CZ292696B6

CZ292696B6 - 14alfa,17alfa-C2-Přemostěné deriváty 19-nor-progesteronu, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a meziprodukty pro jejich výrobu

Info

Publication number: CZ292696B6
Application number: CZ19971954A
Authority: CZ
Inventors: Klaus Schöllkopf; Wolfgang Halfbrodt; Joachim Kuhnke; Wolfgang Schwede; Karl Heinrich Fritzemeier; Rolf Krattenmacher; Hans Peter Muhn
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-23
Publication date: 2003-11-12
Also published as: US5973172A; AU4433896A; ATE193300T1; TW333536B; KR100400621B1; UA45382C2; NO972927L; AR002263A1; LT4295B; NO972927D0; RO119366B1; CN1171115A; IL116504A; IL116504A0; DE4447401A1; LT97106A; BG101554A; CN1109689C; US5827842A; PL182642B1

Abstract

Řešení se týká nových 14.alfa.,17.alfa.-C.sub.2.n.-přemostěných derivátů 19-nor-progesteronu obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a meziproduktů pro jejich výrobu obecných vzorců II-VI, ve kterých mají substituenty významy, uvedené v popisné části. Uvedené sloučeniny obecného vzorce I umožňují také při perorální aplikaci vysokou gestagenní účinnost a jsou vhodné pro výrobu léčiv.ŕ

Description

Vynález se týká nových 14a,17a-C₂-přemostěných derivátů 19-nor-progesteronu, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a meziproduktů pro jejich výrobu.

Dosavadní stav techniky

Byl již popsán 14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion A. J. Sólem a J. N. Kapoorem vJ. Med. Chem. 16, 270 (1973). Tato sloučenina má v testu transformace endometria (Claubergův test) na gestagenní účinek po subkutánní aplikaci dobrý účinek, po orálním podávání ale pouze ještě nepatrný účinek. Faktor mezi subkutánním a perorálním účinkem je podle uvedeného literárního údaje přes 20.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou 14a,17a-C2-přemostěné deriváty 19-nor-progesteronu obecného vzorce I

ve kterém (I),

R³ značí kyslíkový atom, hydroxyiminovou skupinu nebo dva vodíkové atomy,

R⁶ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo v a- nebo β-poloze stojící alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R⁶ a R⁷ značí vodíkové atomy, nebo

R⁶ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R⁶ a R⁷ společně značí dodatečnou vazbu,

-1 CZ 292696 B6

R' značí v a- nebo β-poloze stojící alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R⁶ a R⁶ značí vodíkový atom, nebo

R⁶ a R⁷ společně značí v a- nebo β-poloze stojící methylenovou skupinu a R⁶ značí vodíkový atom, nebo

R⁶ a R⁶ značí společně ethylenovou nebo methylovou skupinu a R⁷ značí vodíkový atom,

R⁹ a R¹⁰ značí vodíkový atom nebo společnou vazbu,

R¹¹ a R¹² značí vodíkový atom nebo společnou vazbu,

R¹³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R¹⁵ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R¹⁶ a R¹⁶ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylenovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně alkylidenovou 20 skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R¹⁵ a R¹⁶ značí společnou vazbu a R¹⁶ vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R¹⁵ a R¹⁶ značí společně kruh dílčího vzorce

ve kterém značí n číslo 1 nebo 2 a X methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom, přičemž

R¹⁶ značí vodíkový atom,

R¹⁷¹ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R¹⁷² značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy,

R¹⁷¹ a R¹⁷² značí vždy vodíkový atom nebo společnou vazbu,

R²¹ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R²¹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinu, vyjma sloučeniny 14,17-ethano-19-norpregna-4-en-3,20-dionu.

Klikatá čára ^{ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ} _{v o}b_ecný_ch vzorcích značí podle předloženého vynálezu, že se odpoví45 dající substituent může na odpovídajícím uhlíkovém atomu nacházet v poloze a- nebo β-.

-2CZ 292696 B6

U výše jako možné substituenty uváděných alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy se může jednat o methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo izopropylovou skupinu, u alkylových skupin s 1 až 4 uhlíkovými atomy také o n-butylovou, izobutylovou nebo terc-butylovou skupinu. Ve všech případech je výhodná methylová skupina nebo ethylová skupina.

V případě alkenylových zbytků se 2 až 4 uhlíkovými atomy u substituentů R¹⁶, R¹⁶ a/nebo R¹⁷² se jedná o vinylovou skupinu, allylovou skupinu nebo but-3-enylovou skupinu. Výhodná je vinylová skupina.

Výhodné jsou podle předloženého vynálezu takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R³ značí kyslíkový atom nebo dva vodíkové atomy,

R⁶ značí vodíkový atom nebo v a- nebo β-poloze stojící alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R⁶ a R⁷ značí vodíkové atomy, nebo ale

R⁶ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R⁶ a R⁷ společně značí dodatečnou vazbu, a/nebo

R¹⁶ a R¹⁶ značí vždy vodíkový atom nebo vždy methylovou skupinu, nebo jeden z obou substituentů značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo vinylovou skupinu a druhý z obou substituentů značí vodíkový atom, nebo oba značí společně alkylidenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo

R¹⁷¹ a R¹⁷² značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a/nebo

R¹⁷¹ a R¹⁷² značí vždy vodíkový atom nebo společnou vazbu, a/nebo

R²¹ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R²¹ značí vodíkový atom nebo hydroxylovou skupinu, přičemž ostatní substituenty mohou mít všechny významy, uvedené u obecného vzorce I.

Dále uvedené sloučeniny jsou podle předloženého vynálezu obzvláště výhodné.

14.17- Ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

14.17- ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14,17-ethano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

14,17-ethano-l 9-norpregna—4,6,15-trien-3,20-dion;

14.17- ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

21-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

14.17- etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

14,17-etheno-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

-methyl-14,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

-methyl-14,17-etheno-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dion;

21-methyl-l 4,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

-hydroxy-14,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

-3CZ 292696 B6

17¹- methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

'-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

17²- methyl-14,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

17-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

15 β, 16a-dimethyl-l 4,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

6-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6-chlor-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

6,2 l-dimethyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

ίο 15β, 16a-dimethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

6-chlor-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-methy 1-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

16a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

16a,21 -dimethyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21-hydroxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-ethyl-14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-ethenyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

16-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,l 5-dien-3,20-dion;

(17¹ R)-l 7'-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

(17*55—17'-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

(17^l7ř)— 17’-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17*55—17'-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(11²R)~17'-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregn—4-en-3,20-dion;

(11²R}~ 17 ’-methyl-l 4,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(11²R)~ 17'-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17²J?)-17²-dimethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(17²7?)-l 7²-dimethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,1 l-trien-3,20-dion;

16-methylen-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

16-methylen-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

16-methylen-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21-hydroxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21-hydroxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21-hydroxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

(21 A)—2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

(215)-2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion; (21T?)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-<lion;

(215)-2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(217?)—2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(215)-2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(21 A)—2 l-hydroxy-2 l-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

(21 S}-2 l-hydroxy-21 -methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

14,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

14,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

14,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

21-methyl-l 4,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21-methyl-l 4,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

14,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

(21 Ryi l-hydroxy-2 l-methyl-14,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

(215)-2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 8a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

-4CZ 292696 B6 (21Λ)-2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 8a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; (215)-2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; (21J?)-21-hydroxy-21-methyl-I4,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(215)-2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion.

Ve vazebném testu gestagenních receptorů na gestagennf účinek za použití cystolu z homogenátu králičích děloh a ³H-progesteronu jako vztažné substance, vykazují nové sloučeniny velmi silnou afinitu ke gestagenním receptorům. V těhotenském testu na krysách vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I velmi vysokou gestagenní účinnost.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují také účinky na jiné steroidové receptoiy.

Známý 14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion je z rozsahu sloučenin obecného vzorce I vyjmut. K velmi vysoké gestagenní účinnosti v těhotenském testu, která většinou dokonce překračuje účinnost disclaimerem vyloučené sloučeniny, vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, na rozdíl od uvedené známé sloučeniny, ale většinou také po orální aplikaci dobrý gestagenní účinek. Faktor mezi subkutánním a perorálním účinkem je pro sloučeniny podle předloženého vynálezu přibližně mezi 3 a 5. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se tedy odlišují od disclaimerem vyloučené sloučeniny podstatně zlepšeným spektrem účinku.

Na základě své vysoké gestagenní účinnosti se mohou nové sloučeniny obecného vzorce I použít například samotné nebo v kombinaci s estrogeny v preparátech pro kontracepci.

Otevřené jsou ale pro tyto nové sloučeniny také všechny jiné možnosti použití, dosud známé pro gestageny.

Vhodné dávky mohou být zjištěny rutinními postupy, například zjištěním bioekvivalence vůči známému gestagenů pro určité použití, například množství, které je bioekvivalentem pro kontracepci ke 30 až 150 pg levonorgéstrelu.

Dávkování sloučenin podle předloženého vynálezu v preparátech pro kontracepci by mělo činit výhodně 0,01 až 2 mg za den.

Gestagenní a estrogenní účinné komponenty se v preparátech pro kontracepci aplikují výhodně společně orálně. Denní dávka se výhodně aplikuje jednorázově.

Jako estrogeny přicházejí v úvahu výhodně syntetické estrogeny, jako je ethinylestradiol, 14a,17a-ethano-l,3,5(10)estratrien-3,17|3-diol (WO 88/01275) nebo 14a,17a-ethano-l,3,5(10)-estratrien-3,16a,17(3-triol (WO 91/08219). Estrogen se aplikuje v množství, které odpovídá 0,01 až 0,05 mg ethinylestradiolu.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít také v preparátech pro ošetření gynekologických poruch a pro substituční terapii. Vzhledem ke svému dobrému profilu účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obzvláště dobře vhodné pro ošetření premenstruačních potíží, jako jsou bolesti hlavy, depresivní mrzutost, retence vody a mastodynie. Denní dávka při ošetření premenstruačních obtíží je v rozmezí 1 až 20 mg.

Konečně je možno nové sloučeniny použít také jako gestagenní komponenty v nově nalezených přípravcích pro kontrolu samičí fertility, které se vyznačují dodatečným použitím kompetitivních antagonistů progesteronu (Η. B. Croxatto a A. M. Salvatierra, Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & kiesel - vol, 2, Advances in Gynecological and Obsteric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, str. 245). Dávkování je vjiž uvedeném rozmezí, formulace se může provádět jako u konvenčních OC-preparátů. Aplikace přídavných kompetitivních antagonistů progesteronu se při tom může provádět také sekvenčně.

-5CZ 292696 B6

Formulace farmaceutických preparátů na bázi nových sloučenin se provádí o sobě známým způsobem tak, že se účinná látka, popřípadě v kombinaci s estrogenem, zpracuje s nosnými substancemi, zřeďovacími činidly a popřípadě látkami korigujícími chuť a podobně, použitelnými v galenice a převede se na požadovanou aplikační formu.

Pro výhodnou orální aplikaci přicházejí v úvahu obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspenze nebo roztoky.

Pro parenterální aplikaci jsou vhodné obzvláště olejovité roztoky, jako jsou například roztoky vsezamovém oleji, ricinovém oleji a oleji z bavlníkových semen. Pro zvýšení rozpustnosti je možno přidat látky zprostředkující rozpouštění, jako je například benzylbenzoát nebo benzylalkohol.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno také kontinuálně aplikovat přes intraděložní uvolňovací systém (IUD); hodnota uvolňování aktivní sloučeniny nebo sloučenin se při tom volí tak, aby denně uvolněná dávka byla uvnitř již uvedeného rozsahu dávkování.

Je také možné zapracovat látky podle předloženého vynálezu do transdermálního systému a s tímto aplikovat transdermálně.

Výchozí sloučeniny pro výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I jsou dostupné podle následujícího reakčního schéma, přičemž v uvedených vzorcích značí

R¹³ methylovou nebo ethylovou skupinu,

R²¹ vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

A a B nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.

-6CZ 292696 B6

Schéma 1:

Podle schématu 1 je možno například o sobě známou sloučeninu obecného vzorce 1 (viz například DE 43 26 240A1) převést adicí aniontů terminálního alkinu na o sobě známou sloučeninu obecného vzorce 2. Tato se reakcí s kyselinou, jako je například kyselina sírová, 5 kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluensulfonová, kyselina mravenčí nebo kyselina octová, převede za přítomnosti nebo nepřítomnosti inertních rozpouštědel, jako je například toluen, tetrahydrofuran nebo dichlormethan, na sloučeninu obecného vzorce 3 (viz například D. K. Phillips, P. P. Wickham, G. O. Potts a A. Arnold, J. Med. Chem., 11, 924 (1968)). Pokud je zapotřebí, může se sloučenina obecného vzorce 3 převést s vhodnými nukleofily, například s dialkylío měďnatými sloučeninami a následující oxidací, například modifikovanou Saegusa-oxidací (viz I.

Minami a kol., Tetrahedron 42, 2971 (1986) nebo EP-A 0 299 913), na sloučeninu obecného vzorce 4, přičemž B potom značí alkylovou skupinu. Jinak značí B vodíkový atom.

Sloučenina obecného vzorce 4 se může potom s ethery za tlaku a při zvýšené teplotě převést pomocí o sobě známých metod v cykloadici na sloučeninu obecného vzorce 5. Tato se dá potom převést pomocí standardních postupů hydrogenací 17’,17²-dvojné vazby (uhlíkový atom 17¹, popřípadě 17² se označuje uhlíkový atom, na kterém se nachází substituent R¹⁷¹, popřípadě R¹⁷²) za použití katalyzátorů na bázi vzácných kovů, jako je například platina nebo palladium, na sloučeninu obecného vzorce 6.

Sloučeniny obecného vzorce 5 a 6, ve kterých R²¹ značí vodíkový atom, se mohou rovněž pomocí standardních postupů alkylovat a tak převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce 5 a 6, ve kterých značí R²¹ alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy (viz například R. Bloch, Tetrahedron 39, 639 (1983)). Sloučeniny obecného vzorce 5 se dají pomocí standardních metod ketalizovat na sloučeniny obecného vzorce 7, které se hydrogenací mohou převést na sloučeniny obecného vzorce 8. Tyto sloučeniny se dají získat také ketalizací sloučenin obecného vzorce 6. Při tom jsou podle vynálezu vhodné namísto ochranné l,2-ethandiyl-bis(oxy)-skupiny na uhlíkovém atomu 20 také jiné známé ochranné skupiny, jako je například 2,2-dimethyl-l,3propandiyl-bis(oxy)-skupina. Další ochranné skupiny, které se mohou použít v rámci předloženého vynálezu, se dají zjistit v publikaci „Protective Groups in Organic Synthesis¹', Theodora W. Greene, Peter G. N. Wuts, John Wiley and Sons, lne., New York, 1991, str. 178-210.

Takové sloučeniny obecných vzorců 5 a 6, ve kterých R¹³ značí ethylovou skupinu a R²¹ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo R¹³ značí methylovou skupinu a R²¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy patří také k předmětu předloženého vynálezu jako meziprodukty obecného vzorce II

ve kterém

R¹³ značí ethylovou skupinu a

R²¹ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R¹³ značí methylovou skupinu a

R²¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R¹⁷¹ a R¹⁷² značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R¹⁷¹ a R¹⁷² značí vodíkový atom nebo společně vazbu.

-8CZ 292696 B6

Sloučeniny obecných vzorců 7 a 8, získané ketalizací sloučenin obecného vzorce 5, popřípadě 6, jsou všechny nové a patří rovněž k předmětu předloženého vynálezu jako meziprodukty obecného vzorce III

(ΠΙ), ve kterém

R¹³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R¹⁷¹ a R¹⁷² značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými 10 atomy a

R¹⁷¹ a R¹⁷² značí vodíkový atom nebo společně vazbu,

K značí ochrannou skupinu ketalu a

R²¹ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.

R¹³ = methylová nebo ethylová skupina,

-9CZ 292696 B6

R²¹ = vodíkový atom nebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

A a B = nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy.

