ−5−エン−17−オ
ン(1.70g)に変換した。
テップで得たケトン(1.70g)を(3β,14β)−3−[[(1,1−ジ
メチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−17−メチレンアンドロスタ−5−
エン(1.41g)に変換した。
テップで得た生成物(1.41g)を(3β,14β,17α)−3−[[(1
,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]アンドロスタ−5−エン−1
7−メタノール(2.28g)に変換した。
(2.28g)を含む溶液を無水酢酸(1.74ml)で処理し、混合物を室温
で1時間撹拌した。水を添加し、撹拌を更に1時間続けた。生成物を酢酸エチル
に抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(3β,14β,17α
)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−17−[
(アセチルオキシ)メチル]アンドロスタ−5−エン(1.43g)が得られた
。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
ップで得た生成物(1.43g)を(3β,14β,17α)−17−[(アセ
チルオキシ)メチル]アンドロスタ−5−エン−3−オール(0.78g)に変
換した。
テップで得た生成物(0.774g)及びアルミニウムイソプロポキシド(0.
64g)の混合物を1時間還流加熱した。冷却後、水(6ml)中に酒石酸ナト
リウムカリウム4水和物(4.4g)を含む溶液を添加し、混合物を室温で30
分間撹拌した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラ
フィーにかけると、(14β,17α)−17−[(アセチルオキシ)メチル]
アンドロスタ−4−エン−3−オン(0.44g)が得られた。m.p.=14
1−142℃。
)−17−[(アセチルオキシ)メチル]アンドロスタ−4−エン−3−オン(
0.32g)を(14β,17α)−17−(ヒドロキシメチル)アンドロスタ
−4−エン−3−オン(0.10g)に変換した。m.p.=125.1−12
7.6℃。
−3−メトキシエストラ−1,3,5(10),15−テトラエン−17−オン
[Johnson,J.ら,J.Am.Chem.Soc.,79,2005(
1957)]から(14β,15β,17α)−17−(ヒドロキシメチル)−
15−メチルエストラ−4−エン−3−オンを製造した。[α]D 20=+3.
9゜(c=1.20,ジオキサン)。
)の混合物中に(14β,17α)−3−メトキシエストラ−1,3,5(10
)−トリエン−17−メタノール(実施例1のステップii;23.6g)を含
む溶液に、ジメチルスルホキシド(250ml)中に三酸化硫黄−ピリジン複合
体(50.0g)を含む溶液を15分で添加した。20分間撹拌後、2−プロパ
ノール(88ml)を添加し、撹拌を15分間続けた。反応混合物を水(1,3
00ml)に注ぎ、生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせた有機相を水及
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。磨砕(水/
エタノール,最初3:2、次いで1:1)すると、(14β,17α)−3−メ
トキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−カルボキサルデヒド(
18.3g)が得られた。
テップで得た生成物(3.5g)を(14β,17α,20S)−3−メトキシ
−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−オール(1.7
8g)及び(14β,17α,20R)−3−メトキシ−19−ノルプレグナ−
1,3,5(10)−トリエン−20−オール(1.16g)に変換した。
(14β,17α,20S)−3−メトキシ−19−ノルプレグナ−1,3,5
(10)−トリエン−20−オール(1.5g)を(14β,17α,20S)
−3−メトキシ−19−ノルプレグナ−2,5(10)−ジエン−20−オール
(1.59g)に変換した。
R)−3−メトキシ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−2
0−オール(1.0g)を(14β,17α,20R)−3−メトキシ−19−
ノルプレグナ−2,5(10)−ジエン−20−オール(1.13g)に変換し
た。
4β,17α,20S)−3−メトキシ−19−ノルプレグナ−2,5(10)
−ジエン−20−オール(1.42g)を(14β,17α,20S)−20−
ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4−エン−3−オン(0.84g)に変換し
た。m.p.=152−153℃。
)−3−メトキシ−19−ノルプレグナ−2,5(10)−ジエン−20−オー
ル(1.13g)を(14β,17α,20R)−20−ヒドロキシ−19−ノ
ルプレグナ−4−エン−3−オン(0.72g)に変換した。m.p.=108
−109.5℃。
0)−トリエン−17−カルボキサルデヒド(実施例24のステップi)を用い
