SI9520137A

SI9520137A - 14 alfa, 17 alfa-C2-premoščeni 19-nor-progesteronski derivati

Info

Publication number: SI9520137A
Application number: SI9520137A
Authority: SI
Inventors: Klaus Schoellkopf; Wolfgang Halfbrodt; Joachim Kuhnke; Wolfgang Schwede; Karl-Heinrich Fritzemeier; Rolf Krattenmacher; Hans-Peter Muhn
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-23
Publication date: 1998-02-28
Also published as: CA2208605C; SK282281B6; EE03356B1; AU4433896A; LT97106A; AU692346B2; ZA9510923B; CN1171115A; IL116504A; GR3034261T3; IL116504A0; DE4447401A1; ES2151612T3; NO972927D0; WO1996020209A3; MX9704774A; DE59508403D1; NZ298770A; CN1109689C; LV11954A

Abstract

Izum opisuje 14,17-C2-premoščene steroide s splošno formulo (I), v čemer stojijo R3 za atom kisika, skupino hidroksiimino ali dva atoma vodika, R6 za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek na alfa- ali beta- stoječ C1-C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6' in R7 predstavljata atome vodika, ali pa R6 za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek C1-C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6' in R7 predstavljata skupno dodatno vez, R7 za nek na alfa- ali beta- stoječ C1-C4-alkil ostanek, pri čemer tedaj R6in R6' predstavljata atome vodika, ali pa R6 in R7 skupaj za neko na alfa- ali beta- stoječo metilensko skupino in R6' za atom vodika ali R6 in R6' skupaj za etilensko ali metilensko skupino in R7 za atom vodika, R9 in R10 vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez, R11 in R12 vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez, R13 za metilno ali etilno skupino, R15 za atom vodika ali nek C1-C3-alkil ostanek, R16 in R16' neodvisno drug od drugega za atom vodika, nek C1-C3-alkil ostanek ali nek C2-C4-alkenil ostanek ali skupaj za neko C1-C3-alkilidensko skupino R15 in R16 za neko skupno vez ter R16' za atom vodika ali nek C1-C3-alkil ostanek ali R15 in R16 skupaj za obroč z delno formulo v čemer pomenita n=1 in 2 in X metilensko skupino ali atom kisika ter R16' za atom vodika, R171 za atom vodika ali nek C1-C3-alkil ostanek, R172 za atom vodika, nek C1-C3-alkil ostanek ali nek C2-C4-alkenil ostanek R171' in R172' vsakokrat za atom vodika ali za neko skupno vez, R21 za atom vodika ali nek C1-C3-alkil ostanek, R21' za atom vodika, nek C1-C3-alkil ostanek ali skupino hidroksi, z izjemo spojine 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion. Nove spojine imajo v nasprotju s spojino, izvzeto iz zahtevkov, tudi po peroralni aplikaciji močno gestageno delovanje in so primerne za izdelavo zdravil.ŕ

Description

14cc,17a-C₂-PREMOŠČENI 19-NOR-PROGESTERONSKI DERIVATI

Predloženi izum se nanaša na 14,17-C₂-premoščene steroide s splošno formulo (I),

v čemer stojijo

R³ za atom kisika, skupino hidroksiimino ali dva atoma vodika,

R⁶ za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek na a- ali β- stoječ (v nem. or.: βstSndig) C₁-C₄-alkil ostanek, pri čemer tedaj R⁶' in R⁷ predstavljata atome vodika, ali pa

R⁶ za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek C₁ -C₄-alkil ostanek, pri čemer tedaj R⁶ in R⁷ predstavljata skupno dodatno vez,

R⁷ za na a- ali β- stoječ C₁ -C₄-alkil ostanek, pri čemer tedaj R⁶ in R⁶' predstavljata atome vodika, ali pa

R⁶ in R⁷ skupaj za na a- ali β- stoječo metilensko skupino in R⁶' za atom vodika, ali

-2R⁶ in R⁶' skupaj za etilensko ali metilensko skupino in R⁷ za atom vodika,

R⁹ in R¹⁰ vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez,

R¹¹ in R¹² vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez,

R¹³ za metilno ali etilno skupino,

R¹⁵ za atom vodika ali nek C₁ -C₃-alkil ostanek,

R¹⁶ in R¹⁶' neodvisno drug od drugega za atom vodika, nek C₁ -C₃-alkil ostanek ali nek C₂-C₄-alkenil ostanek ali skupaj za neko C^Cg-alkilidensko skupino

R¹⁵ in R¹⁶ za neko skupno vez ter R¹⁶'za atom vodika ali za nek C₁ -C₃-alkil ostanek, ali

R¹⁵ in R¹⁶ skupaj za obroč z delno formulo

v čemer pomenita n = 1 in 2 in X metilensko skupino ali atom kisika ter

R¹⁶ za atom vodika,

17¹

R za atom vodika ali nek C₁ -C₃-alkil ostanek, ₁₇2

R za atom vodika, nek C₁ -C₃-alkil ostanek ali nek C₂-C₄-alkenil ostanek,

Γ 2'

R¹⁷ in R¹⁷ vsakokrat za atom vodika ali za neko skupno vez,

R²¹ za atom vodika ali nek C₁ -C₃-alkil ostanek,

-3R²¹' za atom vodika ali nek C₁ -Cg-alkil ostanek ali skupino hidroksi, z izjemo spojine 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion.

Vijugaste črte ΛΛΜ v splošnih formulah predloženega izuma pomenijo, da se zadevni substituent lahko nahaja na položaju a- ali p- na ustreznem atomu ogljika.

Pri zgoraj omenjenih C₁ -C₃-alkilnih skupinah, navedenih kot možni substituenti, gre lahko za metilno, etilno, n-propilno ali i-propilno in pri C₁-C₄-alkilnih skupinah dodatno za n-butilno, ibutilno ali terc. butilno skupino. Metilna ali etilna skupina sta v vseh primerih prednostni.

V primeru C₂-C₄-alkenil ostanka za R¹⁶, R¹⁶ in/ali R^1?2 gre za nek vinil, alil ali but-3-enil ostanek; vinil ostanek je prednosten.

Prednostne v skladu s predloženim izumom so take spojine s splošno formulo (I), pri katerih stojijo

R³ za atom kisika ali dva atoma vodika, in/ali

R⁶ za atom vodika ali za na a- ali β- stoječ C.,-C₄-alkil ostanek, če R⁶ in R⁷ predstavljata atome vodika, ali pa

R⁶ za atom vodika, klora ali broma ali za nek C₁ -C₄-alkil ostanek, če R® in R⁷predstavljata skupno dodatno vez in/ali

R¹⁶ in R¹⁶’vsakokrat za atom vodika, vsakokrat za metilno skupino ali eden od obeh teh substituentov za neko C^C^alkilno ali neko vinilno skupino in drugi od obeh substituentov za atom vodika, ali oba skupaj tvorita neko C₁-C₃-alkilidensko skupino in/ali

1?1 .zz

R in Fr ^z neodvisno drug od drugega za atom vodika ali metilno skupino in/ali

1’ 2’

R¹⁷ in R¹⁷ vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez in/ali

R²¹ za atom vodika ali nek C₁ -C₃-alkil ostanek ter R²¹' za atom vodika ali skupino hidroksi

-4ter imajo lahko drugi substituenti vse pomene, navedene v formuli (I).

Naslednje navedene spojine so v skladu z izumom posebno prednostne:

14.17- etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

14.17- etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14.17- etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

14.17- etano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion;

14.17- etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

14.17- eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

14.17- eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14.17- eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-dion;

-hidroksi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

-hidroksi-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

17¹ -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

17¹ -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

17²-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

17²-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

β, 16 α -dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

6-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6-kloro-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

6,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 15p,16a-dimetil-14,17-etano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion;

6-kloro-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

-516a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

16a,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

-hidroksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

α -etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-etenil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

16-metil-l 4,17-etano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

(17¹ 7¹ -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(17¹ č^-17¹ -metil-14,17-etano-19-r>orpregn-4-en-3,20-dion;

(17¹ A)-17¹ -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17¹ S)-17¹ -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17² 7²-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(17²R)-17²-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(17²A)-17²-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17²fl)-17²,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(17² /ϋ)-17²,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(1 7²/t)-1 7²,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-dion;

16-metilen-l 4,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diort;

16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

-hidroksi-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

-hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

-hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

-hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

(21 /5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(21 5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(21 Z=i)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(21 Λ)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(21 A)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion; (21 5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion

-614.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

-meti I-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion

-meti I-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (2175)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion (21/5)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dion (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dion (21 fi)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dion (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dion

Pri testu vezave receptorja za gestagen na gestageni učinek ob uporabi cytosola iz homogenata uterusa kuncev in ³H-progesterona kot primerjalne substance, kažejo nove spojine zelo močno afiniteto do receptorja za gestagen. Pri testu ohranjevanja nosečnosti pri podgani kažejo spojine v smislu izuma s splošno formulo (I) zelo močno gestageno delovanje. Spojine s splošno formulo (I) kažejo tudi učinke na druge steroidne receptorje.

14.17- etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion, iz zahtevkov izvzeto spojino (v nemškem orig. disclaimte Verbindung) iz obsega splošne formule I, so že opisali A. J. Solo in J. N. Kapoor v J. Med. Chem. 16, 270 (1973). Ta spojina ima pri testu transformacije endometrija (Clauberg-test) na gestageni učinek po subkutani aplikaciji dober, po oralnem dajanju pa samo še majhen učinek, Faktor med subkutanim in peroralnim učinkom je po navedenem literatumem mestu preko 20.