Postup podle schéma 2 dovoluje reakci sloučeniny obecného vzorce 4 také o sobě známým způsobem s fenylsulfonem v inertních rozpouštědlech na sloučeninu obecného vzorce 9 (I. R. Bull a R. I. Thomson, S. Afr. J. Chem. 44, 87 (1991)). Redukce této sloučeniny pomocí kovů, jako je Raneyův nikl nebo hořčík v nižších alkoholech, jako je methylalkohol nebo ethylalkohol, vede ke sloučeninám obecných vzorců 6 a 10, které se mohou navzájem převést oxidačními, popřípadě redukčními postupy, například pomocí pyridinium-dichromátu nebo za podmínek Oppenauerovy oxidace, popřípadě pomocí natriumborhydridu nebo lithiumaluminiumhydridu.

Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou v poloze 15 a/nebo 16 substituované, se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 s vhodným olefínem, jako je například propen, 2-methylpropen, 2-buten, cyklopenten, cyklohexen nebo 2,5-díhydrofuran a popřípadě hydrogenaci 17’,17²-dvojné vazby. Další reakce takto získaných sloučenin probíhají analogicky jako další reakce sloučenin obecného vzorce 6.

Pro výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu, které nesou v poloze 16 alkylový nebo alkenylový' zbytek, se může nechat reagovat sloučenina obecného vzorce 4 také s esterem kyseliny akrylové vzorce H2C=CH-COOalkyl (přičemž alkyl = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy) podle schéma 3.

Schéma 3

R¹³ = methylová nebo ethylová skupina,

R²¹ = vodíkový atom nebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

-10CZ 292696 B6

Takto získané sloučeniny obecného vzorce 11 se po ketalizaci 20-ketoskupiny a hydrogenaci vzniklé 17',17²-dvojné vazby zreagují na sloučeniny obecného vzorce 12, které se mohou nechat zreagovat na 16-hydroxymethylové sloučeniny obecného vzorce 13.

Sloučeniny obecného vzorce 13 se dají pomocí standardních postupů (viz například J. Hooz a S. S. Gilani, Can. J. Chem. 46, 86 (1968)) převést na 16-brommethylové sloučeniny, které se redukují za podmínek Birchovy redukce na 16-methylsloučeniny. Přitom se redukuje také aromatický A-kruh za vytvoření 2,5(10)-dienové struktury.

Sloučeniny obecného vzorce 13 se dají převést oxidací o sobě známými způsoby, například pomocí pyridiniumdichromátu, na odpovídající 16-aldehydy, které se reakcí s odpovídajícími fosforylidy převedou na 16-alkenylsloučeniny podle předloženého vynálezu a tyto se mohou hydrogenaci převést na 16-alkylsloučeniny.

16-aldehydy se mohou zahřátím s arylhydraziny převést pomocí o sobě známých metod (viz například M. Pieper a kol., Liebigs Ann. Chem., 1334 (1986)) na arylhydrazony, které se fragmentují při zpracování bázemi ve smyslu Shapirovy, popřípadě Bamford-Stevensovy reakce na 16-ethoxymethylenové sloučeniny. Alternativně se dají 16-aldehydy převést reakcí s deriváty sulfonových kyselin, jako jsou například halogenidy sulfonových kyselin nebo anhydridy sultánových kyselin, za přítomnosti bází, jako je například lithiumdiizopropylamid nebo také kaliumhexamethyldisilazid, v inertních rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran, na estery kyseliny enolsulfonové, které se reduktivním štěpením, například zpracováním s mravenčanem amonným, za přítomnosti katalytických množství palladnatého katalyzátoru, jako je například octan palladnatý, převedou ve vhodných rozpouštědlech, například acetonitrilu, na 16exomethylenové sloučeniny.

Sloučeniny obecných vzorců 11, 12 a 13, společně se svými deriváty, popsanými v textu, jsou všechny nové a patří jako meziprodukty obecného vzorce IV

ve kterém

R¹³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R¹⁶ značí -COOalkylovou skupinu, přičemž alkyl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo hydroxymethylovou skupinu, methylenovou skupinu nebo skupinu CHO,

R¹⁷¹ a R¹⁷² značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

171^x 177'

R a R značí vodíkový atom nebo společně vazbu,

K značí kyslíkový atom nebo ketalovou ochrannou skupinu a

-11 CZ 292696 B6

R²¹ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, k předmětu předloženého vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce 12 se dají převést alkalickou hydrolýzou na odpovídající karboxylové kyseliny, které po dekarboxylaci a oxidaci, například zahřátím soctanem olovičitým a octanem měďnatým v toluenu (viz například J. D. Bacha a J. K. Kochi, Tetrahedron 24, 2215 (1968)) vedou k derivátům s 15,16-dvojnou vazbou. 14,17-C₂-přemostěné deriváty 10 s 15,16-dvojnou vazbou jsou dostupné také jinými cestami:

1. Reakce sloučeniny obecného vzorce 4 s anhydridem kyseliny maleinové na Diels-Adlerův produkt po katalytické hydrogenací 17^],17²-dvojné vazby se získá po zahřátí s bis—trifenylfosfinnikldikarbonylem ve vhodných rozpouštědlech, jako je diglym, odpovídající derivát 15 s 15,16-dvojnou vazbou (viz například K. Wiesner a kol., Can. J. Chem. 52, 640 (1974)).

Alternativně je možno nechat reagovat 17',17²-nasycený anhydrid s bázemi, jako je například vodný hydroxid sodný, na 15,16-dikarboxylovou kyselinu, která se převede dvojnásobnou dekarboxylaci na odpovídající derivát s 15,16-dvojnou vazbou (viz například C. M. Cimarusti a J. Wolinsky, J. Am. Chem. Soc. 90, 113 (1968)). Například se zahřívá dikarboxylová kyselina 20 s octanem olovičitým ve vhodných rozpouštědlech, například v pyridinu, na teplotu v rozmezí 30 až 100 °C.

Diels-Adlerův adukt se dá využít také pro syntézu jiných derivátů:

Redukce Diels-Adlerova produktu na lakton pomocí vhodných redukčních činidel, jako je například natriumborhydrid (viz například D. m. Bailey a R. F. Johnson, J. Org. Chem. 35, 3574 (1970)), oxidace vzniklého 20-alkoholu, například pomocí pyridiniumchlorchromátu a ochrana ketonu jako keta vedou po redukci laktonu pomocí vhodných redukčních činidel, jako je například lithiumaluminiumhydrid, k 15,16-bis-hydroxymethylsloučeninám. Hydroxyfunkce se» 30 dají například za vhodných podmínek kondenzovat na cyklický ether. Toto se provádí za bazických podmínek, jako například zpracováním s deriváty sulfonových kyselin, jako jsou halogenidy sulfonových kyselin nebo anhydridy sulfonových kyselin, za přítomnosti bází, jako je například pyridin.

2. Reakce sloučeniny obecného vzorce 4 s vinylenkarbonátem (Diels-Adlerova reakce s vinylenkarbonátem viz například Y. Shizuri a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 292 (1985) nebo G. H. Posner a kol., Tetrahedron Lett. 32, 5295 (1991) ve smyslu Diels-Adlerovy reakce podle schéma 4 vede k cykloadičnímu produktu vzorce 14. Po hydrogenací 17’,17²-dvojné vazby a štěpení cyklického karbonátu podle standardních postupů, jako je například reakce karbonátu ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylalkohol, s bázi, jako je například uhličitan draselný, se získá diol vzorce 17. Pořadí hydrogenace a štěpení karbonátu je libovolné.

-12CZ 292696 B6

Schéma 4

i I

R¹³ = methylová nebo ethylová skupina,

R²¹ = vodíkový atom nebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

Pro přeměnu vicinálních diolů na olefíny je možno zvolit z celé řady pro odborníky dostupných 10 metod (viz například m. Ando a kol., Chemistry Letters 879 (1986)). Například se dá zreagovat diol obecného vzorce 17 s orthoesterem, jako je například trimethylorthoformiát, za kyselé katalýzy například s pyridiniumparatoluensulfonátem ve vhodném rozpouštědle, například

-13CZ 292696 B6 dichlormethanu, nebo bez rozpouštědla, na odpovídající orthoester, který za zahřátí ve vhodných rozpouštědlech, jako je například acetanhydrid, fragmentuje na olefin obecného vzorce 18.

Sloučeniny obecných vzorců 14, 15, 16, 17 a 18 se svými v textu popsanými deriváty jsou 5 všechny nové a patří také jako meziprodukty obecného vzorce V

(V) ve kterém

R¹³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R¹⁵ a R¹⁶ značí společně kruh částečných vzorců

C¹⁶—O nebo q15—-Q

C¹⁶—O /RF >-°

C'⁵—o přičemž

X a Y značí nezávisle na sobě kyslíkový atom nebo dva vodíkové atomy a

R^m značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R¹⁵ a R¹⁶ značí každý hydroxylovou skupinu, nebo

R¹⁵ a R¹⁶ značí společně vazbu,

R¹⁷¹ aR¹⁷² značí vodíkový atom nebo vazbu,

K značí kyslíkový atom nebo ketalovou ochrannou skupinu a

- 14CZ 292696 B6

Další vzor substituce na D-kruhu 14,17-C2-přemosténých steroidů se dá například vyrobit tak, že se vychází z Diels-Adlerových produktů obecného vzorce 19, vyrobitelných reakcí dienů obecného vzorce 4 s alkylesterem kyseliny acetylenkarboxylové, přičemž alkyl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy:

R¹³

R²¹ = methylová nebo ethylová skupina, = vodíkový atom nebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy, ío A a B = nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R¹⁵ = vodíkový atom nebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy.

Ketalizace produktu cykloadice 19 poskytuje sloučeninu obecného vzorce 21. Selektivní redukce 15 15,16-dvojné vazby se daří s hořčíkem ve vhodném rozpouštědle, výhodně alkoholu, jako je například methylalkohol a poskytuje sloučeninu obecného vzorce 23, ve kterém potom R*⁵ značí vodíkový atom. 1,4-Adice na sloučeninách obecného vzorce 21 se potom provádí pomocí o sobě známých metod. Tak poskytuje například reakce s dimethylmědí ve vhodném rozpouštědle, jako

-15CZ 292696 B6 je například tetrahydrofuran, sloučeninu obecného vzorce 23, ve kterém R¹⁵ potom značí methylovou skupinu. Katalytickou hydrogenací za použití katalyzátorů na bázi vzácných kovů se dá při potřebě na každý mezistupeň 17’,17²-dvojná vazba selektivně odstranit. Esterová funkce na C¹⁶se může modifikovat mnohými způsoby. Dodatečně k možnostem, které již byly popsány v chemii cykloadice s alkylestery kyseliny akrylové, je zde možno uvažovat následující:

α,β-nasycené estery, jako jsou například sloučeniny obecných vzorců 23 a 24, dávají po redukci s lithiumaluminiumhydridem, převedení vzniklého alkoholu na odštěpitelnou skupinu, jako je například ester sulfonové kyseliny, který se například získá reakcí s halogenidem sulfonové kyseliny za použití vhodné báze, jako je například pyridin, nebo bez pomoci inertního rozpouštědla, jako je například dichlormethan a následující redukci s vhodnými redukčními činidly, například lithiumtriethylborohydridem, 16-methyl-deriváty.

α,β-nenasycené estery, jako jsou například sloučeniny obecných vzorců 21a 22, dávají při zpracování vhodnými redukčními činidly, jako je například diizobutylaluminiumhydrid, popřípadě za pomoci Lewisových kyselin, jako je například chlorid zinečnatý, 15,16-nenasycené 16hydroxymethylderiváty. Převedení na odpovídající estery karboxylové kyseliny, popřípadě estery sulfonové kyseliny, se provádí pomocí o sobě známých metod. Například se nechá reagovat allylalkohol s acetylchloridem v pyridinu na odpovídající ester kyseliny octové. Za podmínek Birchovy redukce se potom získá odpovídající 15,16-nenasycený 16-methylderivát (pro Birchovu redukci allylacetátů viz například R. T. Jacobs a kol., J. Org. Chem. 55, 4051 (1990)). Přitom se také redukuje aromatický A-kruh za vytvoření 2,5(10)-dienové struktury.

Sloučeniny obecných vzorců 19, 20, 21, 22, 23 a 24 společně s deriváty, popsanými v textu, jsou všechny nové a patří jako meziprodukty obecného vzorce VI

ve kterém

R¹³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R¹⁵ a R¹⁶ značí vždy vodíkový atom nebo společně vazbu,

R¹⁶ značí -COO-alkyl, přičemž alkyl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R¹⁷¹ a R¹⁷² značí vždy vodíkový atom nebo společně vazbu,

-16CZ 292696 B6

K značí kyslíkový atom nebo ketalovou ochrannou skupinu a

R²¹ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, do předmětu předloženého vynálezu.

V předchozích sloučeninách obecných vzorců III, IV, V a VI značí K, pokud se jedná o ketalovou ochrannou skupinu, výhodně l,2-ethandiyl-bis(oxy)-skupinu nebo 2,2-dimethyl-

1,3-propandiyl-bis(oxy)-skupinu.

Redukce takto získaných sloučenin obecných vzorců 6, 7, 8 a 9, jakož i jejich odpovídajících derivátů, které jsou substituované v polohách 15, 16, 17¹ nebo 17², vede za o sobě známých podmínek Birchovy reakce (viz například J. Fried a J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str. 1 - 60) k odpovídajícím 3-methoxy-A2,A515 (10)-derivátům. Tyto se mohou redukcí zředěnými minerálními kyselinami a popřípadě následující oxidací 20-hydroxyskupiny pomocí standardních postupů, jako například pyridiniumdichromátem, nechat zreagovat na A4-3-ketony obecného vzorce I. 3-Methoxy-A2,A5(10)deriváty se mohou ale také nechat zreagovat pomocí známých metod (viz například D. Bum a V. Petrow, J. Chem. Soc., 364 (1962)) na A5(10)-3-ketony, které se dají bromací-dehydro20 bromací a popřípadě následující oxidací 20-hydroxyskupiny převést na A4,A9-3-ketony obecného vzorce I podle předloženého vynálezu (viz například J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str. 265-374). Ketalizace A4,A9-ketonů pomocí standardních postupů vede k 5(10), 9(1 l)-3-ketalům, které se za mírně kyselých podmínek, například pomocí vodné kyseliny octové, dají štěpit na 5(10), 9(11)-325 ketony. Dekonjugace A4,A9-3-ketonů se může také popřípadě provádět zpracováním s kyselinami, jako je například vodná kyselina chlorovodíková, za přídavku látky zprostředkující rozpouštění, jako je například aceton. Reakce získaných dekonjugováných dienonů s oxidačními činidly (viz například DE 27 48 250 C2), jako je například 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon, ve vhodných rozpouštědlech, například dichlormethanu, vede po odstranění popřípadě 30 ještě přítomných ochranných skupin k Δ4,Δ9,Δ11-3-ketonům podle předloženého vynálezu obecného vzorce I.

Následující kroky platí ve všech případech pro vestavění zbytků R⁶, R⁶ a R⁷. Zavedení 6,7dvojné vazby je umožněno přes dienoletherbromaci a následující odštěpení bromovodíku (viz 35 například J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold

Company 1972, str. 265-374) nebo také reakcí s chloranilem nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyano-pbenzochinonem.

Dienoletherbromace se může provádět například analogicky, jako je uvedeno v předpisu ve 40 Steroids 1, 233 (1965). Odštěpení bromovodíku je možné zahřátím 6-bromsloučeniny s bazickými činidly, jako je například bromid lithný nebo uhličitan lithný, v aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, při teplotě v rozmezí 50 °C až 150 °C, nebo ale také tak, že se 6bromsloučenina zahřívá v collidinu nebo lutidinu.

Pro sloučeniny se 6,7-methylenovou funkcí se děje zavedení rovněž z dienonů reakcí s dimethylsulfoxoniummethylidem, přičemž zde se ovšem vyskytuje směs a- a β-izomerů (poměr je závislý na použitých substrátech a činí asi 1:1), které se například mohou rozdělit pomocí sloupcové chromatografie. ⁵⁰

Sloučeniny, ve kterých značí R⁷ alkylovou skupinu, se vyrobí ze 4,6-dien-3-on-sloučenin 1,6—adicí pomocí známých metod (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str. 75-82; A. Hostomi a H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 99, 1673 (1977)). Zavedení 7-alkylové funkce se při tom provádí zpravidla přes dialkylměďnolithné sloučeniny.