、実施例24に記載されている方法と同様にして、下記化合物を製造した: a) [14β,17α(S)]−17−(1−ヒドロキシプロピル)エストラ −4−エン−3−オン :m.p.=122−123℃; b) [14β,17α(R)]−17−(1−ヒドロキシプロピル)エストラ −4−エン−3−オン :m.p.=120−121℃; c) (14β,17α,20S)−20−ヒドロキシ−19,21−ジノルコ ラ−4−エン−3−オン :m.p.=102−102.5℃; d) (14β,17α,20R)−20−ヒドロキシ−19,21−ジノルコ ラ−4−エン−3−オン :1H NMR δ 5.81(m,1H)、3.76
(m,1H)、1.08(s,3H)、0.92(t,3H,J=7.0Hz)
。
4−エン−3−オン(実施例1)を用い、実施例17に記載されている方法と同
様にして、下記化合物を製造した: a) [14β,17α(R)]−17−(1−ヒドロキシ−2−プロピニル) エストラ−4−エン−3−オン :1H NMR(CDCl3) δ 5.82(
m,1H)、4.34(m,1H)、2.46(d,1H,J=2.0Hz)、
1.21(s,3H); b) [14β,17α(S)]−17−(1−ヒドロキシ−2−プロピニル) エストラ−4−エン−3−オン :1H NMR(CDCl3) δ 5.82(
m,1H)、4.29(m,1H)、2.54(d,1H,J=2.4Hz)、
1.24(s,3H); c) (14β,17α,22R)−21,21,21−トリフルオロ−20− ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4−エン−3−オン :1H NMR(CDC
l3) δ 5.83(m,1H)、3.91(m,1H)、1.27(s,3
H); d) (14β,17α,22S)−21,21,21−トリフルオロ−20− ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4−エン−3−オン :1H NMR(CDC
l3) δ 5.83(m,1H)、4.09(m,1H)、1.07(s,3
H); e) [14β,17α(R)]−17−[(ヒドロキシ)(フェニル)メチル ]エストラ−4−エン−3−オン :1H NMR(CDCl3) δ 7.34
(m,4H)、7.29(m,1H)、5.81(m,1H)、4.65(dd
,1H,J=6.7及び3.1Hz)、0.61(s,3H); f) [14β,17α(S)]−17−[(ヒドロキシ)(フェニル)メチル ]エストラ−4−エン−3−オン :1H NMR(CDCl3) δ 7.33
(m,4H)、7.27(m,1H)、5.82(m,1H)、4.55(dd
,1H,J=10.2及び3.5Hz)、1.36(s,3H)。
S)−3−メトキシ−19−ノルプレグナ−2,5(10)−ジエン−20−オ
ール及び(14β,17α,20R)−3−メトキシ−19−ノルプレグナ−2
,5(10)−ジエン−20−オールの混合物(それぞれ実施例24のステップ
iiia及びiiib;比率1:1,7.87g)を(14β,17α,20S
)−20−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−5(10)−エン−3−オン及び
(14β,17α,20R)−20−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−5(1
0)−エン−3−オンの混合物(7.5g,比率1:1)に変換した。
物(7.5g)を(14β,17α,20S)−20−ヒドロキシ−19−ノル
プレグナ−4,9−ジエン−3−オン(2.4g;m.p.=147−148℃
)及び(14β,17α,20R)−20−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−
4,9−ジエン−3−オン(1.95g;m.p.=118−119℃)に変換
した。
びo−ギ酸トリエチル(30ml)の混合物中に(11β)−11−エチル−3
−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン[Pompe
r,M.G.ら,J.Med.Chem.,33,3143(1990);15
g]を含む溶液をp−トルエンスルホン酸(0.25g)で処理し、反応混合物
を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム(1g)を添加し、10分間撹拌後
、混合物を減圧下で濃縮した。次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液(5%,20
0ml)に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ
ーにかけると、(11β)−11−エチル−3−メトキシエストラ−1,3,5
(10)−トリエン−7−オン環状1,2−エタンジイルアセタール(16.2
g)が得られた。
ップで得た生成物(16.0g)を(11β,16α)−16−ブロモ−11−
エチル−3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン環
状1,2−エタンジイルアセタール(18.5g)に変換した。
ステップで得た臭化物(18.0g)を(11β)−11−エチル−3−メトキ