Dodatno k zelo močnem gestagenem delovanju pri testu ohranjevanja nosečnosti, ki večinoma celo prekaša delovanje spojine, izvzete iz zahtevkov, pa kažejo spojine v smislu izuma s splošno formulo I, v nasprotju z že poznano spojino 14,17-etano-19-norpregn-4-en3,20-dionom, večinoma tudi po oralnem dajanju dober gestageni učinek. Faktor med subkutanim in peroralnim učinkom je za spojine v smislu izuma približno med 3 in 5. Spojine v smislu izuma se razlikujejo torej od spojine, izvzete iz zahtevkov, zaradi občutno izboljšanega spektra učinka.

-7Zaradi njihovega močnega gestagenega delovanja se lahko nove spojine s splošno formulo (I), na primer uporabljajo same ali v kombinaciji z estrogeni v pripravkih za kontracepcijo. Pa tudi vse druge dandanes za gestagene poznane možnosti uporabe so za nove spojine odprte.

Primerna doziranja se lahko določijo rutinsko, na primer z določanjem bioekvivalentnosti za določeno uporabo v primerjavi z nekim poznanim gestagenom, na primer količina, ki je bioekvivalentna 30 do 150 pg Levonorgestrela za kontracepcijo.

Doziranje spojin v smislu izuma v kontracepcijskih pripravkih naj znaša prednostno 0,01 do 2 mg na dan.

Gestagene in estrogene komponente učinkovine se v kontracepcijskih pripravkih prednostno aplicirajo skupaj oralno. Dnevna doza se prednostno da enkrat.

Kot estrogeni pridejo v poštev prednostno sintetični estrogeni kot etinilestradiol, 14α,17αetano-1,3,5(10)-estratrien-3,17p-diol (WO 88/01275) ali 14a,17a-etano-1,3,5(10)-estratrien3,16<x,17β-ίπΌΙ (WO 91/08219).

Estrogen se daje v količini, ki ustreza količini od 0,01 do 0,05 mg etinilestradiola.

Nove spojine s splošno formulo (I) se lahko uporabijo tudi v pripravkih za zdravljenje ginekoloških motenj in za substitucijsko terapijo. Zaradi njihovega ugodnega profila učinkovanja so spojine v smislu izuma posebno dobro primerne za zdravljenje predmenstrualnih težav, kot glavoboli, depresivna slaba volja, zadrževanje vode in mastodynia. Dnevna doza pri zdravljenju predmenstrualnih težav je okoli 1 do 20 mg.

Končno se lahko nove spojine uporabljajo tudi kot gestagena komponenta v sestavkih, spoznanih v zadnjem času za žensko kontrolo plodnosti, ki se odlikujejo z dodatno uporabo nekega kompetitivnega antagonista progesterona (H. B. Croxatto in A. M. Salvatierra v Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group 1991, stran 245).

Doziranje je v že navedenem območju, formuliranje lahko poteka kot pri običajnih OC pripravkih. Aplikacija dodatnega, kompetitivnega antagonista progesterona se lahko pri tem izvede tudi zaporedno.

-8Formuliranje farmacevtskih pripravkov na osnovi novih spojin poteka na sam po sebi poznan način, s tem da se učinkovina predela v danem primeru v kombinaciji z nekim estrogenom, z v galeniki običajnimi nosilnimi substancami, razredčili, v danem primeru sredstvi za popravljanje ukusa itd. in se prevede v zaželeno aplikacijsko obliko.

Za prednostno oralno aplikacijo pridejo v poštev zlasti tablete, dražeji, kapsule, pilule, suspenzije ali raztopine.

Za parenteralno aplikacijo so posebno primerne oljnate raztopine, kot na primer raztopine v sezamovem olju, ricinovem olju in olju iz bombaževega semena. Za zvišanje topnosti se lahko dodajajo posredniki za raztapljanje, kot na primer benzil benzoat ali benzil alkohol.

Spojine s splošno formulo (I) se lahko tudi aplicirajo kontinuirano z intrauterinim sistemom sproščanja (IUD); stopnja sproščanja aktivne spojine (aktivnih spojin) se pri tem izbere tako, da je dnevna sproščena doza znotraj že navedenih dozirnih območij.

Možno je tudi, da se substance v smislu izuma vdelajo v transdermalni sistem in se tako aplicirajo transdermalno.

Za izdelavo spojin s splošno formulo (I) najprej potrebne izhodne spojine so dostopne v skladu z naslednjo sintezno potjo:

-9Shema 1:

R¹³ = -CH3, -C2H5; R²¹ = vodik, C1-C₃-alkil; A in B = neodvisno drug od drugega vodik ali C_n-C₃-aIkil

-ιόν skladu s Shemo 1 se lahko, na primer sama po sebi poznana spojina s splošno formulo 1 (glej na primer DE 43 26 240 A1) z adicijo aniona nekega terminalnega alkina prevede v neko samo po sebi poznano spojino s splošno formulo 2. Ta se prevede z reakcijo z neko kislino, kot na primer žveplovo kislino, solno kislino, p-toluensulfonsko kislino, mravljinčjo kislino ali ocetno kislino v prisotnosti ali odsotnosti inertnih topil, kot na primer toluen, tetrahidrofuran ali diklorometan v neko spojino s splošno formulo 3 (glej, na primer D. K. Phillips, P. P. VVickham, G. O. Potts in A. Arnold, J. Med. Chem., 11, 924 (1968)). Če je zaželeno, se lahko spojina s splošno formulo 3 prevede s primernimi nukleofili, na primer dialkil bakrovimi spojinami, čemur sledi oksidacija, na primer modificirana oksidacija po Saegussi (primerjaj >. Minami et al., Tetrahedron 42, 2971 (1986) ali EP-A 0299913), v spojino s splošno formulo 4, pri čemer B tedaj stoji za nek alkil ostanek. Sicer stoji B za vodik.

Spojina s splošno formulo 4 se lahko potem prevede z etenom pod tlakom in pri povišani temperaturi po samo po sebi poznanih postopkih v cikloadiciji v neko spojino s splošno formulo 5. Ta se da potem po standardnih postopkih s hidriranjem 17¹,17²-dvojne vezi (atom ogljika 17¹ oz. 17² označuje atom ogljika, na katerem se nahaja substituent R¹⁷ in R¹⁷ ) prevesti s katalizatorji iz žlahtnih kovin, kot na primer platina ali paladij v neko spojino s splošno formulo 6. Spojine s splošno formulo 5 ali 6, pri katerih stoji R²¹ za atom vodika, se tudi lahko po standardnih postopkih alkilirajo in se tako prevedejo v ustrezne spojine s splošno formulo 5 in 6, v katerih stoji R²¹ za neko C^-Cg-alkilno skupino (glej na primer R. Bloch, Tetrahedron 39, 639 (1983)). Spojine s splošno formulo 5 se dajo po standardnih metodah ketalizirati v spojine s splošno formulo 7, ki se s hidriranjem lahko prevedejo v spojine s splošno formulo 8. Te spojine se tudi dajo dobiti s ketaliziranjem spojine s splošno formulo 6. Pri tem so namesto zaščitne skupine 1,2-etandiilbis(oksi)- na atomu ogljika 20 v smislu izuma nasploh primerne tudi druge poznane keto zaščitne skupine, kot na primer 2,2-dimetil1,3-propandiilbis(oksi)- skupina. Nadaljnje zaščitne skupine, ki se lahko uporabijo v okvirju predloženega izuma, se dajo razbrati iz 'Protective Groups in Organic Synthesis*, Theodora W. Greene, Peter G. N. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, strani 178 210.

Tiste spojine s splošnima formulama 5 in 6, pri katerih pomeni R¹³ etilno skupino in R²¹ atom vodika ali neko C^Cg-alkilno skupino ali R¹³ metilno skupino in R²¹ neko C-j-Cg-alkilno skupino, spadajo skupaj kot vmesne spojine s splošno formulo II v predmet predloženega izuma:

v čemer pomenijo

R¹³ = -C2H5; R³¹ = vodik, C1 -C₃-alkil ali

R¹³ = -CH3; R²¹ = CrC₃-alkil in j 2

R¹⁷ in R¹⁷ = neodvisno drug od drugega vodik ali C₁ -C₃-alkil,

R¹⁷ in R¹⁷ = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez.

Spojine s splošnima formulama 7 in 8, dobljene s ketaliziranjem spojin s splošnima formulama 5 oz. 6, so vse nove in spadajo skupaj kot vmesne spojine s splošno formulo lil prav tako v predmet predloženega izuma:

v čemer pomenijo r¹³ = -ch₃, -c₂h₅, j 2

R¹⁷ in' R¹⁷ = neodvisno drug od drugega vodik ali C^Cg-alkil, R¹⁷ in r¹' = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,

K = neka ketalna zaščitna skupina,

R²¹ = vodik, C₁-C₃-alkil.

-12Shema 2

R¹³ = -CH3, -C2H5; R²¹ = vodik, C1-C₃-alkil; A in B = neodvisno drug od drugega vodik ali C^ C₃-alkil

V skladu s Shemo 2 uspe pretvorba spojine s splošno formulo 4 v spojino s splošno formulo 9 tudi po samo po sebi poznanih postopkih s fenilvinil sulfonom v inertnih topilih (J. R. Buli in R. I. Thomson, S. Afr. J. Chem., 44, 87 (1991)). Redukcija te spojine s kovinami, kot Raneynikelj ali magnezij v nižjih alkoholih, kot metanol ali etanol, vodi do spojin s splošnima formulama 6 in 10, ki se s postopki oksidacije oziroma redukcije, na primer s piridinijevim dikromatom, ali pod pogoji oksidacije po Oppenauerju oz. z natrijevim borhidridom ali litijaluminijevim hidridom, lahko pretvorijo druge v druge.

Izdelava spojin v smislu izuma, ki so na položajih 15 in/ali 16 substituirane, poteka s pretvorbo spojine s splošno formulo 4 s primernimi olefini, kot na primer propen, 2-metilpropen, 2-buten, ciklopenten, cikloheksen ali 2,5-dihidrofuran in v danem primeru s hidriranjem nastale 17¹,17²dvojne vezi. Nadaljnje pretvorbe tako dobljenih spojin potekajo analogno nadaljnjim reakcijam spojin s splošno formulo 6.