-17CZ 292696 B6

Sloučeniny, ve kterých znamená R⁶ atom chloru a R⁶ a R⁷ tvoří společnou dvojnou vazbu se rovněž získají, když se vychází ze 4,6-dien-3-on-sloučenin. Přitom se nejprve epoxiduje 6,7-dvojná vazba za použití organických perkyselin, jako je například kyselina meta-chlorperbenzoová v methylenchloridu, popřípadě za přítomnosti roztoku hydrogenuhličitanu sodného (viz například W. Adam, J.-C. Liu a O. Rodrigues, J. Org. Chem. 38, 2269 (1973)). Otevření tohoto epoxidu a eliminace primárně vytvořené 7a-hydroxyskupiny se provádí například reakcí s plynným chlorovodíkem v ledové kyselině octové (viz mimo jiné DE-A 11 58 966 a DE-A 40 06 165).

Zavedení 6-methylenové skupiny může například probíhat tak, že se vychází ze 3-amino-3,5dienového derivátu, který se nechá zreagovat s formaldehydem v alkoholických roztocích za tvorby 6a-hydroxymethylové skupiny a následuje kyselé odštěpení vody, například pomocí kyseliny chlorovodíkové ve směsi dioxanu a vody. Odštěpení vody ale může také probíhat tak, že se nejprve zavede odštěpitelná skupina a potom se eliminuje. Jako odštěpitelné skupiny jsou vhodné například mesylát, tosylát nebo benzoát (viz například DE-A 34 02 329, EP-A 150 157, US 4 584 288 (86); K. Nickisch, S. Beier, D. Bittler, W. Elger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E. Schillinger a R. Wiechert, J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).

Další možnost pro získání 6-methylen-sloučenin spočívá v přímé reakci 4(5) nenasycených 3-ketonů s acetaly formaldehydu za přítomnosti octanu sodného s například fosforoxychloridem nebo fosforpentachloridem ve vhodných rozpouštědlech, jako je například chloroform (viz například K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent a R. Wiechert, Synthesis 34, (1982)). Dodatečná možnost pro zavedení 6-methylenové skupiny spočívá v reakci A4-3-ketonu na dienolether, jeho reakci s dimethylformamidem a fosforoxychloridem na aldehyd a jeho redukci pomocí komplexních borhydridů a následujícím odštěpení vody pomocí minerálních kyselin pomocí o sobě známých postupů (viz WO 90/12 027).

6-Methylen-sloučeniny se mohou využít pro získání sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R⁶ značí methylovou skupinu a R⁶ a R⁷ tvoří společnou dodatečnou vazbu.

K tomu je možno využít například postup, popsaný D. Bumem, D. N. Kirkem a V. Petrowem vTetrahedron 21, 1619 (1965), při kterém se dosáhne izomerizace dvojné vazby zahřátím 6-methylen-sloučenin v ethylalkoholu s 5% palladiem na uhlí jako katalyzátorem, který byl předzpracován buď vodíkem, nebo zahřátím s nepatrným množstvím cyklohexenu. Izomerizace se může provést také za použití nepředzpracovaného katalyzátoru, když se k reakční směsi přidá nepatrné množství cyklohexenu. Výskyt nepatrných podílů hydrogenovaného produktu se může potlačit přídavkem přebytečného octanu sodného.

Získání 6-methyl-4,6-dien-3-on-derivátů může ale také probíhat přímo (viz například K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent a R. Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 712 (1983)).

Sloučeniny, ve kterých značí R⁶ α-methylovou funkci, se mohou získat ze 6-methylen-sloučenin hydrogenací za vhodných podmínek. Nejlepších výsledků (selektivní hydrogenace oxo-methylenové funkce) se dosáhne transfer-hydrogenací (E. A. Brande, R. P. Linstead a P. W. D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Když se zahřívá 6-methylen-derivát ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethylalkohol, za přítomnosti ydriddonátoru, jako je například cyklohexen, a za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácných kovů, například platiny nebo palladia, tak se dosáhne velmi dobrých výtěžků 6a-methylderivátů. Nepatrné podíly 6{3-methyl-sloučenin je možno kysele izomerizovat (viz například D. Bum, D. N. Kirk aV. Petrow, Tetrahedron 21, 1619 (1965)).

-18CZ 292696 B6

Alkylace 17-acetylderivátů na homologní ketony může probíhat nejen jak již bylo popsáno, na sloučeninách s aromatickým A-kruhem, ale také v dalším průběhu syntézy na vhodně chráněných derivátech.

Zavedení 21-OH-substituentů se provádí na vhodně chráněných 20-ketosloučeninách pomocí o sobě známých způsobů, jako je přímá oxidace enolátu (viz například E. Vedejs, D. A. Engler a J. E. Telschow, J. Org. Chem. 43, 188 (1978) a J. Anderson a S. C. Smith, Synlett 1990, 107) nebo reakce enolátu na odpovídající jodid, substituce jodidu acetátem a hydrolýza acetátu. Při tom případně vznikající směsi diastereomerů se mohou rozdělovat pomocí chromatografie.

Po zavedení všech zbytků se ještě přítomné ochranné skupiny odštěpují pomocí standardních způsobů.

Získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R³ kyslíkový atom, se mohou podle potřeby převést reakcí s hydroxylaminhydrochloridem za přítomnosti terciárních aminů při teplotě v rozmezí -20 °C až 40 °C na oximy (obecný vzorec I, R³ značí N-OH, přičemž hydroxylová skupina může být v poloze syn- nebo anti—).

Odstranění 3-oxoskupiny na konečný produkt obecného vzorce I, ve kterém R³ značí dva vodíkové atomy, se může provádět například podle předpisu, uvedeného v DE-A-2 805 490, reduktivním štěpením thioketalu.

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

14,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 3-methoxy-l 9-norpregna-l ,3,5( 10), 14,16-pentaen-20-on

84,2 g 3_methoxy-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10),15-tetraen-20-in-17|3-olu J. Med. Chem., 11, 924 (1968)) se za míchání zahřívá v 875 ml 86% kyseliny mravenčí na teplotu 110°C. Po 2 hodinách se nechá reakční směs ochladit za přídavku 1000 ml vody. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, usuší a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 47,8 g sloučeniny la).

T.t.: 152 až 155 °C 'H-NMR (CDCh): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,08 (m, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,74 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H, H-l6)

b) 3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

Roztok 200 g látky, popsané v odstavci la), ve 2,5 litrech benzenu se zahřívá za tlaku ethylenu 30 MPa po dobu 240 hodin na teplotu 160 °C. Po ochlazení se reakční směs zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 175 g sloučeniny lb).

-19CZ 292696 B6 ’Η-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H. 3-OCH₃); 6,08, 6,14 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)-trien

K roztoku 25 g sloučeniny, popsané v odstavci lb), ve 175 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti a za míchání přidá 75 ml ethylenglykolu, 63 ml trimethylorthoformiátu a 1,25 g kyseliny p-toluensulfonové. Po 90 minutách se přidá 15 ml triethylaminu a 100 ml dichlormethanu a reakční směs se třikrát promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se potom vysuší pomocí uhličitanu draselného, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 31 g sloučeniny lc).

’Η-NMR (CDClj): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,37 (s, 3H, H-21); 3,78 (s. 3H, 3-OCH₃); 3,95- 4,05 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,97, 6,01 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 6.65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

d) 20,20-( 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-2,5( 10)-dien

Ke 2,2 1 kapalného amoniaku se při teplotě -70 °C přidá roztok 31 g sloučeniny, popsané v odstavci lc), ve směsi 400 ml tetrahydrofuranu a 70 ml terc-butylalkoholu, načež se k této směsi přidá za míchání po částech 16 g lithia. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu -40 °C, po 5,5 hodinách se přidá 350 ml ethylalkoholu, reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se potom promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 23,1 g krystalické sloučeniny ld), která se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

’Η-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,88 - 4,03 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63 - 4,67 (m, 1H, H-2); 5,93, 6,07 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

e) 14,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

Roztok 2,7 g sloučeniny, popsané v odstavci ld), ve 30 ml tetrahydrofuranu a 150 ml acetonu se za míchání smísí se 7,8 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odstraní a získaný zbytek se překrystalizuje z diizopropyletheru. Získá se takto 1,72 g sloučeniny le).

T.t.: 139 až 143 °C ’Η-NMR (CDCI3): d =0,92 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,88 (s, 1H, H-4); 6,04 (s, 2H, H-17¹, H-17²)

Příklad 2

14,17-etheno-l 9-norpregna—4,6-dien-3,20-dion

a) 3-ethoxy-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-3,5-dien-20-on

K roztoku 2,02 g sloučeniny, popsané v odstavci le), v 80 ml tetrahydrofuranu se za míchání přidá 6,1 ml ethylalkoholu, 6,1 ml triethylformiátu a 145 mg kyseliny p-toluensulfonové. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se přidá 2,5 ml triethylaminu, zředí se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu

-20CZ 292696 B6 sodného, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 3,3 g sloučeniny 2a) ve formě bezbarvé olejovité látky, která se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

b) 14,17-etheno-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

Roztok 3,3 g sloučeniny, popsané v odstavci 2a), ve 41 ml dioxanu a 10 ml vody se smísí se 16 ml 10% roztoku octanu sodného a potom se za míchání při teplotě 0°C smísí s 890 mg l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu. Po 15 minutách se reakční směs vlije do ledové vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a přefiltruje se do suspenze ze 2,4 g uhličitanu lithného a 3,4 g bromidu lithného ve 12 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 150 °C za oddestilování ethylesteru kyseliny octové. Po jedné hodině se směs nechá ochladit, zředí se vodou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbxtek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 880 mg sloučeniny 2b).

T.t.: 150 až 152 °C [a]_D ²⁰ = + 172,3° (CHC1₃; c=0,510) ’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-l 8); 2,19 (s, 3H, H-21); 5,82 (s, šíř. ÍH, H-4); 5,92, 6,04 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-l7*, H-17²); 6,20 - 6,32 (m, 2H, H-6, H-7)

Příklad 3 β-methy 1-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Suspenze 1,9 g jodidu měďného ve 25 ml diethyletheru se při teplotě 0 °C po kapkách smísí s 8,5 ml 1,6 M roztoku methyllithia v diethyletheru. Po třicetiminutovém míchání při teplotě 0 °C se přidá 40 ml tetrahydrofuranu a potom při teplotě -40 °C 1,23 ml bortrifluoridetherátu, načež se přikape roztok 340 mg sloučeniny, popsané v odstavci 2b), v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá během 4 hodin zahřát na teplotu místnosti, míchá se ještě po dobu 72 hodin a vlije se do 100 ml koncentrovaného roztoku chloridu amonného. Potom se tato směs čtyřikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odfiltrují a zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 46 mg sloučeniny 3).

T.t.: 133 až 135 °C 'H-NMR (CDC1₃): d = 0,94 ppm (s, 3H. H-l8); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 7-CH₃); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,83 (s šíř. 1H, H-4); 6,05 (s, 2H, H-17¹, H-17²)

Příklad 4

14,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

a) 14,17-etheno-l 9-norpregn-5( 10)-en-3,20-dion

K suspenzi 3,0 g sloučeniny, popsané v příkladě ld), v 60 ml acetonu se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 2,1 g dihydrátu kyseliny šťavelové ve 30 ml vody. Po 2 hodinách se tato směs smísí se 150 ml koncentrovaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje

-21 CZ 292696 B6 ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 1,51 g sloučeniny 4a).

T.t.: 96 až 110 °C [a]_D ²⁰= + 231,6° (CHC1₃; c=0,505) ’Η-NMR (CDC1₃): δ = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 2,72,2,82 (2d šíř. J = 20 Hz, 1H, H-4); 6,04, 6,10 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

b) 14,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

Roztok 500 mg sloučeniny, popsané v odstavci 4a), v 6,5 ml pyridinu se za míchání smísí s 530 mg pyridiniumbromid-perbromidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Po ochlazení se reakční směs vmíchá do 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odfiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 0,31 g sloučeniny 4b).

T.t.: 152 až 158 °C [a]_D ²⁰ = - 200° (CHC1₃; c=0,496) ’Η-NMR (CDC1₃): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,72 (s šíř. 3H, H-4); 6,03 (s,2H, H-17¹, H-17²)

Příklad 5

-hydroxy-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 3,3,20,20-bis-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-l 4,17-etheno-l 9-norpregn-5( 10)en

K roztoku 3,2 g sloučeniny, popsané v odstavci le), ve 30 ml toluenu se za míchání přidá 2,08 g 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, 2,7 ml trimethylorthoformiátu a 190 mg kyseliny p-toluensulfonové. Po 2 hodinách se reakční směs zředí 5 ml triethylaminu, zředí se ethylesterem kyseliny octové, pětkrát se promyje vodou a jednou koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 3,85 g sloučeniny 5a) ve formě pěnovité látky.

’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,72, 0,88, 0,94,1,07,1,19 ppm (5s, 15H, Ketal-CH₃, H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,17 - 3,78 (m, 8H, Ketal-OCH₂); 5,88, 5,95 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

b) 3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiyl-bis(oxy)]-14,17-etheno-19-norpregn-5( 10)-en-20-on

Roztok 3,85 g sloučeniny, popsané v příkladě 5a), v 50 ml dichlormethanu se smísí s 11 ml silikagelu (0,063 až 0,2 mm) as 1,1 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny šťavelové a reakční směs se intenzivně míchá po dobu 30 minut. Potom se přidá 100 ml 1 N hydroxidu sodného a 100 ml dichlormethanu, míchá se po dobu 5 minut, nechá se odsadit, přefiltruje a získaný zbytek se promyje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí koncentro

-22CZ 292696 B6 váným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 1,93 g sloučeniny 5b) ve formě pěnovité látky.

'H-NMR (CDCIj): d =0,85, 0,88 ppm (2s, 6H, Ketal-CH,); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,42 - 3,70 (m, 4H, Ketal-OCH₂); 5,98, 6,07 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-l7²)

c) 3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-21 —j od— 14,17-etheno-l 9-norpregn-5( 10>en-20-on

K roztoku 1,9 ml N-cyklohexylizopropylaminu v 10 ml tetrahydrofúranu se při teplotě -40 °C přikape 3,9 ml 1,6 M roztok n-butyllithia v hexanu. Po patnáctiminutovém míchání se přikape roztok 1,93 g sloučeniny, popsané v odstavci 5b), v 15 ml tetrahydrofúranu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě -30 °C se roztok ochladí na teplotu -50 °C a k němu se přidá na teplotu -50 °C ochlazený roztok 1,37 g jodu v 10 ml tetrahydrofúranu. Reakční směs se potom během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti, vlije se do koncentrovaného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se potom promyje koncentrovaným roztokem thiosíranu sodného a koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získá se takto 2,6 g sloučeniny 5c) ve formě světle žluté pryskyřičné látky, která se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

'H-NMR (CDCI₃): d = 0,88 ppm (s, 6H, Ketal-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 3,42- 3,70 (m, 4H, Ketal-OCH₂); 3,90, 3,99 (2d, J = 12 Hz, 1H, H-21); 6,07 - 6,18 (m, 2H, H-17¹, H-17²)

d) 2 l-(acetyIoxy)-3,3-[2,2-dimethy 1-1,3-propandiy l-bis(oxy)]-l 4,17-etheno-19-norpregn5(10)-en-20-on

Roztok 2,6 g sloučeniny, popsané v příkladě 5c), v 10 ml dimethylformamidu se smísí se 4,9 g octanu draselného, míchá se po dobu 80 minut při teplotě 80 °C a po ochlazení se vlije do vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získá se takto 1,9 g sloučeniny 5d) ve formě bezbarvé pryskyřičné látky, která se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

’Η-NMR (CDCI3): d =0,88 ppm (s, 6H, Ketal-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, Acetyloxy-CHj); 3,42 - 3,72 (m, 4H, Ketal-OCH₂); 4,67, 4,85 (2d, J = 15 Hz, 1H, H-21); 5,99, 6,12 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

e) 2 l-(acetyloxy)-l 4,17-etheno-l 9-norpregn-5( 10)-en-3,20-dion

Roztok 1,99 g sloučeniny, popsané v odstavci 5d), v 10 ml tetrahydrofúranu se smísí se 100 ml 70% kyseliny octové a míchá se po dobu 60 minut při teplotě místnosti a potom po dobu 60 minut při teplotě 40 °C. Reakční směs se potom vlije do vody, zneutralizuje se hydroxidem sodným a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 1,15 g sloučeniny 5e).

