SI9520137A - 14 alfa, 17 alfa-C2-premoščeni 19-nor-progesteronski derivati - Google Patents
14 alfa, 17 alfa-C2-premoščeni 19-nor-progesteronski derivati Download PDFInfo
- Publication number
- SI9520137A SI9520137A SI9520137A SI9520137A SI9520137A SI 9520137 A SI9520137 A SI 9520137A SI 9520137 A SI9520137 A SI 9520137A SI 9520137 A SI9520137 A SI 9520137A SI 9520137 A SI9520137 A SI 9520137A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- dione
- ethano
- norpregna
- methyl
- diene
- Prior art date
Links
- 150000000318 19-norprogesterones Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 214
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 89
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 85
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 63
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- -1 hydroxyimino group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 3
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 135
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 108
- 238000000034 method Methods 0.000 description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 54
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 B[C@@]1(C2OC(O)OC2C23*)C=C2[C@]3(C(CC2)C(CC3)c(cc4)c2cc4OC)[C@@]3(*)C1C(C*C)=O Chemical compound B[C@@]1(C2OC(O)OC2C23*)C=C2[C@]3(C(CC2)C(CC3)c(cc4)c2cc4OC)[C@@]3(*)C1C(C*C)=O 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940126209 compound 43b Drugs 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical compound C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N ethenylsulfonylbenzene Chemical compound C=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006186 Bamford-Stevens reaction Methods 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000007301 Vedej hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QBMWXUPUTJCZQQ-UHFFFAOYSA-N methyl(phenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C[PH2+]C1=CC=CC=C1 QBMWXUPUTJCZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Izum opisuje 14,17-C2-premoščene steroide s splošno formulo (I), v čemer stojijo R3 za atom kisika, skupino hidroksiimino ali dva atoma vodika, R6 za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek na alfa- ali beta- stoječ C1-C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6' in R7 predstavljata atome vodika, ali pa R6 za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek C1-C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6' in R7 predstavljata skupno dodatno vez, R7 za nek na alfa- ali beta- stoječ C1-C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6in R6' predstavljata atome vodika, ali pa R6 in R7 skupaj za neko na alfa- ali beta- stoječo metilensko skupino in R6' za atom vodika ali R6 in R6' skupaj za etilensko ali metilensko skupino in R7 za atom vodika, R9 in R10 vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez, R11 in R12 vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez, R13 za metilno ali etilno skupino, R15 za atom vodika ali nek C1-C3-alkil ostanek, R16 in R16' neodvisno drug od drugega za atom vodika, nek C1-C3-alkil ostanek ali nek C2-C4-alkenil ostanek ali skupaj za neko C1-C3-alkilidensko skupino R15 in R16 za neko skupno vez ter R16' za atom vodika ali nek C1-C3-alkil ostanek ali R15 in R16 skupaj za obroč z delno formulo v čemer pomenita n=1 in 2 in X metilensko skupino ali atom kisika ter R16' za atom vodika, R171 za atom vodika ali nek C1-C3-alkil ostanek, R172 za atom vodika, nek C1-C3-alkil ostanek ali nek C2-C4-alkenil ostanek R171' in R172' vsakokrat za atom vodika ali za neko skupno vez, R21 za atom vodika ali nek C1-C3-alkil ostanek, R21' za atom vodika, nek C1-C3-alkil ostanek ali skupino hidroksi, z izjemo spojine 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion. Nove spojine imajo v nasprotju s spojino, izvzeto iz zahtevkov, tudi po peroralni aplikaciji močno gestageno delovanje in so primerne za izdelavo zdravil.ŕ
Description
14cc,17a-C2-PREMOŠČENI 19-NOR-PROGESTERONSKI DERIVATI
Predloženi izum se nanaša na 14,17-C2-premoščene steroide s splošno formulo (I),
v čemer stojijo
R3 za atom kisika, skupino hidroksiimino ali dva atoma vodika,
R6 za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek na a- ali β- stoječ (v nem. or.: βstSndig) C1-C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6' in R7 predstavljata atome vodika, ali pa
R6 za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek C1 -C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6 in R7 predstavljata skupno dodatno vez,
R7 za na a- ali β- stoječ C1 -C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6 in R6' predstavljata atome vodika, ali pa
R6 in R7 skupaj za na a- ali β- stoječo metilensko skupino in R6' za atom vodika, ali
-2R6 in R6' skupaj za etilensko ali metilensko skupino in R7 za atom vodika,
R9 in R10 vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez,
R11 in R12 vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez,
R13 za metilno ali etilno skupino,
R15 za atom vodika ali nek C1 -C3-alkil ostanek,
R16 in R16' neodvisno drug od drugega za atom vodika, nek C1 -C3-alkil ostanek ali nek C2-C4-alkenil ostanek ali skupaj za neko C^Cg-alkilidensko skupino
R15 in R16 za neko skupno vez ter R16'za atom vodika ali za nek C1 -C3-alkil ostanek, ali
R15 in R16 skupaj za obroč z delno formulo
v čemer pomenita n = 1 in 2 in X metilensko skupino ali atom kisika ter
R16 za atom vodika,
171
R za atom vodika ali nek C1 -C3-alkil ostanek, 172
R za atom vodika, nek C1 -C3-alkil ostanek ali nek C2-C4-alkenil ostanek,
Γ 2'
R17 in R17 vsakokrat za atom vodika ali za neko skupno vez,
R21 za atom vodika ali nek C1 -C3-alkil ostanek,
-3R21' za atom vodika ali nek C1 -Cg-alkil ostanek ali skupino hidroksi, z izjemo spojine 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion.
Vijugaste črte ΛΛΜ v splošnih formulah predloženega izuma pomenijo, da se zadevni substituent lahko nahaja na položaju a- ali p- na ustreznem atomu ogljika.
Pri zgoraj omenjenih C1 -C3-alkilnih skupinah, navedenih kot možni substituenti, gre lahko za metilno, etilno, n-propilno ali i-propilno in pri C1-C4-alkilnih skupinah dodatno za n-butilno, ibutilno ali terc. butilno skupino. Metilna ali etilna skupina sta v vseh primerih prednostni.
V primeru C2-C4-alkenil ostanka za R16, R16 in/ali R1?2 gre za nek vinil, alil ali but-3-enil ostanek; vinil ostanek je prednosten.
Prednostne v skladu s predloženim izumom so take spojine s splošno formulo (I), pri katerih stojijo
R3 za atom kisika ali dva atoma vodika, in/ali
R6 za atom vodika ali za na a- ali β- stoječ C.,-C4-alkil ostanek, če R6 in R7 predstavljata atome vodika, ali pa
R6 za atom vodika, klora ali broma ali za nek C1 -C4-alkil ostanek, če R® in R7 predstavljata skupno dodatno vez in/ali
R16 in R16’vsakokrat za atom vodika, vsakokrat za metilno skupino ali eden od obeh teh substituentov za neko C^C^alkilno ali neko vinilno skupino in drugi od obeh substituentov za atom vodika, ali oba skupaj tvorita neko C1-C3-alkilidensko skupino in/ali
1?1 .zz
R in Fr z neodvisno drug od drugega za atom vodika ali metilno skupino in/ali
1’ 2’
R17 in R17 vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez in/ali
R21 za atom vodika ali nek C1 -C3-alkil ostanek ter R21' za atom vodika ali skupino hidroksi
-4ter imajo lahko drugi substituenti vse pomene, navedene v formuli (I).
Naslednje navedene spojine so v skladu z izumom posebno prednostne:
14.17- etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
14.17- etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
14.17- etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;
14.17- etano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion;
14.17- etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;
-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;
-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;
14.17- eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
14.17- eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
14.17- eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
21-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-dion;
-hidroksi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
-hidroksi-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
171 -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
171 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
172-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
172-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
β, 16 α -dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
6-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-kloro-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
6,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 15p,16a-dimetil-14,17-etano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion;
6-kloro-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
-516a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
16a,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
-hidroksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
α -etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
16a-etenil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
16-metil-l 4,17-etano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;
(171 71 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
(171 č^-171 -metil-14,17-etano-19-r>orpregn-4-en-3,20-dion;
(171 A)-171 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
(171 S)-171 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
(172 72-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
(172R)-172-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
(172A)-172-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
(172fl)-172,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
(172 /ϋ)-172,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
(1 72/t)-1 72,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-dion;
16-metilen-l 4,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diort;
16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
-hidroksi-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
-hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
-hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
-hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;
(21 /5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
(21 5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
(21 Z=i)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
(21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
(21 Λ)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
(21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
(21 A)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion; (21 5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;
14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion
-614.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion
14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion
-meti I-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion
-meti I-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion
-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (2175)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion (21/5)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dion (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dion (21 fi)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dion (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dion
Pri testu vezave receptorja za gestagen na gestageni učinek ob uporabi cytosola iz homogenata uterusa kuncev in 3H-progesterona kot primerjalne substance, kažejo nove spojine zelo močno afiniteto do receptorja za gestagen. Pri testu ohranjevanja nosečnosti pri podgani kažejo spojine v smislu izuma s splošno formulo (I) zelo močno gestageno delovanje. Spojine s splošno formulo (I) kažejo tudi učinke na druge steroidne receptorje.
14.17- etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion, iz zahtevkov izvzeto spojino (v nemškem orig. disclaimte Verbindung) iz obsega splošne formule I, so že opisali A. J. Solo in J. N. Kapoor v J. Med. Chem. 16, 270 (1973). Ta spojina ima pri testu transformacije endometrija (Clauberg-test) na gestageni učinek po subkutani aplikaciji dober, po oralnem dajanju pa samo še majhen učinek, Faktor med subkutanim in peroralnim učinkom je po navedenem literatumem mestu preko 20.
Dodatno k zelo močnem gestagenem delovanju pri testu ohranjevanja nosečnosti, ki večinoma celo prekaša delovanje spojine, izvzete iz zahtevkov, pa kažejo spojine v smislu izuma s splošno formulo I, v nasprotju z že poznano spojino 14,17-etano-19-norpregn-4-en3,20-dionom, večinoma tudi po oralnem dajanju dober gestageni učinek. Faktor med subkutanim in peroralnim učinkom je za spojine v smislu izuma približno med 3 in 5. Spojine v smislu izuma se razlikujejo torej od spojine, izvzete iz zahtevkov, zaradi občutno izboljšanega spektra učinka.
-7Zaradi njihovega močnega gestagenega delovanja se lahko nove spojine s splošno formulo (I), na primer uporabljajo same ali v kombinaciji z estrogeni v pripravkih za kontracepcijo. Pa tudi vse druge dandanes za gestagene poznane možnosti uporabe so za nove spojine odprte.
Primerna doziranja se lahko določijo rutinsko, na primer z določanjem bioekvivalentnosti za določeno uporabo v primerjavi z nekim poznanim gestagenom, na primer količina, ki je bioekvivalentna 30 do 150 pg Levonorgestrela za kontracepcijo.
Doziranje spojin v smislu izuma v kontracepcijskih pripravkih naj znaša prednostno 0,01 do 2 mg na dan.
Gestagene in estrogene komponente učinkovine se v kontracepcijskih pripravkih prednostno aplicirajo skupaj oralno. Dnevna doza se prednostno da enkrat.
Kot estrogeni pridejo v poštev prednostno sintetični estrogeni kot etinilestradiol, 14α,17αetano-1,3,5(10)-estratrien-3,17p-diol (WO 88/01275) ali 14a,17a-etano-1,3,5(10)-estratrien3,16<x,17β-ίπΌΙ (WO 91/08219).
Estrogen se daje v količini, ki ustreza količini od 0,01 do 0,05 mg etinilestradiola.
Nove spojine s splošno formulo (I) se lahko uporabijo tudi v pripravkih za zdravljenje ginekoloških motenj in za substitucijsko terapijo. Zaradi njihovega ugodnega profila učinkovanja so spojine v smislu izuma posebno dobro primerne za zdravljenje predmenstrualnih težav, kot glavoboli, depresivna slaba volja, zadrževanje vode in mastodynia. Dnevna doza pri zdravljenju predmenstrualnih težav je okoli 1 do 20 mg.
Končno se lahko nove spojine uporabljajo tudi kot gestagena komponenta v sestavkih, spoznanih v zadnjem času za žensko kontrolo plodnosti, ki se odlikujejo z dodatno uporabo nekega kompetitivnega antagonista progesterona (H. B. Croxatto in A. M. Salvatierra v Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group 1991, stran 245).
Doziranje je v že navedenem območju, formuliranje lahko poteka kot pri običajnih OC pripravkih. Aplikacija dodatnega, kompetitivnega antagonista progesterona se lahko pri tem izvede tudi zaporedno.
-8Formuliranje farmacevtskih pripravkov na osnovi novih spojin poteka na sam po sebi poznan način, s tem da se učinkovina predela v danem primeru v kombinaciji z nekim estrogenom, z v galeniki običajnimi nosilnimi substancami, razredčili, v danem primeru sredstvi za popravljanje ukusa itd. in se prevede v zaželeno aplikacijsko obliko.
Za prednostno oralno aplikacijo pridejo v poštev zlasti tablete, dražeji, kapsule, pilule, suspenzije ali raztopine.
Za parenteralno aplikacijo so posebno primerne oljnate raztopine, kot na primer raztopine v sezamovem olju, ricinovem olju in olju iz bombaževega semena. Za zvišanje topnosti se lahko dodajajo posredniki za raztapljanje, kot na primer benzil benzoat ali benzil alkohol.
Spojine s splošno formulo (I) se lahko tudi aplicirajo kontinuirano z intrauterinim sistemom sproščanja (IUD); stopnja sproščanja aktivne spojine (aktivnih spojin) se pri tem izbere tako, da je dnevna sproščena doza znotraj že navedenih dozirnih območij.
Možno je tudi, da se substance v smislu izuma vdelajo v transdermalni sistem in se tako aplicirajo transdermalno.
Za izdelavo spojin s splošno formulo (I) najprej potrebne izhodne spojine so dostopne v skladu z naslednjo sintezno potjo:
-9Shema 1:
R13 = -CH3, -C2H5; R21 = vodik, C1-C3-alkil; A in B = neodvisno drug od drugega vodik ali Cn-C3-aIkil
-ιόν skladu s Shemo 1 se lahko, na primer sama po sebi poznana spojina s splošno formulo 1 (glej na primer DE 43 26 240 A1) z adicijo aniona nekega terminalnega alkina prevede v neko samo po sebi poznano spojino s splošno formulo 2. Ta se prevede z reakcijo z neko kislino, kot na primer žveplovo kislino, solno kislino, p-toluensulfonsko kislino, mravljinčjo kislino ali ocetno kislino v prisotnosti ali odsotnosti inertnih topil, kot na primer toluen, tetrahidrofuran ali diklorometan v neko spojino s splošno formulo 3 (glej, na primer D. K. Phillips, P. P. VVickham, G. O. Potts in A. Arnold, J. Med. Chem., 11, 924 (1968)). Če je zaželeno, se lahko spojina s splošno formulo 3 prevede s primernimi nukleofili, na primer dialkil bakrovimi spojinami, čemur sledi oksidacija, na primer modificirana oksidacija po Saegussi (primerjaj >. Minami et al., Tetrahedron 42, 2971 (1986) ali EP-A 0299913), v spojino s splošno formulo 4, pri čemer B tedaj stoji za nek alkil ostanek. Sicer stoji B za vodik.
Spojina s splošno formulo 4 se lahko potem prevede z etenom pod tlakom in pri povišani temperaturi po samo po sebi poznanih postopkih v cikloadiciji v neko spojino s splošno formulo 5. Ta se da potem po standardnih postopkih s hidriranjem 171,172-dvojne vezi (atom ogljika 171 oz. 172 označuje atom ogljika, na katerem se nahaja substituent R17 in R17 ) prevesti s katalizatorji iz žlahtnih kovin, kot na primer platina ali paladij v neko spojino s splošno formulo 6. Spojine s splošno formulo 5 ali 6, pri katerih stoji R21 za atom vodika, se tudi lahko po standardnih postopkih alkilirajo in se tako prevedejo v ustrezne spojine s splošno formulo 5 in 6, v katerih stoji R21 za neko C^-Cg-alkilno skupino (glej na primer R. Bloch, Tetrahedron 39, 639 (1983)). Spojine s splošno formulo 5 se dajo po standardnih metodah ketalizirati v spojine s splošno formulo 7, ki se s hidriranjem lahko prevedejo v spojine s splošno formulo 8. Te spojine se tudi dajo dobiti s ketaliziranjem spojine s splošno formulo 6. Pri tem so namesto zaščitne skupine 1,2-etandiilbis(oksi)- na atomu ogljika 20 v smislu izuma nasploh primerne tudi druge poznane keto zaščitne skupine, kot na primer 2,2-dimetil1,3-propandiilbis(oksi)- skupina. Nadaljnje zaščitne skupine, ki se lahko uporabijo v okvirju predloženega izuma, se dajo razbrati iz 'Protective Groups in Organic Synthesis*, Theodora W. Greene, Peter G. N. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, strani 178 210.
Tiste spojine s splošnima formulama 5 in 6, pri katerih pomeni R13 etilno skupino in R21 atom vodika ali neko C^Cg-alkilno skupino ali R13 metilno skupino in R21 neko C-j-Cg-alkilno skupino, spadajo skupaj kot vmesne spojine s splošno formulo II v predmet predloženega izuma:
v čemer pomenijo
R13 = -C2H5; R31 = vodik, C1 -C3-alkil ali
R13 = -CH3; R21 = CrC3-alkil in j 2
R17 in R17 = neodvisno drug od drugega vodik ali C1 -C3-alkil,
R17 in R17 = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez.