シエストラ−1,3,5(10),15−テトラエン−17−オン環状1,2−
エタンジイルアセタール(13.0g)に変換した。
ップで得た生成物(13.0g)を(11β)−11−エチル−3−メトキシエ
ストラ−1,3,5(10),15−テトラエン−17−オン(7.6g)に変
換した。
g)及びp−トルエンスルホン酸(0.20g)を含む溶液を30分間還流加熱
した。反応媒体を部分的(25ml)に留出させ、新しい酢酸イソプロペニル(
25ml)と交換した。加熱を更に30分間続け、炭酸水素ナトリウム水溶液(
10%)を添加し、混合物を濃縮した。生成物をジエチルエーテルに抽出した。
合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣をテトラヒドロフラン(75ml)、エタノール(75ml)及び水(
10ml)の混合物に排出させた。ホウ水素化ナトリウム(2g)を添加し、混
合物を室温で1時間撹拌した。過剰のホウ水素化ナトリウムをアセトン(25m
l)を注意深く添加して分解した。混合物を濃縮し、水を添加し、生成物を酢酸
エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(11β,17β)−1
1−エチル−3−メトキシエストラ−1,3,5(10),14−テトラエン−
17−オール(8.0g)が得られた。
及び活性炭担持パラジウム(5%,1.0g)の混合物を水素(1バール)下室
温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、(1
1β,14β,17β)−11−エチル−3−メトキシエストラ−1,3,5(
10)−トリエン−17−オール(6.0g)が得られた。この生成物を更に精
製することなく次ステップに使用した。
テップで得た生成物(6.0g)を(11β,14β)−11−エチル−3−メ
トキシ−17−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン
(4.7g)に変換した。
前ステップで得た生成物(1.0g)を(11β,14β)−11−エチル−3
−メトキシ−17−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリエン(1.0
g)に変換した。
ップで得た生成物(4.0g)を(11β,14β,17α)−11−エチル−
3−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−メタノール(3
.5g)に変換した。
ップで得た生成物(3.2g)を(11β,14β,17α)−11−エチル−
3−メトキシエストラ−2,5(10)−ジエン−17−メタノール(3.3g
)に変換した。
11−エチル−3−メトキシエストラ−2,5(10)−ジエン−17−メタノ
ール(3.3g)を含む溶液を塩酸(2M,10ml)で処理した。反応混合物
を室温で30分間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水
を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで乾燥し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(11β,14β,17α)
−11−エチル−17−(ヒドロキシメチル)エストラ−5(10)−エン−3
−オン(3.3g)が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップ
に使用した。
ステップで得たケトン(3.3g)及びp−トルエンスルホン酸(0.1g)を
含む溶液を室温で15分間撹拌した。固体炭酸水素ナトリウム(1g)を添加し
、撹拌を更に15分間続けた。反応混合物を部分的に濃縮し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(5%)を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマ
トグラフィーにかけると、(11β,14β,17α)−11−エチル−3,3
−ジメトキシエストラ−5(10)−エン−17−メタノール(3.0g)が得
られた。
む溶液を−60℃に冷却した。ジメチルスルホキシド(1.64ml)を添加し
、混合物を5分間撹拌した。ジクロロメタン(5ml)中に前ステップで得た化
合物(2.6g)を含む溶液を添加し、撹拌を20分間続けた。トリエチルアミ
ン(5ml)を添加し、温度を20分で0℃に上昇させた。水(50ml)を添
加し、生成物をジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーに
かけると、(11β,14β,17α)−11−エチル−3,3−ジメトキシエ
ストラ−5(10)−エン−17−カルボキサルデヒド(2.4g)が得られた
。
ステップで得た生成物(2.4g)を(11β,14β,17α,20S)−1
1−エチル−3,3−ジメトキシエストラ−19−ノルプレグナ−5(10)−
エン−20−オール(1.25g)及び(11β,14β,17α,20R)−
11−エチル−3,3−ジメトキシエストラ−19−ノルプレグナ−5(10)
−エン−20−オール(0.90g)に変換した。
20S)−11−エチル−3,3−ジメトキシエストラ−19−ノルプレグナ−