T.t.: 126 až 128 °C [a]_D ²⁰= + 199,6° (CHCb; c = 0,500).

'H-NMR (CDCI3): d =0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, Acetyloxy-CH₃); 4,67, 4,84 (2d, J = 16 Hz, 1H, H-21); 6,02, 6,14 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

-23CZ 292696 B6

f) 21 -(acetyloxy)-l 4,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-d ion

Roztok 500 mg sloučeniny, popsané v příkladě 5e), ve 25 ml acetonu se smísí s 1 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Získá se takto 500 mg sloučeniny 5f) ve formě pěnovité látky, která se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

'H-NMR (CDClj): d =0,93 ppm (s, 3H, H-l 8); 2,18 (s, 3H, Acetyloxy-CH₃); 4,68,4,83 (2d, J = 16 Hz, 1H, H-21); 5,86 (s šíř. 1H, H-4); 6,02, 6,10 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

g) 2 l-hydroxy-14,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

Roztok 500 mg sloučeniny, popsané v příkladě 5f), v 15 ml methylalkoholu se smísí s 1,8 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného, míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se vlije do vody. Směs se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 5, extrahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 282 mg sloučeniny 5g).

T.t.: 160 až 163 °C [a]_D ²⁰ = + 162,3° (CHC1₃; c=0,510).

'H-NMR (CDC1₃): d =0,95 ppm (s, 3H, H-l 8); 3,32 (t, J = 5 Hz, 1H, OH); 4,23, 4,42 (2dd, J = 16 Hz, 5 Hz, 1H, H-21); 5,87 (s šíř. 1H, H-4); 5,87, 6,10 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

Příklad 6 l-hydroxy-14,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

a) 2 l-(acetyloxy}-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

540 mg sloučeniny, popsané v příkladě 5e), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 4b). Získá se takto 292 mg sloučeniny 6a).

T.t.: 182 až 184 °C [a]_D ²⁰ = - 106,6° (CHC1₃; c = 0,495).

‘H-NMR (CDC1₃): d =1,04 ppm (s, 3H, H-l 8); 2,19 (s, 3H, Acetyloxy-CH₃); 4,69, 4,83 (2d, J = 16 Hz, 1H, H-21); 5,72 (s šíř. 1H, H-4); 6,02, 6,10 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

b) 21-hydroxy-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

270 mg sloučeniny, popsané v příkladě 6a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 5g). Získá se takto 159 mg sloučeniny 6b).

T.t.: 143 až 146 °C [a]_D ²⁰ = -171,4° (CHC1₃; c = 0,505).

-24CZ 292696 B6

Ή-NMR (CDCls): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,33 (s šíř. 1H, OH); 4,24, 4,43 (2d šíř.

J = 16 Hz, 1H, H-21); 5,72 (s šíř. 1H, H-4); 5,95, 6,10 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

Příklad 7

21-methyl-14,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 3-methoxy-2 l-methyl-14,17-etheno-l 9-norpregna-l ,3,5(10)-trien-20-on

K roztoku 1,5 ml diizopropylaminu v 15 ml tetrahydrofuranu se přikape při teplotě -20 °C 6,6 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Potom se přikape při teplotě -30 °C roztok 2,4 g sloučeniny, popsané v příkladě lb) a 0,78 ml

1,3-dimethylimidazolidin-2-onu ve 46 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se nechá míchat po dobu 30 minut při teplotě -30 °C. Potom se přikape 0,66 ml methyljodidu a nechá se zahřát na teplotu 0 °C. Reakční směs se potom vmíchá do koncentrovaného roztoku chloridu amonného, zředí se vodou, extrahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a zahustí. Získaný zbytek se překrystalizuje z diizopropyletheru. Získá se takto 2,12 g sloučeniny 7a).

T.t.: 94 °C [a]_D ²⁰ = + 170,8° (CHCb; c=0,505).

’Η-NMR (CDCIj): d =0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J= 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,79 (s, 3H, 3-OCHj); 6,05, 6,12 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 21 -methyl-14,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-20-ol-3-on

1,9 g sloučeniny, popsané v příkladě 7a, se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě 1 d). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 750 mg meziproduktu, který se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le). Po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 317 mg sloučeniny 7b).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,89 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (1,03), (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,70 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H, H-20); 5,83 (5,85) (s šíř. 1H, H-^l); 5,89, 5,94 (5,96, 6,02) (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²) (signály 2. diastereomerů v závorkách)

c) 21-methyl-14,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

K suspenzi 14,17 etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

K suspenzi 1,67 g pyridiniumdichromátu v 15 ml dimethylformamidu se za míchání přidá roztok 300 mg sloučeniny, popsané v příkladě 7b), ve 40 ml dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, smísí se s 50 ml ethylesteru kyseliny octové a míchá se po dobu další hodiny, načež se přefiltruje. Filtrát se potom promyje pětkrát vodou a jednou koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odfiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí HPLC. Získá se takto 100 mg sloučeniny 7c).

-25CZ 292696 B6

T.t.: 140 až 149 °C [a]_D ²⁰ = + 147,0° (CHC1₃; c=0,510).

Ή-NMR (CDC1₃): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,86 (s šíř. 1H, H-4); 6,02 (s, 2H, H-17¹, H-17²)

Příklad 8

21-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,2 0-díon

a) 20,20-( 1,2-ethandiyl]-bis(oxy)]-3-methoxy-21-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregnal,3,5(10)-trien

K roztoku 21,3 g sloučeniny, popsané v příkladě 7a, ve 250 ml toluenu se při teplotě místnosti a za míchání přidá 62 ml ethylenglykolu, 52 ml trimethylorthoformiátu a 1,0 g kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs se zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 60 °C a po ochlazení se přidá 15 ml triethylaminu a 250 ml ethylesteru kyseliny octové. Potom se tato směs třikrát promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého uhličitanu draselného, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 27 g sloučeniny 8a), která se bez dalšího čištění použije v dalším stupni.

Ή-NMR (CDC1₃): d =0,94 ppm (t, J= 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,95 - 4,18 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,98 (s, 2H, H-17¹, H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 20,20-( 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-21 -methyl-14,17-etheno-l 9-norpregna-2,5(10)-dien g sloučeniny, popsané v příkladě 8a), se nechá reagovat podle metody, uvedené v příkladě ld). Získá se takto 18,9 g sloučeniny 8b).

Ή-NMR (CDC1₃): d = 0,93 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,95 (s, 3H, H-18); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,93 - 4,10 (m, 4H, 20-OCH₂CH,O-); 4,62 - 4,67 (m, 1H, H-2); 5,92 (s, 2H, H-17¹, H-17²)

c) 20,20-(1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-21 -methyl-14,17-etheno-l 9-norpregn-5( 10)-en-3-on

Roztok 18,2 g sloučeniny, popsané v příkladě 8b), v 700 ml tetrahydrofuranu se za míchání smísí se 250 ml koncentrovaného roztoku chloridu amonného a 18 ml koncentrovaného roztoku kyseliny šťavelové a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin. Potom se zředí vodou a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 11,0 g sloučeniny 8c) ve formě pěnovité látky.

[a]_D ²⁰ = + 169,6° (CHC1₃; c=0,510).

’Η-NMR (CDC1₃): δ = 0,92 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,97 (s, 3H, H-18); 2,72,2,82 (2d šíř. J = 20 Hz, 1H, H-4); 3,95 - 4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,87 - 5,98 (m, 2H, H-17¹, H-17²)

-26CZ 292696 B6

d) 21-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-on g sloučeniny, popsané v příkladě 8c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 4b). Získá se takto 3,75 g sloučeniny 8d).

T.t.: 145 až 146 °C [a]_D ²⁰ = -180,1° (CHClj; c=0,510).

'H-NMR (CDC1₃): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,72 (s šíř. 3H, H—4); 6,03 (s, 2H, H-17¹, H-17²)

Příklad 9

21-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-4,9,1 l-trien-3,20-dion

a) 3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-21-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregna5(10),9(1 l)-dien-20-on

K roztoku 3,5 g sloučeniny, popsané v příkladě 8d), ve 30 ml dichlormethanu se za míchání přidá 2,87 g 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, 1,4 ml trimethylolformiátu a 100 mg kyseliny p-toluensulfonové. Po 3 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 3,84 g sloučeniny 9a) ve formě pěnovité látky.

'H-NMR (CDCI3): d =0,82, 0,89 ppm (2s, 6H, Ketal-CH₃); 1,09 (s, 3H, H-18); 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,42 - 3,52 (m, 2H, Ketal-OCH₂); 3,57 - 3,68 (m, 2H, Ketal-OCH₂); 5,45 - 5,53 (m, IH, H-l 1); 6,03, 6,12 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²)

b) 21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-5(10),9(l l)-dien-3,20-dion

500 mg sloučeniny, popsané v příkladě 9a), se pomocí ultrazvuku rozpustí ve 25 ml 70% kyseliny octové a 5 mi tetrahydrofuranu, míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom se za míchání zneutralizuje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dále se extrahuje třikrát ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a zahustí. Získá se takto 480 mg sloučeniny 9b), která se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

'H-NMR (CDCI3): δ = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 2,91 (s šíř. 2H, H-4); 5,53 - 5,60 (m, IH, H-l 1); 6,07, 6,13 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²)

c) 21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9,l l-trien-3,20-dion

480 mg sloučeniny, popsané v příkladě 9b), se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a smísí se se 600 mg 2,3-dichlor-5,6-dikyan-p-benzochinonu a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Potom se přefiltruje, filtrát se promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a koncentrovaným roztokem thiosíranu sodného a znovu koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a cyklohexanu. Získá se takto 206 mg sloučeniny 9c).

T.t.: 117 až 119°C

-27CZ 292696 B6 [a]_D ²⁰ = -278,8° (CHC1₃; c=0,500).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s šíř. 3H, H-4); 5,99, 6,08 (2d, J= 6 Hz, 1H, H-17¹, H17²); 6,04 (d, J= 12 Hz; 1H, H-l 1); 6,44 (d, J= 12 Hz; 1H, H-12)

Příklad 10

17'-methyl-l 4,17-etheno-19-norpregn-4—en-3,20-dion

a) 3-methoxy-l 6-methyl-l 9-norpregna-l ,3,5( 10), 14,16-pentaen-2-on

Suspenze 15,2 g jodidu měďného v 50 ml diethyletheru se při teplotě 0 °C po kapkách smísí s90ml 1,6 M roztoku methyllithia v diethyletheru. Po třicetiminutovém míchání se při teplotě -70 °C po kapkách přidá 12 ml triethylaminu a potom 11 ml trimethylchlorsilanu, načež se přikape roztok 15 g sloučeniny, popsané v příkladě la), ve 220 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá míchat ještě po dobu 2 hodin při teplotě -70 °C, přidá se 100 ml koncentrovaného roztoku chloridu amonného, nechá se zahřát na teplotu místnosti, vytřepe se 400 ml ethylesteru kyseliny octové, odfiltrují se pevné součásti a vodná fáze se znovu extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se čtyřikrát promyjí polokoncentrovaným roztokem chloridu amonného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a zahustí. Získaný zbytek se pomocí ultrazvuku rozpustí v 500 ml acetonitrilu, k tomuto roztoku se přidá 10,9 g octanu palladnatého a reakční směs se zahřívá po dobu 20 hodin na teplotu 80 °C. Po ochlazení se přidá 400 ml ethylesteru kyseliny octové, odsaje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a n-hexanu. Získá se takto 5,03 g sloučeniny 10a).

T.t.: 166 až 167 °C [a]_D ²⁰ = + 459,2° (CHC1₃; c=0,505).

'H-NMR (CDC1₃): d = 1,22 ppm (s, 3H, H-l 8); 2,37, 2,40 (2s, 6H, 16-CH₃, H-21); 3,80 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,92 (d, J = 2 Hz, 1H, H-l 5); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,75 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 3-methoxy-l 7-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-l ,3,5(10)-trien-20-on g sloučeniny, popsané v příkladě 10a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě lb). Získá se takto 3,38 g sloučeniny 10b) ve formě pěnovité látky.

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,85 ppm (s, 3h, H-l 8); 1,74 (s šíř. 17'-CH₃); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,67 (s šíř. H-17²); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J - 9 Hz, 1H, H-l)

c) 17 '-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4—en-3,20-dion

500 mg sloučeniny, popsané v příkladě 10b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech lc), ld) a le). Získá se takto 344 mg sloučeniny 10c).

T.t.: 137 °C [a]_D ²⁰ = + 109,6° (CHC1₃; c=0,500).

-28CZ 292696 B6 'H-NMR (CDC1₃): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,70 (s šiř. 17'-CH₃); 2,16 (s, 3H, H-21); 5,58 (s šíř. 1H, H-17²); 5,84 (s, 1H, H^l)

Příklad 11

17'-methyl-14,17-etheno-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

250 mg sloučeniny, popsané v příkladě 10c), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 2a) a 2b). Získá se takto 102 mg sloučeniny 11).

T.t.: 132- 136 °C 'H-NMR (CDClj): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,69 (s šiř. 17'-CH₃); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,47 (s šíř. 1H, H-17²); 5,80 (s šíř. 1H, H-4); 6,17 - 6,30 (m, 2H, H-6, H-7)

Příklad 12 (17*R)-17'-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 3-methoxy-l 7'-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5(10)-trien-20-on

2,75 g sloučeniny, popsané v příkladě 10b), se ve třepačce rozpustí ve 125 ml tetrahydrofuranu, přidá se 765 mg palladia na aktivním uhlí (10%) a třepe se pod vodíkovou atmosférou až do ukončení příjmu vodíku. Po filtraci roztoku přes celíte se filtrát ve vakuu zahustí, získá se takto

2,9 g sloučeniny 12a) ve formě pěnovité látky.

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,88 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (1,10) (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17'-CH₃); 2,08 (2,11) (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) (signály 2. diastereomerů v závorkách)

b) (17' R)-l 7 ‘-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregn-5( 10)-en-3,20-dion

2,9 g sloučeniny, popsané v příkladě 12a), se nechá reagovat podle metod, popsaných v příkladech lc), ld) a 8c). Získá se takto 209 mg sloučeniny 12b), 310 mg obou C-17'-epimerů 20,20-[l ,2-ethandiyl-bis(oxy)]-l7'-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3-onu ve směsi se (17'S)-17'-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-5(10)-en-3,20-<lionu, jakož i 1,36 g obou C-l 7'-epimerům 20,20-f 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-l 7'-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-5(10)-en-3-onu.

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17'-CH₃); 2,06 (s, 3H, H-21)

c) (17'R)-17'-methyl-14,l 7-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

190 mg sloučeniny, popsané v příkladě 12b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le). Získá se takto 105 mg sloučeniny 12c).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17'-CH₃); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,81 (s šíř. 1H, H-4)

-29CZ 292696 B6

Příklad 13 (17¹ S)—17‘-methyl-14,l 7-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

300 mg směsi obou C-17'-epimerů 20,20-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-17'-methyl-14,17-ethano19-norpregn-4-en-3-onu a (17¹ S)-l 7’-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-5( 10)-en-3,20dionu, popsané v příkladě 12b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le). Získá se takto 77 mg sloučeniny 12c) a 122 mg sloučeniny 13).

'H-NMR (CDC1₃): d =0,68 ppm (dd, J= 6 Hz, 13 Hz, 1H, H-17²); 0,92 (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17’-CH₃); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,82 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 14 a 15

14: (17¹R)— 17’-methyl-l4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

15: (17'S)-l 7’-methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dion-3,20-dion

1,30 g směsi obou C-17'-epimerů 20,20-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-17’-methyl-14,17-ethano19-norpregn-5(10)-en-3-onu, popsané v příkladě 12b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4b) a le). Získá se takto 200 mg sloučeniny 14) a 120 mg sloučeniny 15).