Spojine s splošnima formulama 7 in 8, dobljene s ketaliziranjem spojin s splošnima formulama 5 oz. 6, so vse nove in spadajo skupaj kot vmesne spojine s splošno formulo lil prav tako v predmet predloženega izuma:
v čemer pomenijo r13 = -ch3, -c2h5, j 2
R17 in' R17 = neodvisno drug od drugega vodik ali C^Cg-alkil, R17 in r1' = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,
K = neka ketalna zaščitna skupina,
R21 = vodik, C1-C3-alkil.
-12Shema 2
R13 = -CH3, -C2H5; R21 = vodik, C1-C3-alkil; A in B = neodvisno drug od drugega vodik ali C^ C3-alkil
V skladu s Shemo 2 uspe pretvorba spojine s splošno formulo 4 v spojino s splošno formulo 9 tudi po samo po sebi poznanih postopkih s fenilvinil sulfonom v inertnih topilih (J. R. Buli in R. I. Thomson, S. Afr. J. Chem., 44, 87 (1991)). Redukcija te spojine s kovinami, kot Raneynikelj ali magnezij v nižjih alkoholih, kot metanol ali etanol, vodi do spojin s splošnima formulama 6 in 10, ki se s postopki oksidacije oziroma redukcije, na primer s piridinijevim dikromatom, ali pod pogoji oksidacije po Oppenauerju oz. z natrijevim borhidridom ali litijaluminijevim hidridom, lahko pretvorijo druge v druge.
Izdelava spojin v smislu izuma, ki so na položajih 15 in/ali 16 substituirane, poteka s pretvorbo spojine s splošno formulo 4 s primernimi olefini, kot na primer propen, 2-metilpropen, 2-buten, ciklopenten, cikloheksen ali 2,5-dihidrofuran in v danem primeru s hidriranjem nastale 171,172dvojne vezi. Nadaljnje pretvorbe tako dobljenih spojin potekajo analogno nadaljnjim reakcijam spojin s splošno formulo 6.
-13Za izdelavo spojin v smislu izuma, ki nosijo na položaju 16 nek alkil ali alkenil ostanek, se lahko spojina s splošno formulo 4 pretvori tudi z nekim estrom akrilne kisline s formulo H2C=CH-COOalkil (alkil = -C4-alkil) v skladu s Shemo 3.
Shema 3
R13 = -CH3, -C2H5; R21 = vodik, C1 -C3-alkil; A in B = neodvisno drug od drugega vodik aii C.,C3-alkil
Tako dobljene spojine s splošno formulo 11 se po ketaliziranju 20-keto skupine in hidriranju nastale 171,172-dvojne vezi pretvorijo v spojine s splošno formulo 12, ki se z litij-aluminijevim hidridom lahko pretvorijo v 16-hidroksimetilne spojine s splošno formulo 13.
Spojine s splošno formulo 13 se dajo pretvoriti po standardnih postopkih (glej, na primer J.
Hooz in S. S. Gilani, Can. J. Chem., 46, 86 (1968)) v ustrezne 16-bromometilne spojine, ki se reducirajo pod pogoji redukcije po Birchu v 16-metilne spojine. Pri tem se tudi reducira aromatski A-obroČ ob tvorbi 2,5(10)-dien strukture.
-14Spojine s splošno formulo 13 se dajo z oksidacijo po samih po sebi poznanih postopkih, na primer s piridinijevim dikromatom prevesti v ustrezne 16-aldehide, ki po pretvorbi z ustreznimi fosforilidi vodijo v 16-alkenilne spojine v smislu izuma, ki se dajo s hidriranjem prevesti v 16alkilne spojine.
16-aldehidi se lahko prevedejo s segrevanjem z arilhidrazini po samih po sebi poznanih postopkih (primerjaj, na primer M. Pieper et al., Liebigs Ann. Chem., 1334 (1986)) v arilhidrazone, ki pri obdelavi z bazo v smislu reakcije po Shapiru oz. Bamford-Stevensu fragmentirajo v 16-eksometilenske spojine. Alternativno se pustijo 16-aldehidi s pretvorbo z derivati sulfonske kisline, kot recimo halogenidi sulfonske kisline ali anhidridi sulfonske kisline v prisotnosti baz, kot recimo litijev diizopropilamid ali tudi kalijev heksametildisilazid v inertnih topilih, kot na primer tetrahidrofuran, prevesti v estre enolsulfonskih kislin, ki z reduktivnim razcepom, na primer z obdelavo z amonijevim formiatom v prisotnosti katalitskih količin nekega paladijevega(ll) katalizatorja, kot recimo paladijev(ll) acetat v primernih topilih, na primer acetonitril, preidejo v 16-eksometilensko spojino.
Spojine s splošnimi formulami 11,12 in 13, skupaj z derivati, opisanimi v tekstu, so vse nove in spadajo kot vmesne spojine s splošno formulo IV v predmet predloženega izuma:
v čemer pomenijo r13 = ch3,-c2h5,
R16 = -COOalkil, pri čemer je alkil nek C.,-C4-alkil ostanek ali -CH2OH ali CHO ali metilen, 1 2
R17 in R17 = neodvisno drug od drugega vodik ali C1-C3-alkil,
171’ 172’ r' ' in R1' = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,
K = atom kisika ali neka ketalna zaščitna skupina,
-15R21 = vodik, -C3-alkil.
Spojine s splošno formulo 12 se dajo z alkalno hidrolizo prevesti v ustrezne karboksilne kisline, ki vodijo z dekarboksiliranjem in oksidacijo, na primer s segrevanjem s svinčevim tetraacetatom in bakrovim(ll) acetatom v toluenu (glej, na primer J. D. Bacha in J. K. Kochi, Tetrahedron, 24,2215 (1968)), v derivate s 15,16-dvojno vezjo. l4,l7-C2-premoščeni derivati s 15,16-dvojno vezjo, so dostopni tudi po drugih poteh:
1. Pretvorba spojine s splošno formulo 4 z anhidridom maleinske kisline v Diels-Alderjev produkt, čemur sledi katalitsko hidriranje 171,172-dvojne vezi, da po segrevanju z bistrifenilfosfinnikeljdikarbonilom v primernih topilih, kot diglim, ustrezni derivat s 15,16-dvojno vezjo (glej, na primer K. VViesner et al., Can. J. Chem., 52, 640 (1974)). Alternativno se lahko pretvori, izhajajoč iz 171,172- nasičenega anhidrida z bazami, kot recimo vodni natrijev lug, v 15,16-dikarboksilno kislino, ki se preko dvojnega dekarboksiliranja prevede v ustrezni derivat s 15,16-dvojno vezjo (glej, na primer C. M. Cimarusti in J. Wolinsky, J. Am. Chem. Soc., 90, 113 (1968)). Dikarboksilna kislina se, na primer segreva s svinčevim tetraacetatom v primernih topilih, na primer piridin, pri temperaturah od 30-100 °C.
Diels-Alderjev addukt se da uporabiti tudi za sintezo drugih derivatov: redukcija DielsAlderjevega produkta v lakton s primernimi redukcijskimi sredstvi, kot recimo natrijev borhidrid (glej, na primer D. M. Bailey in R. F. Johnson, J. Org. Chem. 35, 3574 (1970)), oksidacija nastalega 20-alkohola, na primer s piridinijevim klorokromatom in zaščita ketona kot ketala, vodi po redukciji laktona s primernimi redukcijskimi sredstvi, kot recimo litij-aluminijev hidrid, v 15,16-bishidroksimetilno spojino. Hidroksi funkcije se dajo, na primer pod primernimi pogoji kondenzirati v nek ciklični eter. To se izpelje prednostno pod bazičnimi pogoji, kot recimo z obdelavo z derivati sulfonske kisline, kot halogenidi sulfonske kisline ali anhidridi sulfonske kisline v prisotnosti baz, kot na primer piridin.
2. Pretvorba spojine s splošno formulo 4 z vinilen karbonatom (za Diels-Alderjeve reakcije z vinilen karbonatom glej, na primer Y. Shizuri et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 292 (1985) ali G. H. Posner et al., Tetrahedron Lett, 32, 5295 (1991)) v smislu neke DielsAlderjeve reakcije v skladu s Shemo 4, vodi do nekega cikloadicijskega produkta s formulo 14. Po hidriranju 171,l72-dvojne vezi in razcepu cikličnega karbonata po standardnih postopkih, kot recimo pretvorbe karbonata v primernem topilu, kot na primer metanol z neko
-16bazo, kot na primer kalijev karbonat, se dobi nek diol s formulo 17. Vrstni red hidriranja in razcepa karbonata je poljuben.
-17Shema 4
R21
R13 = -CHg, -C2H5; R21 = vodik, C1-C3-alkil; A in B = neodvisno drug od drugega vodik ali C^
C3-aikil
-18Za pretvorbo vicinalnih diolov v olefine je na izbiro cela vrsta strokovnjaku znanih metod (primerjaj, na primer M. Ando et al., Chemistry LettersšlS (1986)). Na primer diol s splošno formulo 17 se da z nekim ortoestrom, kot na primer trimetil ortoformiat, s kislinsko katalizo, na primer s piridinijevim paratoluen sulfonatom, v nekem primernem topilu, tu bi kot primer navedli diklorometan, ali brez topila, pretvoriti v ustrezni ortoester, ki pri segrevanju v primernih topilih, kot na primer acetanhidrid, fragmentira v nek olefin s splošno formulo 18.
Spojine s splošnimi formulami 14,15,16,17 in 18 skupaj z derivati, opisanimi v tekstu, so vse nove in spadajo kot vmesne spojine s splošno formulo V v predmet predloženega izuma:
v čemer pomenijo
R13 = -CH3,-C2H5;
R15 in R16 = skupaj nek obroč z delnimi formulami,
O C16—O C16—o /R” c15—ζ y=Q —O
X , c15—O a|i C15—o v čemer pomenijo
X in Y = neodvisno drug od drugega vsakokrat atom kisika ali dva atoma vodika in
Rm a C1 -C3-alkil, ali pomenijo
R15 in R16 = vsak za sebe -OH skupina ali
R15 in R16 s skupaj neka vez in j g
R17 in R17 = neodvisno drug od drugega vodik ali C1-C3-alkil,
-1911 2*
R17 in R17 = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,
K = atom kisika ali neka ketalna zaščitna skupina,
R21 = vodik ali C1 -C3-alkil.
Nadaljnji vzorci substitucije na D-obroču 14,17-C2-premoščenih steroidov se dajo izdelati, npr. izhajajoč iz Diels-Alderjevih produktov s formulo 19, ki se dajo sintetizirati s pretvorbo nekega diena s splošno formulo 4 z nekim alkil estrom acetilenkarboksilne kisline (alkil = C1 -C4-alkil):
-20Shema 5
R13 = -CH3, -C2H5; R21 = vodik, C1 -C3-alkil; A in B = neodvisno drug od drugega vodik ali C.,C3-alkil; R15 = vodik, C1 -C3-alkil
Ketaliziranje cikloadicijskega produkta 19 da neko spojino s splošno formulo 21. Selektivna redukcija 15,16-dvojne vezi uspe z magnezijem v primernem topilu, prednostno nekem alkoholu, kot recimo metanol in da spojino s formulo 23, kjer R15 potem pomeni atom vodika. 1,4 adicije na spojinah s formulo 21 se izvajajo po samih po sebi poznanih metodah. Tako da, na primer pretvorba z dimetilbakrom v primernih topilih, kot recimo tetrahidrofuran, neko spojino s splošno formulo 23, v čemer R15 takrat pomeni metilno skupino. S katalitskim
-21hidriranjem na katalizatorjih iz žlahtnih kovin se da, če je potrebno, 171,172-dvojna vez selektivno odstraniti na vsaki vmesni stopnji. Estrska funkcija na C16 se lahko modificira na raznolik način. Dodatno k že opisanim možnostim za kemijo, ki sledi cikloadiciji z estri akrilne kisline, bi tu omenili naslednje:
α,β-nasičeni estri, kot recimo spojine s splošnima formulama 23 in 24, dajo 16-metil derivate po redukciji z litij-aluminijevim hidridom, po prevedbi nastalega alkohola v neko odhodno skupino, kot recimo nek ester sulfonske kisline, ki se dobi, npr. s pretvorbo z nekim halogenidom sulfonske kisline ob uporabi primernih baz, kot recimo piridin, z ali brez pomoči inertnega topila, kot recimo diklorometan in z navezujočo se redukcijo s primernimi redukcijskimi sredstvi, na primer litijev trietilborhidrid.
α,β-nenasičeni estri, kot recimo spojine s splošnima formulama 21 in 22, dajo 15,16nenasičene 16-hidroksimetil derivate pri obdelavi s primernimi redukcijskimi sredstvi, kot recimo diizobutil aluminijev hidrid, v danem primeru s pomočjo Lewisovih kislin, na primer cinkovega klorida. Prevedba v ustrezne estre karboksilne kisline oziroma estre sulfonske kisline uspe po samih po sebi poznanih metodah. Alil alkohol, na primer se pretvori z acetil kloridom v piridinu v ustrezni ester ocetne kisline. Pod pogoji redukcije po Birchu se dobi takrat ustrezni 15,16-nenasičeni 16-metil derivat (za redukcijo alil acetatov po Birchu primerjaj, na primer R. T. Jacobs et al., J. Org. Chem., 55, 4051 (1990). Pri tem se tudi aromatski A-obroč reducira ob tvorbi 2,5(10)-dien strukture.
Spojine s splošnimi formulami 19, 20, 21, 22, 23 in 24, skupaj z derivati, opisanimi v tekstu, so vse nove in spadajo kot vmesne spojine s splošno formulo VI v predmet predloženega izuma:
v čemer pomenijo
-22R13 = -CH3, -C2H5;
R15 in R16 = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez
R15 = vodik ali C^Cg-alkil,
R16 = -COOalkil, pri čemer je alkil nek C^-C^-alkil ostanek ali CH2OH ali CHO, ali nek C^Cgalkil ostanek
R17 in'R17 = neodvisno drug od drugega vodik ali C^Cg-alkil,
R17 in R17 = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,
K = atom kisika ali neka ketalna zaščitna skupina,
R21 = vodik ali C1-C3-alkil.
V zgoraj omenjenih spojinah s splošnimi formulami III, IV, V in VI stoji K, če gre za neko ketalno zaščitno skupino, prednostno za neko 1,2-etandiilbis(oksi)- ali 2,2-dimetil-1,3propandiilbis(oksi) skupino.
Redukcija tako dobljenih spojin s splošnimi formulami 6, 7, 8 in 9 kot tudi ustreznih derivatov, ki so substituirani v položajih 15,16, 171 ali 172, pod samo po sebi poznanimi pogoji redukcije po Birchu (glej na primer J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, strani 1-60), vodi do ustreznih 3-metoksi-A2,A5(10)derivatov. Ti se lahko z reakcijo z razredčenimi mineralnimi kislinami in v danem primeru navezujoče se oksidacije 20-hidroksi skupine po standardnih postopkih, kot na primer s piridinijevim dikromatom, pretvorijo v A4-3-ketone v smislu izuma s splošno formulo (I). 3metoksi-A2,A5(10)-derivati pa se lahko tudi pretvorijo po standardnih postopkih (glej, na primer D. Burn in V. Petrow, J. Chem. Soc., 364 (1962)) v A5(10)-3-ketone, ki se dajo z bromiranjem-dehidrobromiranjem in v danem primeru navezujočo se oksidacijo 20-hidroksi skupine prevesti v A4,A9-3-ketone v smislu izuma s splošno formulo (I) (glej, na primer J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, strani 265-374). Ketaliziranje A4,A9-3-ketonov po standardnih postopkih vodi do A5(10),A9(11)-3-ketalov, ki se pod blago kislimi pogoji, na primer z vodno ocetno kislino pustijo razcepiti v A5(10),A9(11)-3-ketone. Dekonjugacija A4,A9-3-ketonov se lahko izpelje v danem primeru tudi z obdelavo s kislinami, na primer z vodno solno kislino ob dodatku posrednika za raztapljanje, kot recimo acetona. Pretvorba tako dobljenih dekonjugiranih dienonov z oksidacijskimi sredstvi (primerjaj, na primer DE 2748250 C2), kot recimo z 2,3dikloro-5,6-diciano-p-benzokinonom v primernih topilih, na primer diklorometanu, vodi po odstranitvi v danem primeru še prisotnih zaščitnih skupin v A4,A9,A11-3-ketone v smislu
-23izuma s splošno formulo (I).
Naslednji koraki veljajo po vseh pravilih izgradnji ostankov R6, R6 in R7. Uvajanje 6,7-dvojne vezi uspe preko dienoletrskega bromiranja in navezujočega se odcepijenja bromovodika (glej, na primer J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, strani 265-374) ali tudi s pretvorbo s kloranilom ali 2,3-dikloro-5,6diciano-p-benzokinonom.
Dienoletrsko bromiranje lahko, na primer poteka analogno predpisu v Steroidsl, 233 (1965). Odcepljanje bromovodika uspe s segrevanjem 6-bromove spojine z bazičnimi sredstvi, kot na primer litijev bromid ali litijev karbonat v aprotičnih topilih, kot na primer dimetilformamid pri temperaturah od 50-150 °C ali pa s tem, da se 6-bromo spojine segrevajo v kolidinu ali lutidinu.
Za spojine s 6,7-metilensko funkcijo poteka uvajanje prav tako iz dienona s pretvorbo z dimetilsulfoksonijevim metilidom, pri čemer tu vsekakor nastane zmes a- in β- izomerov (razmerje je odvisno od uporabljenih substratov in leži pri ca. 1:1), ki se lahko, na primer ločijo preko kolonske kromatografije.