-13Za izdelavo spojin v smislu izuma, ki nosijo na položaju 16 nek alkil ali alkenil ostanek, se lahko spojina s splošno formulo 4 pretvori tudi z nekim estrom akrilne kisline s formulo H₂C=CH-COOalkil (alkil = -C₄-alkil) v skladu s Shemo 3.

Shema 3

R¹³ = -CH3, -C2H5; R²¹ = vodik, C1 -C₃-alkil; A in B = neodvisno drug od drugega vodik aii C.,C₃-alkil

Tako dobljene spojine s splošno formulo 11 se po ketaliziranju 20-keto skupine in hidriranju nastale 17¹,17²-dvojne vezi pretvorijo v spojine s splošno formulo 12, ki se z litij-aluminijevim hidridom lahko pretvorijo v 16-hidroksimetilne spojine s splošno formulo 13.

Spojine s splošno formulo 13 se dajo pretvoriti po standardnih postopkih (glej, na primer J.

Hooz in S. S. Gilani, Can. J. Chem., 46, 86 (1968)) v ustrezne 16-bromometilne spojine, ki se reducirajo pod pogoji redukcije po Birchu v 16-metilne spojine. Pri tem se tudi reducira aromatski A-obroČ ob tvorbi 2,5(10)-dien strukture.

-14Spojine s splošno formulo 13 se dajo z oksidacijo po samih po sebi poznanih postopkih, na primer s piridinijevim dikromatom prevesti v ustrezne 16-aldehide, ki po pretvorbi z ustreznimi fosforilidi vodijo v 16-alkenilne spojine v smislu izuma, ki se dajo s hidriranjem prevesti v 16alkilne spojine.

16-aldehidi se lahko prevedejo s segrevanjem z arilhidrazini po samih po sebi poznanih postopkih (primerjaj, na primer M. Pieper et al., Liebigs Ann. Chem., 1334 (1986)) v arilhidrazone, ki pri obdelavi z bazo v smislu reakcije po Shapiru oz. Bamford-Stevensu fragmentirajo v 16-eksometilenske spojine. Alternativno se pustijo 16-aldehidi s pretvorbo z derivati sulfonske kisline, kot recimo halogenidi sulfonske kisline ali anhidridi sulfonske kisline v prisotnosti baz, kot recimo litijev diizopropilamid ali tudi kalijev heksametildisilazid v inertnih topilih, kot na primer tetrahidrofuran, prevesti v estre enolsulfonskih kislin, ki z reduktivnim razcepom, na primer z obdelavo z amonijevim formiatom v prisotnosti katalitskih količin nekega paladijevega(ll) katalizatorja, kot recimo paladijev(ll) acetat v primernih topilih, na primer acetonitril, preidejo v 16-eksometilensko spojino.

Spojine s splošnimi formulami 11,12 in 13, skupaj z derivati, opisanimi v tekstu, so vse nove in spadajo kot vmesne spojine s splošno formulo IV v predmet predloženega izuma:

v čemer pomenijo r¹³ = ch₃,-c₂h₅,

R¹⁶ = -COOalkil, pri čemer je alkil nek C.,-C₄-alkil ostanek ali -CH₂OH ali CHO ali metilen, 1 2

R¹⁷ in R¹⁷ = neodvisno drug od drugega vodik ali C₁-C₃-alkil,

17¹’ 17²’ r' ' in R¹' = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,

K = atom kisika ali neka ketalna zaščitna skupina,

-15R²¹ = vodik, -C₃-alkil.

Spojine s splošno formulo 12 se dajo z alkalno hidrolizo prevesti v ustrezne karboksilne kisline, ki vodijo z dekarboksiliranjem in oksidacijo, na primer s segrevanjem s svinčevim tetraacetatom in bakrovim(ll) acetatom v toluenu (glej, na primer J. D. Bacha in J. K. Kochi, Tetrahedron, 24,2215 (1968)), v derivate s 15,16-dvojno vezjo. l4,l7-C₂-premoščeni derivati s 15,16-dvojno vezjo, so dostopni tudi po drugih poteh:

1. Pretvorba spojine s splošno formulo 4 z anhidridom maleinske kisline v Diels-Alderjev produkt, čemur sledi katalitsko hidriranje 17¹,17²-dvojne vezi, da po segrevanju z bistrifenilfosfinnikeljdikarbonilom v primernih topilih, kot diglim, ustrezni derivat s 15,16-dvojno vezjo (glej, na primer K. VViesner et al., Can. J. Chem., 52, 640 (1974)). Alternativno se lahko pretvori, izhajajoč iz 17¹,17²- nasičenega anhidrida z bazami, kot recimo vodni natrijev lug, v 15,16-dikarboksilno kislino, ki se preko dvojnega dekarboksiliranja prevede v ustrezni derivat s 15,16-dvojno vezjo (glej, na primer C. M. Cimarusti in J. Wolinsky, J. Am. Chem. Soc., 90, 113 (1968)). Dikarboksilna kislina se, na primer segreva s svinčevim tetraacetatom v primernih topilih, na primer piridin, pri temperaturah od 30-100 °C.

Diels-Alderjev addukt se da uporabiti tudi za sintezo drugih derivatov: redukcija DielsAlderjevega produkta v lakton s primernimi redukcijskimi sredstvi, kot recimo natrijev borhidrid (glej, na primer D. M. Bailey in R. F. Johnson, J. Org. Chem. 35, 3574 (1970)), oksidacija nastalega 20-alkohola, na primer s piridinijevim klorokromatom in zaščita ketona kot ketala, vodi po redukciji laktona s primernimi redukcijskimi sredstvi, kot recimo litij-aluminijev hidrid, v 15,16-bishidroksimetilno spojino. Hidroksi funkcije se dajo, na primer pod primernimi pogoji kondenzirati v nek ciklični eter. To se izpelje prednostno pod bazičnimi pogoji, kot recimo z obdelavo z derivati sulfonske kisline, kot halogenidi sulfonske kisline ali anhidridi sulfonske kisline v prisotnosti baz, kot na primer piridin.

2. Pretvorba spojine s splošno formulo 4 z vinilen karbonatom (za Diels-Alderjeve reakcije z vinilen karbonatom glej, na primer Y. Shizuri et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 292 (1985) ali G. H. Posner et al., Tetrahedron Lett, 32, 5295 (1991)) v smislu neke DielsAlderjeve reakcije v skladu s Shemo 4, vodi do nekega cikloadicijskega produkta s formulo 14. Po hidriranju 17¹,l7²-dvojne vezi in razcepu cikličnega karbonata po standardnih postopkih, kot recimo pretvorbe karbonata v primernem topilu, kot na primer metanol z neko

-16bazo, kot na primer kalijev karbonat, se dobi nek diol s formulo 17. Vrstni red hidriranja in razcepa karbonata je poljuben.

-17Shema 4

R²¹

R¹³ = -CHg, -C2H5; R²¹ = vodik, C1-C₃-alkil; A in B = neodvisno drug od drugega vodik ali C^

C₃-aikil

-18Za pretvorbo vicinalnih diolov v olefine je na izbiro cela vrsta strokovnjaku znanih metod (primerjaj, na primer M. Ando et al., Chemistry LettersšlS (1986)). Na primer diol s splošno formulo 17 se da z nekim ortoestrom, kot na primer trimetil ortoformiat, s kislinsko katalizo, na primer s piridinijevim paratoluen sulfonatom, v nekem primernem topilu, tu bi kot primer navedli diklorometan, ali brez topila, pretvoriti v ustrezni ortoester, ki pri segrevanju v primernih topilih, kot na primer acetanhidrid, fragmentira v nek olefin s splošno formulo 18.

Spojine s splošnimi formulami 14,15,16,17 in 18 skupaj z derivati, opisanimi v tekstu, so vse nove in spadajo kot vmesne spojine s splošno formulo V v predmet predloženega izuma:

v čemer pomenijo

R¹³ = -CH₃,-C₂H₅;

R¹⁵ in R¹⁶ = skupaj nek obroč z delnimi formulami,

O C¹⁶—O C¹⁶—o /R” c¹⁵—ζ y=Q —O

X , c¹⁵—O _a|i C¹⁵—o v čemer pomenijo

X in Y = neodvisno drug od drugega vsakokrat atom kisika ali dva atoma vodika in

R^m a C₁ -C₃-alkil, ali pomenijo

R¹⁵ in R¹⁶ = vsak za sebe -OH skupina ali

R¹⁵ in R¹⁶ s skupaj neka vez in j g

R¹⁷ in R¹⁷ = neodvisno drug od drugega vodik ali C₁-C₃-alkil,

-191¹ 2*

R¹⁷ in R¹⁷ = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,

K = atom kisika ali neka ketalna zaščitna skupina,

R²¹ = vodik ali C₁ -C₃-alkil.