14) :

'H-NMR (CDCb): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17'-CH₃); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,65 (s šíř. 1H, H-4)

15) :

'H-NMR (CDClj): d = 0,76 ppm (dd, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H, H-17²); 0,95 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17'-CH₃); 1,01 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 16

14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

a) 3-methoxy-l 6a-fenylsulfonyl-14,17-etheno-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)-trien-20-on

Směs 14,7 g látky, popsané v příkladě la) a 24,0 g fenylvinylsulfonu se zahřívá po dobu 10 dnů ve 100 ml benzenu na teplotu 155 °C. Po ochlazení se reakční směs zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu nejprve za použití dichlormethanu a potom směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 14,9 g sloučeniny 16a).

T.t.: 178 až 179 °C 'H-NMR (CDC1₃): d = 0,84 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,58 (dd, J = 8,4 Hz, 1H, H-16); 6,48, 6,50 (2d, J = 5 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,52 - 7,87 (m, 5H, SO₂C₆H₅)

b) 3-methoxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5(10)-trien-20-ol

120 g vodou zvlhčeného Raneyova niklu se několikrát promyje ethylalkoholem a nakonec se suspenduje v 900 ml ethylalkoholu. K této suspenzi se přidá 6,95 g sloučeniny, popsané

-30CZ 292696 B6 v příkladě 16a) a směs se zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se katalyzátor oddekantuje, několikrát se promyje ethylalkoholem a roztok se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a cyklohexanu. Získá se takto 1,40 g 3-methoxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-onu s teplotou tání 140 až 142 °C a 2,70 g sloučeniny 16b).

T.t.: 90 až 100 °C ’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,88, 0,92 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12, 1,18 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,95 (q, J = 6 Hz, 1H, H-20); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 3-methoxy-14,17-ethano-l 9-norpregna-2,5( 10)-dien-20-ol

5.50 g sloučeniny, popsané v příkladě 16b), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld), přičemž se získá 5,50 g sloučeniny 16c).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,87, 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,10, 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,87-3,98 (m, 1H, H-20); 4,65 (m, 1H, H-2)

d) 14,17-ethano-19-norpregn-5 (10)-en-20-ol-3-on

1,70 g sloučeniny, popsané v příkladě 16c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 4a), přičemž se získá 0,80 g sloučeniny 16d).

T.t.: 103 až 117 °C ’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,87, 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,11, 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 2,69, 2,78 (2d, J = 20 Hz, 1H, H-4); 3,85 - 3,98 (m, 1H, H-20)

e) 14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-20-ol-3-on

K roztoku 0,16 ml bromu v 10 ml pyridinu se za chlazení ledem a míchání přikape roztok 0,80 g sloučeniny, popsané v příkladě 16d), v 10 ml pyridinu. Po 3 hodinách se reakční směs vlije do 2N kyseliny chlorovodíkové a hodnota pH se nastaví na 4 až 5. Extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 0,22 g sloučeniny 16e).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 1,01, 1,07 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12, 1,15 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,88 - 4,00 (m, 1H, H-20); 5,67 (s šíř. 1H, H-4)

f) 4,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

K roztoku 220 mg sloučeniny, popsané v příkladě 16e), ve 20 ml dichlormethanu se za chlazení ledem přidá 360 mg pyridiniumchlorchromátu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 130 mg sloučeniny 16f) ve formě pěnovité látky.

[a]_D ²⁰ = - 255,3° (CHC1₃; c=0,600).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,67 (s šíř. 3H, H-4)

-31 CZ 292696 B6

Příklad 17

14,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

a) 14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

5,50 g sloučeniny, popsané v příkladě 16c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech le) a lf), přičemž se získá 2,80 g sloučeniny 17a).

T.t.: 140 až 145 °C [a]_D ²⁰ = + 67,6° (CHC1₃; c=0,550).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-l 8); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,83 (s. šíř. 1H, H-4)

b) 14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

326 mg sloučeniny, popsané v příkladě 17a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 2a) a 2b), přičemž se získá 160 mg sloučeniny 17b).

T.t.: 126 až 132 °C [a]_D ²⁰ = + 31,8° (CHC1₃; c=0,575).

'H-NMR (CDCI3): d =0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s šíř. 1H, H-4);

6,14 - 6,23 (m, 2H, H-6, H-7)

Příklad 18 l-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 3-methoxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)-trien-20-on

133 g sloučeniny, popsané v příkladě lb) se ve třepačce rozpustí ve 2 1 ethylesteru kyseliny octové, přidá se 13 g palladia na aktivním uhlí (10%), přivede se vodík a třepe se až do ukončení příjmu vodíku. Po filtraci roztoku přes celíte se filtrát zahustí a po krystalizací z ethylesteru kyseliny octové se získá 129 mg sloučeniny 18a).

T.t.: 146 až 147 °C [a]_D ²⁰ = +66,7° (CHClj; c=0,490).

'H-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 3-methoxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)-trien-20-on

5,00 g sloučeniny, popsané v příkladě 18a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 7a), přičemž se získá 4,4 g sloučeniny 18b) ve formě pěnovité látky.

[a]_D ²⁰ = + 71,3° (CHC1₃; c=0,545).

-32CZ 292696 B6 'H-NMR (CDC1₃): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,03 (t, J = 7 Hz. 3H, H-22); 2,40 - 2,50 (m, 2H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d,J = 9Hz, 1H, H-l)

c) 3-methoxy-21-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-2,5( 10)-dien-20-oi

2,70 g sloučeniny, popsané v příkladě 18b), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld), přičemž se získá 1,75 g sloučeniny 18c).

T.t.: 137 až 143 °C 'H-NMR (CDC1₃): d =0,86 ppm (s, 3H, H-l 8); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,66 (s šíř. 1H, H-2)

d) 21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-20-ol-3-on

356 mg sloučeniny, popsané v příkladě 18c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě le), přičemž se získá 300 mg sloučeniny 18d).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-l 8); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55 - 3,63 (m, 1H, H-20); 5,81 (s šíř. 1H, H-4)

e) 21 -methyl-14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

300 mg sloučeniny, popsané v příkladě 18d), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 14f), přičemž se získá 200 mg sloučeniny 18e).

T.t.: 123 až 128 °C [a]_D ²⁰ = + 63,8° (CHC1₃; c=0,525).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,82 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 19

21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

770 mg sloučeniny, popsané v příkladě 18c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 4a), 4b) a 16f), přičemž se získá 170 mg sloučeniny 18e).

T.t.: 130 °C [a]_D ²⁰ = -251,2° (CHC1₃; c=0,470).

'H-NMR (CDC1₃): d = 1,02 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-l 8); 5,68 (s šíř. 1H, H-4)

-33CZ 292696 B6

Příklad 20

21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

320 mg sloučeniny, popsané v příkladě 18d), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 2a), 2b) a 16f), přičemž se získá 120 mg sloučeniny 20).

T.t.: 155 až 158 °C [a]_D ²⁰ = + 20,0° (CHC1₃; c=0,490).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,78 (s šíř. ÍH, H-4); 6,15 - 6,23 (m, 2H, H-6, H-7)

Příklad 21

21.2 l-dimethyl-14,17-ethano-l 9-norpregna—4,9-dien-3,20-dion

a) 3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna5(10),9(1 l)-dien-20-on

18.3 g sloučeniny, popsané v příkladě 18c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 4a), 4b), 9a) a 7c), přičemž se získá 1,0 g sloučeniny 21a).

'H-NMR (CDCI₃): d = 0,85, 0,90 ppm (2s, 6H, Ketal-CH₃); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,09 (s, 3H, H-18); 3,42 - 3,52 (m, 2H, Ketal-OCH₂); 3,57 - 3,68 (m, 2H, Ketal-OCH₂); 5,50 - 5,55 (m, ÍH, H-ll);

b) 21,21-dimethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

210 mg sloučeniny, popsané v příkladě 21a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 7a) a le), přičemž se získá 108 mg sloučeniny 21b).

'H-NMR (CDC1₃): d = 1,01 ppm (d, J = 6 Hz, 6H, H-22, H-22'); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (s. šíř. ÍH, H-4)

Příklad 22

6-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

a) 6-methylen-14,17-ethano-norpregn-4-en-3,20-dion

6,10 g sloučeniny, popsané v příkladě 17a), se nechá zreagovat pomocí metody, popsané v příkladě 2a), na odpovídající dienolether, který se jako surový produkt vyjme do 60 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se smísí s roztokem 5,2 g fosforoxychloridu ve 30 ml dimethylformamidu. Po jedné hodině se reakční směs nakape do koncentrovaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získá se takto 5,27 g 6-formyl-sloučeniny jako surový produkt, který se rozpustí ve 14 ml ethylalkoholu a 28 ml dimethylformamidu a po částech se smísí s 0,66 g natriumborhydridu. Po jedné hodině se přikape 7,5 ml 2 N kyseliny sírové. Po 15 minutách se reakční směs zředí 120 ml vody, zneutralizuje se koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se

-34CZ 292696 B6 promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získá se takto 4,31 g sloučeniny 22a) jako surový produkt.

‘H-NMR (CDC1₃): d =0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 4,94, 5,18 (2s šíř. 1H, 6—CH₂); 6,11 (s šíř. lH,H-4)

b) 6-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

1,05 g palladia na uhlí (5%) se zahřívá po dobu 30 minut v 50 ml methylalkoholu kvaru pod zpětným chladičem a potom se smísí s roztokem 2,15 g sloučeniny, popsané v příkladě 22a), v90ml methylalkoholu a zahřívá se po dobu 90minut kvaru pod zpětným chladičem. Katalyzátor se potom odfiltruje a po zahuštění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 88 mg sloučeniny 22b).

‘H-NMR (CDCI3): d =0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,83 (s šíř. 1H, 6-CH3); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,93, 5,99 (2s šíř. 2H, H-4, H-7)

Příklad 23

6a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

Roztok 2,15 g sloučeniny, popsané v příkladě 22a), ve 30 ml ethylalkoholu se smísí se 3 ml cyklohexanu a 0,25 g palladia na uhlí (10%) a zahřívá se po dobu 75 minut kvaru pod zpětným chladičem. Katalyzátor se potom odfiltruje a po zahuštění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 140 mg sloučeniny 23).

‘H-NMR (CDCI3): d =0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,12 (d, J = 7 Hz, 3H, 6-CH3); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,86 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 24 l-hydroxy-14,17-ethano-l 9-norpregn—4-en-3,20-dion

4,9 g sloučeniny, popsané v příkladě 17a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 9a), 5c), 5d), le) a 5g), přičemž se získá 253 mg sloučeniny 24).

[a]_D ²⁰ = + 65,9° (CHCI3; c=0,525).

‘H-NMR (CDClj): d =0,95 (s, 3H, H-18); 3,35 (t, J = 5 Hz, 1H, 21-OH); 4,24, 4,27 (2d, J = 5 Hz, 1H, H-21); 5,72 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 25

-hydroxy-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

805 mg sloučeniny, popsané v příkladě 16f), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 9a), 5c), 5d), le) a 5g), přičemž se získá 110 mg sloučeniny 25).

[a]_D ²⁰ = - 232,8° (CHCI3; c=0,500).

-35CZ 292696 B6 'H-NMR (CDC1₃): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-l 8); 3,32 (t, J = 5 Hz, 1H, 21-OH); 4.23, 4,27 (2d, J = 5 Hz, 1H, H-21); 5,68 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 26 a 27

26: (21 R)-2 l-hydroxy-21-methyl-l4,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

27: (21 S)-2 l-hydroxy-2 l-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

2,00 g sloučeniny, popsané v příkladě 21a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 5c), 5d), le) a 5g), přičemž se získá 640 mg směsi epimerů, která se chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu rozdělí na 210 mg sloučeniny 26) a 230 mg sloučeniny 27).

26: [a]_d ²⁰ = - 1,6° (CHC1₃; c=0,495).

'H-NMR (CDC1₃): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22); 3,60 (d, J = 6 Hz, 1H, 21-OH); 4,37 - 4,46 (m, 1H, H-21); 5,68 (s šíř. 1H, IM)

27: [a]_D ²⁰ = - 1,0° (CHC1₃; c=0,475) *H-NMR (CDC1₃): d = 1,07 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,29 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22); 3,40 (d, J = 7 Hz, 1H, 21-OH); 4,33-4,44 (m, 1H, H-21); 5,68 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 28

16a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

a) Methylester kyseliny 3-methoxy-20-oxo-l 4,17-etheno-19-norpregna-l ,3,5( 10)-trien-

16a-karboxylové

19,4 g sloučeniny, popsané v příkladě la), 37 ml čerstvě destilovaného methylesteru kyseliny akrylové a 200 ml hydrochinonu se v uzavřené trubce zahřívá po dobu 7 dnů na teplotu 120 °C. Po ochlazení a oddestilování všech těkavých součástí za sníženého tlaku se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 21,0 g sloučeniny 28a).

T.t.: 145 až 146 °C [a]_D ²⁰ = + 216,4° (CHC1₃; c=0,505).

'H-NMR (CDCl₃): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-l 8); 2,29 (s, 3H, H-21); 3,60 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84 (dd, J = 9,5, 4,5 Hz, H-l6); 6,15, 6,27 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-l 7²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) Methylester kyseliny 20,20-( 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 4,17-etheno-l 9norpregna-1,3,5(10)-trien-l 6a-karboxylové

20,8 g sloučeniny, popsané v příkladě 28a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě lc), přičemž se získá 17,0 g sloučeniny 28b).

T.t.: 128 až 130 °C

-36CZ 292696 B6 [a]_D ²⁰ = + 141,2° (CHC1₃; c=O,5O5).

’Η-NMR (CDClj): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,38 (dd, J = 9,5, 4,5 Hz, 1H, H-16); 3,60 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82 - 4,18 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O); 6,00, 6,23 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)-trien16a-methanol

Roztok 8,2 g sloučeniny, popsané v příkladě 28b), ve 150 ml tetrahydrofuranu se přikape do suspenze 2,84 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs pomalu smísí s 5 ml vody a po dalších 20 minutách se přefiltruje přes celíte. Filtrát se promyje dichlormethanem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získá se takto 7,1 g sloučeniny 28c). Pro analytické účely se vzorek překrystalizuje z pentanu.

T.t.: 162 až 164 °C [a]_D ²⁰ = + 104,2° (CHC1₃; c=0,520).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,48 (s, 3H, H-21); 3,18- 3,44 (m, 2H, 16-CH₂OH); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,01 - 4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,95, 6,04 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

d) 20,20-( 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)-trien-

16a-methanol

7.8 g sloučeniny, popsané v příkladě 28c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 16a), přičemž se získá 7,4 g sloučeniny 28d).

T.t.: 190 až 193 °C [a]_D ²⁰ = + 5,5° (CHC1₃; c=0,505).

‘H-NMR (CDClj): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,54 (m, 1H, 16-CH₂OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,69 - 4,10 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O-, 16-CH₂OH); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

e) 16a-(brommethyl)-20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 4,17-ethano-l 9norpregna-1,3,5( 10)-trien

6.8 g sloučeniny, popsané v příkladě 28d), 7,2 g tetrabrommethanu a 5,7 g trifenylfosfinu se míchá ve 250 ml dichlormethanu po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění se reakční produkt chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 2,2 g sloučeniny 28e).

T.t.: 176 až 177 °C [a]_D ²⁰ = + 21,7° (CHC1₃; c=0,505).

‘H-NMR (CDCIj): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 (dd, J = 10, 12 Hz, 16-CH₂Br); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82 - 4,06 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O-, 16-CH₂Br); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

-37CZ 292696 B6

f) 20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 6a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-2,5(lOý-dien

1,78 g sloučeniny, popsané v příkladě 28e), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld), přičemž se získá 1,1 g sloučeniny 28f).

T.t.: 174 až 178 °C [a]_D ²⁰ = + 41,4° (CHC1₃; c=0,500).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7 Hz, 16-CH₃); 1,25 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,78 - 4,01 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (m, 1H, H-2)

g) 16a-methy 1-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

1,05 g sloučeniny, popsané v příkladě 28f), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě le), přičemž se získá 1,1 g sloučeniny 28g).