Spojine z R7 enakim alkil se izdelajo iz 4,6-dien-3-on spojin z 1,6-adicijo po poznanih metodah, (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, strani 75-82; A. Hosomi in H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc., 99,1673 (1977)). Uvajanje 7-alkil funkcij poteka pri tem praviloma preko dialkilbaker-litijevih spojin.
Spojine, v katerih R6 predstavlja atom klora in R6 in R7 tvorita skupno dodatno vez, se sintetizirajo prav tako izhajajoč iz 4,6-dien-3-on spojin. V ta namen se najprej 6,7-dvojna vez z uporabo organskih perkislin, kot na primer meta-kloroperbenzojske kisline v metilen kloridu, epoksidira v danem primeru v prisotnosti raztopine natrijevega hidrogenkarbonata (glej W. Adam, J.-C Liu in O. Rodriguez, J. Org. Chem., 38, 2269 (1973)). Odprtje tega epoksida in eliminiranje primarno nastale 7a -hidroksi skupine poteka, na primer s pretvorbo s plinom klorovodikom v ledoctu (glej med drugim DE-A11 58 966 in DE-A 40 06 165).
Uvedba neke 6-metilenske skupine lahko poteka, na primer izhajajoč iz nekega 3-amino-3,5dien derivata s pretvorbo s formalinom v alkoholnih raztopinah s tvorbo 6a-hidroksimetilne skupine in z navezujočim se kislim odcepljanjem vode, na primer s solno kislino v
-24dioksan/vodi. Odcepljanje vode pa lahko poteka tudi na način, da se najprej uvede in nato eliminira neka izstopajoča skupina. Kot izstopajoče skupine so, na primer primerni mezilat, tozilat ali benzoat (glej DE-A 34 02 329, EP-A 150157, US 4.584.288(86); K. Nickisch, S. Beier, D. Bittler, W. Eiger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E. Schillinger in R. VViechert, J. Med. Chem., 34, 2464 (1991)).
Nadaljnja možnost za sintetiziranje 6-metilenskih spojin obstoji v direktni pretvorbi 4(5) nenasičenih 3-ketonov z acetali formaldehida v prisotnosti natrijevega acetata z, na primer fosforjevim oksikloridom ali fosforjevim pentakloridom v primernih topilih, kot kloroform (glej, na primer K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent in R. VViechert, Synthesis, 34, (1982)). Dodatna možnost za uvedbo 6-metilenske skupine je v pretvorbi nekega Δ4-3 ketona v nek dienoleter, njegova pretvorba z dimetilformamidom in fosforjevim oksikloridom v aldehid in njegova redukcija s kompleksnimi borovimi hidridi in navezujočim se odcepljanjem vode z mineralnimi kislinami po samo po sebi poznanih postopkih (glej WO 90/12027).
6-metilenske spojine se lahko uporabijo za sintezo spojin s splošno formulo (I), v katerih je R6 enak metilu in R6 in R7 tvorita skupno dodatno vez.
V ta namen se lahko, na primer uporabi postopek, ki so ga opisali D. Burn, D. N. Kirk in V. Petrow v Tetrahedron, 21, 1619 (1965), pri katerem se doseže izomerizacija dvojne vezi s segrevanjem 6-metilenske spojine v etanolu z ogljem s 5 %-i paladija kot katalizatorjem, ki je bil predhodno obdelan bodisi z vodikom ali s segrevanjem z majhno količino cikloheksena. Izomerizacija poteka lahko tudi s predhodno neobdelanim katalizatorjem, če se reakcijski zmesi doda majhna količina cikloheksena. Nastop majhnih deležev hidriranih produktov se lahko prepreči z dodatkom prebitka natrijevega acetata.
Sinteza 6-metil-4,6-dien-3-on derivatov pa lahko poteka tudi direktno (glej K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent in R. VViechert, LiebigsAnn. Chem., 712, (1983)).
Spojine, v katerih predstavlja R6 α-metilno funkcijo, se lahko sintetizirajo iz 6-metilenskih spojin s hidriranjem pod primernimi pogoji. Najboljši rezultati (selektivno hidriranje eksometilenske funkcije) se dosežejo s hidriranjem s prenosom (E. A. Brande, R. P. Linstead in P. W. D. Mitchell, J. Chem. Soc., 3578 (1954)). Če segrevamo 6-metilen derivate v primernem topilu, kot na primer etanol, v prisotnosti nekega hidridnega donorja, kot na primer cikloheksen in nekega katalizatorja iz žlahtnih kovin, na primer platine ali paladija, pridemo tako do 6ametilnih derivatov pri zelo dobrih dobitkih. Majhni deleži 6p-metilnih spojin se lahko kislo izomerizirajo (glej na primer D. Burn, D. N. Kirk in V. Petrow, Tetrahedron, 21,1619 (1965)).
-25Alkiliranje 17-acetil derivatov v homologne ketone lahko poteka ne samo na spojinah z aromatskim A-obročem, kot je že opisano, ampak tudi na primerno zaščitenih derivatih v nadaljnjem poteku sinteze.
Uvedba 21-OH substituenta poteka na primerno zaščitenih 20-keto spojinah po samih po sebi poznanih postopkih, kot direktne oksidacije nekega enolata (glej, na primer E. Vedejs, D. A. Engler in J. E. Telschow, J. Org. Chem., 43, 188 (1978) in J. C. Anderson in S. C. Smith, Synlett 1990, 107) ali pretvorbe enolata v ustrezni jodid, substitucije jodida z acetatom in hidrolize acetata. Pri tem v danem primeru nastajajoče zmesi diastereomerov se lahko ločijo s kromatografijo.
Po uvedbi vseh ostankov se še prisotne zaščitne skupine odcepijo po standardnih postopkih.
Dobljene spojine s splošno formulo (I) z R3 enakim kisiku se lahko, v primeru, da je zaželeno, prevedejo s pretvorbo s hidroksilamin hidrokloridom v prisotnosti terc. aminov pri temperaturah med -20 in +40 °C v oksime (splošna formula (I) z R3 v pomenu N-OH, pri čemer je lahko hidroksi skupina na sin- ali anti- položaju).
Odstranjevanje 3-okso skupine do nekega končnega produkta s splošno formulo (I) z R3 v pomenu dveh atomov vodika lahko, na primer poteka po predpisu, navedenem v DE-A2805490, z reduktivnim razcepom tioketala.
Naslednji primeri služijo za podrobnejšo pojasnitev izuma:
-26Primer 1
14,17-eteno-19-norprean-4-en-3.20-dion
a) 3-metoksi-19-norpregna-1,3,5(10),14,16-pentaen-20-on
84,2 g 3-metoksi-19-nor-17a-pregna-1,3,5(10),15-tetraen-20-in-17p-ola (J. Med. Chem., 11, 924 (1968) segrejemo v 875 ml 86-procentne mravljinčje kisline med mešanjem na 110 °C. Po 2 urah pustimo ob dodatku 1000 ml vode ohladiti. Oborjeno trdno snov odfiltriramo, sušimo in kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 47,8 g 1a).
Tališče (v nem. orig.: Fp.): 152-155 °C.
1 H-NMR (CDCIg): 6 = 1,22 ppm (S, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,08 (m, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,74 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1); 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H, H-16)
b) 3-metoksi-14,l7-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on
Raztopino iz 200 g substance, opisane pod 1a), v 2,5 I benzena segrevamo pod tlakom etilena 300 bar 240 ur na 160 °C. Po ohladitvi reakcijsko zmes zgostimo in preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 175 g 1 b).
1 H-NMR (CDCIg): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,07 in 6,14 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 * * * V in H-172); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz,
1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
c) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-14,l7-eteno-19-norpregna-l,3,5(l0)-trien
V raztopino iz 25 g spojine, opisane pod 1b), v 175 ml diklorometana damo pri sobni temperaturi med mešanjem 75 ml etilen glikola, 63 ml trimetil ortoformiata in 1,25 g ptoluensulfonske kisline. Po 90 minutah dodamo 15 ml trietilamina in 100 ml diklorometana in reakcijsko zmes trikrat izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Organsko fazo sušimo nad kalijevim karbonatom, odfiltriramo in zgostimo. Dobimo 31 g 1c).
-271 Η-NMR (CDCIg): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,37 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,954,05 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,97 in 6,01 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
d) 20,20-[ 1,2-etandiilbis(oksi) J-3-metoksi-14,17-eteno-19-norpregna-2,5(10)-dien
V 2,2 I tekočega amoniaka dodamo pri -70 °C raztopino iz 31 g spojine, opisane pod 1 c), v zmesi iz 400 ml tetrahidrofurana in 70 ml terc. butanola. V to zmes dodamo po porcijah med mešanjem 16 g litija. Pustimo, da se segreje na -40 °C, po 5,5 urah dodamo po kapljicah 350 ml etanola, potem pustimo, da se zmes segreje na sobno temperaturo, razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo z vodo in s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo v vakuumu. Dobimo 23,1 g kristalinega 1d), ki ga brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednjih stopnjah.
1H-NMR (CDCIg): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH3); 3,884,03 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,63-4,67 (m, 1H, H-2); 5,93 in 6,07 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H171 in H-172)
e) 14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion
Raztopino iz 2,7 g spojine, opisane pod 1d), v 30 ml tetrahidrofurana in 150 ml acetona zmešamo med mešanjem s 7,8 ml 4-normalne solne kisline. Po 2 urah odstranimo topilo in preostanek prekristaliziramo iz diizopropil etra. Dobimo 1,72 g 1e).
Tališče: 139-143 °C.
1H-NMR (CDCIg): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,88 (s širok, 1H, H-4); 6,04 (s, 2H, H-171 in H-172)
Primer 2
-28a) 3-etoksi-14,17-eteno-19-norpregna-3,5-dien-20-on
V raztopino iz 2,02 g spojine, opisane pod 1e), v 80 ml tetrahidrofurana dodamo med mešanjem 6,1 ml etanola, 6,1 ml trietil ortoformiata in 145 mg p-toluensulfonske kisline. Po 2 urah pri sobni temperaturi dodamo 2,5 ml trietilamina, razredčimo z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in zmes ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo z vodo in koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Dobimo 3,3 g 2a) kot brezbarvno olje, ki ga brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednji stopnji.
b) 14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion
Raztopino iz 3,3 g spojine, opisane pod 2a), v 41 ml dioksana in 10 ml vode zmešamo s 16 ml 10-procentne raztopine natrijevega acetata in nato pri 0 °C med mešanjem z 890 mg 1,3dibromo-5,5-dimetilhidantoina. Po 15 minutah vlijemo reakcijsko zmes na ledeno vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom in filtriramo v suspenzijo iz 2,4 g litijevega karbonata in 3,4 g litijevega bromida v 120 ml dimetilformamida. Zmes segrevamo med destiliranjem etil acetata na 150 °C. Po eni uri pustimo ohladiti, razredčimo reakcijsko zmes z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo z vodo in koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz n-heksana in etil acetata. Dobimo 880 mg 2b).
Tališče: 150-152 °C [a]D 20 = +172,3 0 (CHCI3; c = 0,510) 1H-NMR (CDCIg): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, H-21); 5,82 (s širok, IH, H-4); 5,92 in 6,04 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 6,20-6,32 (m, 2H, H-6 in H-7)
Primer 3 β -metil-14.17-eteno-19-nororeQn-4-en-3.20-dion
Suspenzijo iz 1,9 g bakrovega(l) jodida v 25 ml dietil etra zmešamo po kapljicah pri 0 °C z 8,5 ml 1,6 molarne raztopine metillitija v dietil etru. Po 30 minutah mešanja pri 0 °C dodamo 40
-29ml tetrahidrofurana in potem pri -40 °C 1,23 ml bortrifluorid eterata, za tem pa dodamo po kapljicah raztopino iz 340 mg pod 2b) opisane spojine v 15 ml tetrahidrofurana. V roku 4 ur pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, mešamo še 72 ur in vlijemo reakcijsko zmes v 100 ml koncentrirane raztopine amonijevega klorida. Zmes štirikrat ekstrahiramo z etil acetatom, združene organske faze izperemo z vodo, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 46 mg 3).
Tališče: 133-135 °C 1 H-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J, = 7,5 Hz, 3H, 7-CH3); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,83 (S širok, 1H, H-4); 6,05 (s, 2H, H-171 in H-172)
Primer 4
14,17-eteno-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion
a) 14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dion
V suspenzijo iz 3,0 g spojine, opisane pod 1 d), v 60 ml acetona dodamo po kapljicah med mešanjem pri sobni temperaturi raztopino iz 2,1 g oksalne kisline dihidrata v 30 ml vode. Po 2 urah zmešamo s 150 ml koncentrirane raztopine natrijevega hidrogenkarbonata in trikrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske faze izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 1,51 g 4a).
Tališče: 96-110 °C [a]D 20 = +231,6 0 (CHCI3; c = 0,505) 1 H-NMR (CDCIg): δ = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 2,72 in 2,82 (2d širok, J = 20 Hz, po 1H, H-4); 6,04 in 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172)
b) 14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
Raztopino iz 500 mg spojine, opisane pod 4a), v 6,5 ml piridina zmešamo med mešanjem s 530 mg piridinijevega bromida-perbromida, 1 uro mešamo pri sobni temperaturi in nato še 2
-30uri pri 50 °C. Po ohladitvi vmešamo reakcijsko zmes v 20 ml 6-normalne solne kisline in trikrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske faze izperemo z vodo in s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 0,31 g4b).
Tališče: 152-158 °C la]D 20 = -200 0 (CHCI3; c = 0,496) 1 H-NMR (CDCIg): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (S, 3H, H-21); 5,72 (s širok, 3H, H-4); 6,03 (S, 2H, H-171 in H-172)
Primer 5
-hidroksi-14.17-eteno-19-norpregn-4-en-3.20-dion
a) 3,3;20,20-bis[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi)]-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en
V raztopino iz 3,2 g spojine, opisane pod 1 e), v 30 ml toluena dodamo med mešanjem 2,08 g 2,2-dimetilpropan-1,3-diola, 2,7 ml trimetil ortoformiata in 190 mg p-touensulfonske kisline. Po 2 urah zmešamo s 5 ml trietilamina, razredčimo z etil acetatom, petkrat izperemo z vodo in enkrat s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 3,85 g 5a) kot peno.
1 H-NMR (CDCIg); d = 0,72, 0,88, 0,94, 1,07 in 1,19 ppm (5s, 15H, ketal-CH3 in H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,17-3,78 (m, 8H, ketal-OCH2); 5,88 in 5,95 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H172)
b) 3,3-{2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi)]-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-20-on
Raztopino iz 3,85 g spojine, opisane pod 5a), v 50 ml diklorometana zmešamo z 11 g silikagela (0,063 - 0,2 mm) in 1,1 ml koncentrirane vodne raztopine oksalne kisline in 30 minut intenzivno mešamo. Dodamo 100 ml 1-normalnega natrijevega luga in 100 ml diklorometana, mešamo pet minut, pustimo, da se usede, filtriramo, izperemo preostanek z diklorometanom,
-31izperemo združene organske faze s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 1,93 g 5b) kot peno.
1 H-NMR (CDCI3>: d = 0,85 in 0,88 ppm (2s, 6H, ketal-CH3). 1,08 (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,42-3,70 (m, 4H, ketal-OCH2); 5,98 in 6,07 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172)
c) 3,3-[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi)]-21 -jodo-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-20-on
V raztopino iz 1,9 ml N-cikloheksilizopropilamina v 10 ml tetrahidrofurana dodamo po kapljicah pri -40 °C 3,9 ml 1,6 molame raztopine n-butillitija v heksanu. Po 15 minutah mešanja dodamo po kapljicah raztopino iz 1,93 g pod 5b) opisane substance v 15 ml tetrahidrofurana. Po 30 minutah mešanja pri -30 °C ohladimo raztopino na -50 0 C in potem preko cevi iz teflona črpamo v raztopino iz 1,37 g joda v 10 ml tetrahidrofurana, ohlajeno na -50 °C. Reakcijsko zmes najpozneje v dveh urah segrejemo na sobno temperaturo, potem vlijemo na koncentrirano raztopino amonijevega klorida in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega tiosulfata in s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, sušimo nad natrijevim sulfatom in zgostimo. Dobimo 2,6 g 5c) kot svetlo rumeno smolo, ki jo brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednji stopnji.
1H-NMR (CDCIg): d = 0,88 ppm (s, 6H, ketal-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 3,42-3,70 (m, 4H, ketalOCH2); 3,90 in 3,99 (2d, J = 12 Hz, po 1H, H-21); 6,07-6,18 (m, 2H, H-171 in H-172)
d) 21-(acetiloksi)-3,3-[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi)]-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en20-on
Raztopino iz 2,6 g substance, opisane pod 5c), v 10 ml dimetilformamida zmešamo s 4,9 g kalijevega acetata, mešamo 80 minut pri 80 °C, po ohladitvi vlijemo na vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom in zgostimo. Dobimo 1,99 g 5d) kot brezbarvno smolo, ki jo brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednji stopnji.
1 H-NMR (CDCIg): d = 0,88 ppm (s, 6H, ketal-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, acetiloksiCHg); 3,42-3,72 (m, 4H, ketal-OCH2); 4,67 in 4,85 (2d, J = 15 Hz, po 1H, H-21); 5,99 in 6,12
-32(2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172)
e) 21 -(acetiloksi)-l 4,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dion
Raztopino iz 1,99 g substance, opisane pod 5d), v 10 ml tetrahidrofurana zmešamo s 100 ml 70 %-ne ocetne kisline in mešamo 60 minut pri sobni temperaturi in takoj nato 60 minut pri 40 °C. Reakcijsko zmes zlijemo na vodo, nevtraliziramo z natrijevim lugom in trikrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske faze izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 1,15 g 5e).