Nadaljnji vzorci substitucije na D-obroču 14,17-C₂-premoščenih steroidov se dajo izdelati, npr. izhajajoč iz Diels-Alderjevih produktov s formulo 19, ki se dajo sintetizirati s pretvorbo nekega diena s splošno formulo 4 z nekim alkil estrom acetilenkarboksilne kisline (alkil = C₁ -C₄-alkil):

-20Shema 5

R¹³ = -CH3, -C2H5; R²¹ = vodik, C1 -C₃-alkil; A in B = neodvisno drug od drugega vodik ali C.,C₃-alkil; R¹⁵ = vodik, C₁ -C₃-alkil

Ketaliziranje cikloadicijskega produkta 19 da neko spojino s splošno formulo 21. Selektivna redukcija 15,16-dvojne vezi uspe z magnezijem v primernem topilu, prednostno nekem alkoholu, kot recimo metanol in da spojino s formulo 23, kjer R¹⁵ potem pomeni atom vodika. 1,4 adicije na spojinah s formulo 21 se izvajajo po samih po sebi poznanih metodah. Tako da, na primer pretvorba z dimetilbakrom v primernih topilih, kot recimo tetrahidrofuran, neko spojino s splošno formulo 23, v čemer R¹⁵ takrat pomeni metilno skupino. S katalitskim

-21hidriranjem na katalizatorjih iz žlahtnih kovin se da, če je potrebno, 17¹,17²-dvojna vez selektivno odstraniti na vsaki vmesni stopnji. Estrska funkcija na C¹⁶ se lahko modificira na raznolik način. Dodatno k že opisanim možnostim za kemijo, ki sledi cikloadiciji z estri akrilne kisline, bi tu omenili naslednje:

α,β-nasičeni estri, kot recimo spojine s splošnima formulama 23 in 24, dajo 16-metil derivate po redukciji z litij-aluminijevim hidridom, po prevedbi nastalega alkohola v neko odhodno skupino, kot recimo nek ester sulfonske kisline, ki se dobi, npr. s pretvorbo z nekim halogenidom sulfonske kisline ob uporabi primernih baz, kot recimo piridin, z ali brez pomoči inertnega topila, kot recimo diklorometan in z navezujočo se redukcijo s primernimi redukcijskimi sredstvi, na primer litijev trietilborhidrid.

α,β-nenasičeni estri, kot recimo spojine s splošnima formulama 21 in 22, dajo 15,16nenasičene 16-hidroksimetil derivate pri obdelavi s primernimi redukcijskimi sredstvi, kot recimo diizobutil aluminijev hidrid, v danem primeru s pomočjo Lewisovih kislin, na primer cinkovega klorida. Prevedba v ustrezne estre karboksilne kisline oziroma estre sulfonske kisline uspe po samih po sebi poznanih metodah. Alil alkohol, na primer se pretvori z acetil kloridom v piridinu v ustrezni ester ocetne kisline. Pod pogoji redukcije po Birchu se dobi takrat ustrezni 15,16-nenasičeni 16-metil derivat (za redukcijo alil acetatov po Birchu primerjaj, na primer R. T. Jacobs et al., J. Org. Chem., 55, 4051 (1990). Pri tem se tudi aromatski A-obroč reducira ob tvorbi 2,5(10)-dien strukture.

Spojine s splošnimi formulami 19, 20, 21, 22, 23 in 24, skupaj z derivati, opisanimi v tekstu, so vse nove in spadajo kot vmesne spojine s splošno formulo VI v predmet predloženega izuma:

v čemer pomenijo

-22R¹³ = -CH₃, -C₂H₅;

R¹⁵ in R¹⁶ = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez

R¹⁵ = vodik ali C^Cg-alkil,

R¹⁶ = -COOalkil, pri čemer je alkil nek C^-C^-alkil ostanek ali CH₂OH ali CHO, ali nek C^Cgalkil ostanek

R¹⁷ in'R¹⁷ = neodvisno drug od drugega vodik ali C^Cg-alkil,

R¹⁷ in R¹⁷ = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,

K = atom kisika ali neka ketalna zaščitna skupina,

R²¹ = vodik ali C₁-C₃-alkil.

V zgoraj omenjenih spojinah s splošnimi formulami III, IV, V in VI stoji K, če gre za neko ketalno zaščitno skupino, prednostno za neko 1,2-etandiilbis(oksi)- ali 2,2-dimetil-1,3propandiilbis(oksi) skupino.

Redukcija tako dobljenih spojin s splošnimi formulami 6, 7, 8 in 9 kot tudi ustreznih derivatov, ki so substituirani v položajih 15,16, 17¹ ali 17², pod samo po sebi poznanimi pogoji redukcije po Birchu (glej na primer J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, strani 1-60), vodi do ustreznih 3-metoksi-A2,A5(10)derivatov. Ti se lahko z reakcijo z razredčenimi mineralnimi kislinami in v danem primeru navezujoče se oksidacije 20-hidroksi skupine po standardnih postopkih, kot na primer s piridinijevim dikromatom, pretvorijo v A4-3-ketone v smislu izuma s splošno formulo (I). 3metoksi-A2,A5(10)-derivati pa se lahko tudi pretvorijo po standardnih postopkih (glej, na primer D. Burn in V. Petrow, J. Chem. Soc., 364 (1962)) v A5(10)-3-ketone, ki se dajo z bromiranjem-dehidrobromiranjem in v danem primeru navezujočo se oksidacijo 20-hidroksi skupine prevesti v A4,A9-3-ketone v smislu izuma s splošno formulo (I) (glej, na primer J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, strani 265-374). Ketaliziranje A4,A9-3-ketonov po standardnih postopkih vodi do A5(10),A9(11)-3-ketalov, ki se pod blago kislimi pogoji, na primer z vodno ocetno kislino pustijo razcepiti v A5(10),A9(11)-3-ketone. Dekonjugacija A4,A9-3-ketonov se lahko izpelje v danem primeru tudi z obdelavo s kislinami, na primer z vodno solno kislino ob dodatku posrednika za raztapljanje, kot recimo acetona. Pretvorba tako dobljenih dekonjugiranih dienonov z oksidacijskimi sredstvi (primerjaj, na primer DE 2748250 C2), kot recimo z 2,3dikloro-5,6-diciano-p-benzokinonom v primernih topilih, na primer diklorometanu, vodi po odstranitvi v danem primeru še prisotnih zaščitnih skupin v A4,A9,A11-3-ketone v smislu

-23izuma s splošno formulo (I).

Naslednji koraki veljajo po vseh pravilih izgradnji ostankov R⁶, R⁶ in R⁷. Uvajanje 6,7-dvojne vezi uspe preko dienoletrskega bromiranja in navezujočega se odcepijenja bromovodika (glej, na primer J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, strani 265-374) ali tudi s pretvorbo s kloranilom ali 2,3-dikloro-5,6diciano-p-benzokinonom.

Dienoletrsko bromiranje lahko, na primer poteka analogno predpisu v Steroidsl, 233 (1965). Odcepljanje bromovodika uspe s segrevanjem 6-bromove spojine z bazičnimi sredstvi, kot na primer litijev bromid ali litijev karbonat v aprotičnih topilih, kot na primer dimetilformamid pri temperaturah od 50-150 °C ali pa s tem, da se 6-bromo spojine segrevajo v kolidinu ali lutidinu.

Za spojine s 6,7-metilensko funkcijo poteka uvajanje prav tako iz dienona s pretvorbo z dimetilsulfoksonijevim metilidom, pri čemer tu vsekakor nastane zmes a- in β- izomerov (razmerje je odvisno od uporabljenih substratov in leži pri ca. 1:1), ki se lahko, na primer ločijo preko kolonske kromatografije.

Spojine z R⁷ enakim alkil se izdelajo iz 4,6-dien-3-on spojin z 1,6-adicijo po poznanih metodah, (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, strani 75-82; A. Hosomi in H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc., 99,1673 (1977)). Uvajanje 7-alkil funkcij poteka pri tem praviloma preko dialkilbaker-litijevih spojin.

Spojine, v katerih R⁶ predstavlja atom klora in R⁶ in R⁷ tvorita skupno dodatno vez, se sintetizirajo prav tako izhajajoč iz 4,6-dien-3-on spojin. V ta namen se najprej 6,7-dvojna vez z uporabo organskih perkislin, kot na primer meta-kloroperbenzojske kisline v metilen kloridu, epoksidira v danem primeru v prisotnosti raztopine natrijevega hidrogenkarbonata (glej W. Adam, J.-C Liu in O. Rodriguez, J. Org. Chem., 38, 2269 (1973)). Odprtje tega epoksida in eliminiranje primarno nastale 7a -hidroksi skupine poteka, na primer s pretvorbo s plinom klorovodikom v ledoctu (glej med drugim DE-A11 58 966 in DE-A 40 06 165).

Uvedba neke 6-metilenske skupine lahko poteka, na primer izhajajoč iz nekega 3-amino-3,5dien derivata s pretvorbo s formalinom v alkoholnih raztopinah s tvorbo 6a-hidroksimetilne skupine in z navezujočim se kislim odcepljanjem vode, na primer s solno kislino v

-24dioksan/vodi. Odcepljanje vode pa lahko poteka tudi na način, da se najprej uvede in nato eliminira neka izstopajoča skupina. Kot izstopajoče skupine so, na primer primerni mezilat, tozilat ali benzoat (glej DE-A 34 02 329, EP-A 150157, US 4.584.288(86); K. Nickisch, S. Beier, D. Bittler, W. Eiger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E. Schillinger in R. VViechert, J. Med. Chem., 34, 2464 (1991)).

Nadaljnja možnost za sintetiziranje 6-metilenskih spojin obstoji v direktni pretvorbi 4(5) nenasičenih 3-ketonov z acetali formaldehida v prisotnosti natrijevega acetata z, na primer fosforjevim oksikloridom ali fosforjevim pentakloridom v primernih topilih, kot kloroform (glej, na primer K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent in R. VViechert, Synthesis, 34, (1982)). Dodatna možnost za uvedbo 6-metilenske skupine je v pretvorbi nekega Δ4-3 ketona v nek dienoleter, njegova pretvorba z dimetilformamidom in fosforjevim oksikloridom v aldehid in njegova redukcija s kompleksnimi borovimi hidridi in navezujočim se odcepljanjem vode z mineralnimi kislinami po samo po sebi poznanih postopkih (glej WO 90/12027).

6-metilenske spojine se lahko uporabijo za sintezo spojin s splošno formulo (I), v katerih je R⁶enak metilu in R⁶ in R⁷ tvorita skupno dodatno vez.