T.t.: 172 až 173 °C [a]_D ²⁰ = + 52,7° (CHC1₃; c=0,485).

*H-NMR (CDC1₃): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7 Hz, 16-CH₃); 2,09 (s, 3H, H-21);

5.81 (t,J= 1H, H-4)

Příklad 29

16a-ethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)-trien16a-karbaldehyd

2.7 g sloučeniny, popsané v příkladě 28d), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 7c), přičemž se získá 2,4 g sloučeniny 29a).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,34 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3^OCH₃);

3.82 - 4,16 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, IT4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 9,88 (d, J = 2 Hz, CHO)

b) 20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-l 6a-ethenyl-3-methoxy-14,17-ethano-l 9-norpregna1,3,5(10)—trien

10.7 g methyltrifenylfosfoniumbromidu se suspenduje v 70 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se po kapkách smísí s celkem 18 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po dvacetiminutovém míchání při teplotě 0 °C a jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se přikape 2,6 g sloučeniny, popsané v příkladě 29a), ve 40 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se pevné součásti odfiltrují a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se promyje koncentrovaným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 1,6 g sloučeniny 29b).

[a]_D ²⁰ = + 13,7° (CHC1₃; c=0,510).

-38CZ 292696 B6 'H-NMR (CDC1₃): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃v; 3,84- 4,03 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,96- 5,08 (m, 2H, Vinyl-CH₂); 6,02 - 6,17 (m, 1H, Vinyl-CH); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-l 6a-ethyl-3-methoxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna1,3,5(10)—trien

1,0 g sloučeniny, popsané v příkladě 29b), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 16a), přičemž se získá 1,0 g sloučeniny 29c).

'H-NMR (CDC1₃): d =0,91 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, 16-Ethyl-CH₃); 1,00 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,70 - 4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

d) 20,20—[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-l 6a-ethyl-3-methoxy-14,17-ethano-l 9-norpregna2,5(10)-dion

1,0 g sloučeniny, popsané v příkladu 29c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld), přičemž se získá 1,07 g sloučeniny 29d), která se jako surový produkt použije v následující reakci.

'H-NMR (CDC1₃): d = 3,54 ppm (s, 3H, 3-OCH₃); 3,75 - 4,01 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63 (m, 1H, H-2)

e) 16a-ethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn^4-en-3,20-dion

0,97 g sloučeniny, popsané v příkladě 29d), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě le), přičemž se po chromatografíi na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 0,56 g sloučeniny 29e), která se překrystalizuje z diizopropyletheru.

T.t.: 145 až 147 °C [a]_D ²⁰ = + 42,9° (CHC1₃; c=0,515).

'H-NMR (CDC1₃): d =0,96 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, 16-Ethyl-CH₃); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1 Hz, 1H, H-4)

Příklad 30

16a-ethenyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 20,20-[l ,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-2,5(l 0)-dien

0,5 g sloučeniny, popsané v příkladě 29b), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld), přičemž se získá 0,5 g sloučeniny 30a), která se bez dalšího čištění použije v následující reakci.

'H-NMR (CDC1₃): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,23 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃);

3,82 - 4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (m, 1H, H-2); 4,93 - 5,07 (m, 2H, Vinyl-CH₂); 6,08 (m, 1H, Vinyl-CH)

-39CZ 292696 B6

b) 16a-ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

0,49 g sloučeniny, popsané v příkladě 30a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 30a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě le), přičemž se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 0,27 g sloučeniny 30b).

T.t.: 171 °C [a]_D ²⁰ = + 26,7° (CHClj; c=0,515).

'H-NMR (CDCI3): d =1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,03- 5,13 (m. 2H, Vinyl-CH₂); 5,72 - 5,87 (m, 2H, Vinyl-CH, H-4)

Příklad 31

16-methylen-l 4,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 20,20—[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 6-methylen-l 4,17-ethano-l 9-norpregna1,3,5(10)—trien

27,86 g sloučeniny, popsané v příkladě 29a), se rozpustí ve 268 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se smísí se 26,6 g kaliumhexamethyldisilazidu. Po jedné hodině se přikape 17,8 ml nonaflyfluoridu (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutansulfonylfluorid). Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se produkt rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 546 ml dimethylformamidu. Po přídavku 111,5 ml triethylaminu, 2,0 g chloridu bis-(trifenylfosfin)palladnatého a 19,5 ml kyseliny mravenčí se reakční směs zahřívá po dobu 7 hodin na teplotu 80 °C a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Po rozdělení mezi ethylester kyseliny octové a vodu se organická fáze promyje koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 5,33 g sloučeniny 31a).

[a]_D ²⁰ = + 21,1° (CHCI3; c=0,530).

'H-NMR (CDCI3): d =0,99 ppm (s, 3H, H-18); 1,44 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,87 - 4,07 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,90 ppm (s šíř. IH, 16-Methylen); 5,15 (s šíř. IH, 16-Methylen), 6,63 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, IH, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, IH, H-l)

b) 16-methylen-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

510 mg sloučeniny, popsané v příkladě 31a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld) a le), přičemž se získá 440 mg sloučeniny 31b), která se digeruje s diizopropyletherem.

'H-NMR (CDCI3): d = 1,09 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,83 (s, IH, 16-Methylen); 4,90 (s šíř. IH, 16-Methylen); 5,82 (s šíř. IH, H-4)

-40CZ 292696 B6

Příklad 32

16-methylen-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3.20-dion

a) 20,20—[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-l 6-methylen-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-5( 10)-en-3-on

6,8 g sloučeniny, popsané v příkladě 31a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld) a 8c), přičemž se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 4,9 g sloučeniny 32a). Kromě toho se získá 600 mg 20,20-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-l 6-methylen-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3-onu.

’Η-NMR (CDC1₃) pro 32a): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,41 (s, 3H, H-21); 2,68, 2,78 (2d, šíř. J = 20 Hz, 1H, H-4); 3,84 - 4,05 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,89 (s šíř. 1H, 16-Methylen); 5,12 (s šíř., 1H, 16-Methylen) *H-NMR (CDCI3) 20,20-(1,2-Ethandiylbis(oxy)]-16-methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4en-3-on; d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,84-4,04 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-);

4,88 (s šíř. 1H, 16-Methylen); 5,13 (s šíř. 1H, 16-Methylen); 5,82 (s šíř. 1H, H-4)

b) 16-methylen-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

4,2 g sloučeniny, popsané v příkladě 32a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě le) a 4b), přičemž se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a digeraci produktu s diizopropyletherem získá 1,52 g sloučeniny 32b).

T.t.: 141 °C (rozklad) [a]_D ²⁰ = - 358,8° (CHCI3; c=0,515).

’Η-NMR (CDCI3): d =1,19 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,84 (s šíř. 1H, 16Methylen); 4,90 (s šíř. 1H, 16-Methylen); 5,68 (s šíř. ÍH, H-4)

Příklad 33

16-methylen-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

600 mg 20,20-( 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-l6-methylen-l4,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3-onu, popsaného v příkladě 32a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech le), 2a) a 2b), přičemž se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a krystalizaci produktu z diizopropyletheru získá 70 mg sloučeniny 33).

’Η-NMR (CDCI3): d =1,10 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 4,86 (s šíř. 1H, 16-Methylen); 4,92 (s šíř. 1H, 16-Methylen); 5,78 (s šíř. 1H, H-^l); 6,10 - 6,26 (m, 2H, H-6, H-7)

-41 CZ 292696 B6

Příklad 34

16a-methy 1-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-d ien-3,20-dion

a) 20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 6a-[[(methylsulfonyl)oxy]-methyl]-l 4,17ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien

11,7 g sloučeniny, popsané v příkladě 28b), rozpuštěné ve směsi 15 ml pyridinu a 110 ml dichlormethanu, se při teplotě 0 °C pomalu smísí se 4,7 ml chloridu kyseliny methansulfonové. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se tato směs smísí s koncentrovaným ledovým roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se třikrát koncentrovaným ledovým roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a přefiltruje se. Filtrát se potom za sníženého tlaku zbaví všech těkavých součástí. Získá se takto 14,3 g sloučeniny 34a), která se bez dalšího čištění použije pro další reakci.

Ή-NMR (CDC1₃): d = 1,11 ppm (s, 3H, H-18); 1,31 (s, 3H, H-21); 3,02 (s, 3H, SO₂CH₃); 3,68 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82 - 4,06 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,12 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, 16-CH₂); 4,80 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H, 16-CH₂); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 6a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregnal,3,5(10}-trien

14,3 g sloučeniny, popsané v příkladě 34a), se suspenduje ve 150 ml 1 M roztoku lithiumtriethylborhydridu v tetrahydrofuranu a po zahřívání po dobu 5,5 hodin pod argonovou atmosférou se reakční směs ponechá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, načež se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a koncentrovaný roztok chloridu amonného. Organická fáze se potom promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 6,0 g sloučeniny 34b).

T.t.: 132 až 134 °C

Ή-NMR (CDC1₃): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,19 (t, J= 7,5 Hz, 16-OCH₃); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83 - 4,04 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 3-methoxy-l 6a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)-trien-20-on

5,96 g sloučeniny, popsané v příkladě 34b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le), přičemž se takto získá 5,58 g sloučeniny 34c) jako surový produkt.

T.t.: 115 až 116 °C [a]_D ²⁰ = + 51,3° (CHC1₃; c=0,530).

’Η-NMR (CDC1₃): d =0,93 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J= 7,5 Hz, 16-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

d) 3-methoxy-l 6a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)-1πβη-20ξ-ο1

5,53 g sloučeniny, popsané v příkladě 34c), se rozpustí ve směsi 90 ml methylalkoholu a 130 ml dichlormethanu a po částech se smísí se 2,37 g natriumborhydridu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se smísí s vodou, okyselí se 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vodná fáze se dvakrát

-42CZ 292696 B6 extrahuje dichlormethanem. Po promytí organické fáze vodou, koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a koncentrovaným roztokem chloridu sodného se tato vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a zahustí. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se takto získá 4,28 g sloučeniny 34d).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,04 (1,13) (d, J = 7,5 Hz, 16-CH₃); 1,24 (1,22) (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,88 - 3,98 (m, 1H, H-20); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) (signály 2. diastereomerů v závorkách)

e) 3-methoxy-l 6cc-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-2,5( 10)-4Ϊ6η-20ξ-ο1

5,53 g sloučeniny, popsané v příkladě 34d), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě ld), přičemž se získá 4,54 g sloučeniny 34e) jako surový produkt.

'H-NMR (CDC1₃): d =0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J= 7,5 Hz, 16-CH₃); 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,53 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84 - 3,96 (m, 1H, H-20); 4,64 (s šíř. 1H, H-2) (NMR-data pouze pro hlavní diastereomer)

f) 16a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion g sloučeniny, popsané v příkladě 34e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech le), 2a), 2b) a 7c), přičemž se získá 446 mg sloučeniny 34f).

T.t.: 165 °C [a]_D ²⁰ = + 16,4° (CHC1₃; c=0,525).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s šíř. 1H, H-4); 6,08 - 6,22 (m, 2H, H-6, H-7)

Příklad 35

16a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

2,5 g sloučeniny, popsané v příkladě 34e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4a), 4b a 7c), přičemž se získá 410 mg sloučeniny 35).

T.t: 125 až 126 °C [a]_D ²⁰ = + 300,7° (CHC1₃; c=0,530).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,98 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CH₃); 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,68 (s šíř. 1H, H-4)

-43CZ 292696 B6

Příklad 36

16α,21-dimethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

3,2 g sloučeniny, popsané v příkladě 34e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4a), 4b), 9a), 7a), 7c) a le), přičemž se získá 308 mg sloučeniny 36).

[a]_D ²⁰ =-274,3° (CHCE; c=0,535).

’Η-NMR (CDClj): d = 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CH₃); 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 5,69 (s šíř. IH, H-4)

Příklad 37

21-hydroxy-l 6a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

1,25 g sloučeniny, popsané v příkladě 34e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 9a), 7c), 5c), 5d), le), 5c) a 5g), přičemž se získá 73 mg sloučeniny 37).

[a]_D ²⁰ = + 56,4° (CHC1₃; c=0,250).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,97 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CH₃); 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 4,22 (s šíř. 2H, H-21); 5,82 (s šíř. IH, H-4)

Příklad 38

17²-methyl-l 4,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 17a-ethinyl-3-methoxy-l 5-methylestra-l ,3,5( 10), 15-tetraen-l 7 β-οΐ

Při teplotě 0°C se po dobu 30 minut zavádí do 500 ml tetrahydrofuranu acetylen, načež se přikape 230 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po dalších 30 minutách se přikape roztok 12,1 g 3-methoxy-15-methyl-estra-l ,3,5( 10),15-tetraen-l 7-onu (viz DE 43 26 240) ve 250 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se produkt rozdělí mezi polonasycený roztok chloridu sodného a ethylester kyseliny octové, organická fáze se promyje polonasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Při tom dojde ke krystalizaci, přičemž se získá celkem 12,12 g sloučeniny 38a).

[a]_D ²⁰ = - 191,4° (CHC1₃; c=0,500).

’Η-NMR (CDC1₃): d =0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,90 (s šíř. 3H, 15-CH₃); 2,66 (s, IH, 17-Ethinyl); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,40 (s šíř. IH, H-16); 6,64 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 3-methoxy-l 7²-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-l ,3,5(10)-trien-20-on

12,10 g sloučeniny, popsané v příkladě 38a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech la) a lb), přičemž se získá 8,95 g sloučeniny 38b).

T.t.: 123,5 až 125 °C [a]_D ²⁰ = - 207,5° (CHC1₃; c=0,520).

-44CZ 292696 B6 ’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,88 (s šíř. 3H, 17²-CH₃); 2,21 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,66 (s šíř. 1H, H-17¹); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 7²-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregna2,5(10)-dien

1,50 g sloučeniny, popsané v příkladě 38b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech lc) a ld), přičemž se získá 1,65 g surové sloučeniny 38c).

d) 17²-methy 1-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

270 mg sloučeniny, popsané v příkladě 38c), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le), přičemž se získá po HPLC 126 mg sloučeniny 3 8d).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,32 (s, 3H, H-21); 1,80 (s šíř. 3H, 17²-CH₃); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83 - 4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH,O-); 4,65 (s šíř. 1H, H-2); 5,53 (s šíř. 1H, H-17¹) ’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,82 (s šíř. 3H, 17²-CH₃); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,63 (s šíř. 1H, H-17¹); 5,85 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 39

17²-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

1,41 g sloučeniny, popsané v příkladě 38c), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4a) a 4b), přičemž se získá po HPLC 178 mg sloučeniny 39d).

[a]_D ²⁰ = - 306,2° (CHC1₃; c=0,510).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,73 (s šíř. 3H, 17²-CH₃); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,67, 5,73 (s šíř. 1H, H-4, H-17¹)

Příklad 40 (17²R)-17²-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

a) (17²R)-3-methoxy-l 7²-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)-trien-20-on

7,95 g sloučeniny, popsané v příkladě 38b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě 12a), přičemž se získá 6,97 g sloučeniny 40a).

T.t.: 107,5 až 109,5 °C ’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

-45CZ 292696 B6

b) (17²R)-20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 7²-methyl-l 4,17-ethano-l 9norpregna-2,5( 10)-dien

3,5 g sloučeniny, popsané v příkladě 40a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech lc) a ld), přičemž se získá 4,0 g surové sloučeniny 40b), která se nechá bez čištění dále reagovat.

'H-NMR (CDClj): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,00 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (s šíř. 1H, H-2)

c) (17²R)-17²-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

0,27 g sloučeniny, popsané v příkladě 40b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le), přičemž se získá 0,14 g sloučeniny 40c).

'H-NMR (CDClj): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,05 (s, 3H, H-21); 5,79 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 41 (17²R)-17²-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

1,1 g sloučeniny, popsané v příkladě 40b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech le), 2a) a 2b), přičemž se získá 0,21 g sloučeniny 41).

[a]_D ²⁰ = + 117,3° (CHC1₃; c=0,450).