Tališče: 126-128 °C [a]D 20 = +199,6 0 (CHCI3; c = 0,500) 1H-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, acetiloksi-CH3); 4,67 in 4,84 (2d, J = 16 Hz, po 1 H, H-21); 6,02 in 6,14 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172)
f) 21 -(acetiloksi)-l 4,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion
Raztopino iz 500 mg substance, opisane pod 5e), v 25 ml acetona zmešamo z 1 ml 4normalne solne kisline, 30 minut mešamo pri sobni temperaturi in potem zgostimo do suhega. Dobimo 500 mg 5f) kot peno, ki jo brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednji stopnji.
1H-NMR (CDCIg): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, acetiloksi-CHg); 4,68 in 4,83 (2d, J = 16 Hz, po 1H, H-21); 5,86 (s širok, 1H, H-4); 6,02 in 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H172)
g) 21 -hidroksi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion
Raztopino iz 500 mg substance, opisane pod 5f), v 15 ml metanola zmešamo z 1,8 ml 10 %ne vodne raztopine kalijevega karbonata, 30 minut mešamo pri sobni temperaturi in potem zlijemo na vodo. Z 1-normalno solno kislino nakisamo na pH 5, ekstrahiramo trikrat z etil acetatom, izperemo združene organske faze s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 282 mg 5g).
-33Tališče: 160-163 °C [a]D 20 = +162,3 0 (CHCI3; c = 0,510) 1 H-NMR (CDCIg); d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, j = 5 Hz, 1H, OH); 4,23 in 4,42 <2dd, J = 16 Hz in 5 Hz, po 1H, H-21); 5,87 (s širok, 1H, H-4); 5,87 in 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172)
Primer 6
-hidroksi-14.17-eteno-l 9-norpreQna-4.9-dien-3,20-dion
a) 21 -(acetiloksi)-l 4,17-eteno-19-norpregn-4,9-dien-3,20-dion
540 mg substance, opisane pod 5e), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 4b). Dobimo 292 mg 6a).
Tališče: 182-184 °C [a]D 20 = -106,6 0 (CHCI3; c = 0,495) 1 H-NMR (CDCIg): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, acetiloksi-CH3); 4,69 in 4,83 (2d, J = 16 Hz, po 1 H, H-21); 5,72 (s širok, 1H, H-4); 6,02 in 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H172)
b) 21-hidroksi-4,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
270 mg substance, opisane pod 6a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 5g). Dobimo 159 mg 6b).
Tališče: 143-146 °C [a]D 20 = -171,4 0 (CHCI3; c = 0,505) 1 H-NMR (CDCIg): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,33 (s širok, 1H, OH); 4,24 in 4,43 (2d širok, J = 16 Hz, po 1 H, H-21); 5,72 (s širok, 1H, H-4); 5,95 in 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H172)
Primer 7
-metil-14.17-eteno-19-norpregn-4-en-3.20-dion
-34a) 3-metoksi-21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5( 10)-t rien-20-on
V raztopino iz 1,5 ml diizopropilamina v 15 ml tetrahidrofurana dodamo po kapljicah pri -20 °C
6,6 ml 1,6-molarne raztopine n-butillitija v heksanu, takoj nato mešamo še 30 minut pri 0 °C, potem dodamo po kapljicah pri -30 °C raztopino iz 2,4 g substance, opisane pod 1 b) in 0,78 ml 1,3-dimetilimidazolin-2-ona v 46 ml tetrahidrofurana in pustimo, da se meša še 30 minut pri -30 °C. Takoj nato po kapljicah dodamo 0,66 ml metil jodida in pustimo segreti na 0 °C. Reakcijsko zmes vmešamo v koncentrirano raztopino amonijevega klorida, razredčimo z vodo, ekstrahiramo trikrat z etil acetatom, izperemo združene organske faze s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Preostanek kristaliziramo iz diizopropil etra. Dobimo 2,12 g 7a).
Tališče: 94 °C [a]D 20 = +170,8 0 (CHCI3; c 0,505) 1H-NMR (CDCIg): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,79 (s, 3H, 3OCH3); 6,05 in 6,12 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 * * * V in H-172); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
b) 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-20-ol-3-on
1,9 g substance, opisane pod 7a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru id). Surovi produkt kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 750 mg vmesnega produkta, ki jih pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1e). Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 317 mg 7b).
1H-NMR (CDCIg): d = 0,89 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (1,03) (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,70 (dd, J = 8 in 3 Hz, 1 H, H-20); 5,83 (5,85) (s širok, 1H, H-4), 5,89 in 5,94 (5,96 in 6,02) (2d, J = 6 Hz, po 1 H, H-171 in H-172) (Signali 2. diastereomera v oklepajih)
c) 21 -metil-14,17-eteno-19*norpregn-4-en-3,20-dion
V suspenzijo iz 1,67 g piridinijevega dikromata v 15 ml dimetilformamida dodamo med mešanjem raztopino iz 300 mg spojine, opisane pod 7b), v 40 ml diklorometana. Zmes mešamo eno uro pri sobni temperaturi, potem zmešamo s 50 ml etil acetata, mešamo
-35nadaljnjo uro in potem filtriramo. Filtrat petkrat izperemo z vodo in potem s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek čistimo s pomočjo HPLC. Dobimo 100 mg 7c).
Tališče: 140-149 °C faJD 20 = +147,0 0 (CHCI3; c = 0,510) 1H-NMR (CDCIg): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,86 (s širok, 1 H, H-4); 6,02 (s, 2H, H-171 in H-172).
Primer 8
-metil-14.17-eteno-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion
a) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)3’3-metoksi-31 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien
V raztopino iz 21,3 g spojine, opisane pod 7a), v 250 ml toluena damo pri sobni temperaturi med mešanjem 62 ml etilen glikola, 52 ml trimetil ortoformiata in 1,0 g p-toluensulfonske kisline. 8 ur segrevamo na 60° C. Po ohladitvi dodamo 15 ml trietilamina in 250 ml etil acetata in zmes izperemo trikrat s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Organsko fazo sušimo nad kalijevim karbonatom, odfiltriramo in zgostimo. Dobimo 27 g 8a), ki ga brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednji stopnji.
1H-NMR (CDCIg); d = 0,94 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22), 0,96 (s, 3H, H-18); 3,78 (s, 3H, 3OCHg); 3,95-4,18 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,98 (s, 2H, H-171 in H-172); 6,64 (d, J =3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
b) 20,20-[ 1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-2l -metil-14,17-eteno-19-norpregna-2,5(10)-dien g substance, opisane pod 8a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1d). Dobimo 18,9 g8b).
1H-NMR (CDCIg): d = 0,93 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,95 (s, 3H, H-18); 3,56 (s, 3H, 3OCH3); 3,93-4,10 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,62-4,67 (m, 1H, H-2); 5,92 (s, 2H, H-171 in H172)
-36c) 20,20-((1,2-etandiilbis(oksi)]-2l-metil-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-3-on
Raztopino iz 18,2 g substance, opisane pod 8b), v 700 ml tetrahidrofurana zmešamo med mešanjem z 250 ml koncentrirane raztopine amonijevega klorida in 18 ml koncentrirane raztopine oksalne kisline in mešamo 6 ur. Takoj nato razredčimo z vodo in trikrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske faze izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 11,0 g 8c) kot peno.
[aJD 20 = +169,6 0 (CHCI3; c = 0,510) 1H-NMR (CDCI3); δ = 0,92 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,97 (s, 3H, H-18); 2,72 in 2,82 (2d širok, J = 20 Hz, po 1 H, H-4); 3,95-4,12 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,87-5,98 (m, 2H, H-171 in H-172)
d) 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion g substance, opisane pod 8c), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 4b). Dobimo 3,75 g8d).
Tališče: 145-146 °C [a]D 20 = -180,1 0 (CHCI3; c = 0,510) 1H-NMR (CDCIg): d = 1,03 ppm (s, 3H H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,72 (s širok, 3H, H-4); 6,03 (S, 2H, H-171 in H-172)
Primer 9
21-metil-14.17-eteno-l9-norpregna-4,9.11 -trien-3.20-dion
a) 3,3-[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi) ]-21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-5(10),9(11 )dien-20-on
V raztopino iz 3,5 g spojine, opisane pod 8d), v 30 ml diklorometana damo med mešanjem 2,87 g 2,2-dimetilpropan-1,3-diola, 1,4 ml trimetil ortoformiata in 100 mg p-toluensulfonske kisline. Po 3 urah razredčimo z diklorometanom, izperemo z vodo in s koncentrirano raztopino
-37natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 3,84 g 9a) kot peno.
1 Η-NMR (CDCIg); d = 0,82 in 0,89 ppm (2s, 6H, ketal-CH3); 1,09 (s, 3H, H-18); 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,42-3,52 (m, 2H, ketal-OCH2); 3,57-3,68 (m, 2H, ketal-OCH2); 5,45-5,53 (m, 1H, H-11); 6,03 in 6,12 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172)
b) 21-metil-l4,l7-eteno-l9-norpregna-5(10),9(11 )-dien-3,20-dion
500 mg spojine, opisane pod 9a), raztopimo s pomočjo ultrazvoka v 25 ml 70 %-ne ocetne kisline in 5 ml tetrahidrofurana in takoj nato pri sobni temperaturi mešamo 4 ure. Med mešanjem takoj nato nevtraliziramo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Trikrat ekstrahiramo z etil acetatom, izperemo združene organske faze s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Dobimo 480 mg 9b), ki ga brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednji stopnji.
1H-NMR (CDCIg); δ = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 2,91 (s širok, 2H, H-4); 5,53-5,60 (m, 1H, H-11); 6,07 in 6,13 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172)
c) 21-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11-trien-3,20-dion
480 mg spojine, opisane pod 9b), raztopimo v 40 ml diklorometana in zmešamo s 600 mg 2,3dikloro-5,6-diciano-p-benzokinona. Mešamo 4 ure pri sobni temperaturi, filtriramo, izperemo filtrat s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, koncentrirano raztopino natrijevega tiosulfata in ponovno s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in cikloheksana. Dobimo 206 mg 9c).
Tališče: 117-119 °C [a]D 20 = -278,8 0 (CHCI3; c = 0,500) 1H-NMR (CDCIg); d - 0,97 ppm (S, 3H, H-18); 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s širok, 3H,
H-4); 5,99 in 6,08 (2d, J = 6 Hz, po 1 H, H-171 in H-172); 6,04 (d, J = 12 Hz; 1H, H-11); 6,44 (d, J = 12 Hz; 1 H, H-12)
-38Primer 10
171 -metil-14,17-eteno-19-norpreQn-4-en-3.20-dion
a) 3-metoksi-16-metil-19-norpregna-1,3,5(10),14,16-pentaen-20-on
Suspenzijo iz 15,2 g bakrovega(l) jodida v 50 ml dietil etra zmešamo pri 0° C po kapljicah z 90 ml 1,6-molarne raztopine metillitija v dietil etru. Po 30 minutah mešanja dodamo pri -70 °C po kapljicah 12 ml trietilamina in za tem 11 ml trimetilklorosilana. Takoj nato dodamo po kapljicah raztopino iz 15 g spojine, opisane pod 1 a), v 220 ml tetrahidrofurana. Pustimo mešati še dve uri pri -70 °C, potem dodamo 100 ml koncentrirane raztopine amonijevega klorida, pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, stresamo s 400 ml etil acetata, odfiltriramo trdne sestavine in ekstrahiramo vodno fazo ponovno z etil acetatom. Združene organske faze izperemo štirikrat s polkoncentrirano raztopino amonijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek raztopimo s pomočjo ultrazvoka v 500 ml acetonitrila. V raztopino damo 10,9 g paladijevega(ll) acetata in segrevamo 20 ur na 80 °C. Po ohladitivi dodamo 400 ml etil acetata, odsesamo preko celita in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in n-heksana. Dobimo 5,03 g 10a).
Tališče: 166-167 °C [a]D 20 = +459,2 0 (CHCI3; c = 0,505) 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,37 in 2,40 (2s, 6H, 16-CH3 in H-21); 3,80 (s, 3H, 3-OCH3); 5,92 (d, J = 2 Hz, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,75 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,25 (d, J = 9 Hz, 1 H, H-1)
b) 3-metoksi-171 -metil-14,17-eteno-l 9-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on
5,0 g spojine, opisane pod 10a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1 b). Dobimo 3,38 g 10 b) kot peno.
1 H-NMR (CDCIg): d = 0,85 ppm (s, 3H, H-18); 1,74 (s širok, 171-CH3); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 5,67 (s širok, H-172); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H,
H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1 H, H-1)
-39c) 171 -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion
500 mg spojine, opisane pod 10b), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1c), 1d) in 1e). Dobimo 344 mg 10 c).
Tališče: 137 °C [a]D 20 = +109,6 0 (CHCI3; c = 0,500) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,70 (s širok, 171-CHg); 2,16 (s, 3H, H-21); 5,58 (s širok, 1H, H-172); 5,84 (s širok, 1H, H-4)
Primer 11
171 -metil-14.17-eteno-19-norpreQna-4.6-dien-3.20-dion
250 mg spojine, opisane pod 10c), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 2a) in 2b). Dobimo 102 mg 11).
Tališče: 132-136 °C 1H-NMR (CDCIg): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,69 (s širok, 171-CH3); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,47 (s širok, 1H, H-172); 5,80 (s širok, 1H, H-4); 6,17-6,30 (m, 2H, H-6 in H-7)
Primer 12 (171 /71-171 -metil-14.17-etano-l 9-norprean-4-en-3.20-dion
a) 3-metoksi-171 -metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on
2,75 g spojine, opisane pod 10b), raztopimo v stresalni rački v 125 ml tetrahidrofurana. Dodamo 765 paladija na aktivnem oglju (10%), namestimo aparaturo pod vodik in stresamo do konca absorpcije vodika. Po filtriranju raztopine preko celita zgostimo v vakuumu. Dobimo
2,9 g 12a) kot peno.
1 H-NMR (CDCIg): d = 0,88 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (1,10) (d, J = 7,5 Hz, 3H, 171-CH3);
2,08 (2,11) (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J =
-409, 3 HZ, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1) (signali 2. diastereomera v oklepajih)
b) (171 /5>-171 -metil-14,17-etano-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dion
2,9 g spojine, opisane pod 12a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1c), 1d) in 8c). Dobimo 209 mg 12 b), 310 mg obeh C-171-epimerov 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]|-171 -metill4,l7-etano-19-norpregn-4-en-3-ona v zmesi z (171S)-171 -metil-14,17-etano-l 9-norpregn5(10)-en-3,20-dionom in pa 1,36 g obeh C-171-epimerov 20,20-I1,2-etandiilbis(oksi)]-171metil-14,17-etano-19-norpregn-5( 10)-en-3-ona.
1H-NMR (CDCIg): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 171-CH3); 2,06 (s, 3H, H-21)
c) (171 Λ)-171 -metil-14,17-etano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion
190 mg 12b) pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1e). Dobimo 105 mg 12c).
1H-NMR (CDCIg): d = 0,95 (s, 3H, H-18); 1,05 ( d, J = 7,5 Hz, 3H, 171-CH3); 2,07 (s, 3H, H21);5,81 (s širok, 1H, H-4)
Primer 13 (1715)-171 -metil-14.17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-dion
300 mg pod 12b) opisane zmesi iz obeh C-171-epimerov 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)l-171metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona in (171 S)-171-metil-14,17-etano-19-norpregn-5(10)en-3,20-diona pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1 e). Dobimo 77 mg 12c) in 122 mg 13).
1H-NMR (CDCIg); d = 0,68 ppm (dd, J = 6 Hz in 13 Hz, 1 H, H-172); 0,92 (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 171-CH3); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,82 (s širok, 1H, H-4)
-41Primera 14 in 15
14: (171 /T>-171 -metil-14.17-etano-l 9-norpregna-4,9-dien-3.20-dion
15: (171 SI-171 -metil-14,17-etano-19-norpreQna-4.9-dien-3.20-dion
1,30 g pod 12b) opisane zmesi iz obeh C-171-epimerov 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-171metil-14,17-etano-19-norpregn-5 (10)-en-3-ona pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4b) in 1e). Dobimo 200 mg 14) in 120 mg 15).
14) :
1H-NMR (CDCIg): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 171-CH3); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,65 (s širok, 1H, H-4)
15) :
1H-NMR (CDCIg): d = 0,76 ppm (dd, J = 5 Hz in 12 Hz, 1H, H-172); 0,95 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 171-CH3); 1,01 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s širok, 1H, H-4)
Primer 16
14.17-etano-19-norpreQna-4.9-dien-3.20-dion
a) 3-metoksi-16a-fenilsulfonil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on
Zmes iz 14,7 g substance, opisane pod 1a) in 24,0 g fenilvinil sulfona segrevamo v 100 ml benzena 10 dni na 155 °C. Po ohladitvi reakcijsko zmes zgostimo in preostanek kromatografiramo najprej z diklorometanom in nato z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 14,9 g 16a).
Tališče: 178-179 °C 1H-NMR (CDCIg): δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCHg); 4,58 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H, H-16); 6,48 in 6,50 (2d, J = 5 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 6,64 (d, J = 3
Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1); 7,52-7,87 (m, 5H,
SO2C6H5)
-42b) 3-metoksi-t 4,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol
120 g vodno vlažnega Raney-niklja izperemo večkrat z etanolom in končno suspendiramo v 900 ml etanola. V to suspenzijo dodamo 6,95 g pod 16a) opisane substance in 16 ur segrevamo ob refluksu. Po ohladitvi oddekantiramo od Raney-niklja, večkrat naknadno izperemo z etanolom in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in cikloheksana. Dobimo 1,40 g 3-metoksi-l4,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien20-ona s tališčem od 140-142 °C in 2,70 g 16b).