5(10)−エン−20−オール(1.25g)を含む溶液を塩酸(0.6M,
2ml)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和した。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合
わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した
。結晶化すると、(11β,14β,17α,20S)−11−エチル−20−
ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−5(10)−エン−3−オン(0.85g)
が得られた。m.p.=177−178℃。
4β,17α,20R)−11−エチル−3,3−ジメトキシエストラ−19−
ノルプレグナ−5(10)−エン−20−オール(0.90g)を(11β,1
4β,17α,20S)−11−エチル−20−ヒドロキシ−19−ノルプレグ
ナ−5(10)−エン−3−オン(0.68g)に変換した。1H NMR δ
3.89(m,1H)、2.77(m,2H)、1.26(d,3H,J=6
.2Hz)、1.18(s,3H)、0.89(t,3H,J=6.8Hz)。
造した。
シ−19−ノルプレグナ−5(10)−エン−3−オン(実施例28a)から( 11β,14β,17α,20S)−11−エチル−20−ヒドロキシ−19− ノルプレグナ−4−エン−3−オン :[α]D 20=+82.4゜(c=0.7
1,ジオキサン); b) (11β,14β,17α,20R)−11−エチル−20−ヒドロキ
シ−19−ノルプレグナ−5(10)−エン−3−オン(実施例28b)から( 11β,14β,17α,20R)−11−エチル−20−ヒドロキシ−19− ノルプレグナ−4−エン−3−オン :m.p.=185−186℃。
,17α,20S)−20−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン
−3−オン(実施例27a;2.5g)を(14β,17α,20S)−20−
ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン−3−オン
環状1,2−エタンジイルアセタール(1.5g)に変換した。
l)中に前ステップで得た生成物(1.5g)を含む溶液を−15℃に冷却した
。乾燥ジクロロメタン(12.5ml)中のm−クロロ過安息香酸(60%,1
.42g)を10分で添加し、反応混合物を−10℃で1.25時間撹拌した。
次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(53ml)及び亜硫酸水素ナトリウム
水溶液(5%,12.5ml)の混合物に注ぎ、生成物をジクロロメタンに抽出
した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(5α,10α,14β,17α
,20S)−5,10−エポキシ−20−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−9
(11)−エン−3−オン環状1,2−エタンジイルアセタール(1.6g)が
得られた。
15ml)中に前ステップで得たエポキシド(1.6g)を含む溶液を臭化ビニ
ルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(15%,12.7ml)で処理した
。0℃で1時間撹拌後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(10%)に注い
だ。生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー
にかけると、(5α,10β,14β,17α,20S)−11−エテニル−5
,20−ジヒドロキシ−19−ノルプレグナ−9−エン−3−オン環状1,2−
エタンジイルアセタール(0.65g)が得られた。
ップで得た生成物(0.60g)を(11β,14β,17α,20S)−11
−エテニル−20−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3−オ
ン(0.28g)に変換した。m.p.=144.5−146.1℃。
−0−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3−オン(実施例2
7b)を(11β,14β,17α,20R)−11−エテニル−20−ヒドロ
キシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3−オン(0.28g)に変換し
た。m.p.=96.3−97.2℃。 (8) 18,20−置換化合物
10),14−テトラエン−17−オール(米国特許第3,577,410号明
細書(1968))を用い、それぞれ実施例4及び16に記載されている方法と
同様にして、下記化合物を製造した: a) (14β,17α,20S)−13−エチル−20−ヒドロキシ−18, 19−ジノルプレグナ−4−エン−3−オン :[α]D 20=+78.3゜(c
=0.36,ジオキサン); b) (14β,17α,20R)−13−エチル−20−ヒドロキシ−18, 19−ジノルプレグナ−4−エン−3−オン :m.p.=110.5−111.
