JPS63216895A - 新規な１１−アリールステロイド誘導体 - Google Patents

新規な１１−アリールステロイド誘導体

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JPS63216895A
JPS63216895A JP63012431A JP1243188A JPS63216895A JP S63216895 A JPS63216895 A JP S63216895A JP 63012431 A JP63012431 A JP 63012431A JP 1243188 A JP1243188 A JP 1243188A JP S63216895 A JPS63216895 A JP S63216895A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１１−アリールステロイド誘導体、該
誘導体の製造方法および活性成分として該誘導体を含有
する医薬に係る。
抗プロゲスティンはプロゲステロンリセブターに親和性
のある物質であり、これらの物質はプロゲステロン作用
を有していないか、もっているとしてもかなり小さい。
また抗プロゲスティンはプロゲステロン生合成を阻止す
る。プロゲステロンはなかんずく子宮の壁に受精卵細胞
が着床した場合に生じる。子宮の細胞のりゼプタ一部位
をあらかじめ占有することにより着床を阻止すること及
び／又は抗プロゲスティンによってブ［１ゲステロン生
合成を阻止することは可能である。この結果、非常に初
期の段階で妊娠を終わらせることができる。抗プロゲス
ティンはヨーロッパ特許出願第０．０５７，１１５号明
細書および西独公開ＤＥ　３，４１３，０３６号明細書
から公知である。
しかし、所望の抗プロゲスティン作用の他に、抗プロゲ
スティンは妊娠終結剤として使用するに望ましくない抗
グルココルヂコイド作用をも有していることが判明した
。
本発明において、強い抗プロゲスティン作用を右してい
るがしかし抗グルココルチコイド作用をもたないか又は
非常に弱い新規な一群の化合物を見出すことができた。
本発明が提供する化合物は、 一般式 ［式中、Ｒ１は同素環式又は複素環式アリール基であっ
て、任意にヒドロ４ニジイミノ基、第１ソ基および／ま
たはヒドロキシル基を有する炭素原子数１〜１０の任意
に飽和若しくは不飽和の分枝状若しくは非分校状の炭化
水素基、又は−Ｎ＜×（ここに、Ｘ、Ｙはそれぞれ別個
に１１若しくは炭化水素基（１〜４Ｃ）を表ねづか又は
−緒になって炭化水素基（２〜６Ｃ）を表わす）のうち
１つのｉＩ！換基を有している、 Ｒ２は１〜４の炭素原子数を有するアルキル基であり、 Ｒ３はＨ：ＯＨ：又はヒドロキシル、アジド、ニトリル
、オキソおよび／またはハロゲンの１つ以上を任意に有
する１〜８の炭素原子数の飽和又は不飽和の炭化水素基
：又は１〜１８Ｇのアシルオキシ基＝２〜８Ｃのアルコ
キシアルキル基：１〜１８Ｃのアシル基；又は１〜１２
Ｇのアルコキシ基であり、 Ｒ４はＨ：ＯＨ：又はヒドロキシル、アジド、ニトリル
、オキソおよび／またはハロゲンの１つ以上を任意に有
する１〜８の炭素原子数の飽和又は不飽和の炭化水素基
；又は１〜１８Ｇのアシルオキシ基；２〜８Ｃのアルコ
キシアルキル基；１〜１８Ｃのアシル基；又は１〜１２
Ｃのアルコキシ基であり、 又はＲ３とＲ４とは一緒になって環システム又は１〜６
の炭素原子数のアルキリデン基を形成し、点線はステロ
イド骨格の１６位および１７位の炭素原子間の任意の結
合を示し、ただし、前記１６位および１１位の炭素原子
間に前記結合が存在する場合にはＲ又はＲ４は存在しな
い］ で表わされるステロイド誘導体である。
Ｒ１のアリール基は、例えば、ベンゼン、とフェニル、
ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、又は複素
環式芳６族化合物例えばピリジン。
チアゾール、チオフェン、ビロール、フラン、ベンゾチ
オフェン、ベンゾフラン、ピリミジン、ピラジン、プリ
ン、イミダゾールなどからＬｆｆｉ　３ｉＪすることが
できる。
前記アリール基が複素環式でない場合には、フェニル基
が好ましい。前記アリール基が複素環式の場合には、窒
素及び／又は硫黄含有複素環式基例えばピリジン、ビロ
ール、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピ
リミジン、ピラジン。
プリン、イミダゾールなどから誘導されるものが好まし
い。フェニルが最も望ましい。フェニル基の場合、置換
基は好ましくはメタ位又はバラ位に存在する。
前記アリール基上の置換基としては、１〜１０の炭素原
子を有する炭化水素基であって、分枝状でも非分校状で
あってもよく、また飽和のものでも不飽和のものでもよ
く、更に任意にヒドロキシイミノ基、ヒドロキシル基お
よび／またはオキソ基を有するものであってもよい。例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキ
シル、３−メチルヘブチル、エチニル、ニブニル、プロ
ペニル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、１−
ヒドロキシイミノエチル、１−ヒドロキシイミノプ［］
ピル、ブチリル、ホルミル、２−オキソブチル、ヒドロ
キシメチル、３−ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシエチ
ル、８−ヒドロキシオクチルなどである。
好ましくは、アリール基上の炭化水素基の置換基は１〜
４の炭素原子数を有するアシル基である。
前記アリール基上の置換基は、更に次の式で表わされる
ものであってもよい。
上記式中ＸおよびＹがそれぞれ別個に炭化水素基〈１〜
４Ｃ）である場合、そのような基としては例えばメチル
、エチル、ビニル、ニブニル、プロピル、２−プロペニ
ル、アレニル、１−プロピニル、ブチル又はこれらの分
枝状類似体などがある。ＸおよびＹが一緒になって炭化
水素基（２〜６Ｃ）を形成する場合、そのような炭化水
素基は飽和又は不飽和のものでよく、好ましくは４〜５
の炭素原子を有している。ＸおよびＹが一緒になって炭
化水素基を形成しない場合、好ましくはＸおよびＹはそ
れぞれ別個にＨ又は１〜３の炭素原子数の飽和アルキル
基である。アリール基上の最も好ましい置換基は１〜４
の炭素原子数のアシル基又は式−Ｎ　＜　Ｙ　（ここに
ＸおよびＹはそれぞれ別個にＨ又は１〜３の炭素原子数
の飽和アル＝ｔ＝ル基である）で表わされる基である。
Ｒ２は好ましくはエチル又はメチルであり、より好まし
くはメチルである。ＲおよびＲ４の１〜８Ｃの炭化水素
基は、なかんずく、メチル、エチル、ビニル、エチニル
、プロピル、２−プロペニル、アレニル、１−プロピニ
ル、ブチル、オクチル、又はこれらの類似体であってヒ
ドロキシル、アジド、ニトリル、オキソおよび／または
ハロゲンの１つ以上を有するものである。例えば、３−
ヒドロキシル−１−プロピニル、３−ヒドロキシル−１
−プロペニル、クロロエチニル、ブロモエチニル、３−
ヒドロキシプロピルである。
好ましくは、この炭化水素基は任意にヒドロキシル基を