Tališče: 90-100 °C 1 H-NMR (CDCIg): δ = 0,88 in 0,92 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12 in 1,18 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,95 (q, J = 6 Hz, 1H, H-20); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
c) 3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol
5,50 g spojine, opisane pod 16b), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1d). Dobimo 5,50 g 16c).
1 H-NMR (CDCIg): δ = 0,87 in 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,10 in 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,55 (S, 3H, 3-OCH3); 3,87-3,98 (m, 1H, H-20); 4,65 (m, 1H, H-2)
d) 14,17-etano-19-norpregn-5(10)-en-20-ol-3-on
1,70 g spojine, opisane pod 16c), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 4a). Dobimo 0,80 g 16d).
Tališče; 103-117 °C 1 H-NMR (CDCIg): δ = 0,87 in 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,11 in 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21);
2,69 in 2,78 (2d, J s 20 Hz, po 1H, H-4); 3,85-3,98 (m, 1H, H-20)
e) 14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-20-ol-3-on
-43V raztopino 0,16 ml broma v 10 ml piridina dodamo po kapljicah med hlajenjem z ledom in mešanjem raztopino iz 0,80 g spojine, opisane pod 16d), v 10 ml piridina. Po 3 urah vlijemo reakcijsko zmes v 2-normalno solno kislino in uravnamo na pH vrednost med 4 in 5. Ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo z vodo in koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 0,22 g I6e).
1H-NMR (CDCIg); δ = 1,01 in 1,07 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12 in 1,15 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,88-4,00 (m, 1H, H-20); 5,67 (s širok, 1H, H-4)
f) 14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
V raztopino iz 220 mg spojine, opisane pod I6e), v 20 ml diklorometana dodamo med hlajenjem z ledom 360 mg piridinijevega klorokromata. Zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi in potem filtriramo. Filtrat zgostimo in na silikagelu kromatografiramo z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 130 mg 16f) kot peno.
[a]D 20 = -255,3 0 (CHCI3; c = 0,600) 1H-NMR (CDCIg): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,67 (s širok, 3H, H-4)
Primer 17
14.17-etano-19-norpreQna-4.6-dien-3.20-dion
a) 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
5,50 g spojine, opisane pod 16c), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 1 e) in 16f). Dobimo 2,80 g 17a).
Tališče: 140-145 °C [a]D 20 = +67,6 0 (CHCI3; c = 0,550) 1H-NMR (CDCIg); d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,83 (s širok, 1H, H-4)
-44b) 14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion
326 g spojine, opisane pod 17a), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 2a) in 2b). Dobimo 160 mg 17c).
Tališče: 126-132 °C Ja^20 = +31,8 °(CHCI3; c = 0,575) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s širok, 1H, H-4); 6,146,23 (m, 2H, H-6 in H-7)
Primer 18
-metil-14.17-etano-19-norpreQn-4-en-3.20-dion
a) 3-metoksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on
133 g spojine, opisane pod 1b), raztopimo v stresalni rački v 2 I etil acetata. Dodamo 13 g paladija na aktivnem oglju (10 %), postavimo aparaturo pod vodik in stresamo do konca absorpcije vodika. Po filtriranju raztopine preko celita zgostimo. Po kristalizaciji iz etil acetata dobimo 129 g I8a).
Tališče: 146-147 °C [a]D 20 = +66,7 0 (CHCI3; c = 0,490) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
b) 3-metoksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on
5,00 g spojine, opisane pod 18a), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 7a). Dobimo 4,4 g 18b) kot peno.
[a]D 20 = +71,3 0 (CHCIg; c = 0,545) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 2,40-2,50 (m, 2H,
-45H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1 H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
c) 3-metoksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol
2,70 g spojine, opisane pod 18b), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru id). Dobimo 1,75 gl8c).
Tališče: 137-143 °C 1H-NMR (CDCIg); d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55 (s, 3H, 3OCH3); 4,66 (s širok, 1H, H-2)
d) 21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-20-ol-3-on
356 mg spojine, opisane pod 18c), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 1 e). Dobimo 300 mg 18d).
1H-NMR (CDCIg): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55-3,63 (m, 1H, H-20); 5,81 (s širok, 1H, H-4)
e) 21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
300 mg spojine, opisane pod 18d), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 14f). Dobimo 200 mg 18e).
Tališče: 123-128 °C [a]D 20 = +63,8 0 (CHCI3; c = 0,525) 1H-NMR (CDCIg): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,82 (s širok, 1H, H-4)
Primer 19
-metil-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion
-46770 mg spojine, opisane pod 1 Sc), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 4a), 4b) in 16f). Dobimo 170 mg 19).
Tališče: 130 °C ia]D 20 = -251,2 0 (CHCI3; c = 0,470) 1 H-NMR (CDCIg): d = 1,02 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (s širok, 1H, H-4)
Primer 20
-metil-14.17-etano-19-norpreana-4.6-dien-3.20-dion
370 mg spojine, opisane pod 18d), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 2a), 2b) in 16f). Dobimo 120 mg 20).
Tališče: 155-158 °C ffa]D 20 = +20,0 0 (CHCI3; c = 0,490) 1 H-NMR (CDCIg); d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,78 (s širok, 1H, H-4); 6,15-6,23 (m, 2H, H-6 in H-7)
Primer 21
21.21 -dimetil-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion
a) 3,3-[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi)]-21-metil-14,17-etano-l 9-norpregna-5(10),9(11 )dien-20-on
18,3 mg spojine, opisane pod 18c), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 4a), 4b), 9a) in 7c). Dobimo 1,0 mg 21a).
1 H-NMR (CDCIg): d = 0,85 in 0,90 ppm (2s, 6H, ketal-CHg); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,09 (s, 3H, H-18); 3,42-3,52 (m, 2H, ketal-OCH2); 3,57-3,68 (m, 2H, ketal-OCH2); 5,50-5,55 (m,
1H, H-11);
-47t>) 21,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
210 mg spojine, opisane pod 21 a), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 7a) in 1 e). Dobimo 108 mg 21 b).
1H-NMR (CDCIg): d « 1,01 ppm (d, J = 6 Hz, 6H, H-22'); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (s širok, 1H, H-4)
Primer 22
6-metil-l 4.17-etano-19-norpregna-4.6-dien-3.20-dion
a) 6-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
6,10 g spojine, opisane pod 17a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 2a), v ustrezni dienol eter, ki ga kot surovi produkt poberemo v 60 ml dimetilformamida in pri 0° C zmešamo z raztopino iz 5,2 ml fosforjevega oksiklorida v 30 ml dimetilformamida. Po eni uri dodamo reakcijsko zmes po kapljicah v koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo z vodo in koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Dobimo 5,27 g 6-formil spojine kot surovi produkt, ki jo raztopimo v 14 ml etanola in 28 ml dimetilformamida in po porcijah zmešamo z 0,66 g natrijevega borhidrida. Po eni uri dodamo po kapljicah 7,5 ml dvakrat normalne žveplove kisline. Po 15 minutah razredčimo reakcijsko zmes s 120 ml vode, nevtraliziramo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo z vodo in koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Dobimo 4,31 g 22a) kot surovi produkt.
1H-NMR (CDCIg): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 4,94 in 5,18 (2s širok, po 1H, 6-=CH2); 6,11 (s širok, 1H, H-4)
b) 6-metil-l 4,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion
1,05 g paladija na oglju (5%) segrevamo v 50 ml metanola 30 minut ob refluksu in takoj nato zmešamo z raztopino iz 2,15 g spojine, opisane pod 22a), v 90 ml metanola ter 90 minut
-48segrevamo ob refluksu. Katalizator odfiltriramo in po zgostitvi preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 88 mg 22b).
1H-NMR (CDCIg): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,83 (s, širok, 1H, 6-CH3); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,93 in 5,99 (2s širok, 2H, H-4 in H-7)
Primer 23
6a-metil-14.17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-dion
Raztopino iz 2,15 g spojine, opisane pod 22a), v 30 ml etanola zmešamo s 3 ml cikloheksana in 0,25 g paladija na oglju (10%) in 75 minut segrevamo ob refluksu. Katalizator odfiltriramo in po zgostitvi preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 140 mg 23).
1H-NMR (CDCIg): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,12 (d, J = 7 Hz, 3H, 6-CH3); 2,12 (s, 3H, H21); 5,86 (s širok, 1H, H-4)
Primer 24
-hidroksi-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-dion
4,9 g spojine, opisane pod 17a), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 9a), 5c), 5d), 1 e) in 5g). Dobimo 253 mg 24).
[a]D 20 = +65,9 0 (CHCIg; c = 0,525) 1H-NMR (CDCIg); d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,35 (t, J = 5 Hz, 1H, 21-OH), 4,24 in 4,27 (2d, J = 5 Hz, po 1H, H-21); 5,72 (s širok, 1H, H-4)
Primer 25
-hidroksi-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion
-49805 g spojine, opisane pod 16f), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 9a), 5c), 5d), 1e) in 5g). Dobimo 110 mg 25).
[a]D 20 = -232,8 0 (CHCI3; c = 0,500) 1 H-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = 5 Hz, 1H, 21-OH); 4,23 in 4,27 (2d, J = 5 Hz, po 1H, H-21); 5,68 (s širok, 1H, H-4)
Primera 26 in 27
26: (21 /3>-21 -hidroksi-21 -metil-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion
27: (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion
2,00 g spojine, opisane pod 21 a), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 5c), 5d), 1 e) in 5g). Dobimo 640 mg zmesi 21-epimerov, ki jo ločimo s kromatografijo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana v 210 mg 26) in 230 mg 27).
26: [a]D 20 = -1,6° (CHCI3; c = 0,495) 1 H-NMR (CDCIg): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22); 3,60 (d, J = 6 Hz, 1 H, 21-OH); 4,37-4,46 (m, 1H, H-21); 5,68 (s širok, 1H, H-4)
27: [a]D 20 = -1,0° (CHCI3; c = 0,475) 1 H-NMR (CDCIg): d = 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 1,29 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22), 3,40 (d, J = 7 Hz, 1H, 21-OH), 4,33-4,44 (m, 1H, H-21); 5,68 (s širok, 1H, H-4)
Primer 28
16a-metil-14.17-etano-19-norDregn-4-en-3.20-dion
a) 3-metoksi-20-okso-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16a-karboksilne kisline metil ester
-5019,4 g spojine, opisane v Primeru la), 37 ml sveže destiliranega metil estra akrilne kisline in 200 mg hidrokinona pustimo v zaprti cevi 7 dni pri 120°C. Po ohlajenju in oddestiliranju vseh hlapnih sestavin pod znižanim tlakom kromatografiramo preostanek na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 21,0 g 28a).
Tališče: 145-146 °C [aJD 20 = +216,4 0 (CHCI3; C = 0,505) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,29 (s, 3H, H-21); 3,60 (s, 3H, CO2CH3); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,84 (dd, J = 9,5 in 4,5 Hz, H-16); 6,15 in 6,27 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
b) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16akarboksilne kisline metil ester
20,8 g spojine, opisane pod 28a), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 1c). Dobimo 17,0 g 28b).
Tališče: 128-130 °C [aJD 20 = +141,2° (CHCI3; c = 0,505) 1 H-NMR (CDCIg): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,38 (dd, J = 9,5 in 4,5 Hz, 1H, H-16); 3,60 (s, 3H, CO2CH3); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,82-4,18 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 6,00 in 6,23 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
c) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)J-3-metoksi-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16ametanol
Raztopino iz 8,2 g spojine, opisane pod 28 b), v 150 ml tetrahidrofurana dodamo po kapljicah v suspenzijo iz 2,84 g iitij-aluminijevega hidrida v 100 ml tetrahidrofurana, ohlajeno na 0 °C. Po 2 urah mešanja pri sobni temperaturi zmešamo počasi s 5 ml vode. Po nadaljnjih 20 minutah odfiltriramo preko celita, naknadno izperemo z diklorometanom, sušimo nad natrijevim sulfatom in zgostimo. Dobimo 7,1 g 28c). Za analitske namene kristaliziramo vzorec iz pentana.
-51Tališče: 162-164 °C [a]D 20 = +104,2 0 (CHCI3; c = 0,520) 1H-NMR (CDCl3): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,48 (s, 3H, H-21); 3,18-3,44 (m, 2H, 16CH2OH); 3,77 (s, 3H, 3-OCHg); 4,01-4,12 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,95 in 6,04 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-1)
d) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16ametanol
7.8 g spojine, opisane pod 28c), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 16a). Dobimo 7,4 g 28d).
Tališče: 190-193 °C ta]D 20 = +5,5 0 (CHCI3; c = 0,505) 1H-NMR (CDCIg): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,54 (m, 1H, 16-CH2OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,69-4,10 (m, 5H, 20-OCH2CH2O- in 16-CH2OH); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
e) 16a-(bromometil)-20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]j-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna1,3,5(10)-trien
6.8 g spojine, opisane pod 28 d), 7,2 g tetrabromometana in 5,7 g trifenilfosfina mešamo v 250 ml diklorometana 16 ur pri sobni temperaturi. Po zgostitvi kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 2,2 g 28e).
Tališče: 176-177 °C (a]D 20 = -21,7 0 (CHCI3; c = 0,505) 1H-NMR (CDCIg): d - 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 (d,d, J = 10 in 12 Hz, 16-CH2Br); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH2CH2O- in 16-CH2Br); 6,63 (d, J = 3 HZ, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
f) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dien
-521,78 g spojine, opisane pod 28 e), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 1 d). Dobimo 1,1 9 28f).
Tališče: 174-178 °C ta]D 20 = +41,1° (CHCI3; c = 0,50) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7Hz, 16-CH3); 1,25 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,78-4,01 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,64 (m, 1H, H-2)
g) 16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
1,05 g spojine, opisane pod 28 f), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 1 e). Dobimo 0,7 9 28g).
Tališče: 172-173 °C IaJD 20 = +52,7 0 (CHCI3; c = 0,485) 1 H-NMR (CDCIg); d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7Hz, 16-CH3); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1Hz, H-4)
Primer 29
16a-etil-14.17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-dion
a) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16 a karbaldehid
2,7 g spojine, opisane pod 28 d), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 7c). Dobimo 2,4 g 29a).
1H-NMR (CDCIg): d « 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,34 (S, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,824,16 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-1); 9,88 (d, J, = 2Hz, CHO)
b) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-16a-etenil-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien
-5310,7 g metiltrifenilfosfonijevega bromida suspendiramo v 70 ml tetrahidrofurana in pri 0° C po kapljicah zmešamo s skupaj 18 mi 1,6 molarne raztopine n-butillitija v heksanu. Po 20 minutah mešanja pri 0 °C in 1 uri mešanja pri sobni temperaturi dodamo po kapljicah 2,6 g pod 29a) opisane spojine v 40 ml tetrahidrofurana. Po 2 urah odfiltriramo trdne sestavine in zgostimo. Preostanek porazdelimo med vodo in etil acetat, organsko fazo izperemo s koncentrirano vodno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 1,6 g 29b).
(a]D 20 = +13,7 0 (CHCI3; c = 0,510) 1H-NMR (CDCIg): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (S, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,844,03 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,96-5,08 (m, 2H, vinil-CH2); 6,02-6,17 (m, 1H, vinil-CH); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
c) 20,20-( 1,2-etandiilbis(oksi)]-16a-etil-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien
1,0 g spojine, opisane pod 29b), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 16a). Dobimo 1,0 g 29c).
1H-NMR (CDCIg): d = 0,91 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, 16-etil-CH3); 1,00 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH3); 3,70-4,02 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-1)
d) 20,20-( 1,2-etandiilbis(oksi)]-16a-etil-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dien
1,0 g spojine, opisane pod 29c), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 1 d). Dobimo 1,07 g 29d), ki ga kot surovi produkt pretvorimo naprej.
1H-NMR (CDCIg): d = 3,54 ppm (s, 3H, 3-OCHg); 3,75-4,01 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,63 (m, 1H, H-2)
e) 16a-etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
0,97 g spojine, opisane pod 29d), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 1e). Po
-54kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 0,56 g 29e), ki ga kristaliziramo iz diizopropil etra.
Tališče: 145-147 °C [a]D 20 = +42,9 0 (CHCI3; c = 0,515) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,96 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, 16-etil-CHg); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1 Hz, 1H, H-4)
Primer 30
16a-etenil-14.17-etano-l 9-norpregn-4-en-3.20-dion
a) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-16a-etenil-3-metoksi-l 4,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dien
0,5 g spojine, opisane pod 29b), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1d). Dobimo 0,5 g 30a), ki ga brez nadaljnjega čiščenja predelamo naprej.
1 H-NMR (CDCIg): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,23 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCHg); 3,824,02 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,64 (m, 1H, H-2); 4,93-5,07 (m, 2H, vinil-CH2); 6,08 (m, 1H, vinil-CH)
b) 16 α -eteni I-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
0,49 g 30a) pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1 e). Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 0,27 g 30b).