5℃; c) [14β,17α(S)]−13−エチル−17−(ヒドロキシプロピル )ゴナ−4−エン−3−オン :[α]D 20=+64.1゜(c=0.34,ジ
オキサン); d) [14β,17α(R)]−13−エチル−17−(1−ヒドロキシプロ ピル)ゴナ−4−エン−3−オン :m.p.=89.5−90.5℃; e) [14β,17α(S)]−13−エチル−17−(1−ヒドロキシ−2 −プロペニル)ゴナ−4−エン−3−オン :1H NMR δ 5.96−5.
76(m,2H)、5.25−5.01(m,2H)、4.02(m,1H)、
0.89(t,3H,J=8.0Hz); f) [14β,17α(R)]−13−エチル−17−(1−ヒドロキシ−2 −プロペニル)ゴナ−4−エン−3−オン :m.p.=128.5−129.5
℃。 (9) その他
−メチルエストラ−4−エン−3−オン(実施例4)を用い、実施例22のステ
ップviiiに記載されている方法と同様にして、下記化合物を製造した: a) (7α,14β,17α)−17−[(アセチルオキシ)メチル]−7− メチルエストラ−4−エン−3−オン :m.p.=65−68℃; b) (7α,14β,17α)−17−[[[(2,2−ジメチル−1−オキ ソプロピル)オキシ]メチル]−7−メチルエストラ−4−エン−3−オン :1 H NMR δ 5.81(m,1H)、4.12(m,1H)、3.95(m
,1H)、1.20(s,9H)、1.12(s,3H)、0.84(d,3H
,J=7.4Hz); c) (7α,14β,17α)−7−メチル−17−[[[(1−オキソウン デシル)オキシ]メチル]エストラ−4−エン−3−オン :m.p.=45.5
−48.5℃; d) (7α,14β,17α)−17−[[[(trans−4−ブチルシク ロヘキシル)カルボニル]オキシ]メチル]−7−メチルエストラ−4−エン− 3−オン :[α]D 20=+63.1゜(c=0.635,ジオキサン); e) (7α,14β,17α)−7−メチル−17−[[(フェニルカルボニ ル)オキシ]メチル]エストラ−4−エン−3−オン :1H NMR δ 8.
03(m,2H)、7.56(m,1H)、7.44(m,2H)、5.81(
m,1H)、4.40(m,1H)、4.22(m,1H)、1.18(s,3
H)、0.85(d,3H,J=7.1Hz)。
,17α)−17−(ヒドロキシメチル)−7−メチルエストラ−4−エン−3
−オン(実施例4)から標記化合物を製造した。[α]D 20=+28.2゜(
c=0.49,ジオキサン)。
(10)−トリエン−17−メタノール(実施例4のステップiv;22.0g
)をバーチ還元及び加水分解後、標記化合物(2.27g)を副生成物として単
離した。m.p.=64−70℃。
ル)−7−メチルエストラ−4−エン−3−オン(実施例4;1.0g)を含む
溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(2.65g)を添加した。反応混合物を80
℃で1.5時間撹拌した。冷却後、混合物を水に注いだ。生成物を酢酸エチルに
抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(3E,7α,14β,
17α)−3−(ヒドロキシイミノ)−7−メチルエストラ−4−エン−17−
メタノール(0.54g;[α]D 20=+95.5゜(c=1.41,ジオキ
サン))及び(3Z,7α,14β,17α)−3−(ヒドロキシイミノ)−7
−メチルエストラ−4−エン−17−メタノール(0.28g;[α]D 20=
+87.4゜(c=1.0,ジオキサン))が得られた。
0℃に冷却し、この溶液に乾燥テトラヒドロフラン(4ml)中の(7α,14
β,17α)−17−(ヒドロキシメチル)−7−メチルエストラ−4−エン−
3−オン環状1,2−エタンジイルジチオアセタール(実施例17のステップi
;1.11g)を添加した。1時間撹拌後、乾燥エタノールを添加し、アンモニ
アを蒸発させた。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相
を水性水酸化ナトリウム(1M)、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、(7α,
14β,17α)−7−メチルエストラ−4−エン−17−メタノール(0.3
4g)が得られた。[α]D 20=+56.9゜(c=0.93,ジオキサン)
試験し、以下の基準: + アンドロゲン活性検出 ++ 高いアンドロゲン活性 +++ 優れたアンドロゲン活性 nd データなし に従ってランク付けした結果を表に示す。
エストラ−4−エン−3−オン(実施例1)である。表に示す化合物は後者の誘
導体であり、特記しない限りいずれの化合物もC−3にカルボニル基及びΔ4二
重結合を有する。
C1−6アルキルまたはC1−6アシルであり、 R2は水素、C1−6アルキルまたはハロゲンであり、 R3は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであり、 R4は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR4は任意にヒドロキシ
、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6ア
ルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R5は水素またはC1−6アルキルであり、 R6は水素、C1−6アルコキシまたはハロゲンであるか、またはR6は任意
にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
たC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アル
キリデンまたはC2−6アルケニリデンであり、 R7は水素またはC1−6アルキルであり、 R8はC1−6アルキルであり、 R9は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR9は任意にヒドロキシ
、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6ア
ルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R10は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R10は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR10はR11及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R11は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R11は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR11はR10及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R12は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR12は
任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり
、 R13及びR14は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、C1− 4 アルコキシ、C1−4アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
、またはR13及びR14は独立して任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、
フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6アルキル、C2 −6 アルケニル、C3−6シクロアルキル、C5−6シクロアルケニルまたはC 2−6 アルキニルであるか、またはR13及びR14はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってC3−6シクロアルカン環またはC5−6シクロアルケン
環を形成し、 R15は水素、SO3H、C1−6アルキルまたはC1−15アシルであり、 点線は任意の結合を示す] を有する化合物。
C1−6アルキルまたはC1−6アシルであり、 R2は水素、C1−6アルキルまたはハロゲンであり、 R3は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであり、 R4は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、R4は任意にヒドロキシ、C1 −4 アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6アルキル
、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R5は水素またはC1−6アルキルであり、 R6は水素、C1−6アルコキシまたはハロゲンであるか、またはR6は任意
にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
たC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アル
キリデンまたはC2−6アルケニリデンであり、 R7は水素またはC1−6アルキルであり、 R8はC1−6アルキルであり、 R9は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR9は任意にヒドロキシ
、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6ア
ルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R10は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R10は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR10はR11及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R11は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R11は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR11はR10及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R12は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR12は
任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり
、 R13及びR14は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、C1− 4 アルコキシ、C1−4アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
、またはR13及びR14は独立して任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、
フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6アルキル、C2 −6 アルケニル、C3−6シクロアルキル、C5−6シクロアルケニルまたはC 2−6 アルキニルであるか、またはR13及びR14はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってC3−6シクロアルカン環またはC5−6シクロアルケン
環を形成し、 R15は水素、SO3H、C1−6アルキルまたはC1−15アシルであり、 点線は任意の結合を示す] を有する化合物。
C1−6アルキルまたはC1−6アシルであり、 R2は水素、C1−6アルキルまたはハロゲンであり、 R3は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであり、 R4は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、R4は任意にヒドロキシ、C1 −4 アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6アルキル
、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R5は水素またはC1−6アルキルであり、 R6は水素、C1−6アルコキシまたはハロゲンであるか、またはR6は任意
にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
たC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アル
キリデンまたはC2−6アルケニリデンであり、 R7は水素またはC1−6アルキルであり、 R8はC1−6アルキルであり、 R9は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR9は任意にヒドロキシ
、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6ア
ルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R10は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R10は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR10はR11及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R11は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R11は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR11はR10及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R12は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR12は
任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり
、 R13及びR14は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、C1− 4 アルコキシ、C1−4アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
、またはR13及びR14は独立して任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、
フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6アルキル、C2 −6 アルケニル、C3−6シクロアルキル、C5−6シクロアルケニルまたはC 2−6 アルキニルであるか、またはR13及びR14はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってC3−6シクロアルカン環またはC5−6シクロアルケン
環を形成し、 R15は水素、SO3H、C1−6アルキルまたはC1−15アシルであり、 点線は任意の結合を示す] を有する請求の範囲第6項または第7項に記載の使用。
分注目されていたことに留意すべきである。例えば、30年以上前の文献である
Crabbe,P.ら,Can.J.Chem.,46,349(1967)を
参照されたい。偶然にも、この文献には、化学中間体として1つの(14β,1
7α)−17−(ヒドロキシメチル)ステロイド、すなわち20−ヒドロキシ−
14β,17α−19−ノルプレグナ−4−エン−3−オンが記載されている。
また、化合物そのものとして公知の他の(14β,17α)−17−(ヒドロキ
シメチル)ステロイド類は、(3β,5α,14β,17α)−プレグナ−3,
20−ジオール及び(3β,14β,17α)−プレグナ−5,9(11)−ジ
エン−3,20−ジオール(Shoppee,CWら,Helv.Chim.A
cta,27,246(1944)及びJ.Chem.Soc.,3610(1
962)参照)、及び(14β,17α)−20−ヒドロキシ−19−ノルプレ
グナ−4−エン−3−オン(Crabbe,Pら,Can.J.Chem.,4 6 ,349(1968)参照)である。本発明が化合物に関する限り、本発明で
はこれらの公知化合物を請求の範囲から排除している。この発明は、また5α,
14β,17α−プレグナン−3β,17,20−トリオール3,20−ジアセ
テート(CHEM.BULL.Vol.16,No.11,1968,PP.2
223−2227)を差し控える。
Claims (9)
- 【請求項1】 ステロイド骨格の炭素原子No.11が置換基として単素環
式もしくは複素環式アリール基を有していない条件で、医薬品として使用するた
めの炭素原子No.17にヒドロキシメチル部分及び14β,17α−配置を有
するステロイド化合物、またはその医薬的に許容され得る塩またはエステル。 - 【請求項2】 20−ヒドロキシ−14β,17α−19−ノルプレグナ−
4−エン−3−オン、(3β,5α,14β,17α)−プレグナ−3,20−
ジオール、(3β,14β,17α)−プレグナ−5,9(11)−ジエン−3
,20−ジオール及び(14β,17α)−20−ヒドロキシ−19−ノルプレ
グナ−4−エン−3−オンを除く条件で、構造式: 【化1】 [式中、 R1はO、(H,H)、(H,OR)またはNORであり、ここでRは水素、
C1−6アルキルまたはC1−6アシルであり、 R2は水素、C1−6アルキルまたはハロゲンであり、 R3は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであり、 R4は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR4は任意にヒドロキシ
、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6ア
ルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R5は水素またはC1−6アルキルであり、 R6は水素、C1−6アルコキシまたはハロゲンであるか、またはR6は任意
にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
たC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アル
キリデンまたはC2−6アルケニリデンであり、 R7は水素またはC1−6アルキルであり、 R8はC1−6アルキルであり、 R9は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR9は任意にヒドロキシ
、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6ア
ルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R10は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R10は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR10はR11及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R11は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R11は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR11はR10及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R12は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR12は
任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり
、 R13及びR14は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、C1− 4 アルコキシ、C1−4アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
、またはR13及びR14は独立して任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、
フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6アルキル、C2 −6 アルケニル、C3−6シクロアルキル、C5−6シクロアルケニルまたはC 2−6 アルキニルであるか、またはR13及びR14はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってC3−6シクロアルカン環またはC5−6シクロアルケン
環を形成し、 R15は水素、SO3H、C1−6アルキルまたはC1−15アシルであり、 点線は任意の結合を示す] を有する化合物。 - 【請求項3】 R1はOであり、 R2、R3、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12及びR14は
すべて水素であり、 R4はHまたはメチルであり、 R8はメチルであり、 R13は水素、または炭素原子No,20の配置がSであるときにはC1−2 アルキルであり、 R15はHまたはC1−15アシルであり、 二重結合は炭素原子No.4とNo.5の間に存在し、任意に炭素原子No.