有している。
ＲおよびＲ４のアシルオキシ基又はアシル基は、１〜１
８Ｇの有機カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸、ブチ
ル酸、トリメチル酢酸、フェニル酢酸、シクロペンチル
プロピオン酸、フェニルプロピオン酸、吉草酸、カプロ
ン酸、ペラルゴン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、安息
香酸又は琥珀酸などから誘導することができる。
ＲＪ３よびＲ４のフルコキシアルギル基は好ましくは、
式ＣＨＯＣＨ（式中ｎ−１〜４ｎ　　２ｎ＋１　　　ｒ
ｅ　　２ｍ およびｍ−１〜４である）で表わされる基であり、例え
ばメチルオキシメチル、ブチルオキシブチル又はエチル
オキシメチルである。より好ましくはｎ＝１〜３であり
、ｍ＝−１〜３である。
ＲおよびＲ４のフルコキシ基は、１〜１２Ｃのエーテル
、例えばメチルエーテル、エチルエーテル、シクロペン
チルエーテル、ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニ
ルエーテルなどから誘導することができる。
Ｒ３とＲ４とが一緒になって環システムを表わさない場
合、Ｒ３は好ましくは引１．１〜８Ｃのアルコキシ、１
〜６Ｃのアシル、ヒドロキシル基を任意に有する１〜６
Ｃのアルキル、又は弐〇ＨＯＣＨ（式中ｎ＝１〜３およ
びｍ＝１ｎ　　２ｎ＋１　　　ｍ　　２ｍ 〜３）のアルコキシアル１ルであり、Ｒ４は好ましくは
Ｈｌ又はヒドロキシル基を任意に有する１〜６Ｃのヒド
ロカルビル 一緒になって環システムを表わす場合、環の中に５つの
原子を有する複素環システムが好ましく、この１合ステ
ロイド骨格の１７位の炭素原子はこれら５つの原子のう
ちの１つである。特に、環の中に酸素原子を含む複素環
システムが好ましく、この場合酸素原子はステロイド骨
格の１７位の炭素原子に結合している。最も好ましいの
は、次式（式中、傘印の付いた炭素原子はステロイド骨
格の１７位にある炭素原子であり、Ｘは１１　　、（Ｈ
と１〜６Ｃのアシルオキシ）、（Ｈと１〜６Ｃの炭化水
素基）又はＯである〉の複素環システムである。
本発明は、活性成分として本発明化合物を一種以上含有
する医薬組成物にも係わる。本発明の新規化合物は、補
助薬剤物質と組合せて、錠剤、火剤、糖衣錠及び他の通
常用いられる投与形態で経口又は非経口投与することが
できる。投与形態は公知本草医学的操作によって作成す
ることができる。これらの医薬品は一般的な公知方法に
従ってＩ′ｌｌＪすることができる。
本発明化合物は、広範囲、例えば５０〜１０００■、好
ましくは１００〜８００　ｙＩの投与層で１〜１０日間
の治療期間中投与することができる。例えば−日だけの
治療ならば投与量は例えば２００〜１０００ηであり、
一方、例えば５日間というような長期治療に於いては、
−日当りの投与層は例えば１０〜２００　ｑと減らすこ
とができる。
本発明化合物は、連続的にハロゲン化、脱ハロゲン化水
素化、及び水素化をエストロン３−メチルエーテル又は
その対応１６位１８−アルキル（１−３Ｃ）化合物に施
すことによって調製することができる。
ハロゲン化はブロモ化として実施するのが好ましく、特
にＣｕＢｒ２を用いて行なう。この反応は大気圧下、３
０〜１００℃で３０〜１８０分間行なう。
脱ハロゲン化水素化は好ましくは脱臭化水素化であり、
特に臭化リチウム、炭酸リチウム及びジメチルホルムア
ミドの存在下で実施する。一般的にはこの反応は１８０
分間継続させる。反応温度は６０〜１５０℃である。
水素化はＰｄ／Ｃのような触媒下、０〜８０℃、大気圧
下で１５〜１８０分間行なう。
こうして得られた１４β１トエストロン３−メチルエー
テル又はその対応１８−アルキル（１−３Ｃ）化合物の
１７−ケトン基は、次いで例えばＮａＢｌ１４によって
１１α−ＯＨ基に還元され、Ａ環は、例えばＬｉ／ＮＨ
３／テトラヒドロフランによるバーヂ還元によってム　
、ム　　　環に還元される。３−メトキ、、、　　２　
　　５（１０） ツム　、ム　　　−１４β１トエストラジエン−１７α
−オール又はその対応１８−アルキル（１−３Ｃ）化合
物は次にシュウ酸のような酸によって、１４β　Ｈ−ム
５（１０）　−ｉｙα−ＯＨ−ニストレン−３−オン又
はその対応１８−アルキル（１−３Ｃ）化合物に変換さ
れ、この化合物は、臭素化及び脱臭化水素化後に、例え
ばピリジン中の三臭素化フェニルトリメデルアンモニウ
ムによって１４βＨ−ム４，ム９ー１７α−０■−エス
トラジェン−３−オン又はその対応１８−アルキル（１
−３Ｃ）化合物に変換される。この化合物を、例えばエ
チレングリコール／Ｃｌ＋２α２／トリエチルオルトホ
ルムメート／ｐ−トルエンスルホン酸によって３．３−
エチレンジオキシ−１４βＨ〜ム５（１０）ム９（１１
）−エストラジェン−１７α−オール又はその対応１８
−アルキル（１−３Ｃ）化合物にケタール化する。
このケタール化はまた、−ＯＲ及び−０Ｒ７基（Ｒ６は
１〜４Ｃのアルキル基、Ｒ７は１〜４Ｃのアルキル基又
は１（及びＲ１は２〜５Ｃのアルキレン基を共に形成す
る）を３位に有するように行なうことができる。
前記化合物から出発して、自体公知方法により１７及び
１１位に所望の置換１工を導入することができる。
即ち、ム　　　二重結合のエボ：ｔシト化俊に、例えば
ＣＩ、、Ｃ１２中のトクロル過安息香酸及びＮａ１ｌＣ
０３によって、例えばテトラヒドロフラン中のｃｕｃｉ
！の存在下で、ＲＨｇＢｒ又はＲ１ＬｉのようなＲ１含
有有機金属化合物と反応さゼて、５Ｃ位にＯＨ基が形成
され９（１１）から９（１０）に二重結合が移動するの
と同時にＲ１基が導入され得る。例えばアルミニウムト
リイソプロポキシドの存在下でシクロヘキサン中でのオ
ツベンアウアー酸化による１１α−０１１基の酸化の後
で、Ｒ４−Ｌ＋又はＲ４−ＭｇＸ　（Ｘはハロゲンであ
り得る。）との反応及びそれに続く脱水素化及び加水分
解（例えば、７５℃の８０％酢酸中又はアセトン中の２
Ｎ　ｌＩｃ１ｔ中）によって、Ｒ３＝０１１である本発
明化合物を１９にとができる。Ｒ１導入直後に、脱水及
び加水分解づることも可能であって、その場合にはＲ３
＝Ｏ１１及びＲ４＝Ｈである化合物が得られる。
本発明化合物を調製するもう一つの方法としては、前記
のケタール後に、まず最初に１７位に基を導入し、次に
１１位にＲ１のみを導入するものがある。この場合、ケ
タール化化合物は最初に酸化され１７−ケトを生じ、次
にＲ４金属化合物と反応して１７β−Ｒ４，１７α−Ｏ
Ｈを生じ、これが続いてエポキシド化されＲ１−ＨｏＢ
ｒ／　ＣｕＣ１！と反応する。
得られた化合物を更に脱水し加水分解すると３−ヶトン
ーム４が得られる。これらの段階は前記の各対応段階と
同様にして実施することができる。
１７位への最初の導入及び次の１１位への導入は以下の
ように実施することもできる。
即ち、すでに記載の条件下で１７βにまず基を導入する
。これによって、１１βに該基が１７αにＯＨがある対
応化合物が得られる。次に、前記方法に類似の方法でＲ
１を導入する。所望であるならば、１７βに尋人された
基に存在する不飽和結合を還元する。次に脱水及び加水