Tališče: 171 °C [a]D 20 = +26,7 0 (CHCI3; c = 0,515) 1 H-NMR (CDCIg): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,03-5,13 (m, 2H, vinil-CH2); 5,72-5,87 (m, 2H, vinil-CH in H-4)
Primer 31
16-metilen-14.17-etano-19-norDrean-4-en-3.20-dion
-55a) 20,20-( 1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien
27,86 g spojine, opisane pod 29a), raztopimo v 268 ml tetrahidrofurana in pri 0 °C zmešamo s 26,6 g kalijevega heksametildisilazida. Po 1 uri dodamo po kapljicah 17,8 ml nonaflilfluorida (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutansulfonil fluorid). Po 3 urah mešanja pri sobni temperaturi porazdelimo med vodo in etil acetat in organsko fazo izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in raztopino kuhinjske soli. Po sušenju organske faze nad natrijevim sulfatom filtriramo, zgostimo in preostanek vključimo v 546 ml dimetilformamida. Po dodatku 111,5 ml trietilamina, 2,0 g bis-(trifenilfosfin)-paladijevega(ll) klorida in 19,5 ml mravljinčje kisline segrevamo 7 ur na 80 °C in nato pustimo preko noči pri sobni temperaturi. Po porazdelitvi med etil acetat in vodo izperemo organsko fazo s koncentrirano raztopino kuhinjske soli, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 5,33 g 31 a).
[a]D 20 = +21,1 0 (CHCI3; c = 0,530) 1H-NMR (CDCIg); d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 1,44 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,874,07 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,90 ppm (s širok, 1H, 16-metilen); 5,15 (s širok, 1H, 16metilen), 6,63 (d, J - 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
b) 16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
510 mg spojine, opisane pod 31 a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih id) in le). Dobimo 440 mg 31 b), ki jih digeriramo z diizopropil etrom.
1H-NMR (CDCI3); d = 1,09 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,83 (s, širok, 1 H, 16metilen); 4,90 (s širok, 1H, 16-metilen); 5,82 (s širok, 1H, H-4)
Primer 32
16-metilen-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion
a) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-5(10)-en-3-on
-566.8 g spojine, opisane pod 31 a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih id) in 8c). Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 4,9 g 32a). Poleg tega dobimo 600 mg 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona, 1 H-NMR (CDCI3) za spojino 32a); d - 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,41 (s, 3H, H-21); 2,68 in 2,78 (2d širok, J = 20 Hz), po 1H, H-4); 3,84-4,05 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,89 (s širok, 1H, 16metilen); 5,12 (s širok, 1H, 16-metilen) 1 H-NMR (CDCIg) za 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)l-16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3on: d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,84-4,04 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,88 (s širok, 1H, 16-metilen); 5,13 (s širok, 1H, 16-metilen); 5,82 (s širok, 1H, H-4)
b) 16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
4.9 g spojine, opisane v Primeru 32a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4b) in 1e). Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana in digeriranju produkta z diizopropil etrom dobimo 1,52 g 32b).
Tališče: 141 °C (razkroj) [a]D 20 = -358,8 0 (CHCI3; c = 0,515) 1 H-NMR (CDCIg): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,84 (s širok, 1H, 16metilen); 4,90 (s širok, 1H, 16-metilen); 5,68 (s širok, 1H, H-4)
Primer 33
16-metilen-14.17-etano-19-norpreqna-4.6-dien-3.20-dion
600 mg 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)J-16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona iz Primera 32a) pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 2a), 2b) in 1 e). Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana in kristalizaciji produkta iz diizopropil etra dobimo 70 mg 33).
1 H-NMR (CDCIg); d = 1,10 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 4,86 (s širok, 1 H, 16metilen); 4,92 (s širok, 1H, 16-metilen); 5,78 (s širok, 1H, H-4); 6,10-6,26 (m, 2H, H-6 in H-7)
-57Primer 34
16«-metil-14,17-etano-19-norpregna-4.6-dien-3.20-dion
a) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-16a-[[(metilsulfonil)oksi]metil]-14,17-etano-19norpregna-1,3,5(10)-trien
11,7 g pod 28b) opisane spojine, raztopljene v zmesi iz 15 ml piridina in 110 ml diklorometana zmešamo pri 0 °C počasi s 4,7 ml klorida metansulfonske kisline. Po 24 urah pri sobni temperaturi zmešamo s koncentrirano, ledeno mrzlo raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Organsko fazo izperemo trikrat s koncentrirano, ledeno mrzlo raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, sušimo nad natrijevim sulfatom in filtriramo. Pod zmanjšanim tlakom odstranimo vse hlapne sestavine. Dobimo 14,3 g 34a), ki jih brez čiščenja pretvorimo naprej.
1H-NMR (CDCIg): d = 1,11 ppm (s, 3H, H-18); 1,31 (s, 3H, H-21); 3,02 (s, 3H, SO2CH3); 3,68 (s, 3H, 3-OCHg); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH2CH2O-); 4,12 (dd, J = 9 in 10 Hz, 1 H, 16-CH2); 4,80 (dd, J = 4 in 10 Hz, 1 H, 16-CH2); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,20 (d,J = 9Hz, 1H, H-1)
b) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien
14,3 g spojine, opisane pod 34a), suspendiramo v 20 ml tetrahidrofurana in zmešamo s 150 ml 1 molame raztopine litijevega trietilborhidrida v tetrahidrofuranu. Po 5,5 urah segrevanja pod argonom pustimo 15 ur pri sobni temperaturi in porazdelimo med etil acetat in koncentrirano raztopino amonijevega klorida. Organsko fazo izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 6,0 g 34b).
Tališče: 132-134 °C.
1H-NMR (CDCIg): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,19 (d, J = 7,5 Hz, 16-CHg); 1,30 (s, 3H, H-21);
3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,83-4,04 (m, 5H, 20-OCH2CH2O-); 6,62 (d, J = 3Hz, 1 H, H-4); 6,71 (dd,
J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
-58c) 3-metoksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5 (10)-trien-20-on
5,96 g spojine, opisane pod 34b), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1e). Dobimo 5,58 g 34c) kot surovi produkt.
Tališče: 115-116 °C [a]D 20 = +51,3° (CHCI3; c = 0,530) 1H-NMR (CDCIg); d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 16-CHg); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (S, 3H, 3-OCHg); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
d) 3-metoksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5 (10)4πβη-20ξ-οΙ
5,53 g spojine, opisane pod 34c), raztopimo v zmesi iz 90 ml metanola in 130 ml diklorometana in po porcijah zmešamo z 2,37 g natrijevega borhidrida. Po 2 urah pri sobni temperaturi zmešamo z vodo, nakisamo z 2-normalno solno kislino in vodno fazo dvakrat ekstrahiramo z diklorometanom. Po izpiranju organske faze z vodo, s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in koncentrirano raztopino kuhinjske soli sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 4,28 g 34d).
1 Η-NMR (CDCIg): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,04 (1,13) (d, J = 7,5 Hz, 16-CH3); 1,24 (1,22) (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,88-3,98 (m, 1H, H-20); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1) (Signali 2. stereomera v oklepajih)
e) 3-metoksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5 (10)dien-20 ξ -ol
4,26 g spojine, opisane pod 34d), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1d). Dobimo 4,45 g 34e) kot surovi produkt.
1H-NMR (CDCIg): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 16-CHg); 1,20 (d, J = 6,5
Hz, 3H, H-21); 3,53 (s, 3H, 3-OCH3); 3,84-3-96 (m, 1H, H-20); 4,64 (s širok, 1H, H-2) (NMR podatki samo za glavni diastereomer)
-59f) 16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion g spojine, opisane pod 34e), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1e), 2a), 2b) in 7c). Dobimo 446 mg 34f).
Tališče: 165 °C [a]D 20 = +16,4 0 (CHCI3; c = 0,525) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CHg); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s širok, 1H, H-4); 6,08-6,22 (m, 2H, H-6 in H-7)
Primer 35
16«-metil-14.17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3.20-dion
2,5 g spojine, opisane pod 34e), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4a), 4b) in 7c). Dobimo 410 mg 35).
Tališče: 125-126 °C [a]D 20 = -300,7 0 (CHCi3; c = 0,530) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,98 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CHg); 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,68 (s širok, 1H, H-4)
Primer 36
16a-21 -dimetil-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion
3,2 g spojine, opisane pod 34e), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4a), 4b), 9a), 7c), 7a) in 1e). Dobimo 308 mg 36).
[a]D 20 = -274,3 0 (CHCIg; c = 0,535) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CH3); 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 5,69 (s širok, 1H, H-4)
-60Primer 37
-hidroksi-16a-metil-14.17-etano-19-norprean-4-en-3.20-dion
1,25 g spojine, opisane pod 34e), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1e), 9a), 7c), 5c), 5d), 1e) in 5g). Dobimo 73 mg 37).
[a]D 20 = +56,4 0 (CHCI3; c = 0,250) 1H-NMR (CDCIg): d = 0,97 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CHg); 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 4,22 (s širok, 2H, H-21); 5,82 (s širok, 1H, H-4)
Primer 38
172-metil-14.17-eteno-19-norpregn-4-en-3.20-dion
a) 17a-etinil-3-metoksi-15-metilestra-1,3,5(10), 15-tetraen-17 β -ol
Pri 0 °C uvajamo 30 minut acetilen v 500 ml tetrahidrofurana. Takoj nato dodamo po kapljicah 230 ml 1,6 molarne raztopine n-butillitija v heksanu. Po nadaljnjih 30 minutah dodamo po kapljicah raztopino iz 12,1 g 3-metoksi-15-metil-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona (glej DE 4326240 A1) v 250 ml tetrahidrofurana. Po 30 minutah porazdelimo med polnasičeno raztopino kuhinjske soli in etil acetat, izperemo organsko fazo s polnasičeno in nasičeno raztopino kuhinjske soli, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Pri tem se začne kristalizacija. Skupno dobimo 12,12 g 38a).
[a]D 20 = -191,4 0 (CHCI3; c = 0,500) 1H-NMR (CDCIg); d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,90 (s širok, 3H, 15-CH3); 2,66 (s, 1H, 17etinil); 3,79 (s, 3H, 3-OCHg); 5,40 (s širok, 1H, H-16); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
b) 3-metoksi-172-metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on
-6112,10 g spojine, opisane pod 38a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1a) in ib). Dobimo 8,95 g 38b).
Tališče: 123,5-125 °C ia]D 20 = -207,5 0 (CHCI3; c = 0,520) 1 H-NMR (CDClg); d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,88 (s širok, 3H, 172-CH3); 2,21 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 5,66 (s širok, 1H, H-171); 6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
c) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi) ]-3-metoksi-172-metil-14,17-eteno-19-norpregna-2,5(10)-dien
1,50 g spojine, opisane pod 38b), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1c) in 1d). Dobimo 1,65 g surovega 38c).
1 H-NMR (CDClg): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 1,80 (s širok, 3H, 172-CH3); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,83-4,02 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,65 (s širok, 1H, H-2); 5,53 (s širok, 1H, H-171)
d) 172-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion
270 mg spojine, opisane pod 38c), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1e). Po HPLC dobimo 126 mg 38d).
1 H-NMR (CDClg): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,82 (s širok, 3H, 172-CH3); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,63 (s širok, 1H, H-171); 5,85 (s širok, 1H, H-4)
Primer 39
172-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3.20-dion
1,41 g spojine, opisane pod 38c), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4a) in 4b). Po
HPLC dobimo 178 mg 39).
[a]D 20 = -306,2 0 (CHCI3; c = 0,510)
-621 Η-NMR (CDCIg): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,73 (s širok, 3H, 172-CH3); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,67 in 5,73 (s širok, po 1H, H-171)
Primer 40 (172fl)-172-metil-14.17-etano-19-norpreQn-4-en-3.20-dion
a) (172A)-3-metoksi-172-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on
7,95 g spojine, opisane pod 38b), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 12a). Dobimo 6,97 g 40a).
Tališče: 107,5-109,5 °C 1H-NMR (CDCIg); d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 6,61 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,23 (d, J = 9Hz, 1H, H-1)
b) (172Λ)-20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-172-metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)dien
3,5 g spojine, opisane pod 40a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1c) in 1d). Dobimo 4,0 g surovega 40b), ki ga brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo naprej.
1H-NMR (CDCIg): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCHg); 3,83-4,00 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,64 (s širok, 1H, H-2)
c) (172/?)-172-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
0,27 g spojine, opisane pod 40b), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1e). Dobimo 0,14 g40c).
1H-NMR (CDCIg): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2,05 (s, 3H,
H-21); 5,79 (s širok, 1H, H-4)
-63Primer 41 (172/7)-172-metil-l 4.17-etano-19-norpreana-4.6-dien-3.20-dion
1,1 g spojine, opisane pod 40b), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1 e), 2a) in 2b). Dobimo 0,21 g 41).
[a]D 20 = +117,3 0 (CHCI3; c = 0,450) 1H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 0,99 (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,68 (s širok, 1H, H-4); 6,11-6,27 (m, 2H, H-6 in H-7)
Primer 42 (172/7)-172-metil-14,17-etano-l 9-norpregna-4.9-dien-3.20-dion
1,4 g spojine, opisane pod 40b), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4a) in 4b). Dobimo 0,56 g 42).
Tališče: 118-120 °C [a]D 20 = -270,5 0 (CHCI3; c = 0,495) 1H-NMR (CDCI3): d = 1,06 ppm (s, 3H, H-18); 1,09 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2,09 (S, 3H, H-21); 5,66 (s širok, 1H, H-4)
Primer 43 (172/7)-l72.21 -dimetil-14.17-etano-l 9-norpregna-4.9-dien-3.20-dion
a) (172R)A 72,21 -dimetil-20,20-[ 1,2-etandiilbis(oksi)J>14,17-etano-19-norpregn-5(10)-en-3-on
3,65 g spojine, opisane pod 40a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 7a), 1c), 1 d) in 8c). Dobimo 2,33 g 43a) in poleg tega 0,63 g (172/?)-172 2l-dimetil-20,20-|[1,2etandiilbis(oksi) J-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona.
-641 H-NMR (CDCIg): d = 0,86 ppm (t, J= 7,7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CHg); 2,67 in 2,78 (d, J = 20 Hz, po 1H, H-4); 3,90-4,08 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-)
b) (172fi)-172,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
2,33 g spojine, opisane pod 43a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4b) in 1e). Dobimo 0,8 g 43b) in poleg tega 0,48 g (172/^-172,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna5(10),9(11 )-dien-3,20-diona.
[a]D 20 za spojino 43b) = -285,4 0 (CHCI3; c = 0,515) 1 H-NMR (CDCIg) za spojino 43b): d = 1,00 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 1,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 5,67 (s Širok, 1H, H-4) 1 H-NMR (CDCI3) za (172A)-172 21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-5 (10),9(1 l)-dien-3,20dion: d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J= 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,04 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172CH3); 2,88 (s širok, 2H, H-4); 5,59-5,68 (m, 1H, H-11)
Primer 44 (172/7>-172 21 -dimetil-14.17-etano-19-norpregna-4.9,11 -trien-3.20-dion
0,45 g (172A)-172,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-3,20-diona, spojine, opisane v Primeru 43b), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 9c). Dobimo 0,16 g 44).
(a]D 20 = -48,1 0 (CHCI3; c = 0,455) 1 H-NMR (CDCIg): d = 1,00 (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CHg); 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,76 (s širok, 3H, H-4); 6,44 (d, J = 12 Hz; 1H, H-11); 6,48 (d, J = 12 Hz; 1H, H-12)
Primer 45 (172/7)-172.21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3.20-dion
0,62 g (172/i)-172,21 -dimetil-20,20-[ 1,2-etandiilbis(oksi)J-4,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona,
-65spojine, opisane v Primeru 43a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 2a), 2b) in 1e). Dobimo 0,13 g 45).
1 H-NMR (CDCI3) za spojino 43b): d = 0,93-1,02 ppm (m, 9H, 172-CH3 H-18 in H-22). 5,76 (s Širok, 1H, H-4); 6,12-6,24 (m, 2H, H-6 in H-7)
Primer 46
14.17-etano-19-norpregna-4.15-dien-3.20-dion
a) 15p,16p-dihidro-3-metoksi[1,35dioksoloi4,,5':15,16r14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)trien-2',20-dion g spojine, opisane v Primeru 1a), zmešamo z 90,5 ml vinilen karbonata in 50 mg hidrokinona in držimo pod argonom 18 ur pri temperaturi kopeli 170 °C. Po odstranitvi vseh hlapnih sestavin v visokem vakuumu kromatografiramo preostanek na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Po kristalizaciji iz zmesi diizopropil etra in acetona dobimo 56,04 g 46a).
Tališče: 217-217,5 °C [a]D 20 = -219,8 0 (CHCI3; c = 0,495) 1 H-NMR (CDCIg); d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCHg); 4,99 in 5,76 (2d, J = 8 Hz, H-15 in H-16); 6,31 in 6,40 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
b) 15p,16(i-dihidro-3-metoksi[1,3]dioksolo[4,,5,:15,16]-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)trien-2',2O-dion g spojine, opisane v Primeru 46a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 12a). Dobimo 56g46b).
Tališče: 223-224 °C (a^20 = -111,2° (CHCI3; c = 0,515) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 4,68 in 5,48 (2dd, J = 1,5 in 9 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J
-66= 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
c) 15 a, 16a-dihidroksi-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on g spojine, opisane v Primeru 46b), segrevamo s 26 g kalijevega karbonata v zmesi iz 250 ml metanola, 500 ml tetrahidrofurana in 150 ml vode 6 ur do vrenja. Po pretežni odstranitvi topila vlijemo na 21 ledene vode, odsesamo in filtrirno pogačo izperemo z 1 I vode. Dobimo 45,80 g 46c).