V ta namen se lahko, na primer uporabi postopek, ki so ga opisali D. Burn, D. N. Kirk in V. Petrow v Tetrahedron, 21, 1619 (1965), pri katerem se doseže izomerizacija dvojne vezi s segrevanjem 6-metilenske spojine v etanolu z ogljem s 5 %-i paladija kot katalizatorjem, ki je bil predhodno obdelan bodisi z vodikom ali s segrevanjem z majhno količino cikloheksena. Izomerizacija poteka lahko tudi s predhodno neobdelanim katalizatorjem, če se reakcijski zmesi doda majhna količina cikloheksena. Nastop majhnih deležev hidriranih produktov se lahko prepreči z dodatkom prebitka natrijevega acetata.

Sinteza 6-metil-4,6-dien-3-on derivatov pa lahko poteka tudi direktno (glej K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent in R. VViechert, LiebigsAnn. Chem., 712, (1983)).

Spojine, v katerih predstavlja R⁶ α-metilno funkcijo, se lahko sintetizirajo iz 6-metilenskih spojin s hidriranjem pod primernimi pogoji. Najboljši rezultati (selektivno hidriranje eksometilenske funkcije) se dosežejo s hidriranjem s prenosom (E. A. Brande, R. P. Linstead in P. W. D. Mitchell, J. Chem. Soc., 3578 (1954)). Če segrevamo 6-metilen derivate v primernem topilu, kot na primer etanol, v prisotnosti nekega hidridnega donorja, kot na primer cikloheksen in nekega katalizatorja iz žlahtnih kovin, na primer platine ali paladija, pridemo tako do 6ametilnih derivatov pri zelo dobrih dobitkih. Majhni deleži 6p-metilnih spojin se lahko kislo izomerizirajo (glej na primer D. Burn, D. N. Kirk in V. Petrow, Tetrahedron, 21,1619 (1965)).

-25Alkiliranje 17-acetil derivatov v homologne ketone lahko poteka ne samo na spojinah z aromatskim A-obročem, kot je že opisano, ampak tudi na primerno zaščitenih derivatih v nadaljnjem poteku sinteze.

Uvedba 21-OH substituenta poteka na primerno zaščitenih 20-keto spojinah po samih po sebi poznanih postopkih, kot direktne oksidacije nekega enolata (glej, na primer E. Vedejs, D. A. Engler in J. E. Telschow, J. Org. Chem., 43, 188 (1978) in J. C. Anderson in S. C. Smith, Synlett 1990, 107) ali pretvorbe enolata v ustrezni jodid, substitucije jodida z acetatom in hidrolize acetata. Pri tem v danem primeru nastajajoče zmesi diastereomerov se lahko ločijo s kromatografijo.

Po uvedbi vseh ostankov se še prisotne zaščitne skupine odcepijo po standardnih postopkih.

Dobljene spojine s splošno formulo (I) z R³ enakim kisiku se lahko, v primeru, da je zaželeno, prevedejo s pretvorbo s hidroksilamin hidrokloridom v prisotnosti terc. aminov pri temperaturah med -20 in +40 °C v oksime (splošna formula (I) z R³ v pomenu N-OH, pri čemer je lahko hidroksi skupina na sin- ali anti- položaju).

Odstranjevanje 3-okso skupine do nekega končnega produkta s splošno formulo (I) z R³ v pomenu dveh atomov vodika lahko, na primer poteka po predpisu, navedenem v DE-A2805490, z reduktivnim razcepom tioketala.

Naslednji primeri služijo za podrobnejšo pojasnitev izuma:

-26Primer 1

14,17-eteno-19-norprean-4-en-3.20-dion

a) 3-metoksi-19-norpregna-1,3,5(10),14,16-pentaen-20-on

84,2 g 3-metoksi-19-nor-17a-pregna-1,3,5(10),15-tetraen-20-in-17p-ola (J. Med. Chem., 11, 924 (1968) segrejemo v 875 ml 86-procentne mravljinčje kisline med mešanjem na 110 °C. Po 2 urah pustimo ob dodatku 1000 ml vode ohladiti. Oborjeno trdno snov odfiltriramo, sušimo in kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 47,8 g 1a).

Tališče (v nem. orig.: Fp.): 152-155 °C.

¹ H-NMR (CDCIg): 6 = 1,22 ppm (S, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,08 (m, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,74 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1); 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H, H-16)

b) 3-metoksi-14,l7-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on

Raztopino iz 200 g substance, opisane pod 1a), v 2,5 I benzena segrevamo pod tlakom etilena 300 bar 240 ur na 160 °C. Po ohladitvi reakcijsko zmes zgostimo in preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 175 g 1 b).

¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,07 in 6,14 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17^{1 * * * V} in H-17²); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz,

1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

c) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-14,l7-eteno-19-norpregna-l,3,5(l0)-trien

V raztopino iz 25 g spojine, opisane pod 1b), v 175 ml diklorometana damo pri sobni temperaturi med mešanjem 75 ml etilen glikola, 63 ml trimetil ortoformiata in 1,25 g ptoluensulfonske kisline. Po 90 minutah dodamo 15 ml trietilamina in 100 ml diklorometana in reakcijsko zmes trikrat izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Organsko fazo sušimo nad kalijevim karbonatom, odfiltriramo in zgostimo. Dobimo 31 g 1c).

-27¹ Η-NMR (CDCIg): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,37 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,954,05 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,97 in 6,01 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

d) 20,20-[ 1,2-etandiilbis(oksi) J-3-metoksi-14,17-eteno-19-norpregna-2,5(10)-dien

V 2,2 I tekočega amoniaka dodamo pri -70 °C raztopino iz 31 g spojine, opisane pod 1 c), v zmesi iz 400 ml tetrahidrofurana in 70 ml terc. butanola. V to zmes dodamo po porcijah med mešanjem 16 g litija. Pustimo, da se segreje na -40 °C, po 5,5 urah dodamo po kapljicah 350 ml etanola, potem pustimo, da se zmes segreje na sobno temperaturo, razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo z vodo in s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo v vakuumu. Dobimo 23,1 g kristalinega 1d), ki ga brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednjih stopnjah.

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,884,03 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63-4,67 (m, 1H, H-2); 5,93 in 6,07 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H17¹ in H-17²)

e) 14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Raztopino iz 2,7 g spojine, opisane pod 1d), v 30 ml tetrahidrofurana in 150 ml acetona zmešamo med mešanjem s 7,8 ml 4-normalne solne kisline. Po 2 urah odstranimo topilo in preostanek prekristaliziramo iz diizopropil etra. Dobimo 1,72 g 1e).

Tališče: 139-143 °C.

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,88 (s širok, 1H, H-4); 6,04 (s, 2H, H-17¹ in H-17²)

Primer 2

-28a) 3-etoksi-14,17-eteno-19-norpregna-3,5-dien-20-on

V raztopino iz 2,02 g spojine, opisane pod 1e), v 80 ml tetrahidrofurana dodamo med mešanjem 6,1 ml etanola, 6,1 ml trietil ortoformiata in 145 mg p-toluensulfonske kisline. Po 2 urah pri sobni temperaturi dodamo 2,5 ml trietilamina, razredčimo z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in zmes ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo z vodo in koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Dobimo 3,3 g 2a) kot brezbarvno olje, ki ga brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednji stopnji.

b) 14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

Raztopino iz 3,3 g spojine, opisane pod 2a), v 41 ml dioksana in 10 ml vode zmešamo s 16 ml 10-procentne raztopine natrijevega acetata in nato pri 0 °C med mešanjem z 890 mg 1,3dibromo-5,5-dimetilhidantoina. Po 15 minutah vlijemo reakcijsko zmes na ledeno vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom in filtriramo v suspenzijo iz 2,4 g litijevega karbonata in 3,4 g litijevega bromida v 120 ml dimetilformamida. Zmes segrevamo med destiliranjem etil acetata na 150 °C. Po eni uri pustimo ohladiti, razredčimo reakcijsko zmes z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo z vodo in koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz n-heksana in etil acetata. Dobimo 880 mg 2b).

Tališče: 150-152 °C [a]_D ²⁰ = +172,3 ⁰ (CHCI₃; c = 0,510) ¹H-NMR (CDCIg): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, H-21); 5,82 (s širok, IH, H-4); 5,92 in 6,04 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²); 6,20-6,32 (m, 2H, H-6 in H-7)

Primer 3 β -metil-14.17-eteno-19-nororeQn-4-en-3.20-dion

Suspenzijo iz 1,9 g bakrovega(l) jodida v 25 ml dietil etra zmešamo po kapljicah pri 0 °C z 8,5 ml 1,6 molarne raztopine metillitija v dietil etru. Po 30 minutah mešanja pri 0 °C dodamo 40

-29ml tetrahidrofurana in potem pri -40 °C 1,23 ml bortrifluorid eterata, za tem pa dodamo po kapljicah raztopino iz 340 mg pod 2b) opisane spojine v 15 ml tetrahidrofurana. V roku 4 ur pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, mešamo še 72 ur in vlijemo reakcijsko zmes v 100 ml koncentrirane raztopine amonijevega klorida. Zmes štirikrat ekstrahiramo z etil acetatom, združene organske faze izperemo z vodo, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 46 mg 3).

Tališče: 133-135 °C ¹ H-NMR (CDCI₃): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J, = 7,5 Hz, 3H, 7-CH₃); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,83 (S širok, 1H, H-4); 6,05 (s, 2H, H-17¹ in H-17²)

Primer 4

14,17-eteno-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion

a) 14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dion

V suspenzijo iz 3,0 g spojine, opisane pod 1 d), v 60 ml acetona dodamo po kapljicah med mešanjem pri sobni temperaturi raztopino iz 2,1 g oksalne kisline dihidrata v 30 ml vode. Po 2 urah zmešamo s 150 ml koncentrirane raztopine natrijevega hidrogenkarbonata in trikrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske faze izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 1,51 g 4a).