分解反応を実施して、１７β直換基に於ける例えばテト
ラヒドロピラニルエーテルのような保護可能基を同時に
開裂してＲ４を１γβに０ト（を１７α位に有する本発
明化合物を形成する。この方法によって１７β位に導入
される基としては、アルキル、アルケニル又はアルキニ
ルエーテルが好適である。同様に末端テトラヒドロピラ
ニルエーテルを有する基も好ましい。１７β位に導入さ
れた基の一部が開裂される段階に於いて、１７β位に導
入されたテトラヒドロピラニル基は開裂されて末端ＯＨ
Ｍを有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を形
成する。所望であるならば、これらの基は１７α−ＯＨ
基と共に環化することも可能である。
本発明化合物のもう一つの調製方法は、上記ケタール化
後に１７−０８塁をエーテル化し、その後にＲＩＷを導
入し、脱水し加水分解するものである。
更に、本発明化合物は、Ｒ１基が最終脱水及び加水分解
中に形成されるように１位に基を導入でることによって
得られる。適当な基としてはフェニルジオキサン又はフ
ェニルジオキソランであり、アルキル）がＲ１として形
成される。
本発明化合物を調製する更に別の方法として、３−メト
キシ−１４β］トエストロンから出発してトリフェニル
ホスホニウムメチリドを用いるウィティヒ反応によって
１１−メチレンを形成し、これをエポキシド化して１７
．２０−エポキシを冑、次にＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈで還元
して１７β−ＯＨ，１７α〜ｅｌ１３を得、更に前記の
ようにＲ１を導入し脱水／加水分解する。１７−メチレ
ン化合物から出発して、ヒトＯキシ基含有炭化水素基を
１７α位に導入し得、その後、この化合物を前述の方法
で本発明化合物に変換する。
Ｒ又はＲ４がＯＨであるような本発明化合物が得られた
後に、所望に応じて該ＯＨＩを公知方法によってエステ
ル化又はエーテル化して本発明化合物に属する他の化合
物を得ることができる。
同様にして、１７α又は１１β位の炭化水素ｕ中のＯＨ
１をエステル化又はエーテル化、或いは更に酸化するこ
ともできる。
本発明のム　−及びム１７−アルキリデン化合物は、１
１α又は１１β位にＯＨ基を有する本発明化合物を脱水
することによって得られる。
以上の記載から明白なように、 式： （式中、Ｒ，Ｒ２，Ｒ及びＲ４は前記と同意義であり、
但し、Ｒ，Ｒ３及び／又はＲ４が酸素含有基である場合
にはＲ、Ｒ３及び／又はＲ４も同様に酸素含有基であり
、この酸素原子は加水分解可能基によって保護されてい
る。Ｒ６及びＲ７は１〜４炭素原子を含有するアルキル
基であるか、又は共に２〜５炭素原子を有するアルキレ
ン基を形成する。）の化合物を脱水及び加水分解するこ
とによって本発明化合物を得ることができる。脱水及び
加水分解は一段階で行なうことが好ましい。この反応は
一般に１０−９０℃、１５分〜１６時間で自体公知方法
・自体公知の試桑、例えば酢酸又はアセトン中のＨα又
はトルエン及び０．５Ｎ＋１２３０４混合物によって実
施することができる。
以下、実施例に従って本発明をより詳細に説明する。
実施例　１ ８００ｄのトルエン及び８００ｄのメタノールの混合物
中のエストロン３−メチルエーテル１００ｇの溶液に、
いくつかの部分に分けて２００ｇのＣｕＢｒ２を加えた
。１時間遠流条件下に置いた後、混合物を濾過し、２１
の水で希釈してエーテルで抽出した。
有ＩＮ桁を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を８０％
水性エタノールで処理した。１１７ｇの３−メトキシ−
１６−プロモエストラー１．３□５（１０１トリエン−
１７−オンが、１６α及び１１βプロミドの混合物とし
て得られた。これに１７０ｇのＬｉＢｒ、　　１５０ｇ
のＬｉ２Ｃｏ３及び１１１のジメチルホルムアミドを加
えた。混合物を還流条件下１時間攪拌した。その後混合
物を５ｊ！の水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
をＲ２０で数回洗浄し、乾燥し、濃縮した。
Ｃ１１２α２を溶出剤として使用して、残留物をシリカ
ゲルカラムに通した。
１．５１エタノール中の溶出液から得た生成物の溶液に
８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。計算ｍの水素が吸収さ
れるまで水素化を行なった。触媒をｅ去した。Ｐ液を濃
縮し、０．５１の５０％水性エタノールで処理した。沈
澱物を戸数し、一定の重量が得られるまで真空下に乾燥
した。７５ｇの１４β−３−メトキシ−エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１７−オンが得られた。融
点１０９−１１０℃。
実施例　２ ３５０ｄのテトラヒドロフラン及び３５０ｄの９６％水
性エタノールの混合物中の前記実施例で得られた化合物
１７りの溶液に、いくつかの部分に分けて７ｇのＮａＢ
Ｈ４を加えた。室温で１．５時間攪拌した。
その後５０％水ｆｉ酊酸を注意深く加えてｐｌ＋を５に
した。その後混合物を小容ＭＩＣ濃縮し、水で希釈して
Ｃ１１２Ｃｉ！２で抽出した。有ｔｉｍをＩＮ　Ｎａ０
１ｌ、２ＮＨ０１及び水で順次洗浄した。その後乾燥及
び濃縮し、残留物をヘキサン／エーテル混合物で処理し
た。１５．６ｇの（１４β、１７α）−３−メトキシエ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１−オール
が得られた。
融点１０２−１０３℃。この化合物１１ｇの、１６５ｄ
のテトラヒドロフラン、１６５ｄのｔ−ブヂルアルコー
ル及び３３０ｄの液体アンモニアの混合物中の溶液に、
−３３℃で４．８ｇのリチウムを少量にわけて約３時間
かけて加えた。その後４０成のメタノールを加え、アン
モニアを蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ
！２で抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。
残留物をヘキサンで処理した。このようにして得た白色
固体（融点１１０〜１１２℃）を、２５０ｄのテトラヒ
ドロフラン及び１００ｍ１のメタノールの混合物に溶解
した。これに５０−の水中の９３のシュウ酸二水和物の
溶液を加え、６時間攪拌した。その後５０ｇのＮａＨＣ
Ｏ３を加えた。混合物を小容量に濃縮した。その後２５
０ｍの水を加え、Ｃ１１２ｃ１２で生成物を抽出した。
有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。９．４ｇの（１４
β、１７α）　−１７−ヒドロキシエストラー５（１０
）−エン−３−オンを粘性油状物の形態で得た。Ｒｆ（
トルエン／酢酸エチル７／３）　−０，３５゜この化合
物３１ｇの２００＠ｉ７のピリジン中の溶液に、４０９
のフェニルトリメチルアンモニウムドリブＯミドを少量
ずつに分けて１０分間で加えた。室温で３時間攪拌した
後、混合物を２ｇの水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽
出した。有Ｉａ層を合わせて２Ｎ　１ｉｃｅと水で洗浄
した。乾燥と濃縮の後、残留物をジイソプロピルエーテ
ルで処理した。Ｆ３１１及び真空下での乾燥の後、１８
ｇの（１４β、１７α）−１７−ヒトロキシエストラー
４．９−ジエン−３−オン（融点１３０−１３１℃）が
得られた。
この化合物１７ｇ、１５０ｄのＣ１ｌ　　α　、１５０
−のエチレングリコール、５０ｍのトリエチルオルトホ
ルメート及び１７のｐ−トルエンスルホン酸の混合物を
１時間室温で攪拌し、その後１０分間沸騰させた。その
後反応混合物を２０ｇの固体ＮａｔｌＣＯ３で処理し、
１！ｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。酢酸エチルで
抽出して有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した後、ヘキサ
ン／酢酸エチル３／Ｈｖ／ｖ）を溶出剤として残留物を
シリカゲルカラムに通した。このようにして１８．５９
の（１４β、１７α）−１７−ヒドロキシ−３，３−エ
チレンジオキシエストラ−３（１０）、９（１１）−ジ
エンを無色発泡体の形状で得た。Ｒｆ　＝０．５６　（
ヘキサン／酢酸エチル１／１）。
１１旦−ユ １００ｄの乾燥塩化メチレン中の実施例２で得た化合物
１８９の溶液に、２５ｇのＮａＨＣＯ３を加えた。
−４０℃で攪拌しながら、１５！ｄの塩化メチレン中の
８０％■−クロロ過安息香酸１２．５ｇの溶液を１分間
で滴加した。その後混合物を水浴上で３０分間贋痒し、
５００　ｍの氷冷水中に注いだ。生成物を塩化メチレン
中に抽出した。有機層を５％　ＮａＨＣＯ３溶液及び水
で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を直ちに、ヘキサ
ン／酢酸メチル２／１（ｖ／ｖ）を溶出剤として使用す
るｓｈｏ、、上のクロマトグラフィーにかけた。
これにより８．５ｇの（５α、１０α、１４β、１７α
）−３゜３−エチレンージＡキシ−５，１０−エポキシ
ニストルー９（１１）−エン−１７−オールが発泡体の
形状で得られた。
Ｒｆｏ、４８（ヘキサン／酢酸エチル１／１）。
２００−の乾燥テトラヒドロフラン中で、２４９のｐ−
ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメヂルーアニリン及び３ｇのマグネ
シウム切削片を反応させてグリニヤール試薬を調製した
。これに３００ＩＲｇのＣｕｃｉ！を加え、次に３０蔵
の乾燥テトラヒドロフラン中の８．５ｇの前記エル１−
シトを滴加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合
物を１．５！の１０％ＮＨ４Ｃ１！溶液に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。０機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。
ヘキサン／酢酸エチル１／１を溶出剤として使用して、
残留物を３１０２上のクロマトグラフィーにかけた。ジ
イソプロピルエーテルから結晶化した後、６，６ｇの（
５α、１１β、１４β、１７α）−３，３−エチレンジ
オキシ−１ｌ−（４−ジメチルアミノフェニル）−ニス
トルー９−エン−１５，１７−ジＡ−ル（融点１０７〜
１０９℃）が得られた。
２５ｍの８０％水性酢酸中の１，５Ｊのこの化合物の溶
液を４５分間加熱した（７５〜８０℃）。混合物を氷水
で冷却し１ｌＮＨ４叶を加えて中和した。生成物を酢酸
エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した
。ジイソプロピルエーテルで残留物を処理した後、結晶
化させ、濾過し沈澱物を乾燥して０．７５ｇの（１４β
、１７α）−１１−（４−ジメチルアミノフェニル）−
１７−ヒトロキシエストラー４．９−ジエン−３−オン
（１点１６６〜１６７℃、Ｃ０（ジオキサン）−＋２１
２°　：Ｆ＜ｒ　　（へ＝ｔ−サン／ｌ［１ＩＩＬ、　
１／１）　＝０．３２）が得られた。
実施例　４ ２００ｍの乾燥トルエン、４０ｄのシクロヘキサノン及
び６９のアルミニウムイソプロポキシドの混合物中の４
．８ｇの（５α、１１β、１４β、１７α）−３，３−
エチレンジオキシ−１ｌ−（４−ジメプルアミノフにル
）−ニストルー９−エン−５，１７−ジオールの溶液を
３時間速流条件下に置いた。混合物を冷却し、２００ｄ
の酢酸エチルで希釈し、７５％　ｗ／ｖのセニエット塩
の溶液で数回洗浄した。最後に有機層を水で洗浄し、乾
燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル勾配（１０／１
−１／２）を溶出剤として使用して、残留物をシリカゲ
ルカラムに通した。生成物をヘキサン及びジイソプロピ
ルエーテルの混合物（１／２　ｖ／ｖ）で処理した。沈
澱物を濾過し乾燥した。３．１９の（５α、１１β、１
４β）−３，３−エチレンジオキシ−５−ヒドロキシ−
１ｌ−（４−ジメチルアミノフェニル）−ニストルー９
−エン−１７−オン（融点１５８〜１６０℃）が１９ら
れた。
この化合物２ｇの２５ｄの乾燥テトラヒドロフラン中の
溶液にエーテル中の１．５ＨＣ１３Ｌｉ−ＬｉＢｒ錯体
の溶液３厩を一１０℃で滴加した。１０分間攪拌した後
、混合物を氷水１００ｄに注いだ。生成物を酢酸エチル
で抽出した。ｔ１機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。ト
ルエン／酢酸エチル勾配（１０／１→１／２）を使用し
て残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた
。１．２９の非晶質の（５α。
１１β、１４β、１７α）−３，３−エチレンジ第４．
シー１ｌ−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７−メ
チルーエストルー９−エン−５，１１−ジオールが得ら
れた。Ｒｒ＝０．４２（ヘキサン／酢酸エチル１／１）
。この化合物１．２ｇの２５−の８０％水性酢酸中の溶
液を７５℃に４５分間加熱した。氷水で冷却し、ｌＮＨ
４０１１で中和した後、生成物を酢酸エチル中に抽出し
た。６機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を２０
ｄのジイソプロピルエーテルで処理した。結晶化した後
、沈澱物を濾過し乾燥させた。０．７３９の（１１β、
１４β、１７α）　−１ｌ−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−１７−ヒドロキシ−１７−メチルエストラ−４
，９−ジエン−３−オン（融点１０９−１１１℃；Ｃ０
（ジオキサン）−十２１３°及びＲｆ＝　０．４０　（
ヘキサン／酢酸エチル１／１））が得られた。同様の方
法で、対応する１７β−エチニル（融点１０６−１０７
℃）及び１７β−１−プロピニル（Ｒｒ＝０．３０トル
工ン／酢Ｍエチル７／３　ｖ／ｖ）化合物を調製した。
上記の融点１５８−１６０℃を有する１７−ケト化合物