1 H-NMR (CDCIg); d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,843,93 in 4,62-4,71 (2m, po 1H, H-171 in H-172); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
d) 3-metoksi-l 4,17-etano-l 9-norpregna-1,3,5(10), 15-tetraen-20-on
45,7 g spojine, opisane v Primeru 46c), raztopimo v 1,5 litra diklorometana in pri 0 °C zmešamo s 150 ml trimetil ortoformiata ter 6 g piridinijevega paratoluen sulfonata. Po 6 urah pri sobni temperaturi filtriramo nasedlino preko kolone silikagela in zgostimo. Preostanek pri izparevanju poberemo v 1 liter acetanhidrida in 5 ur segrevamo do vrenja. Po zgostitvi porazdelimo preostanek med koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in diklorometan. Po izpiranju organske faze s koncentrirano raztopino kuhinjske soli, sušenju nad natrijevim sulfatom, filtriranju in zgoščevanju, kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 6,75 g 46d). Vse polarne frakcije kromatografije združimo in zgostimo. Preostanek segrevamo z 20 g kalijevega karbonata v 800 ml metanola 3 ure do vrenja in vlijemo na 2 litra ledene vode, odsesamo in filtrirno pogačo izperemo z 0,5 litra vode. Dobimo 27,5 g spojine, opisane v Primeru 46c), iz Česar dobimo po metodi, opisani v Primeru 46d) nadaljnjih 4,50 g 46d).
[a]D 20 = +0,5 0 (CHCIg; c = 0,505) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCHg); 6,22 in 6,13 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-15 in H-16); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz,
1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1 H, H-1)
-67e) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)l-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10),15-trien
4,5 g spojine, opisane v Primeru 46d), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1 c) in 1d). Dobimo 5,33 g surovega 46e).
1 H-NMR (CDCIg): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCHg); 3,934,07 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,65 (S širok, 1H, H-2); 5,94 in 6,03 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-15 in H-16)
f) 14,17-etano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion
2,0 g spojine, opisane v Primeru 46e), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1 e). Dobimo
1,32 g surovega 46f).
Tališče: 131 -133 °C ia]D 20 = +32,0 0 (CHCI3; c = 0,505) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,93 ppm (S, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,85 (s širok, 1H, H-4); 6,05 in 6,19 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-15 in H-16)
Primer 47
14.17-etano-l 9-norpreana-4.6.15-trien-3.20-dion
1,2 g spojine, opisane v Primeru 46f), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 2a) in 2b). Dobimo 0,54 g 47).
Tališče: 138-140 °C [alD 20 = -28,7 0 (CHCIg; c = 0,480) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,79 (s širok, 1H, H-4); 6,14 do 6,34 (m, 4H, H-6 in H-7 in H-15 in H-16)
-68Primer 48
14,17-etano-19-norpregna-4.9.15-trien-3.20-dion
3,33 g spojine, opisane v Primeru 46e), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 8c) in 4b). Dobimo 1,08 g 48).
[a]D 20 = -272,4 0 (CHCIgi C = 0,475) 1H-NMR (CDCIg): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,70 (s širok, 1H, H-4); 6,06 in 6,23 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)
Primer 49
-hidroksi-14.17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3.20-dion
a) 3,3-{1,2-etandiilbis(oksi)]]-14,17-etano-19-norpregna-5(10),9(11),15-trien-20-on
1,0 g spojine, opisane v Primeru 48), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1c). Dobimo 0,29 g 49a) ter 0,7 g ustreznega 3,20-bisketala.
1H-NMR (CDCIg): d = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,00 (s, 4H, 3-OCH2CH2O-); 5,51 (s širok, 1H, H-11); 6,04 in 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)
b) 21 -h idroksi-4,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion
0,28 g spojine, opisane v Primeru 49a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 5c), 5d), 1 e) in 5g). Dobimo 11 mg 49b).
1H-NMR (CDCIg): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 4,33 in 4,42 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-21); 5,70 (s širok, 1H, H-4); 6,12 in 6,15 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)
Primer 50
-metil-14,17-etano-19-norpregna-4.15-dien-3.20-dion
-69a) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)(-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3-on
6,6 g v Primeru 46d) opisane spojine pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 7a), 8a), 1 d) in 8c). Dobimo 0,605 g 50a) ter 3,70 g 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-21-metil-14,17-etano-19norpregna-5(10),15-dien-3-ona.
1H-NMR (CDCI3) za spojino 50a): d = 0,93 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 3,98-4,15 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,83 (s širok, 1H, H-4); 5,96 (s, 2H, H-15 in H-16) 1H-NMR (CDCIg) za 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)(-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-5(l 0),15dien-3-on: d = 0,94 ppm (t, J — 7 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,70 in 2,80 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-4); 3,96-4,14 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,94 in 6,01 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)
b) 21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion
142 mg spojine, opisane v Primeru 50a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1e). Dobimo 127g50b).
Tališče: 140-141 °C (a]D 20 = +25,4 0 (CHCI3; c = 0,495) 1H-NMR (CDCIg): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,85 (s širok, 1H, H-4); 6,05 in 6,20 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)
Primer 51
-metil-14.17-etano-19-norpreana-4.6.15-trien-3.20-dion
460 mg spojine, opisane v Primeru 50a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 2a), 2b) in 1 e). Dobimo 210 mg 51).
Tališče: 153,5-154-5 °C (a]D 20 = -37,9 0 (CHCI3; c = 0,490) 1H-NMR (CDCIg): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s širok, 1H,
H-4); 6,16 do 6,36 (m, 4H, H-6 in H-7 in H-15 in H-16)
-70Primer 52
-metil-14.17-etano-19-norpregna-4.9.15-trien-3.2Q-dion
3,7 g 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)J-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-5(10),l5-dien-3-ona iz Primera 50a) pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4b) in 1e). Dobimo 2,1 g 52).
1 H-NMR (CDCIg): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,70 (s širok, 1H, H-4); 6,06 in 6,24 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)
Primera 53 in 54
53: (21 ff)-21 -hidroksi-21 -metil-14.17-etano-19-norDreqna-4.9.15-trien-3,20-dion
54: (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14.17-etano-19-norpreana-4.9,15-trien-3.20-dion
1,72 g spojine, opisane v Primeru 52), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 9a), 5c), 5d), 1e) in 5g). Dobimo 198 mg 53) in 250 mg 54).
53: [a]D 20 = -290,0 0 (CHCI3; c = 0,520) 1 H-NMR (CDCIg): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H, H-22); 4,43 do 4,56 (m, 1H, H-21); 5,68 (s širok, 1H, H-4); 6,15 in 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)
54: |a]D 20 = -218,4 0 (CHCI3; c = 0,515) 1 H-NMR (CDCIg); d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H, H-22); 4,41 do 4,52 (m, 1H, H-21); 5,71 (s širok, 1H, H-4); 6,10 in 6,18 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)
Primer 55
16-metil-14.17-etano-19-norpregna-4.15-dien-3,2Q-dion
a) 3-metoksi-20-okso-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16-karboksilne kisline metil ester
-7120 g spojine, opisane v Primeru 1 a), 20 ml metil estra propiolne kisline in 50 mg hidrokinona držimo v zaprti cevi pod argonom 34 ur pri temperaturi kopeli 110 °C. Po ohladitvi, odstranitvi hlapnih sestavin in kromatografiji preostanka na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 12,66 g 55a).
Tališče; 149-149,5 °C [a]D 20 = -8,3 0 (CHCI3; c = 0,505) 1H-NMR (CDCi3); d = 1,30 ppm (s, 3H, H-18); 2,28 (s, 3H, H-21); 3,73 in 3,78 (2s, po 3H, 3OCH3 in CO2CH3); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 6,76 in 7,02 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1); 7,58 (s, 1H, H-15)
b) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16karboksilne kisline metil ester
10,83 g spojine, opisane v Primeru 55a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primeru 1c). Dobimo 11,46 g 55b).
Tališče: 147-147,5 °C [a]D 20 = -14,7 0 (CHCI3; c = 0,530) 1H-NMR (CDCIg): d = 1,28 ppm (s, 3H, H-18); 1,55 (s, 3H, H-21); 3,73 in 3,78 (2s, po 3H, 3OCH3 in CO2CH3); 3,95 do 4,11 (m, 4H, 20 -OCH2CH2O-); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 6,67 in 6,80 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1); 7,50 (s, 1H, H-15)
c) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16karboksilne kisline metil ester
2,50 g spojine, opisane v Primeru 55b), hidriramo na 100 mg paladija na oglju (10%) v zmesi iz po 250 ml metanola in etil acetata pri normalnem tlaku, dokler se ne absorbira 1 ekvivalent vodika. Po odfiltriranju katalizatorja, zgostitvi in kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 1,99 g 55c).
1H-NMR (CDCIg); d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,54 (s, 3H, H-21); 3,73 in 3,78 (2s, po 3H, 3OCH3 in CO2CH3); 3,90 do 4,06 (m, 4H, 20 -OCH2CH2O-); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 6,92 (s, 1 H, H-15); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1 H, H-1)
-72d) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)J-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16metanol
2,52 g spojine, opisane v Primeru 55c), raztopljene v 40 ml tetrahidrofurana, zmešamo s 157 mg cinkovega klorida. Pri -78 °C dodamo po kapljicah 24 ml 1,2 molarne raztopine diizobutil aluminijevega hidrida v toluenu. Takoj nato pustimo 3,5 ur pri tej temperaturi, zmešamo z vodo, odtajamo in ekstrahiramo z etil acetatom, izperemo organsko fazo s koncentrirano raztopino kuhinjske soli, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 1,46 g 55d).
1 H-NMR (CDCIg): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,39 (s, 3H, H-21); 3,24 do 3,32 (m, 1 H, 16CH2); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,94 do 4,13 (m, 4H, 20 -OCH2CH2O-); 4,18 do 4,26 (m, 1H, 16CH2); 6,00 (s širok, 1H, H-15); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,20(d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
e) 16-[(acetiloksi)metil]-20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)J-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna1,3,5(10),15-tetraen
1,475 g v Primeru 55d) opisane spojine v 60 ml piridina zmešamo pri 0 °C po kapljicah z 1,3 ml acetil klorida. Po 1,5 ure pri sobni temperaturi zlijemo na ledeno mrzlo koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo zaporedoma izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in raztopino kuhinjske soli, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Dobimo 1,85 g surovega 55e).
1 H-NMR (CDCIg); d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 2,09 (s, 3H, acetat); 3,77 (s, 3H, 3-OCH3); 3,92 do 4,12 (m, 4H, 20 -OCH2CH2O-); 4,74 in 4,82 (2d, J = 1,5 in 20 Hz, po 1H, 16-CH2); 5,95 (s širok, 1H, H-15); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,20(d,J = 9Hz, 1H, H-1)
f) 16-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion
1,73 g surovega 55e) pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1 d) in 1e). Dobimo 34 mg
-7355f) in 92 mg spojine, opisane v Primeru 31 b).
1 H-NMR (CDClg): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,77 (s širok, 3H, 16-CH3); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,62 (s širok, 1H, H-15); 5,84 (s širok, 1 H, H-4)
Primer 56
β. 16 cc-dimetil-14,17-eteno-19-nororegn-4-en-3.20-dion
a) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)l-3-metoksi-15 β -metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien16a-karboksilne kisline metil ester
K 30,47 g bakrovega(l) jodida v 420 ml dietil etra dodamo po kapljicah pri 0 °C 200 ml 1,6 molarne raztopine metillitija v dietil etru. Po 30 minutah pri tej temperaturi razredčimo s 500 ml tetrahidrofurana. Po ohladitvi na 50 °C dodamo po kapljicah 7,0 g spojine, opisane v Primeru 55b), v 200 ml tetrahidrofurana. Po segretju na 0 °C pustimo pri tej temperaturi 4 ure. Po dodatku koncentrirane raztopine amonijevega klorida pri -20 °C porazdelimo med vodo in etil acetat, organsko fazo izperemo zaporedoma z raztopino amoniaka, vodo in koncentrirano raztopino kuhinjske soli, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo, zgostimo in preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 5,47 g 56a).
1 H-NMR (CDClg): d = 1,18 ppm (d, J = 7 Hz, 3H, 15-CH3); 1,20 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H21); 3,14 (d, J = 5 Hz, 1H, H-16); 3,62 (s, 3H, CO2CH3); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,79 do 4,13 (m, 4H, 20 -OCH2CH2O-); 5,98 in 6,30 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
b) 15β, 16a-dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion
2,0 g spojine, opisane v Primeru 56a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 28c), 34a), 34b),1d) in 1e). Dobimo 303 mg 56b).
[aJD 20 = +99,8 0 (CHCI3; c = 0,510) 1 H-NMR (CDClg): d = 0,88 in 1,05 ppm (2d, J = 7 Hz, po 3H, 15-CH3 in 16-CH3); 1,04 (s, 3H, H-18); 2,14 (s, 3H, H-21); 5,85 (s širok, 1H, H-4); 6,01 in 6,20 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in
-74Η-172)
Primer 57 β,16a-dimetil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-dion
1,48 g spojine, opisane v Primeru 56a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 28c), 34a), 34b), 55c), 1d) in 1e). Dobimo 223 mg 57).
Tališče: 212-214 °C [a]D 20 = +21,1 0 (CHCI3; c = 0,505) 1H-NMR (CDCIg): d = 0,97 in 1,01 ppm (2d, J = 7 Hz, po 3H, 15-CHg in 16-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,82 (s širok, 1H, H-4)
Primer 58
2'.5', 15 β. 1 ep-tetrahidrofurofS1^1:15.161-14,17-eteno-19-norprean-4-en-3.20-dion
a) 15 p. 16 p-dihidro-3-metoksi[2H.5H1furo[3'.4': 15.161-14.17-eteno-19-norpregna-1.3.5, (10)trien-2'.5'.20-trion
10,0 g spojine, opisane v Primeru 1a) in 10,0 g anhidrida maleinske kisline mešamo 18 ur pri 95 °C pod argonom. Po odstranitvi prebitnega anhidrida maleinske kisline v visokem vakuumu kristaliziramo preostanek iz diizopropil etra. Dobimo 9,8 g 58a).
Tališče: 186-187 °C (razkroj) {a]D 20 = +197,0 0 (CHCI3; c = 0,500) 1H-NMR (CDCIg): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,57 in 4,47 (2d, J = 8 Hz, po 1H, H-15 in H-16); 3,79 (s, 3H, 3-OCHg); 6,41 in 6,49 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 6,66 (d, J - 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
b) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)l-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-15a,16a-dimetanol
5,45 g spojine, opisane v Primeru 58a), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 34d), 7c), 1c) in 28c). Dobimo 4,13 g surovega 58b).
-751H-NMR (CDCIg): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,48 do 3,58 in 3,60 do 3,69 (2m, po 1H, CH2OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,93 do 4,10 (m, 6H, CH2OH in 20-OCH2CH2O-);
5,96 in 6,04 (2d, J - 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = in 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
c) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi) 1-3-metoksi -2' ,5', 15 β, 16 p-tetrah id rof u ro [ 3‘ ,4': 15,16J-14,17-eteno19-norpregna-1,3,5,(10)-trien
4,1 g spojine, opisane v Primeru 58b), ohladimo v zmesi iz 70 ml diklorometana in 14 ml piridina na 0 °C in po kapljicah zmešamo s skupaj 3,34 ml metansulfonske kisline klorida. Po 3 urah mešanja pri sobni temperaturi zmešamo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Po 20 minutah porazdelimo med vodo in etil acetat, organsko fazo izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in raztopino kuhinjske soli, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo, zgostimo in kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 0,81 g 58c).
Tališče: 148-150 °C [ajD 20 = +135,0 0 (CHCI3; c = 0,480) 1H-NMR (CDCIg): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 do 3,83 (m, 4H, 15-CH2 in 16-CH2); 3,79 (S, 3H, 3-OCHg); 3,85 do 4,08 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 6,12 in 6,18 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 in H-172); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-1)
d) 2',5', 15 β, 16 p-tetrahidrofuro[3‘,4': 15,16 J-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion
0,41 g spojine, opisane v Primeru 58c), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 1 d) in 1 e). Dobimo 0,23 g 58d).
Tališče: 163,5-165 °C Jafo20 = +149,8 0 (CHCI3; c = 0,485) 1H-NMR (CDCIg): d = 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, H-21); 3,33 do 3,46 in 3,60 do 3,76 <2m, po 2H, 15-CH2 in 16-CH2); 5,88 (s širok, 1H, H-4); 6,21 in 6,27 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H171 in H-172)
-76Primer 59
Ζ'.δ'.Ιδβ.Ιδβ-ίΒίΓΗΝάΓοίυΓΟίδ'Λ'Ίδ.ΙβΙ-Μ.ΙΪ-θΐΗηο-ΙΘ-ηοΓΡΓθαη^-θη^^Ο-όΐοη
0,4 g spojine, opisane v Primeru 58c), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 55c), 1d) in 1e). Dobimo 0,234 g 59).
Tališče: 187-189 °C laJD 20 = +72,8 0 (CHCI3; c = 0,520)
Primer 60
14.17-etano-18a-homo-19-norpregna-4.15-dien-3.20-dion
a) 3-metoksi-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-1,3,5 (10), 15-tetraen-20-on
34,0 g 3-metoksi-15-metil-18a-homoestra-1,3,5 (10),15-tetraen-17-ona (glej DE 3710728 A1) pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 38a), 1a), 58a) in 18a) in takoj nato z dvakrat normalnim natrijevim lugom v tetrahidrofuranu. 2,0 g nastajajoče dikarboksilne kisline raztopimo kot surovi produkt v 20 ml piridina, zmešamo z 2,2 g svinčevega tetraacetata in segrevamo 10 ur na 70 °C. Takoj nato vnesemo reakcijsko zmes v štirikrat normalno solno kislino. Oborino odfiltriramo in kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz n-heksana in etil acetata. Dobimo 90 mg 60a).