9とNo.10の間に存在する請求の範囲第2項に記載の化合物。 - 【請求項4】 医薬品として使用するための構造式: 【化2】 [式中、 R1はO、(H,H)、(H,OR)またはNORであり、ここでRは水素、
C1−6アルキルまたはC1−6アシルであり、 R2は水素、C1−6アルキルまたはハロゲンであり、 R3は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであり、 R4は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、R4は任意にヒドロキシ、C1 −4 アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6アルキル
、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R5は水素またはC1−6アルキルであり、 R6は水素、C1−6アルコキシまたはハロゲンであるか、またはR6は任意
にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
たC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アル
キリデンまたはC2−6アルケニリデンであり、 R7は水素またはC1−6アルキルであり、 R8はC1−6アルキルであり、 R9は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR9は任意にヒドロキシ
、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6ア
ルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R10は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R10は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR10はR11及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R11は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R11は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR11はR10及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R12は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR12は
任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり
、 R13及びR14は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、C1− 4 アルコキシ、C1−4アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
、またはR13及びR14は独立して任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、
フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6アルキル、C2 −6 アルケニル、C3−6シクロアルキル、C5−6シクロアルケニルまたはC 2−6 アルキニルであるか、またはR13及びR14はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってC3−6シクロアルカン環またはC5−6シクロアルケン
環を形成し、 R15は水素、SO3H、C1−6アルキルまたはC1−15アシルであり、 点線は任意の結合を示す] を有する化合物。 - 【請求項5】 炭素原子No.17にヒドロキシメチル部分及び14β,1
7α−配置を有するステロイド化合物、またはその医薬的に許容され得る塩また
はエステルのアンドロゲン不全症の治療薬の製造のための使用。 - 【請求項6】 炭素原子No.17にヒドロキシメチル部分及び14β,1
7α−配置を有するステロイド化合物、またはその医薬的に許容され得る塩また
はエステルの男性避妊薬の製造のための使用。 - 【請求項7】 (14β,17α)−17−(ヒドロキシメチル)ステロイ
ドが構造式: 【化3】 [式中、 R1はO、(H,H)、(H,OR)またはNORであり、ここでRは水素、
C1−6アルキルまたはC1−6アシルであり、 R2は水素、C1−6アルキルまたはハロゲンであり、 R3は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであり、 R4は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、R4は任意にヒドロキシ、C1 −4 アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6アルキル
、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R5は水素またはC1−6アルキルであり、 R6は水素、C1−6アルコキシまたはハロゲンであるか、またはR6は任意
にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換され
たC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アル
キリデンまたはC2−6アルケニリデンであり、 R7は水素またはC1−6アルキルであり、 R8はC1−6アルキルであり、 R9は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR9は任意にヒドロキシ
、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6ア
ルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、 R10は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R10は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR10はR11及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R11は水素、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、または
R11は任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシア
ノで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニ
ルであるか、またはR11はR10及びそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロプロパン環を形成し、 R12は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはR12は
任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換
されたC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり
、 R13及びR14は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、C1− 4 アルコキシ、C1−4アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか
、またはR13及びR14は独立して任意にヒドロキシ、C1−4アルコキシ、
フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたC1−6アルキル、C2 −6 アルケニル、C3−6シクロアルキル、C5−6シクロアルケニルまたはC 2−6 アルキニルであるか、またはR13及びR14はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってC3−6シクロアルカン環またはC5−6シクロアルケン
環を形成し、 R15は水素、SO3H、C1−6アルキルまたはC1−15アシルであり、 点線は任意の結合を示す] を有する請求の範囲第6項または第7項に記載の使用。 - 【請求項8】 請求の範囲第1項〜第7項のいずれか1項に記載の化合物及
び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。 - 【請求項9】 プロゲスタゲン投与手段及びアンドロゲン投与手段を含む弾
性避妊用キットであって、後者の手段が請求の範囲第9項に記載の医薬組成物で
あることを特徴とする前記キット。
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