を、２−（２−ブロモ−エチル）−１，３−ジオキソラ
ンのグリニヤール試薬と反応さゼた。得られた生成物を
８０℃の８０％酢酸により（１１β、１４β、１７α）
−１１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７−ヒド
ロキシ−１７−（５−オキソプロピル）−エストラ−４
，９−ジエン−３−オンの環式へミアセタール（Ｒｆ＝
０．３０ヘキサン／酢酸エチル）に変換した。副生成物
として（１１β、１４β、１７α、　５’Ｒ）−１１−
（４−ジメチルアミノフェニル−４°、５°−ジヒドロ
スピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’
Ｈ）−５°−アセトキシ−フラン］−３−オン（融点１
９９−２００℃）が得られた。
大１ｔ−５ 実施例２で最終的に得られた化合物１６．５９をトルエ
ン６０Ｉｎ！、ジメチルスルホキシド５０ｄＪ３よびピ
リジン２０ｄの混合物に溶かした溶液に、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド 分かけてジクロロ酢酸を５ｇ滴下して加えた。次いで追
加のピリジンをおよそ１０ｍ加えてｐｌ＋を７に保った
。４５分間撹拌した模、メタノールを５−滴下して加え
、次いでメタノール５０７に溶かしたシュウ酸二水和物
１１ｇの溶液を加えて過剰の酸化体を分解した。３０分
撹拌後エーテルを５００厩加えた。
３０分後洗澱を濾過し、Ｐ液を水で数回、次に１０％Ｍ
ａＨＣＯ３溶液で、ざらに水で洗った後乾燥し、濃縮し
た。残漬を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル４／１
（ｖ／ｖ）を用いてＳｉＯｚクロマトグラフィーにかけ
た。ヘキサン／ジイソプロピルエーテルで処理すると、
（１４β）−３．３−エチレンジオキシエストラ−５（
１０）、９（１１）−ジエン−１７−オン（融点＝１１
０〜１１２℃）が９．８ｇ得られた。
プロパルギルアルコールテトラヒドロピラニルエーテル
１．５ｇを乾燥テトラヒドロフラン５０ｄに溶かした溶
液に、２Ｈのプロピルマグネシウムクロライドのエーテ
ル溶液を２０ｄ加えた。１０分間撹拌した後これに、上
で調製したエストラジェノン化合物４．７５９を乾燥テ
トラヒドロフラン２０ｍに溶かした溶液を加えた。室温
で６時間撹拌した後、反応混合物を１０％ＮＨ４Ｃｉ！
溶液５００ａｅに注ぎ入れた。
生成物を酢酸エチルで抽出した。有ａｍを洗浄し、乾燥
・濃縮した後残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチ
ル勾配（５／１→１／１）を用いてシリカゲルクロマト
グラフィーにかけた。ジイソプロピルエーテル／ヘキサ
ン１／１　（ｖ／ｖ）で処理すると、（１４β．１７α
）−３．３−エチレンジオキシ−１７−（３−テトラヒ
ドロピラニルオキシプロプ−１−イニル）エストラ−５
　（１０）、　９（１　１）−ジエン−１７−オール（
融点：１３０〜１３２℃）が４．１ｇ得られた。
コノ化合物８．５ｇおよび固体のＮａｌｌＣ０３１０ｇ
をＣＨ２Ｃ１！２１００−に溶かして冷却した（−６０
℃）溶液に、８５％のトクロロ過安息香酸４ｇをＣＨ２
　Ｃｉ！２１００　ｍに溶かした溶液を加えた。混合物
を０℃で４５分間撹拌した侵、５％Ｎａｌｌｃ０３溶液
２５０ｄで希釈した。生成物をＣＨ２Ｃｉ！２中に抽出
し、右４！１層を数回水で洗った。乾燥・濃縮後残渣を
、ヘキサン／酢酸エチル勾配（４／１→１／１）を溶離
液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけた
。非晶質の（５α．１０α，１４β．１７α）−３．　
３−ニブレンジオキシ−５．１０−エポキシ−１７−（
３−テトラヒドロピラニルオキシプロブ−１−イニル）
−ニストルー９（１１）−エン−１７−オール、Ｒ，＝
Ｏｙ６３（ヘキサン／酢酸エチル１／１）が５，８りの
収はで得られた。
この化合物５．５ｇを乾燥テトラヒドロフラン２０ｄに
溶かした溶液を、乾燥テトラヒドロフラン６０ｄ中でマ
グネシウム１．３ｇとｐ−ブロモ−１１，Ｎ−ジメチル
アニリン１０．５ｇとから調製し、それにＣｕα３００
ηを加えて得られたグリニヤール試薬に加えた。撹拌を
さらに１０４間続けた後、反応混合物を１０％ＮＨ４Ｇ
！溶液５００ｍに注いで入れた。酢酸エチルで抽出し、
有機相を洗浄・乾燥・濃縮した後残渣を、溶離液として
ヘキサン／酢酸エチル３／２を用いてシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけた。
ヘキサン／ジイソプロピルエーテル１／２（ｖ／ｖ）で
処理すると、（５α、１１β、１４β、１７α）−３，
３−エヂレンジオキシー１ｌ−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−１７＝（３−テトラヒドロピラニルオキシプ
ロプ−１−イニル）−ニストルー５−（１０）−エン−
５，１７−ジオール（融点＝１６１〜１６２℃）が４．
５ｇ得られた。これを２ｇトルエン／エタノール１／１
混合物に溶かした溶液を、理論化の水素２当聞が吸収さ
れるまで５％Ｐｄ−Ｂａ５０４２００　Ｒｇの存在下で
水素化した。触媒を濾過して除き、Ｐ液を濃縮した。残
渣を４０７の８０％酢酸に溶かし、４５分間８０℃に加
熱した。冷ＦＡ後濃Ｎｌ＋４０ｆｔを加えて混合物を中
和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄・乾燥・濃
縮した後残漬を、溶離液としてＣ■２ｃｉ！２／アセト
ン１／１を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
た。非晶質の（１１β、１４β、１７α）−１１−（４
−ジメチルアミノフェニル）−１７−ヒドロキシ−１７
−（５−ヒドロキシプロピル）−エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン、Ｒｆ＝０．４２（ＣＨＣ１！　　／ア
セトン１／１）、αｏ＝＋１９４°（Ｃ＝１、ジオキサ
ン）が１．２ｇの収量で得られた。
上記の１ｌ−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７−
（３−テトラヒドロピラニルオキシプロプ−１−イニル
）化合、物をすぐに脱水・加水分解すると対応する１７
β−（３−ヒドロキシプロブ−１−イニル）化合物（α
ｏ＝＋２７９°、ジオキサン）が得られた。
この化合物１４２ｇをピリジン１５ＩＲ１に溶かした溶
液にｐ−ｔ−ルエンスルホニルクロライドを６００ＪＩ
９加えた。６時間撹拌した後日２０を１００ｍ加えた。
エーテルで抽出した後右ｔａ層をＨ２Ｏで数回洗い、乾
燥し、濃縮した。トルエン／アセトン２／１を溶離液と
して残渣をシリカゲルでクロマトグラフ分析した。ヘキ
サン／イソプロピルエーテル１／１で処理すると、（１
１β、１４β、１７α）−１１−（４−ジメチルアミノ
フェニル）−４°、５°−ジヒドロスピロ［エストラ−
４，９−ジエン−１７，２’（３°１１）−７ラン１−
３−オン〈融点：１７２〜１７４℃）が０．７３１５ら