1 H-NMR (CDCIg): d = 0,62 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-18a); 2,25 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3OCHg); 6,10 in 6,26 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-15 in H-16); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)
b) 14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion
115 mg spojine, opisane pod 60a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1c), id) in 1e).
Dobimo 18 mg 60b).
-771H-NMR (CDCIg); d = 0,63 ppm (t, J = 8 Hz, 3H, H-18a); 2,23 (S, 3H, H-21); 5,86 (s širok, 1H
H-4); 6,03 in 6,24 (2d, J = 5 Hz, po 1H, H-15 in H-16)
Claims (18)
- PATENTNI ZAHTEVKI1) 14,17-C2-premoščeni steroidi s splošno formulo (I), v čemer stojijoR3 za atom kisika, skupino hidroksiimino ali dva atoma vodika,R6 za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek na a- ali β- stoječ Cn-C4-alkil ostanek, pri Čemer tedaj R6' in R7 predstavljata atome vodika, ali paR6 za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek C1 -C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6 in R7 predstavljata skupno dodatno vez,R7 za na a- ali β- stoječ C1 -C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6 in R6’ predstavljata atome vodika, ali paR6 in R7 skupaj za na a- ali β- stoječo metilensko skupino in R6 za atom vodika ali-79R6 in R® skupaj za etilensko ali metilensko skupino in R7 za atom vodika,R9 in R10 vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez,R11 in R12 vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez,R13 za metilno ali etilno skupino,R15 za atom vodika ali nek C1 -C3-alkil ostanek,R16 in R16' neodvisno drug od drugega za atom vodika, nek C1 -C3-alkil ostanek ali nek C2-C4-alkenil ostanek ali skupaj za neko C^C^alkilidensko skupinoR15 in R16 za neko skupno vez ter R16 za atom vodika ali za nek C.,-C3-alkil ostanek aliR15 in R16 skupaj za obroč z delno formulo v čemer pomenita n = 1 in 2 in X metilensko skupino ali atom kisika terR16' za atom vodika,171R za atom vodika ali nek C1 -C3-alkil ostanek172R za atom vodika, nek C1 -C3-alkil ostanek ali nek C2-C4-alkenil ostanekΓ 2'R17 in R17 vsakokrat za atom vodika ali za neko skupno vez,R21 za atom vodika, nek -C3-alkil ostanek,-80R21 za atom vodika, nek C1 -C3-alkil ostanek ali skupino hidroksi, z izjemo spojine 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion.
- 2) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da R3 stoji za atom kisika ali dva atoma vodika.
- 3) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da stoji R6 za atom vodika aii nek na a- ali β- stoječ C.,-C4-alkil ostanek, če R6 in R7 predstavljata atome vodika.
- 4) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da R6 stoji za atom vodika, klora ali broma ali za nek C^C^alkil ostanek, če R6 in R7 predstavljata neko skupno dodatno vez.
- 5) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da R16 in R16 stojita vsakokrat za atom vodika, vsakokrat za metilno skupino ali eden od obeh teh substituentov za neko C^C^alkilno ali vinilno skupino in drugi od obeh teh substituentov za atom vodika ali oba substituenta skupaj za neko C1 -C3-alkilidensko skupino.171
- 6) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da stoji R1' za atom vodika ali nek C1-C3-alkil ostanek in r17 za atom vodika, nek C1-C3-alkil ostanek ali nek C2-C4-alkenil ostanek in da R17 in R17 vsakokrat stojita za atom vodika ali skupaj za neko dodatno vez.
- 7) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da stoji R21 za atom vodika ali nek C1 -C3-alkil ostanek ter R21 za atom vodika ali skupino hidroksi.
- 8) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je alkil ostanek R6, R7, R15, R16, R16', R17 , R17 , R21 in/ali R21 metil ali etil ostanek.
- 9) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je C2-C4alkenil ostanek za R16, R16' in/ali R17^ nek vinil ostanek.-8110) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, namreč:14.17- etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;14.17- etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;14.17- etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;14.17- etano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion;14.17- etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;21-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,2O-dion;14.17- eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;14.17- eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;14.17- eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;21 -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-dion;21 -hidroksi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;21 -hidroksi-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;171 -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;171- metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;172- metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;172-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;15 β, 16a-dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;6-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;6-kloro-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;6a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;6,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;15 β, 16 a-dimetil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;6-kloro-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;-8216a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;16a,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;21-hidroksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;16a-etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;16a-etenil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;16-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;(171 /5)-171 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;(1715)-171 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;(171 R)A 71 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;(1715)-171 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;(172A)-172-metil-14,17-etano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;(172 /5)-172-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;(172fl)-172-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;(172A)-172,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;(172 A)-172,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;(172A)-172,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-dion;16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;21 -hidroksi-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;21 -hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;21 -hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;21 -hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;(21 /7)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;(21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;(21 fl)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;(21 5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;(21 /5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;(215)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;(21 R)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion; (21 5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;14.17- etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion-8314.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion14.17- etano-18a-homo-l 9-norpregna-4,15-dien-3,2O-dion21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (21 Rj-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion (21 /5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dion (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dion (21 /5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dion (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dion
- 11) Farmacevtski pripravki, ki vsebujejo vsaj eno spojino s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1 ter nek farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
- 12) Uporaba spojin s splošno formulo I, v skladu z zahtevkom 1 za izdelavo zdravil.
- 13) Vmesni produkti s splošno formulo IIH3CO (Π) v čemer pomenijoR13 = -C2H5; R21 = vodik, C1-C3-alkil aliR13 = -CH3; R21 = C1 -C3-aIkil in 171 172R m R = neodvisno drug od drugega vodik ali C.,-C3-alkil, R= vsakokrat vodik ali skupaj neka vez.-8414) Vmesni produkti s splošno formulo 111 v čemer pomenijoR13 = -CH3, -C2H5,R17 in R17^ = neodvisno drug od drugega vodik ali C-, -C3-alkil, Γ -,2'R17 in R1 = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,K = neka ketalna zaščitna skupina,R21 = vodik, C1-C3-aIkil.
- 15) Vmesni produkti s splošno formulo IV v čemer pomenijoR13 = CH3, -C2H5,R16 = -COOalkil, pri čemer je alkil nek C1-C4*alkil ostanek ali -CH2OH ali CHO ali metilen 1 2R17 in R1' = neodvisno drug od drugega vodik ali C1 -C3-alkil,172’R1' in R' ‘ = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,K = atom kisika ali neka ketalna zaščitna skupina,R21 = vodik, C^Cg-alkil.-8516) Vmesni produkti s splošno formulo V (V) v čemer pomenijoR13 =-CH3,-C2Hg,R15 in R16 =skupaj nek obroč z delnimi formulami,C16C15Y tO rX »c16—o7° c15—oC16—o ali C’5—O v čemer pomenijoX in Y = neodvisno drug od drugega vsakokrat atom kisika ali dva atoma vodika inRm = C^Cg-alkil, ali pomenijoR15 in R16 = vsak za sebe -OH skupina ali R15 in R16 s skupaj neka vez in171 172R in R = neodvisno drug od drugega vodik ali C1 -C3-alkil, Γ -.2'R17 in R17 = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,K = atom kisika ali neka ketalna zaščitna skupina,R21 = vodik ali C1 -C3-alkil.
- 17) Vmesni produkti s splošno formulo VI-86h3co (VD v čemer pomenijoR13 = -CH3, -C2H5,R15 in R16 = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,R15 = vodik ali C^Cg-alkil,R16= -COOalkil, pri čemer je alkil nek C1-C4-alkil ostanek ali CH2OH ali CHO, ali nek C^Cgalkil ostanek,R in R1' = neodvisno drug od drugega vodik ali C^Cg-alkil,171’· 172’R in R = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,K = atom kisika ali neka ketalna zaščitna skupina,R21 = vodik ali C^Cg-alkil.
- 18) Vmesni produkti s splošno formulo III v skladu z zahtevkom 14, v čemer stoj» K za 1,2etandiilbis(oksi)- ali 2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi) skupino.
- 19) Vmesni produkti s splošno formulo IV v skladu z zahtevkom 15, v čemer stoji K, če gre za neko ketalno zaščitno skupino, za 1,2-etandiilbis(oksi)- ali 2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi) skupino.
- 20) Vmesni produkti s splošno formulo V v skladu z zahtevkom 16, v čemer stoji K, če gre za neko ketalno zaščitno skupino, za 1,2-etandiilbis(oksi)- ali 2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi) skupino.
- 21) Vmesni produkti s splošno formulo VI v skladu z zahtevkom 17, v čemer stoji K, če gre za neko ketalno zaščitno skupino, za 1,2-etandiilbis(oksi)- ali 2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi) skupino. \-87IZVLEČEKIzum opisuje 14,17-C2-premoščene steroide s splošno formulo (I), v čemer stojijoR3 za atom kisika, skupino hidroksiimino ali dva atoma vodika,R6 za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek na a- ali β- stoječ C1-C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6' in R7 predstavljata atome vodika, ali paR6 za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek C1-C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6 in R7 predstavljata skupno dodatno vez,R7 za nek na a- ali β- stoječ C1-C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6 in R6' predstavljata atome vodika, ali paR6 in R7 skupaj za neko na a- ali β- stoječo metilensko skupino in R6 za atom vodika ali R6 in R6 skupaj za etilensko ali metilensko skupino in R7 za atom vodika,R9 in R10 vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez,R11 in R12 vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez,R13 za metilno ali etilno skupino,R15 za atom vodika ali nek C.,-Cg-alkil ostanek,-88R16 in R16 neodvisno drug od drugega za atom vodika, nek C1 -Cg-alkil ostanek ali nek C2-C4-alkenil ostanek ali skupaj za neko C^Cg-alkilidensko skupinoR15 in R16 za neko skupno vez ter R16za atom vodika ali nek C1-Cg-alkil ostanek aliR15 in R16 skupaj za obroč z delno formulo v čemer pomenita n = 1 in 2 in X metilensko skupino ali atom kisika terR16' za atom vodika,171R za atom vodika ali nek C. -C~-alkil ostanek,172R za atom vodika, nek C1-C3-alkil ostanek ali nek C2-C4-alkenil ostanek r -ZR17 in R1' vsakokrat za atom vodik ali za neko skupno vez,R21 za atom vodika ali nek C ^Cg-alkil ostanek,R21’ za atom vodika, nek C1 -C3-alkil ostanek ali skupino hidroksi, z izjemo spojine 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion.Nove spojine imajo v nasprotju s spojino, izvzeto iz zahtevkov, tudi po peroralni aplikaciji močno gestageno delovanje in so primerne za izdelavo zdravil.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4447401A DE4447401A1 (de) | 1994-12-23 | 1994-12-23 | 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide |
| PCT/EP1995/005107 WO1996020209A2 (de) | 1994-12-23 | 1995-12-23 | 14α,17α-C2-ÜBERBRÜCKTE 19-NOR-PROGESTERONDERIVATE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9520137A true SI9520137A (sl) | 1998-02-28 |
Family
ID=6537601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9520137A SI9520137A (sl) | 1994-12-23 | 1995-12-23 | 14 alfa, 17 alfa-C2-premoščeni 19-nor-progesteronski derivati |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5827842A (sl) |
| EP (1) | EP0799238B1 (sl) |
| JP (1) | JPH10511379A (sl) |
| KR (1) | KR100400621B1 (sl) |
| CN (1) | CN1109689C (sl) |
| AR (1) | AR002263A1 (sl) |
| AT (1) | ATE193300T1 (sl) |
| AU (1) | AU692346B2 (sl) |
| BG (1) | BG63274B1 (sl) |
| CA (1) | CA2208605C (sl) |
| CZ (1) | CZ292696B6 (sl) |
| DE (2) | DE4447401A1 (sl) |
| DK (1) | DK0799238T3 (sl) |
| EE (1) | EE03356B1 (sl) |
| ES (1) | ES2151612T3 (sl) |
| FI (1) | FI972624A0 (sl) |
| GR (1) | GR3034261T3 (sl) |
| HU (1) | HUP0600457A2 (sl) |
| IL (1) | IL116504A (sl) |
| LT (1) | LT4295B (sl) |
| LV (1) | LV11954B (sl) |
| NO (1) | NO310198B1 (sl) |
| NZ (1) | NZ298770A (sl) |
| PL (1) | PL182642B1 (sl) |
| PT (1) | PT799238E (sl) |
| RO (1) | RO119366B1 (sl) |
| RU (1) | RU2169153C2 (sl) |
| SI (1) | SI9520137A (sl) |
| SK (1) | SK282281B6 (sl) |
| TW (1) | TW333536B (sl) |
| UA (1) | UA45382C2 (sl) |
| WO (1) | WO1996020209A2 (sl) |
| ZA (1) | ZA9510923B (sl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0931047A1 (en) * | 1996-09-03 | 1999-07-28 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Intermediates for the synthesis of vitamin d and steroid derivatives and processes for preparation thereof |
| DE19848303A1 (de) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Schering Ag | Kombination aus Gestagenen und Zuckern |
| DE19848305C1 (de) * | 1998-10-14 | 2000-05-25 | Schering Ag | Verfahren zur Umsetzung von substituierten Propargylalkoholen in Gegenwart von sauren Ionenaustauschern und Zwischenprodukte des Verfahrens |
| EP1216699A1 (de) * | 2000-12-21 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Transdermalsystem enthaltend ein hochpotentes Gestagen |
| KR20050038580A (ko) * | 2001-10-26 | 2005-04-27 | 악조 노벨 엔.브이. | 주요 우울 장애의 치료에 사용되는(11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온의 용도 |
| DE102007063503A1 (de) * | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3628189A1 (de) | 1986-08-20 | 1988-02-25 | Schering Ag | Oestrogen wirksame mittel und 14,17ss-ethano-14ss-estratriene |
| DE4326240A1 (de) | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Schering Ag | 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols |
-
1994
- 1994-12-23 DE DE4447401A patent/DE4447401A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-12-21 ZA ZA9510923A patent/ZA9510923B/xx unknown
- 1995-12-22 IL IL11650495A patent/IL116504A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 AR ARP950100723A patent/AR002263A1/es unknown
- 1995-12-23 WO PCT/EP1995/005107 patent/WO1996020209A2/de not_active Ceased
- 1995-12-23 RO RO97-01062A patent/RO119366B1/ro unknown
- 1995-12-23 EP EP95943195A patent/EP0799238B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-23 DK DK95943195T patent/DK0799238T3/da active
- 1995-12-23 EE EE9700142A patent/EE03356B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 PT PT95943195T patent/PT799238E/pt unknown
- 1995-12-23 AT AT95943195T patent/ATE193300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 CN CN95197047A patent/CN1109689C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-23 UA UA97073911A patent/UA45382C2/uk unknown
- 1995-12-23 JP JP8520205A patent/JPH10511379A/ja not_active Ceased
- 1995-12-23 NZ NZ298770A patent/NZ298770A/en unknown
- 1995-12-23 SK SK788-97A patent/SK282281B6/sk unknown
- 1995-12-23 CZ CZ19971954A patent/CZ292696B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 CA CA002208605A patent/CA2208605C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-23 ES ES95943195T patent/ES2151612T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-23 SI SI9520137A patent/SI9520137A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 RU RU97112100/04A patent/RU2169153C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 PL PL95320799A patent/PL182642B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 DE DE59508403T patent/DE59508403D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-23 HU HU0600457A patent/HUP0600457A2/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-12-23 KR KR1019970704251A patent/KR100400621B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-23 AU AU44338/96A patent/AU692346B2/en not_active Ceased
- 1995-12-26 US US08/578,847 patent/US5827842A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-25 TW TW085100899A patent/TW333536B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-03 BG BG101554A patent/BG63274B1/bg unknown
- 1997-06-18 FI FI972624A patent/FI972624A0/fi unknown
- 1997-06-20 LT LT97-106A patent/LT4295B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-20 LV LVP-97-125A patent/LV11954B/lv unknown
- 1997-06-23 NO NO19972927A patent/NO310198B1/no unknown
-
1998
- 1998-08-18 US US09/135,483 patent/US5973172A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-28 US US09/362,214 patent/US6147065A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-24 GR GR20000401948T patent/GR3034261T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2178899B1 (de) | 17beta-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-derivat, dessen verwendung und das derivat enthaltende arzneimittel | |
| KR100402636B1 (ko) | 17-스피로메틸렌락톤또는락톨기를갖는스테로이드 | |
| JP2003515543A (ja) | １４，１５−ベータ−メチレン置換されたアンドロゲン | |
| SI9520137A (sl) | 14 alfa, 17 alfa-C2-premoščeni 19-nor-progesteronski derivati | |
| AU677019B2 (en) | Gestagenically active 19,11-bridged 4-estrenes | |
| WO1995011915A1 (de) | 10,11β-C2-ÜBERBRÜCKTE STEROIDE | |
| MXPA97004774A (en) | Derivatives of 19-nor-progesterone bridged in c214alfa, 17a | |
| WO1995027725A1 (de) | 11β,19-ÜBERBRÜCKTE 13α-ALKYLSTEROIDE | |
| DE19535851A1 (de) | 18-Norsteroide mit gestagener Wirkung | |
| HK1141537A (en) | 17β-CYANO-19-ANDROST-4-ENE DERIVATIVE, USE THEREOF AND MEDICAMENTS CONTAINING SAID DERIVATIVE | |
| FR2594830A1 (fr) | Nouveaux 13 epi ou d-homo steroides substitues en position 10b par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| OU01 | Decison according to article 73(1) ipa 1992, publication of decision on fulfilment of conditions on patentability |
Effective date: 20041116 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20080801 |