'H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 0,99 (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, i H-21); 5,68 (s šíř. 1H, H-4); 6,11 - 6,27 (m, 2H, H-6, H-7)

Příklad 42 (17²R)-17²-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

1,4 g sloučeniny, popsané v příkladě 40b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4a) a 4b), přičemž se získá 0,56 g sloučeniny 42).

T.t.: 118ažl20°C [a]_D ²⁰ = - 270,5° (CHC1₃; c=0,495).

'H-NMR (CDCI3): d = 1,06 ppm (s, 3H, H-18); 1,09 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s šíř. 1H, H-4)

-46CZ 292696 B6

Příklad 43 (17²R)-17²,2 l-dimethyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

a) (17²R)-17²,2 l-dimethyl-20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-5(10}-en-3-on

3,65 g sloučeniny, popsané v příkladě 40a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 7a, lc), Id) a 8c), přičemž se získá 2,33 g sloučeniny 43a) a vedle toho 0,63 g (17²R)-

17²,2 l-dimethyl-20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3-onu.

'H-NMR (CDCI3): d =0,86 ppm (t, J = 7,7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,67, 2,78 (d, J= 20 Hz, 1H, H-4); 3,90- 4,08 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-)

b) (17²R)-17²,21-dimethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

2,33 g sloučeniny, popsané v příkladě 43a) se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4b) a le), přičemž se získá 0,8 g sloučeniny 43b) a vedle toho 0,48 g (17²R)—17²,21— dimethyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-5( 10,9( 11 )-dien-3,20-dionu.

'H-NMR (CDC1₃) pro 43b): d = 1,00 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 1,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 5,67 (s šíř. 1H, H-4) 'H-NMR (CDC1₃) (17²R)-17²,21-Dimethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-5( 10),9(1 l)-dien3,20-dion: d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,04 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,88 (s šíř. 2H, H-4); 5,59 - 5,68 (m, 1H, H-l 1)

Příklad 44 (17²R)-17²,21-dimethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,1 l-trien-3,20-dion

0,43 g sloučeniny, popsané v příkladě 43b), (17²R)-17²,21-dimethyl-l 4,17-ethano-l 9norpregna-5(10),9(ll}-dien-3,20-dion, se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě 9c), přičemž se získá 0,16 g sloučeniny 44).

[a]_D ²⁰ = - 48,1° (CHC1₃; c=0,455).

'H-NMR (CDC1₃): d =1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J= 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,76 (s šíř. 3H, H-4); 6,44 (d, J= 12 Hz; 1H, H-ll); 6,48 (d, J = 12 Hz; 1H, H-12)

Příklad 45 (17²R)-17²,21-dimethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

0,62 g sloučeniny, popsané v příkladě 43a), (17²R)-17²,21-dimethyl-20,20-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3-on, se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 2a), 2b) a le), přičemž se získá 0,13 g sloučeniny 45).

'H-NMR (CDCIj) pro 43b): d = 0,93 - 1,02 ppm (m, 9H, 17²-CH₃, H-18, H-22); 5,76 (s šíř. 1H, H-4); 6,12 - 6,24 (m, 2H, H-6, H-7)

-47CZ 292696 B6

Příklad 46

14,17-ethano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

a) 15p,16|3-dihydro-3-rnethoxy[l,3]dioxolo[4',5':15,16]-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-2',20-dion g sloučeniny, popsané v příkladě la), se smísí s 90,5 ml vinylenkarbonátu a 50 mg hydrochinonu a směs se ponechá pod argonovou atmosférou po dobu 18 hodin při teplotě lázně 170 °C. Po odstranění všech těkavých součástí za vysokého vakua se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Po krystalizací ze směsi diizopropyletheru a acetonu se získá 56,04 g sloučeniny 46a).

T.t.: 217 až 217,5 °C [a]_D ²⁰ = - 219,8° (CHC1₃; c=0,495).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,99, 5,76 (2d, J = 8 Hz, H-l5, H-l6); 6,31, 6,40 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-l 7, H-l 7²); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 15β, 16P-dihydro-3-methoxy[l,3]dioxolo[4',5': 15,16]—14,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5(10)-trien-2',20-dion g sloučeniny, popsané v příkladě 46a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě 12a), přičemž se získá 56 g sloučeniny 46b).

T.t.: 223 až 224 °C [a]_D ²⁰ = - 111,2° (CHC1₃; c=0,515).

‘H-NMR (CDC1₃): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,68, 5,48 (2dd, J = 1,5, 9 Hz, 1H, H-17', H-l 7²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 15α, 16a-dihydroxy-3-methoxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)-trien-20-on g sloučeniny, popsané v příkladě 46b), se zahřívá po dobu 6 hodin k varu se 26 g uhličitanu draselného ve směsi 250 ml methylalkoholu, 500 ml tetrahydrofuranu a 150 ml vody. Po odstranění rozpouštědel se směs vlije do 2 1 ledové vody, odsaje se a filtrační koláč se promyje jedním litrem vody. Získá se takto 45,80 g sloučeniny 46c).

'H-NMR (CDC1₃): d =0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84- 3,93, 4,62- 4,71 (2m, 1H, H-17¹, H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

d) 3-methoxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5( 10), 15-tetraen-20-on

45,7 g sloučeniny, popsané v příkladě 46c), se rozpustí v 1,5 1 dichlormethanu a při teplotě 0 °C se smísí se 150 ml trimethylorthoformiátu a se 6 g pyridiniumparatoluensulfonátu. Po 6 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs přefiltruje přes silikagel a zahustí se. Zbytek, získaný po odpaření, se vyjme do jednoho litru acetanhydridu a zahřívá se po dobu 5 hodin k varu. Po zahuštění se získaný zbytek rozdělí mezi koncentrovaný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Po promytí organické fáze koncentrovaným roztokem chloridu sodného,

-48CZ 292696 B6 vysušení pomocí bezvodého síranu sodného, filtraci a zahuštění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 6,75 g sloučeniny 46d). Všechny polárnější frakce z chromatografie se spojí a zahustí. Získaný zbytek se zahřívá po dobu 3 hodin k varu se 20 g uhličitanu draselného v 800 ml methylalkoholu a potom se vlije do 2 1 ledové vody, odsaje se a filtrační koláč se promyje 0,5 1 vody. Získá se takto

27.5 g sloučeniny, popsané v příkladě 46c), ze které se pomocí metody, popsané v příkladě 46d), získá dalších 4,50 g sloučeniny 46d).

[a]_D ²⁰ = + 0,5° (CHC1₃; c=0,505).

‘H-NMR (CDC1₃): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,22,

6.13 (2d, J= 6 Hz, 1H, H-15, H-16); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

e) 20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-2,5( 10), 15-trien

4.5 g sloučeniny, popsané v příkladě 46d), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech lc) a ld), přičemž se získá 5,33 g surové sloučeniny 46e).

'H-NMR (CDC1₃): d =0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,93 - 4,07 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,65 (s šíř. 1H, H-2); 5,94, 6,03 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-15, H-16)

f) 14,17-ethano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

2,0 g sloučeniny, popsané v příkladě 46e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le), přičemž se získá 1,32 g surové sloučeniny 46f).

T.t.: 131 až 133 °C [a]_D ²⁰ = + 320,0° (CHC1₃; c=0,505).

‘H-NMR (CDC1₃): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,85 (s šíř. 1H, H-4); 6,05,

6,19 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-15, H-16)

Příklad 47

14,17-ethano-l 9-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion

1,2 g sloučeniny, popsané v příkladě 46f), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 2a) a 2b), přičemž se získá 0,54 g sloučeniny 47).

T.t: 138 až 140 °C [a]_D ²⁰ = - 28,7° (CHC1₃; c=0,480).

'H-NMR (CDC1₃): d =0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,79 (s šíř. 1H, H-4);

6.14 - 6,34 (m, 4H, H-6, H-7, H-15, H-16)

-49CZ 292696 B6

Příklad 48

14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion

3,33 g sloučeniny, popsané v příkladě 46e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 8c) a 4b), přičemž se získá 1,08 g sloučeniny 48).

[a]_D ²⁰ = -272,4° (CHC1₃; c=0,475).

*H-NMR (CDC1₃): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,70 (s šíř. 1H, H-4); 6,06, 6,23 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-l 5, H-l 6)

Příklad 49

-hydroxy-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-<lion

a) 3,3-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-5( 10),9( 11 )-l 5-trien-20-on

1,0 g sloučeniny, popsané v příkladě 48), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě lc), přičemž se získá 0,29 g sloučeniny 49a), jakož i 0,7 g odpovídajícího 3,20-bis-ketalu.

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,00 (s, 4H,

3-OCH₂CH₂O-); 5,51 (s šíř. 1H, H-l 1); 6,04, 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15, H-16)

b) 21-hydroxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion

0,28 g sloučeniny, popsané v příkladě 49a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 5c), 5d) a 5g), přičemž se získá 11 mg sloučeniny 49b).

^JH-NMR (CDC1₃): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 4,33, 4,42 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-21); 5,70 (s šíř.

1H, H-4); 6,12,6,15 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15, H-16)

Příklad 50

21-methyl-l4,17-ethano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

a) 20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,15-dien-3-on

6,6 g sloučeniny, popsané v příkladě 46d), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 7a), 8a), 8c) a ld), přičemž se získá 0,605 g sloučeniny 50a), jakož i 3,70 g 20,20-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-2 l-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-5( 10), 15-dien-3-onu.

*H-NMR (CDClj) pro 50a): d =0,93 ppm (t, J = 7Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 3,98 - 4,15 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,83 (s šíř. 1H, H-4); 5,96 (s, 2H, H-15, H-16) ’Η-NMR (CDC1₃) 20,20-( 1,2-Ethandiylbis(oxy)]-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna5(10),15-dien-3-on: d =0,94 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,70, 2,80 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-4); 3,96 - 4,14 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,94, 6,01 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15, H-16)

-50CZ 292696 B6

b) 2 l-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

142 mg sloučeniny, popsané v příkladě 50a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě lc), přičemž se získá 127 mg sloučeniny 50b).

T.t.: 140 až 141 °C [a]_D ²⁰ = + 25,4° (CHC1₃; c=0,495).

‘H-NMR (CDC1₃): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,85 (s šíř. 1H, H-4); 6,05, 6,20 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15, H-16)

Příklad 51

21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion

460 mg sloučeniny, popsané v příkladě 50a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 2a), 2b) a le), přičemž se získá 210 mg sloučeniny 51).

T.t.: 153,5 až 154,5 °C [a]_D ²⁰ = -37,9° (CHC1₃; c=0,490).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s šíř. 1H, H-4); 6,16 - 6,36 (m, 4H, H-6, H-7, H-15, H-16)

Příklad 52

21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion

3,7 g 20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-21-methyl-l4,17-ethano-l9-norpregna-4,15-dien-3onu popsaného v příkladě 50a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4b) a le), přičemž se získá 2,1 g sloučeniny 52).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,70 (s šíř. 1H, H-4); 6,06, 6,24 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15, H-16)

Příklad 53 a 54

53: (21 R}-2l-hydroxy-2l-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion

54: (21 S)-2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion

1,72 g sloučeniny, popsané v příkladě 52), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 9a), 5c), 5d), le) a 5g), přičemž se získá 198 mg sloučeniny 53) a 250 mg sloučeniny 54).

53: [a]_D ²⁰ = - 290,0° (CHC1₃; c=0,520).

‘H-NMR (CDC1₃): d =0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J= 7 Hz, 3H, H-22); 4,43 -4,56 (m, 1H, H-21); 5,68 (s šíř. 1H, H-4); 6,15, 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15, H-16)

54: [a]_d ²⁰ = -218,4° (CHC1₃; c=0,515).

-51 CZ 292696 B6 ’Η-NMR (CDCI3): d =0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H, H-22); 4,41 - 4,52 (m, ÍH, H-21); 5,71 (s šíř. ÍH, H-4); 6,10, 6,18 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15, H-16)

Příklad 55

16-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

a) Methylester kyseliny 3-methoxy-20-oxo-l4,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10),15-tetraen-16-karboxylové g sloučeniny, popsané v příkladě la), 20 ml methylesteru kyseliny propionové a 50 mg hydrochinonu se ponechá v uzavřené trubce pod argonovou atmosférou po dobu 34 hodin při teplotě 110°C. Po ochlazení, odstranění těkavých součástí a chromatografii získaného zbytku na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 12,66 g sloučeniny 55a).

T.t.: 149 až 149,5 °C [a]_D ²⁰ = - 8,3° (CHCI3; c=0,505).

’Η-NMR (CDCI3): d = 1,30 ppm (s, 3H, H-18); 2,28 (s, 3H, H-21); 3,73, 3,78 (2s, 3H, 3-OCH₃, CO2CH3); 6,65 (d, J = 3 Hz, ÍH, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, ÍH, H-2); 6,76, 7,02 (2d, J = 6 Hz, ÍH, H-17¹, H-17²); 7,20 (d, J = 9 Hz, ÍH, H-l); 7,58 (s, ÍH, H-15)

b) Methylester kyseliny 20,20-(1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 4,17-etheno-l 9norpregna-1,3,5( 10), 15-tetraen-l 6-karboxylové

10,83 g sloučeniny, popsané v příkladě 55a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě lc), přičemž se získá 11,46 mg sloučeniny 55b).

T.t.: 147 až 147,5 °C [a]_D ²⁰ = - 14,7° (CHCI3; c=0,530).

’Η-NMR (CDCb): d = 1,28 ppm (s, 3H, H-18); 1,55 (s, 3H, H-21); 3,73,3,78 (2s, 3H, 3-OCH₃, CO₂CH₃); 3,95- 4,11 (m, 4H, 2O-OCH2CH2O-); 6,64 (d, J= 3 Hz, ÍH, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, ÍH, H-2); 6,67, 6,80 (2d, J = 6 Hz, ÍH, H-17¹, H-17²); 7,21 (d, J = 9 Hz, ÍH, H-l);

7.50 (s, ÍH, H-15)

c) Methylester kyseliny 20,20-(1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19norpregna-1,3,5( 10), 15-tetraen-l 6-karboxylové

2.50 g sloučeniny, popsané v příkladě 55b), se hydrogenuje za použití 100 mg palladia na uhlí (10%) ve směsi 250 ml methylalkoholu a 250 ml ethylesteru kyseliny octové za normálního tlaku, dokud není přijat jeden ekvivalent vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru, zahuštění filtrátu a chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 1,99 g sloučeniny 55c).

’Η-NMR (CDCIj): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,54 (s, 3H, H-21); 3,73, 3,78 (2s, 3H, 3-OCH₃, CO2CH3); 3,90- 4,06 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,64 (d, J = 3 Hz, ÍH, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, ÍH, H-2); 6,92 (s, ÍH, H-15); 7,21 (d, J = 9 Hz, ÍH, H-l)

-52CZ 292696 B6

d) 20,20-( 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5(10), 15tetraen-16-methanol

2,52 g sloučeniny, popsané v příkladě 55c), rozpuštěných ve 40 ml tetrahydrofuranu, se smísí se 157 mg chloridu zinečnatého a při teplotě -78 °C se přikape 24 ml 1,2 M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu. Potom se reakční směs ponechá po dobu 3,5 hodin při této teplotě, smísí se s vodou, roztaje a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 1,46 g sloučeniny 55d).

'H-NMR (CDC1₃): d =0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,39 (s, 3H, H-21); 3,24- 3,32 (m, 1H, 16-CH₂); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,94- 4,13 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,18 - 4,26 (m, 1H, 16-CH₂); 6,00 (s šíř. 1H, H-l 5); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2);

7,20 (d,J = 9Hz, 1H, H-l) ^e) 16-[(acetyloxy)-methyl]-20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 4,17-ethano-l 9norpregna-1,3,5( 10), 15-tetraen

1,475 g sloučeniny, popsané v příkladě 55d), v 60 ml pyridinu se při teplotě 0 °C po kapkách smísí s 1,3 ml acetylchloridu. Po 1,5 hodině při teplotě místnosti se tato směs vlije do ledového koncentrovaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se postupně promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získá se takto 1,85 g surové sloučeniny 55e).