れた。
この化合物５００１ＱをＣＩ＋、、　Ｃ１！２１０ａｄ
とＣａ０１ｇに溶かした溶液に、Ｃ１１０１１０−中の
Ｉ２７００Ｉ！ｇの溶液を加えた。室温で３時間撹拌し
た後、混合物を５％Ｎａ１ｌＣＯ３２００ｒｄ上に注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄・乾燥・蒸発し
た後残漬をシリカゲルクロマトグラフィーで分析した。
その結果対応する４−メチルアミノ−フェニル化合物（
融点：１２０〜１２２℃）が１４０ｑ得られた。
４−ジメチルアミノフェニル化合物について記載したの
と同様にして対応する４−ジエチルアミノフェニル化合
物を得た（融点：１３５〜１３７℃）。
αｏ＝＋１９４°の１７α−ヒドロキシ−１７β−（３
−ヒドロキシプロピル）化合物をトルエン（３ｒｄ　）
、ＣＨ２ｃｌ！２（３ｒｄ）、ジメチルスルホキシド（
２ｄ）およびピリジン（０，４ｍ）の混合物に溶かした
溶液に、ジシクロへキシルカルボジイミドを０．７ｇ加
えた。
次いで０℃でジクロロ酢酸を０．１１ｍ滴下して加えた
。０．５時間後メタノールを０．１−滴下して加え、次
いでメタノール１ｄに溶かしたシュウｇｏ、２ｅｇを加
えた。１５分撹拌した復温合物をエーテル３０ｍで希釈
した。沈澱を濾過して除き、有機相を洗浄し、乾燥して
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか番
プたところ、（１１β、１４β）−１ｌ−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１７−（３−ヒドロキシプロピル
〉エストラ−４，９，１６−ドリエンー３−オン（Ｒ，
＝０．２９、ヘキサン／酢酸エチル１／１　ｖ／ｖ）が
２５０ｍｆｌと、（１１β、１４β）−１１−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−１７−（３−ヒドロキシプロ
ピリデン）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｒｆ
＝０．２９、ヘキサン／酢酸エチル１／１　ｖ／ｖ）が
いくらか得られた。
１８−メチルエストロン３−メチルエーテルを出発物質
として用い、実施例１．２および５を同様な方法で繰返
したところ、（１１β、１４β、１１α）−１１−（４
−ジメチルアミノフェニル）−１７−ヒドロキシ−１７
−（５−ヒドロキシプロピル）−１８−メチルエストラ
−４，９−ジエン−３−オン（Ｒ，−０，１７、トルエ
ン／アセトン３／１　ｖ／ｖ）と、（１１β、１４β。
１７α）−１１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１
８−メチル−４゛１５°−ジヒドロスピロ［エストラ−
４，９−ジエン−１７，２°（３“１１）−ノラン］−
３−オン（融点＝１５１〜１５２℃）が得られた。
実施例　６ 実施例２で最終的に得られた化合物５ｇをテトラヒドロ
フラン５０−とジメチルスルホキシド２０ｍの混合物に
溶かした溶液に、ミネラルオイル中の水素化ナトリウム
の５０％分散液を３ｇ加えた。５分間撹拌後ヨウ化エチ
ルを５ｄ加えた。反応を薄層クロマトグラフィーによっ
て追跡したところ３時間後に完了した。この混合物を水
中に注ぎ入れ、生成物をエーテルで抽出した。洗浄し、
有機溶媒を乾燥して濃縮した後残渣を、ヘキサン／酢ｇ
　ｌチル９５１５　（ｖ／ｖ　）を溶離液として用いて
シリカゲルクロマトグラフィーにか【ノたところ、無色
の油の形態の（１４β、１７α）−３，３−エチレンジ
オキシ−１７−ニドキシニストルー５（１０）、９（１
１）−ジエン、Ｒｒ＝０．３４（ヘキサン／酢酸エチル
）が５．１ＳＪの収積で得られた。
この化合物４．２ｇを乾燥メチレンクロライド５０ｄに
溶かした溶液に重炭酸ナトリウムを７９加えた後、８０
％論−クロロ過安息香１２ｇをメチレンクロライド２５
ｔｍ！に溶かした溶液を一４０℃で加えた。
０℃で３０分撹拌した後混合物を５％重炭酸ナトリウム
２００ａｉｉ中に注いだ。メチレンクロライドで抽出し
た後有機相を洗浄・乾燥・濃縮した。残渣を、ヘキサン
／酢酸エチル９／１を溶離液として用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をテトラヒ
ドロ７ラン４０１ｄ中にＣｕＣｅが１５０η存在するｐ
−ジメチルアミノフェニルマグネシウムブロマイドのグ
リニヤール試薬で処理した。
室温で３０分撹拌した後反応混合物を１０％Ｈ１１４α
溶液３００ｄ中に注いだ。エーテルで抽出後有機相を洗
浄・乾燥・濃縮した。残漬を、ヘキサン／酢酸エチル３
／２を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーに賭けた。無色油状の（５α、１１β。
１４β、１７α）−３，３−１ブレンジオキシ−１ｌ−
（４−ジメチルアミノフェニル）−１７−ニトキシエス
トルー９−エン−５−オール、Ｒ，＝０．５９（ヘキサ
ン／Ｍ酸Ｔチル１／１　ｖ／ｖ）が２．４ｇ得られた。
この化合物２．２ｇを８０％酢Ｒ５０ｄに溶かした溶液
を１時間８０℃に加熱した。冷却後反応混合物を濃アン
モニアで中和した。エーテルで抽出後有機相を洗浄・乾
燥・濃縮した。残漬を、溶離液としてヘキサン／アセト
ン９／１を用いるシリカゲルりロントグラフィーで分析
した。黄色油状のり１１β、１４β。
１７α）−１１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１
７−エ１〜キシニストルー４．９−ジエン−３−オン、
Ｒ，＝０．３３（ヘキサン／アセトン９／１）が１．３
ｙｔ５られた。
同様にして、相当する１７α−ブチル第４シ化合物（α
、　＝　１６３”　、ジオキサン）と１７α−へキシル
オギシ化合物（αｏ＝　１５３°、ジＡキサン）を製造
した。
（以１・余白） 実施例７ 乾燥テトラヒドロフラン１５ａｅ中で臭化４−（５，５
−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル
４．５ｇ及びＨ（１０，８ｇから製造したグリニヤール
試薬にｃｕｃｅ　ａｏｏｌｌｇを添加後、実施例３で製
造した（５α、１０α、１４β、１７α）−３，３−エ
チレンジオキシ−５，１０−エポキシエストラ−９（ｌ
ｌ）−エン−１７−オール２．２ｇを乾燥テトラヒドロ
７ラン１０ｄ中に含む溶液を添加した。室温で１時間撹
拌後、混合物を飽和ＮＨ４α溶液２００ｄ中に注入した
。酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥し、有機相を濃縮後
、残渣をシリＩカゲルクロマトグラフィ−（溶離液：ヘ
キサン／酢酸エチル−１／１）により処理した。
ジイソプロピルエーテルから晶出させると、融点１７６
〜１７７℃の（５α、１１β、１４β、１７α）−３，
３−エチレンジオキシ−１１−［４−（５，５−ジメチ
ル−１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］エスト
ラー９−エン−５，１７−ジオール１．７ｇが得られた
。前記化合物１．５ｇを８０％酢酸３０ｄ中に含む溶液