Tališče: 96-110 °C [a]_D ²⁰ = +231,6 ⁰ (CHCI₃; c = 0,505) ¹ H-NMR (CDCIg): δ = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 2,72 in 2,82 (2d širok, J = 20 Hz, po 1H, H-4); 6,04 in 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²)

b) 14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

Raztopino iz 500 mg spojine, opisane pod 4a), v 6,5 ml piridina zmešamo med mešanjem s 530 mg piridinijevega bromida-perbromida, 1 uro mešamo pri sobni temperaturi in nato še 2

-30uri pri 50 °C. Po ohladitvi vmešamo reakcijsko zmes v 20 ml 6-normalne solne kisline in trikrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske faze izperemo z vodo in s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 0,31 g4b).

Tališče: 152-158 °C la]_D ²⁰ = -200 ⁰ (CHCI₃; c = 0,496) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (S, 3H, H-21); 5,72 (s širok, 3H, H-4); 6,03 (S, 2H, H-17¹ in H-17²)

Primer 5

-hidroksi-14.17-eteno-19-norpregn-4-en-3.20-dion

a) 3,3;20,20-bis[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi)]-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en

V raztopino iz 3,2 g spojine, opisane pod 1 e), v 30 ml toluena dodamo med mešanjem 2,08 g 2,2-dimetilpropan-1,3-diola, 2,7 ml trimetil ortoformiata in 190 mg p-touensulfonske kisline. Po 2 urah zmešamo s 5 ml trietilamina, razredčimo z etil acetatom, petkrat izperemo z vodo in enkrat s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 3,85 g 5a) kot peno.

¹ H-NMR (CDCIg); d = 0,72, 0,88, 0,94, 1,07 in 1,19 ppm (5s, 15H, ketal-CH₃ in H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,17-3,78 (m, 8H, ketal-OCH₂); 5,88 in 5,95 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H17²)

b) 3,3-{2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi)]-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-20-on

Raztopino iz 3,85 g spojine, opisane pod 5a), v 50 ml diklorometana zmešamo z 11 g silikagela (0,063 - 0,2 mm) in 1,1 ml koncentrirane vodne raztopine oksalne kisline in 30 minut intenzivno mešamo. Dodamo 100 ml 1-normalnega natrijevega luga in 100 ml diklorometana, mešamo pet minut, pustimo, da se usede, filtriramo, izperemo preostanek z diklorometanom,

-31izperemo združene organske faze s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 1,93 g 5b) kot peno.

¹ H-NMR (CDCI₃>: d = 0,85 in 0,88 ppm (2s, 6H, ketal-CH₃). 1,08 (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,42-3,70 (m, 4H, ketal-OCH₂); 5,98 in 6,07 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²)

c) 3,3-[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi)]-21 -jodo-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-20-on

V raztopino iz 1,9 ml N-cikloheksilizopropilamina v 10 ml tetrahidrofurana dodamo po kapljicah pri -40 °C 3,9 ml 1,6 molame raztopine n-butillitija v heksanu. Po 15 minutah mešanja dodamo po kapljicah raztopino iz 1,93 g pod 5b) opisane substance v 15 ml tetrahidrofurana. Po 30 minutah mešanja pri -30 °C ohladimo raztopino na -50 ⁰ C in potem preko cevi iz teflona črpamo v raztopino iz 1,37 g joda v 10 ml tetrahidrofurana, ohlajeno na -50 °C. Reakcijsko zmes najpozneje v dveh urah segrejemo na sobno temperaturo, potem vlijemo na koncentrirano raztopino amonijevega klorida in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega tiosulfata in s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, sušimo nad natrijevim sulfatom in zgostimo. Dobimo 2,6 g 5c) kot svetlo rumeno smolo, ki jo brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednji stopnji.

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,88 ppm (s, 6H, ketal-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 3,42-3,70 (m, 4H, ketalOCH₂); 3,90 in 3,99 (2d, J = 12 Hz, po 1H, H-21); 6,07-6,18 (m, 2H, H-17¹ in H-17²)

d) 21-(acetiloksi)-3,3-[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi)]-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en20-on

Raztopino iz 2,6 g substance, opisane pod 5c), v 10 ml dimetilformamida zmešamo s 4,9 g kalijevega acetata, mešamo 80 minut pri 80 °C, po ohladitvi vlijemo na vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom in zgostimo. Dobimo 1,99 g 5d) kot brezbarvno smolo, ki jo brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednji stopnji.

¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,88 ppm (s, 6H, ketal-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, acetiloksiCHg); 3,42-3,72 (m, 4H, ketal-OCH₂); 4,67 in 4,85 (2d, J = 15 Hz, po 1H, H-21); 5,99 in 6,12

-32(2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²)

e) 21 -(acetiloksi)-l 4,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dion

Raztopino iz 1,99 g substance, opisane pod 5d), v 10 ml tetrahidrofurana zmešamo s 100 ml 70 %-ne ocetne kisline in mešamo 60 minut pri sobni temperaturi in takoj nato 60 minut pri 40 °C. Reakcijsko zmes zlijemo na vodo, nevtraliziramo z natrijevim lugom in trikrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske faze izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 1,15 g 5e).

Tališče: 126-128 °C [a]_D ²⁰ = +199,6 ⁰ (CHCI₃; c = 0,500) ¹H-NMR (CDCI₃): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, acetiloksi-CH₃); 4,67 in 4,84 (2d, J = 16 Hz, po 1 H, H-21); 6,02 in 6,14 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²)

f) 21 -(acetiloksi)-l 4,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Raztopino iz 500 mg substance, opisane pod 5e), v 25 ml acetona zmešamo z 1 ml 4normalne solne kisline, 30 minut mešamo pri sobni temperaturi in potem zgostimo do suhega. Dobimo 500 mg 5f) kot peno, ki jo brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednji stopnji.

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, acetiloksi-CH_g); 4,68 in 4,83 (2d, J = 16 Hz, po 1H, H-21); 5,86 (s širok, 1H, H-4); 6,02 in 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H17²)

g) 21 -hidroksi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Raztopino iz 500 mg substance, opisane pod 5f), v 15 ml metanola zmešamo z 1,8 ml 10 %ne vodne raztopine kalijevega karbonata, 30 minut mešamo pri sobni temperaturi in potem zlijemo na vodo. Z 1-normalno solno kislino nakisamo na pH 5, ekstrahiramo trikrat z etil acetatom, izperemo združene organske faze s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 282 mg 5g).

-33Tališče: 160-163 °C [a]_D ²⁰ = +162,3 ⁰ (CHCI₃; c = 0,510) ¹ H-NMR (CDCIg); d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, j = 5 Hz, 1H, OH); 4,23 in 4,42 <2dd, J = 16 Hz in 5 Hz, po 1H, H-21); 5,87 (s širok, 1H, H-4); 5,87 in 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹in H-17²)

Primer 6

-hidroksi-14.17-eteno-l 9-norpreQna-4.9-dien-3,20-dion

a) 21 -(acetiloksi)-l 4,17-eteno-19-norpregn-4,9-dien-3,20-dion

540 mg substance, opisane pod 5e), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 4b). Dobimo 292 mg 6a).

Tališče: 182-184 °C [a]_D ²⁰ = -106,6 ⁰ (CHCI₃; c = 0,495) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, acetiloksi-CH₃); 4,69 in 4,83 (2d, J = 16 Hz, po 1 H, H-21); 5,72 (s širok, 1H, H-4); 6,02 in 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H17²)

b) 21-hidroksi-4,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

270 mg substance, opisane pod 6a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 5g). Dobimo 159 mg 6b).

Tališče: 143-146 °C [a]_D ²⁰ = -171,4 ⁰ (CHCI₃; c = 0,505) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,33 (s širok, 1H, OH); 4,24 in 4,43 (2d širok, J = 16 Hz, po 1 H, H-21); 5,72 (s širok, 1H, H-4); 5,95 in 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H17²)

Primer 7

-metil-14.17-eteno-19-norpregn-4-en-3.20-dion

-34a) 3-metoksi-21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5( 10)-t rien-20-on

V raztopino iz 1,5 ml diizopropilamina v 15 ml tetrahidrofurana dodamo po kapljicah pri -20 °C

6,6 ml 1,6-molarne raztopine n-butillitija v heksanu, takoj nato mešamo še 30 minut pri 0 °C, potem dodamo po kapljicah pri -30 °C raztopino iz 2,4 g substance, opisane pod 1 b) in 0,78 ml 1,3-dimetilimidazolin-2-ona v 46 ml tetrahidrofurana in pustimo, da se meša še 30 minut pri -30 °C. Takoj nato po kapljicah dodamo 0,66 ml metil jodida in pustimo segreti na 0 °C. Reakcijsko zmes vmešamo v koncentrirano raztopino amonijevega klorida, razredčimo z vodo, ekstrahiramo trikrat z etil acetatom, izperemo združene organske faze s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Preostanek kristaliziramo iz diizopropil etra. Dobimo 2,12 g 7a).

Tališče: 94 °C [a]_D ²⁰ = +170,8 ⁰ (CHCI₃; c 0,505) ¹H-NMR (CDCIg): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,79 (s, 3H, 3OCH₃); 6,05 in 6,12 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17^{1 * * * V} in H-17²); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

b) 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-20-ol-3-on

1,9 g substance, opisane pod 7a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru id). Surovi produkt kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 750 mg vmesnega produkta, ki jih pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1e). Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 317 mg 7b).