'H-NMR (CDCh): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 2,09 (s, 3H, Acetát); 3,77 (s,3H, 3-OCH3); 3,92 - 4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,74, 4,82 (2d, J= 1,5, 20 Hz, 1H, 16-CH₂); 5,95 (s šíř. 1H, H-l 5); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2);

7,20 (d,J = 9Hz, 1H, H-l)

f) 16-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

1,73 g surové sloučeniny, popsané v příkladě 55e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech ld) a le), přičemž se získá 34 mg sloučeniny 55f) a 92 mg sloučeniny, popsané v příkladě 31b).

'H-NMR (CDCh): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,77 (s šíř. 3H, I6-CH3); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,62 (s šíř. 1H, H-l 5); 5,84 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 56 β, 16a-dimethyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

a) Methylester kyseliny 20,20-(1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-l 5 β-methyl-l 4,1Ίethano-19-norpregna-l ,3,5( 10)-trien-l 6a-karboxylové

Ke 30,47 g jodidu měďného ve 420 ml diethyletheru se při teplotě 0 °C přikape 200 ml 1,6 M roztoku methyllithia v diethyletheru. Po 30 minutách při této teplotě se reakční směs zředí 500 ml tetrahydrofuranu. Po ochlazení na teplotu -50 °C se přikape 7,0 g sloučeniny, popsané v příkladě 55b), ve 200 ml tetrahydrofuranu a po zahřátí na teplotu 0 °C se reakční směs ponechá při této teplotě po dobu 4 hodin. Po přídavku koncentrovaného roztoku chloridu amonného při teplotě -20 °C se produkt rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se promyje postupně roztokem amoniaku, vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se

-53CZ 292696 B6 pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 5,47 g sloučeniny 56a).

'H-NMR (CDC1₃): d = 1,18 ppm (d, J = 7 Hz, 3H, 15-CH₃); 1,20 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,14 (d, J = 5 Hz, 1H, H-16); 3,62 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH-.); 3,79-4,13 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,98, 6,30 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 6,64 (d. J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 15 β, 16a-dimethyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

2,0 g sloučeniny, popsané v příkladě 56a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 28c), 34a), 34b), ld) a le), přičemž se získá 303 mg sloučeniny 56b).

[a]_D ²⁰ = + 99,8° (CHC1₃; c=0,510).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,88,1,05 ppm (2d, J = 7 Hz, 3H, 15-CH₃, 16-CH₃); 1,04 (s, 3H, H-18); 2,14 (s, 3H, H-21); 5,85 (s šíř. 1H, H-4); 6,01, 6,20 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

Příklad 57 β, 16a-dimethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

1,48 g sloučeniny, popsané v příkladě 56a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 28c), 34a), 34b), 55c), ld) a le), přičemž se získá 223 mg sloučeniny 57).

T.t.: 212 až 214 °C [a]_D ²⁰ = + 99,8° (CHC1₃; c=0,510).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,97,1,01 ppm (2d, J = 7 Hz, 3H, 15-CH₃, 16-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,82 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 58

2',5', 15 β, 16β-ίβίΓαΙ^ΓθίύΓΗη[3',4': 15,16]—14,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 15 β, 16β-^ί1^Γθ-3-ιηβί1ιοχγ[2Η,5Η]ίΰΓθ[3 ',4': 15,16]—14,17-etheno-l 9-norpregna-l ,3,5(10)-trien-2',5',20-trion

Pod argonovou atmosférou se při teplotě 95 °C míchá po dobu 18 hodin 10,0 g sloučeniny, popsané v příkladě la) a 10,0 g anhydridu kyseliny maleinové. Po odstranění přebytečného anhydridu kyseliny maleinové za vysokého vakua se získaný zbytek krystalizuje z diizopropyletheru, přičemž se získá 9,8 g sloučeniny 58a).

T.t.: 186 až 187 °C (rozklad) [a]_D ²⁰ = + 197,0° (CHC1₃; c=0,500).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,57, 4,47 (2d, J = 8 Hz, 1H, H-15, H-16); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,41, 6,49 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

-54CZ 292696 B6

b) 20,20—[ 1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-14,17-ethano-l 9-norpregna-l ,3,5(10)-trien-l 5α, 16a-dimethanol

5,458 g sloučeniny, popsané v příkladě 58a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 34d), 7c), lc) a 28c), přičemž se získá 4,13 mg sloučeniny 58b).

’Η-NMR (CDClj): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,48 - 3,58, 3,60- 3,69 (2m, 1H. CH₂OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,93 - 4,10 (m, 6H, CH₂OH, 20-OCH₂CH₂O-); 5,96, 6,04 (2d. J = 6 Hz, je 1H, H-17¹, H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H^l); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 20,20-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-2',5',15p,16p-tetrahydrofuro[3',4':15,16]-

14,17-etheno-19-norpregna-l ,3,5(10)-trien

4,1 g sloučeniny, popsané v příkladě 58b), se ochladí ve směsi 70 ml dichlormethanu a 14 ml pyridinu na teplotu 0 °C a po kapkách se smísí s celkem 3,34 ml chloridu kyseliny methansulfonové. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se smísí s koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po 20 minutách se produkt rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 0,81 g sloučeniny 58c).

T.t.: 148 až 150 °C [a]_D ²⁰ = + 135,0° (CHC1₃; c=0,480).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 - 3,83 (m, 4H, 15-CH₂, 16-CH₂); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,85 - 4,08 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,12, 6,18 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

d) 2',5', 15β, 16p-tetrahydrofuro[3',4': 15,16]—14,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

0,41 g sloučeniny, popsané v příkladě 58c), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech ld) a le), přičemž se získá 0,23 g sloučeniny 58d).

T.t.: 163,5 až 165 °C [a]_D ²⁰ = + 149,8° (CHC1₃; c=0,485).

’Η-NMR (CDC1₃): d = 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, H-21); 3,33 - 3,46, 3,60, 3,76 (2m, 2H, 15-CH₂,16-CH₂); 5,88 (s šíř. 1H, H-4); 6,21, 6,27 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

Příklad 59

2',5', 15β, 16β-ΐείΓ31^ΓθίυΓθ[3',4': 15,16]-14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

0,4 g sloučeniny, popsané v příkladě 58c), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 55c), ld) a le), přičemž se získá 0,234 g sloučeniny 59). )

T.t.: 187 až 189 °C

-55CZ 292696 B6 [a]_D ²° = + 72,8° (CHC1₃; 0=0,520).

Příklad 60

14,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

a) 3-methoxy-l 4,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)-l 5-tetraen-20-on

24,0 g 3-methoxy-l 5-methyl-18a-homoestra-l, 3,5(10)-15-tetraen-17-onu (viz

DE 37 10 728 Al) se nechá reagovat podle metod, popsaných v příkladech 38a), la), 58a) a 18a) a potom se dvounormálním hydroxidem sodným v tetrahydrofuranu. 2,0 g vzniklé dikarboxylové kyseliny se jako surový produkt rozpustí ve 20 ml pyridinu, smísí se se 2,2 g octanu olovnatého a zahřívá se po dobu 10 hodin na teplotu 70 °C. Potom se reakční směs vnese do 4 N kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se odfiltruje a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 90 mg sloučeniny 60a).

‘H-NMR (CDCIj): d = 0,62 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-18a); 2,25 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,10, 6,26 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-15, H-16); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

b) 14,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

115 mg sloučeniny, popsané v příkladě 60a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech lc), ld) a le), přičemž se získá 18 mg sloučeniny 60b).

’Η-NMR (CDCIj): d = 0,63 ppm (t, J = 8 Hz, 3H, H-18a); 2,23 (s, 3H, H-21); 5,86 (s šíř. 1H, H-4); 6,03,6,24 (2d, J = 5 Hz, 1H, H-15, H-16)

Claims

1. 14a,17a-C₂-Přemostěné deriváty 19-nor-progesteronu obecného vzorce I ve kterém (I),

R⁷ značí v a- nebo β-poloze stojící alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R⁶ a R⁶ značí vodíkový atom, nebo

R⁹ a R¹⁰ značí vodíkový atom nebo společnou vazbu,

Rⁿ a R¹² značí vodíkový atom nebo společnou vazbu,

R¹³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

-57CZ 292696 B6

R¹⁶ a R¹⁶ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylenovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně alkylidenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R¹⁵ a R¹⁶ značí společně kruh dílčího vzorce ve kterém značí n číslo 1 nebo 2 a X methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom, přičemž

R¹⁶ značí vodíkový atom,

R¹⁷¹ a R¹⁷² značí vždy vodíkový atom nebo společnou vazbu,

2. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R³ značí kyslíkový atom nebo dva vodíkové atomy a ostatní substituenty mají v nároku 1 uvedený význam.

3. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém značí R⁶vodíkový atom nebo v poloze a- nebo β-stojící alkylový zbytek, s 1 až 4 uhlíkovými atomy, když R⁶ a R⁷ značí vodíkové atomy a ostatní substituenty mají v nároku 1 uvedený význam.

4. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém značí R⁶vodíkový atom, atom chloru nebo bromu nebo alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, když R⁶ a R⁷ značí dodatečnou vazbu a ostatní substituenty mají v nároku 1 uvedený význam.

5. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém značí R¹⁶ a R¹⁶vždy vodíkový atom, vždy methylovou skupinu nebo jeden z těchto substituentů alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo vinylovou skupinu a druhý z těchto substituentů vodíkový atom, nebo oba tyto substituenty společně značí alkylidenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a ostatní substituenty mají v nároku 1 uvedený význam.

6. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém značí R¹⁷¹ vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R¹⁷² vodíkový atom,

-58CZ 292696 B6 alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy a R¹⁷¹ a R¹⁷² značí vždy vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu a ostatní substituenty mají v nároku 1 uvedený význam.

7. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém značí R²¹ vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž R²¹ značí vodíkový atom nebo hydroxylovou skupinu a ostatní substituenty mají v nároku 1 uvedený význam.

8. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém alkylová skupina značí R⁶, R⁷, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁶, R¹⁷¹, R¹⁷², R²¹ a/nebo R²¹ methylovou nebo ethylovou skupinu a ostatní substituenty mají v nároku 1 uvedený význam.

9. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém alkenylový zbytek se 2 až 4 uhlíkovými atomy ve významu R¹⁶, R¹⁶ a/nebo R¹⁷² značí vinylovou skupinu a ostatní substituenty mají v nároku 1 uvedený význam.

10. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1, kterými jsou

14.17- Ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

14.17- ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14,17-ethano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

14,17-ethano-l 9-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion;

14.17- ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

21 -methyl-14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

21 -methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21 -methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21 -methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

14.17- etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

14.17- etheno-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

21-methyl-14,17-etheno-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

2 l-methyl-14,17-etheno-l 9-norpregna-4,9,1 l-trien-3,20-dion;

21-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

2 l-hydroxy-14,17-etheno-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

17’-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregn-4—en-3,20-dion;

17¹- methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

17²- methyl-14,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

17²-methyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

15 β, 16a-dimethyl-l 4,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

6-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6-chlor-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

6,21-dimethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

15 β, 16a-dimethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

6-chlor-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-methy 1-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

16a,21-dimethyl-l 4,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

-59CZ 292696 B6

21-hydroxy-l 6a-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-ethy 1-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-d ion;

16a-ethenyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

16-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

(17^XR)~ 17-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(17 ’s5— 17-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion; (17’/?}-17'-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17’5)-17'-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17²Λ)-17’-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

(17²R)-17 -methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(17²7?)-l 7’-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17² R)-17²-dimethyl-l 4,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(17²R)~ 17²-dimethyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,1 l-trien-3,20-dion;

16-methylen-l 4,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

16-methylen-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

16-methylen-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21 -hydroxy-14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion; 21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21-hydroxy-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

(21 R}-2 l-hydroxy-21 -methyl-l 4,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(2 lS)-2 l-hydroxy-2 l-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

(217?)—2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; (215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(21 R)-2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(21 S)-21 -hydroxy-21 -methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(21 R)-2 l-hydroxy-2 l-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

(215)-2 l-hydroxy-2 l-methyl-14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

14.17- ethano-l 8a-homo-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

14.17- ethano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14.17- ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

14,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

21-methyl-l 4,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

21-methyl-l 4,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21-methyl-l 4,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna—4,9-dien-3,20-dion;

14,17-ethano-l 8a-homo-19-norpregna-4,15=dien-3,20-dion;

(217?)—2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion; (215)-2 l-hydroxy-21-methyl-l 4,17-ethano-l 8a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(217?)-2 l-hydroxy-2 l-methyl-14,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(215)-2 l-hydroxy-2 l-methyl-14,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna—4,9-dien-3,20-dion; (21 Ry-2 l-hydroxy-21 -methyl-l 4,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(215)-2 l-hydroxy-2 l-methyl-14,17-ethano-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion.

11. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje alespoň jeden derivát 19-nor-progesteronu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém substituenty mají v nároku 1 uvedený význam, jakož i farmaceuticky přijatelný nosič.

12. Použití derivátů 19-nor-progesteronu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém substituenty mají v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv.

-60CZ 292696 B6

13. Sloučeniny obecného vzorce II ve kterém

R¹³ značí ethylovou skupinu a

R¹³ značí methylovou skupinu a

R²¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R¹⁷¹’ a R¹⁷²* značí vodíkový atom nebo společně vazbu, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.

14. Sloučeniny obecného vzorce III ve kterém

R¹³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R¹⁷¹ a R¹⁷²’ značí vodíkový atom nebo společně vazbu,

K značí ochrannou skupinu ketalu a

-61 CZ 292696 B6

R²¹ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.

15. Sloučeniny obecného vzorce IV (IV), ve kterém

R¹³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R¹⁷¹ a R¹⁷² značí vodíkový atom nebo společně vazbu,

K značí kyslíkový atom nebo ketalovou ochrannou skupinu a

16. Sloučeniny obecného vzorce V ve kterém

R¹³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

-62CZ 292696 B6

R¹⁵ a R¹⁶ značí společně kruh částečných vzorců

Y

_C16--- c¹⁶— o ,FT 0 C'=—( C^1S—0 )=° nebo )— ⁰ C”—0 X 9 c¹⁵—0

přičemž

X a Y značí nezávisle na sobě kyslíkový atom nebo dva vodíkové atomy a

R^m značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R¹⁵ a R¹⁶ značí každý hydroxylovou skupinu, nebo

R¹⁵ a R¹⁶ značí společně vazbu,

R¹⁷¹ a R¹⁷² značí vodíkový atom nebo vazbu,

K značí kyslíkový atom nebo ketalovou ochrannou skupinu a

17. Sloučeniny obecného vzorce VI ve kterém

R¹³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R¹⁵ a R¹⁶ značí vždy vodíkový atom nebo společně vazbu,

-63CZ 292696 B6

R¹⁷¹ a R¹⁷² značí vždy vodíkový atom nebo společně vazbu,

K značí kyslíkový atom nebo ketalovou ochrannou skupinu a

18. Sloučeniny podle nároku 14, obecného vzorce ΠΙ, ve kterém K značí 1,2-ethandiylbis(oxy)-skupinu nebo 2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)-skupinu a ostatní substituenty mají v nároku 14 uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.

19. Sloučeniny podle nároku 15, obecného vzorce IV, ve kterém K značí, pokud se jedná o ketalovou ochrannou skupinu, l,2-ethandiyl-bis(oxy)-skupinu nebo 2,2-dimethyl-l,3propandiyl-bis(oxy)-skupinu a ostatní substituenty mají v nároku 15 uvedený význam.

20. Sloučeniny podle nároku 16, obecného vzorce V, ve kterém K značí, pokud se jedná o ketalovou ochrannou skupinu, l,2-ethandiyl-bis(oxy)-skupinu nebo 2,2-dimethyl-l,3propandiyl-bis(oxy)-skupinu a ostatní substituenty mají v nároku 16 uvedený význam.

21. Sloučeniny podle nároku 17, obecného vzorce VI, ve kterém K značí, pokud se jedná o ketalovou ochrannou skupinu, l,2-ethandiyl-bis(oxy)-skupinu nebo 2,2-dimethyl-l,3propandiyl-bis(oxy)-skupinu a ostatní substituenty mají v nároku 17 uvedený význam.