を１５℃にて４５分間加熱した。冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ
で中和後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を洗
浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカｌグルクロマトグラ
フィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル−１／゛１）に
より処理した。ジイソプロピルエーテルから晶出させる
と、融点１５３〜１５５℃の（１１α。
１４β、１７α）−１１−（４−ホルミルフェニル）−
１７−ヒトロキシエストラー４．９−ジエン−３−オン
０．６ｇが得られた。
実施例８ 実施例７で製造したニストレンジオール化合物１．２５
９をトルエン６〇−及びシクロへキサノン１０１ｄｌの
混合物中・７°アルミニウムイソプロポキシド２ｇを用
いて還流条件下で酸化後、エーテル／ヘキサンから晶出
させると、融点１５８〜１６０℃の（５α。
１１β、綱５１４β）−３，３−エチレンジオキシ−１
１−［４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−
２−イル）フェニル］−５−ヒドロキシニスＦラー９−
エン−１フーオン０．９５　ｇが得られた。この生成物
をテトラヒドラフラン中テ：゛リチウムアセチリドを用
いてエヂニル化し、得られた物質０．４りを８０％酢酸
水溶液５ＩｌｒＩｌに溶解させ、７５℃で１時間加熱し
た。冷却し、濃Ｎ８４０８で中和後、生成物をエーテル
で抽出した。有機相を洗浄、乾燥、濃縮後、残渣をシリ
カｌグルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸
エチル−１／１）により処理した。ジイソプロピルエー
テルから晶出させると、融点２２３〜２２５℃の（１１
β、１４β、１７β）−１１−（４−ホルミルフェニル
）−１１−ヒドロキシプレグナ−４，９−ジエン−２０
−イン　−３−オン２１０１！Ｊが得られた。
実施例７及び本実施例と同様にして、対応の１ｌ−（４
−アセチルフェニル）化合物（＠点１７９〜１８０℃）
を製造した。
１−イニル基を導入し、実施例５と同様にして環化させ
ると、（１１β、１４β、１７α）−１１−（４−アセ
チルフェニル）−４’　、５’　　−ジヒドロ−スピロ
［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　（３’　Ｈ
）−フラン１−３−オン（α、　＝　１６５°、ジオキ
サン中）が得られた。
実施例９ ホスホニウム３８ヒを含む混合物を６０℃にて１６時間
加熱した。次いで、混合物を氷水３００ｄ中に注入し、
酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーにより精製
して、対応の１７−メチレン化合物を製造した。この化
合物１１．２ｇを乾燥テトラヒドロフラン２００ｄ中に
含む溶液に、テトラヒドロフラン中の０．５モル９−ボ
ラビシクロノナン１００ｍ１を室温で滴加した。混合物
を室温で１時間撹拌した。
次イテ、Ｈ２Ｏ８０ａｅ、３Ｎ−ＮａＱＨ８０ｍ及び３
０％Ｈ２Ｏ２４０−を順次滴加した。２時間後、水に注
入し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。洗浄、乾
燥、蒸発後に得られた残渣をジイソプロピルエーテルで
粉砕すると（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、対応ノ１７α−
ヒドロキシメチル化合物が得られた。この化合物を実施
例２と同様にして３．３−エヂレンジオ↓シーＡ５（１
０）、Ａ９（１１）誘導体に変換させた。この化合物の
一部＜２．４ｇ）をテトラヒドロフラン８４−及びジメ
チルスルホキシド１５ｄの混合物中に溶解し、５０％Ｎ
ａＨ油中分散液４．８ｇ及びヨウ化メチル３．６ｍｌ！
と反応させて１７α　−メトキシメチル誘導体に変換さ
せた。室温で１６時間撹拌後、混合物を氷水に注入し、
エーテルで抽出し、洗浄、乾燥、蒸発させ、クロマトグ
ラフィーで処理した。
実施例３と同様にして、これらの１７α　−ヒドロキシ
メチル化合物及び１７α−メトキシメチル化合物を夫々
（１１β、１４β、１７α）−１１−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−１７−ヒトロキシメチルエストラー４
．９−ジエン−３−オン（融点１８５℃）及び（１１β
。
１４β、１７α）−１１−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−１７−メドキシメチルエストラー４．９−ジエン
−３−オン（αＤ＝＋２１４°、ｃ−１．ジオキサン）
に変換させた。最初の化合物をピリジン中で無水酢酸と
室温にて反応させると、対応の酢酸エステル（融点１４
２℃）が得られた。
実施例１０ テトラヒドロフラン１２００−中にに−ｔ、ブチレート
６０ｇ及びヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム２５
６ｇを含む混合物を室温で０．５時間撹拌した。
次いで、テトラヒドロフラン６００Ｉｄ中の１４β　−
エストロン−３−メチルエーテル８７ｇを添加した。混
合物を還流温度で１０時間放置し、１−（２０６βに注
入し、酢酸エチルで抽出した。生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーで処理すると、対応の１７−Ｚ／Ｅ−エ
チリデン（５／１　）化合物１０４ヒが得られた。テト
ラヒドロフラン４００Ｉｄ中に１０８−Ｂ　Ｈ３・ジメ
チルスルフィド錯体１０６−を含む溶液に、１．４−シ
クロオクタジエン１３Ｌａｄを０℃にて滴加した。還流
温度で１時間保持後、テトラヒドロフラン４００ｄ中に
前記１７−１７Ｅ−エチリデン化合物１４０びを含む溶
液を室温で添加した。その後、還流温度で３時間保持後
、３Ｎ　−ＮａＯＨ４８４ＩｎＩｌ及び３０％Ｈ２Ｏ２
４８４Ｉ１１を順次添加した。混合物を１０％Ｎａ２Ｓ
Ｏ３溶液７１に注入し、酢酸エチルで抽出した。クロマ
トグラフィーで処理すると、（１４β、１１α、　２０
Ｓ）−２０−ヒドロキシ−プレグナ−１，３゜５（１０
）−トリエン１７ｇ及び（１４，１７α、　２０Ｒ）−
２０−ヒドロキシ−プレグナ−１，３，５（１０）−ト
リエン７０９が１７られた。これらの化合物を実施例２
及び３と同様にして、（１１β、１４β、１７α、　２
０８　）−１１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２
０−ヒドロキシ−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン
（融点２１０〜２１２℃）及び（１１β、１４β１１７
α、　２ＯＲ）−１１−（４−ジメチルアミノフェニル
）−２０−ヒドロキシ−プレグナ−４゜９−ジエン−３
−オン（αＤ＝＋１６６°、Ｃ＝１．ジオキサン）に変
換させた。
２０Ｒ−化合物を酸化すると、対応の２０−ケト化合物
（α、−）２１５°、ｃ＝１．ジオキサン）がｉｑられ
た。２０Ｒ−及び２０Ｓ　−化合物を無水プロピオン酸
を用いてエステル化すると、夫々対応の２Ｏ−Ｒ−プロ
ピオネート（αｏ＝　　１７６°、Ｃ＝１゜ジオキサン
）及び２０−８−プロピオネート（α。
＝＋２２７°、Ｃ＝１．ジオキサン）が得られた。
実施例１１ 下記化合物を用いて妊娠中絶テスト及び抗グルココルデ
コイトチストを実施した。
化合物１： （１１β、１４β１１７α）−１１−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−４’　、５’−ジヒドロスビＯ［エス
トラ−４，９−ジエン−１７，２’　（３’旧−フラン
１−３−オン（本発明化合物） 化合物２： （１１β、１７β）−１１−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−１７−ヒドロキシ−１ｌ−（１−ブ日ビニル）
−エストラ−４，９−ジエン−３−オン化合物３： （１１β、１３α１１７α）−１１−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−１７−ヒドロキシ−１７−（５−ヒド
ロキシプロピル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン Ｃ０ｎｔｒａＣｅｐｔｉＯｎ　１９８１．　ＶＯｌ、２
４．　＊３．　Ｄ、２８９〜２９９に記載されている如
く妊娠中絶テストを実施した。妊１ｆｉｅ日目から１０
日目まで妊娠ラットに間“Ｘ　１１の上記化合物の１種
を１日２回経日没与した。１５日目にラットを殺し、次
の数値を計算した。
抗グルココルチコイドテストは次の通り実施した。若年
の雄ラットに５刀／日のデキサメサゾン（１群）又は５
ｎ／日のデキサメサゾン＋１＃ｌ！Ｆ／日の前記化合物
の１種（２群）又は対照（ビヒクルのみ）（３群）を７
日聞経ロ投与した。翌日ラットを殺し、ラットの胸腺を
秤ｍし、次の数値を計算した。
３群の胸腺重量−１群の胸Ｉ！重量 Ｑが小さければ小さいほど抗グルココルチコイド活性は
低い。
結果は次表の通りである。
表

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は同素環式又は複素環式アリール基であ
    って、任意にヒドロキシイミノ基、オキソ基および／ま
    たはヒドロキシル基を有する炭素原子数１〜１０の任意
    に飽和若しくは不飽和の分枝状若しくは非分枝状の炭化
    水素基、又は▲数式、化学式、表等があります▼（ここ
    に、Ｘ、Ｙはそれぞれ別個にＨ若しくは炭化水素基（１
    〜４Ｃ）を表わすか又は一緒になって炭化水素基（２〜
    ６Ｃ）を表わす）のうち１つの置換基を有している、 Ｒ＿２は１〜４の炭素原子数を有するアルキル基であり
    、 Ｒ＿３はＨ；ＯＨ；又はヒドロキシル、アジド、ニトリ
    ル、オキソおよび／またはハロゲンの１つ以上を任意に
    有する１〜８の炭素原子数の飽和又は不飽和の炭化水素
    基；又は１〜１８Ｃのアシルオキシ基；２〜８Ｃのアル
    コキシアルキル基；１〜１８Ｃのアシル基；又は１〜１
    ２Ｃのアルコキシ基であり、 Ｒ＿４はＨ；ＯＨ；又はヒドロキシル、アジド、ニトリ
    ル、オキソおよび／またはハロゲンの１つ以上を任意に
    有する１〜８の炭素原子数の飽和又は不飽和の炭化水素
    基；又は１〜１８Ｃのアシルオキシ基；２〜８Ｃのアル
    コキシアルキル基；１〜１８Ｃのアシル基；又は１〜１
    ２Ｃのアルコキシ基であり、 又はＲ＿３とＲ＿４とは一緒になって環システム又は１
    〜６の炭素原子数のアルキリデン基を形成し、点線はス
    テロイド骨格の１６位および１７位の炭素原子間の任意
    の結合を示し、ただし、前記１６位および１７位の炭素
    原子間に前記結合が存在する場合にはＲ＿３又はＲ＿４
    は存在しない］ で表わされる１１−アリールステロイド誘導体。
  2. （２）Ｒ＿１が、置換基として１〜４の炭素原子数のア
    シル基又は▲数式、化学式、表等があります▼（ここに
    ＸおよびＹはそれぞれ別個にＨ又は１〜３の炭素原子数
    の飽和アルキル基である）を有するアリール基である特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿２がメチル又はエチルである特許請求の範囲
    第１項又は第２項に記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＿３がＯＨ、１〜８Ｃのアルコキシ基、１〜６
    Ｃのアシル基、ヒドロキシル基を任意に有する１〜６Ｃ
    のアルキル基、又は式 Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ＿＋＿１ＯＣ＿ｍＨ＿２＿ｍ（ここに
    ｎ＝１〜３およびｍ＝１〜３である）で示されるアルコ
    キシアルキルである特許請求の範囲第１項〜第３項のい
    ずれかに記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＿４がＨ又はヒドロキシル基を任意に有する１
    〜６Ｃのヒドロカルビル基である特許請求の範囲第１項
    〜第４項のいずれかに記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＿３とＲ＿４とが一緒になって環の中に５つの
    原子を有する複素環システムを形成している特許請求の
    範囲１項〜第３項のいずれかに記載の化合物。
  7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請
    求の範囲第１項と同義であり、ただしＲ＿１、Ｒ＿３お
    よび／またはＲ＿４が酸素含有基を示す場合には、Ｒ＿
    １、Ｒ＿３および／またはＲ＿４は酸素含有基でもあり
    得、この酸素原子は加水分解可能基で保護されており、
    Ｒ＿６とＲ＿７は１〜４の炭素原子数のアルキル基を示
    すか又は一緒になって２〜５の炭素原子数のアルキレン
    基を示す］ の化合物を脱水し、加水分解して特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物を生成し、続いて、所望により１７α位
    又は１７β位にＯＨ基を有する化合物を脱水し、エステ
    ル化又はエーテル化し、所望によりヒドロキシル基を１
    つ以上有する炭化水素基を有する化合物をエステル化す
    るか、エーテル化するか又は酸化することを特徴とする
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
  8. （８）特許請求の範囲第１項に記載の化合物を活性成分
    として含有する医薬組成物。
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