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,89 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (1,03) (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,70 (dd, J = 8 in 3 Hz, 1 H, H-20); 5,83 (5,85) (s širok, 1H, H-4), 5,89 in 5,94 (5,96 in 6,02) (2d, J = 6 Hz, po 1 H, H-17¹ in H-17²) (Signali 2. diastereomera v oklepajih)

c) 21 -metil-14,17-eteno-19*norpregn-4-en-3,20-dion

V suspenzijo iz 1,67 g piridinijevega dikromata v 15 ml dimetilformamida dodamo med mešanjem raztopino iz 300 mg spojine, opisane pod 7b), v 40 ml diklorometana. Zmes mešamo eno uro pri sobni temperaturi, potem zmešamo s 50 ml etil acetata, mešamo

-35nadaljnjo uro in potem filtriramo. Filtrat petkrat izperemo z vodo in potem s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek čistimo s pomočjo HPLC. Dobimo 100 mg 7c).

Tališče: 140-149 °C faJ_D ²⁰ = +147,0 ⁰ (CHCI₃; c = 0,510) ¹H-NMR (CDCIg): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,86 (s širok, 1 H, H-4); 6,02 (s, 2H, H-17¹ in H-17²).

Primer 8

-metil-14.17-eteno-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion

a) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)3’3-metoksi-31 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien

V raztopino iz 21,3 g spojine, opisane pod 7a), v 250 ml toluena damo pri sobni temperaturi med mešanjem 62 ml etilen glikola, 52 ml trimetil ortoformiata in 1,0 g p-toluensulfonske kisline. 8 ur segrevamo na 60° C. Po ohladitvi dodamo 15 ml trietilamina in 250 ml etil acetata in zmes izperemo trikrat s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Organsko fazo sušimo nad kalijevim karbonatom, odfiltriramo in zgostimo. Dobimo 27 g 8a), ki ga brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednji stopnji.

¹H-NMR (CDCIg); d = 0,94 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22), 0,96 (s, 3H, H-18); 3,78 (s, 3H, 3OCHg); 3,95-4,18 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,98 (s, 2H, H-17¹ in H-17²); 6,64 (d, J =3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

b) 20,20-[ 1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-2l -metil-14,17-eteno-19-norpregna-2,5(10)-dien g substance, opisane pod 8a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1d). Dobimo 18,9 g8b).

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,93 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,95 (s, 3H, H-18); 3,56 (s, 3H, 3OCH₃); 3,93-4,10 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,62-4,67 (m, 1H, H-2); 5,92 (s, 2H, H-17¹ in H17²)

-36c) 20,20-((1,2-etandiilbis(oksi)]-2l-metil-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-3-on

Raztopino iz 18,2 g substance, opisane pod 8b), v 700 ml tetrahidrofurana zmešamo med mešanjem z 250 ml koncentrirane raztopine amonijevega klorida in 18 ml koncentrirane raztopine oksalne kisline in mešamo 6 ur. Takoj nato razredčimo z vodo in trikrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske faze izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 11,0 g 8c) kot peno.

[aJ_D ²⁰ = +169,6 ⁰ (CHCI₃; c = 0,510) ¹H-NMR (CDCI₃); δ = 0,92 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,97 (s, 3H, H-18); 2,72 in 2,82 (2d širok, J = 20 Hz, po 1 H, H-4); 3,95-4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,87-5,98 (m, 2H, H-17¹ in H-17²)

d) 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion g substance, opisane pod 8c), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 4b). Dobimo 3,75 g8d).

Tališče: 145-146 °C [a]_D ²⁰ = -180,1 ⁰ (CHCI₃; c = 0,510) ¹H-NMR (CDCIg): d = 1,03 ppm (s, 3H H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,72 (s širok, 3H, H-4); 6,03 (S, 2H, H-17¹ in H-17²)

Primer 9

21-metil-14.17-eteno-l9-norpregna-4,9.11 -trien-3.20-dion

a) 3,3-[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi) ]-21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-5(10),9(11 )dien-20-on

V raztopino iz 3,5 g spojine, opisane pod 8d), v 30 ml diklorometana damo med mešanjem 2,87 g 2,2-dimetilpropan-1,3-diola, 1,4 ml trimetil ortoformiata in 100 mg p-toluensulfonske kisline. Po 3 urah razredčimo z diklorometanom, izperemo z vodo in s koncentrirano raztopino

-37natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 3,84 g 9a) kot peno.

¹ Η-NMR (CDCIg); d = 0,82 in 0,89 ppm (2s, 6H, ketal-CH₃); 1,09 (s, 3H, H-18); 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,42-3,52 (m, 2H, ketal-OCH₂); 3,57-3,68 (m, 2H, ketal-OCH₂); 5,45-5,53 (m, 1H, H-11); 6,03 in 6,12 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²)

b) 21-metil-l4,l7-eteno-l9-norpregna-5(10),9(11 )-dien-3,20-dion

500 mg spojine, opisane pod 9a), raztopimo s pomočjo ultrazvoka v 25 ml 70 %-ne ocetne kisline in 5 ml tetrahidrofurana in takoj nato pri sobni temperaturi mešamo 4 ure. Med mešanjem takoj nato nevtraliziramo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Trikrat ekstrahiramo z etil acetatom, izperemo združene organske faze s koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Dobimo 480 mg 9b), ki ga brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo v naslednji stopnji.

¹H-NMR (CDCIg); δ = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 2,91 (s širok, 2H, H-4); 5,53-5,60 (m, 1H, H-11); 6,07 in 6,13 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²)

c) 21-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11-trien-3,20-dion

480 mg spojine, opisane pod 9b), raztopimo v 40 ml diklorometana in zmešamo s 600 mg 2,3dikloro-5,6-diciano-p-benzokinona. Mešamo 4 ure pri sobni temperaturi, filtriramo, izperemo filtrat s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, koncentrirano raztopino natrijevega tiosulfata in ponovno s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in cikloheksana. Dobimo 206 mg 9c).

Tališče: 117-119 °C [a]_D ²⁰ = -278,8 ⁰ (CHCI₃; c = 0,500) ¹H-NMR (CDCIg); d - 0,97 ppm (S, 3H, H-18); 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s širok, 3H,

H-4); 5,99 in 6,08 (2d, J = 6 Hz, po 1 H, H-17¹ in H-17²); 6,04 (d, J = 12 Hz; 1H, H-11); 6,44 (d, J = 12 Hz; 1 H, H-12)

-38Primer 10

17¹ -metil-14,17-eteno-19-norpreQn-4-en-3.20-dion

a) 3-metoksi-16-metil-19-norpregna-1,3,5(10),14,16-pentaen-20-on

Suspenzijo iz 15,2 g bakrovega(l) jodida v 50 ml dietil etra zmešamo pri 0° C po kapljicah z 90 ml 1,6-molarne raztopine metillitija v dietil etru. Po 30 minutah mešanja dodamo pri -70 °C po kapljicah 12 ml trietilamina in za tem 11 ml trimetilklorosilana. Takoj nato dodamo po kapljicah raztopino iz 15 g spojine, opisane pod 1 a), v 220 ml tetrahidrofurana. Pustimo mešati še dve uri pri -70 °C, potem dodamo 100 ml koncentrirane raztopine amonijevega klorida, pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, stresamo s 400 ml etil acetata, odfiltriramo trdne sestavine in ekstrahiramo vodno fazo ponovno z etil acetatom. Združene organske faze izperemo štirikrat s polkoncentrirano raztopino amonijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek raztopimo s pomočjo ultrazvoka v 500 ml acetonitrila. V raztopino damo 10,9 g paladijevega(ll) acetata in segrevamo 20 ur na 80 °C. Po ohladitivi dodamo 400 ml etil acetata, odsesamo preko celita in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in n-heksana. Dobimo 5,03 g 10a).

Tališče: 166-167 °C [a]_D ²⁰ = +459,2 ⁰ (CHCI₃; c = 0,505) ¹ H-NMR (CDCI₃): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,37 in 2,40 (2s, 6H, 16-CH₃ in H-21); 3,80 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,92 (d, J = 2 Hz, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,75 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,25 (d, J = 9 Hz, 1 H, H-1)

b) 3-metoksi-17¹ -metil-14,17-eteno-l 9-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on

5,0 g spojine, opisane pod 10a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1 b). Dobimo 3,38 g 10 b) kot peno.

¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,85 ppm (s, 3H, H-18); 1,74 (s širok, 17¹-CH₃); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,67 (s širok, H-17²); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H,

H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1 H, H-1)

-39c) 17¹ -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

500 mg spojine, opisane pod 10b), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1c), 1d) in 1e). Dobimo 344 mg 10 c).

Tališče: 137 °C [a]_D ²⁰ = +109,6 ⁰ (CHCI₃; c = 0,500) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,70 (s širok, 17¹-CHg); 2,16 (s, 3H, H-21); 5,58 (s širok, 1H, H-17²); 5,84 (s širok, 1H, H-4)

Primer 11

17¹ -metil-14.17-eteno-19-norpreQna-4.6-dien-3.20-dion

250 mg spojine, opisane pod 10c), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 2a) in 2b). Dobimo 102 mg 11).

Tališče: 132-136 °C ¹H-NMR (CDCIg): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,69 (s širok, 17¹-CH₃); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,47 (s širok, 1H, H-17²); 5,80 (s širok, 1H, H-4); 6,17-6,30 (m, 2H, H-6 in H-7)

Primer 12 (17¹ /71-17¹ -metil-14.17-etano-l 9-norprean-4-en-3.20-dion

a) 3-metoksi-17¹ -metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on

2,75 g spojine, opisane pod 10b), raztopimo v stresalni rački v 125 ml tetrahidrofurana. Dodamo 765 paladija na aktivnem oglju (10%), namestimo aparaturo pod vodik in stresamo do konca absorpcije vodika. Po filtriranju raztopine preko celita zgostimo v vakuumu. Dobimo

2,9 g 12a) kot peno.

¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,88 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (1,10) (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17¹-CH₃);

2,08 (2,11) (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J =

-409, 3 HZ, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1) (signali 2. diastereomera v oklepajih)

b) (17¹ /5>-17¹ -metil-14,17-etano-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dion

2,9 g spojine, opisane pod 12a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1c), 1d) in 8c). Dobimo 209 mg 12 b), 310 mg obeh C-17¹-epimerov 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]|-17¹ -metill4,l7-etano-19-norpregn-4-en-3-ona v zmesi z (17¹S)-17¹ -metil-14,17-etano-l 9-norpregn5(10)-en-3,20-dionom in pa 1,36 g obeh C-17¹-epimerov 20,20-I1,2-etandiilbis(oksi)]-17¹metil-14,17-etano-19-norpregn-5( 10)-en-3-ona.

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17¹-CH₃); 2,06 (s, 3H, H-21)

c) (17¹ Λ)-17¹ -metil-14,17-etano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

190 mg 12b) pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1e). Dobimo 105 mg 12c).

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,95 (s, 3H, H-18); 1,05 ( d, J = 7,5 Hz, 3H, 17¹-CH₃); 2,07 (s, 3H, H21);5,81 (s širok, 1H, H-4)

Primer 13 (17¹5)-17¹ -metil-14.17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-dion

300 mg pod 12b) opisane zmesi iz obeh C-17¹-epimerov 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)l-17¹metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona in (17¹ S)-17¹-metil-14,17-etano-19-norpregn-5(10)en-3,20-diona pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1 e). Dobimo 77 mg 12c) in 122 mg 13).

¹H-NMR (CDCIg); d = 0,68 ppm (dd, J = 6 Hz in 13 Hz, 1 H, H-17²); 0,92 (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17¹-CH₃); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,82 (s širok, 1H, H-4)

-41Primera 14 in 15

14: (17¹ /T>-17¹ -metil-14.17-etano-l 9-norpregna-4,9-dien-3.20-dion

15: (17¹ SI-17¹ -metil-14,17-etano-19-norpreQna-4.9-dien-3.20-dion

1,30 g pod 12b) opisane zmesi iz obeh C-17¹-epimerov 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-17¹metil-14,17-etano-19-norpregn-5 (10)-en-3-ona pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4b) in 1e). Dobimo 200 mg 14) in 120 mg 15).

14) :

¹H-NMR (CDCIg): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17¹-CH₃); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,65 (s širok, 1H, H-4)

15) :

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,76 ppm (dd, J = 5 Hz in 12 Hz, 1H, H-17²); 0,95 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17¹-CH₃); 1,01 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s širok, 1H, H-4)

Primer 16

14.17-etano-19-norpreQna-4.9-dien-3.20-dion

a) 3-metoksi-16a-fenilsulfonil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on

Zmes iz 14,7 g substance, opisane pod 1a) in 24,0 g fenilvinil sulfona segrevamo v 100 ml benzena 10 dni na 155 °C. Po ohladitvi reakcijsko zmes zgostimo in preostanek kromatografiramo najprej z diklorometanom in nato z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 14,9 g 16a).

Tališče: 178-179 °C ¹H-NMR (CDCIg): δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCHg); 4,58 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H, H-16); 6,48 in 6,50 (2d, J = 5 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²); 6,64 (d, J = 3

Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1); 7,52-7,87 (m, 5H,

SO₂C₆H₅)

-42b) 3-metoksi-t 4,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol

120 g vodno vlažnega Raney-niklja izperemo večkrat z etanolom in končno suspendiramo v 900 ml etanola. V to suspenzijo dodamo 6,95 g pod 16a) opisane substance in 16 ur segrevamo ob refluksu. Po ohladitvi oddekantiramo od Raney-niklja, večkrat naknadno izperemo z etanolom in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in cikloheksana. Dobimo 1,40 g 3-metoksi-l4,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien20-ona s tališčem od 140-142 °C in 2,70 g 16b).

Tališče: 90-100 °C ¹ H-NMR (CDCIg): δ = 0,88 in 0,92 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12 in 1,18 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,95 (q, J = 6 Hz, 1H, H-20); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

c) 3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol

5,50 g spojine, opisane pod 16b), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1d). Dobimo 5,50 g 16c).

¹ H-NMR (CDCIg): δ = 0,87 in 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,10 in 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,55 (S, 3H, 3-OCH₃); 3,87-3,98 (m, 1H, H-20); 4,65 (m, 1H, H-2)

d) 14,17-etano-19-norpregn-5(10)-en-20-ol-3-on

1,70 g spojine, opisane pod 16c), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 4a). Dobimo 0,80 g 16d).

Tališče; 103-117 °C ¹ H-NMR (CDCIg): δ = 0,87 in 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,11 in 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21);

2,69 in 2,78 (2d, J s 20 Hz, po 1H, H-4); 3,85-3,98 (m, 1H, H-20)

e) 14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-20-ol-3-on

-43V raztopino 0,16 ml broma v 10 ml piridina dodamo po kapljicah med hlajenjem z ledom in mešanjem raztopino iz 0,80 g spojine, opisane pod 16d), v 10 ml piridina. Po 3 urah vlijemo reakcijsko zmes v 2-normalno solno kislino in uravnamo na pH vrednost med 4 in 5. Ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo z vodo in koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 0,22 g I6e).

¹H-NMR (CDCIg); δ = 1,01 in 1,07 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12 in 1,15 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,88-4,00 (m, 1H, H-20); 5,67 (s širok, 1H, H-4)

f) 14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

V raztopino iz 220 mg spojine, opisane pod I6e), v 20 ml diklorometana dodamo med hlajenjem z ledom 360 mg piridinijevega klorokromata. Zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi in potem filtriramo. Filtrat zgostimo in na silikagelu kromatografiramo z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 130 mg 16f) kot peno.

[a]_D ²⁰ = -255,3 ⁰ (CHCI₃; c = 0,600) ¹H-NMR (CDCIg): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,67 (s širok, 3H, H-4)

Primer 17

14.17-etano-19-norpreQna-4.6-dien-3.20-dion

a) 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

5,50 g spojine, opisane pod 16c), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 1 e) in 16f). Dobimo 2,80 g 17a).

Tališče: 140-145 °C [a]_D ²⁰ = +67,6 ⁰ (CHCI₃; c = 0,550) ¹H-NMR (CDCIg); d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,83 (s širok, 1H, H-4)

-44b) 14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

326 g spojine, opisane pod 17a), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 2a) in 2b). Dobimo 160 mg 17c).

Tališče: 126-132 °C Ja^²⁰ = +31,8 °(CHCI₃; c = 0,575) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s širok, 1H, H-4); 6,146,23 (m, 2H, H-6 in H-7)

Primer 18

-metil-14.17-etano-19-norpreQn-4-en-3.20-dion

a) 3-metoksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on

133 g spojine, opisane pod 1b), raztopimo v stresalni rački v 2 I etil acetata. Dodamo 13 g paladija na aktivnem oglju (10 %), postavimo aparaturo pod vodik in stresamo do konca absorpcije vodika. Po filtriranju raztopine preko celita zgostimo. Po kristalizaciji iz etil acetata dobimo 129 g I8a).

Tališče: 146-147 °C [a]_D ²⁰ = +66,7 ⁰ (CHCI₃; c = 0,490) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

b) 3-metoksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on

5,00 g spojine, opisane pod 18a), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 7a). Dobimo 4,4 g 18b) kot peno.

[a]_D ²⁰ = +71,3 ⁰ (CHCIg; c = 0,545) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 2,40-2,50 (m, 2H,

-45H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1 H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

c) 3-metoksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol

2,70 g spojine, opisane pod 18b), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru id). Dobimo 1,75 gl8c).

Tališče: 137-143 °C ¹H-NMR (CDCIg); d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55 (s, 3H, 3OCH₃); 4,66 (s širok, 1H, H-2)

d) 21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-20-ol-3-on

356 mg spojine, opisane pod 18c), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 1 e). Dobimo 300 mg 18d).

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55-3,63 (m, 1H, H-20); 5,81 (s širok, 1H, H-4)

e) 21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

300 mg spojine, opisane pod 18d), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 14f). Dobimo 200 mg 18e).

Tališče: 123-128 °C [a]_D ²⁰ = +63,8 ⁰ (CHCI₃; c = 0,525) ¹H-NMR (CDCIg): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,82 (s širok, 1H, H-4)

Primer 19

-metil-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion

-46770 mg spojine, opisane pod 1 Sc), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 4a), 4b) in 16f). Dobimo 170 mg 19).

Tališče: 130 °C ia]_D ²⁰ = -251,2 ⁰ (CHCI₃; c = 0,470) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 1,02 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (s širok, 1H, H-4)

Primer 20

-metil-14.17-etano-19-norpreana-4.6-dien-3.20-dion

370 mg spojine, opisane pod 18d), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 2a), 2b) in 16f). Dobimo 120 mg 20).

Tališče: 155-158 °C ffa]_D ²⁰ = +20,0 ⁰ (CHCI₃; c = 0,490) ¹ H-NMR (CDCIg); d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,78 (s širok, 1H, H-4); 6,15-6,23 (m, 2H, H-6 in H-7)

Primer 21

21.21 -dimetil-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion

a) 3,3-[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi)]-21-metil-14,17-etano-l 9-norpregna-5(10),9(11 )dien-20-on

18,3 mg spojine, opisane pod 18c), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 4a), 4b), 9a) in 7c). Dobimo 1,0 mg 21a).

¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,85 in 0,90 ppm (2s, 6H, ketal-CHg); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,09 (s, 3H, H-18); 3,42-3,52 (m, 2H, ketal-OCH₂); 3,57-3,68 (m, 2H, ketal-OCH₂); 5,50-5,55 (m,

1H, H-11);

-47t>) 21,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

210 mg spojine, opisane pod 21 a), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 7a) in 1 e). Dobimo 108 mg 21 b).

¹H-NMR (CDCIg): d « 1,01 ppm (d, J = 6 Hz, 6H, H-22'); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (s širok, 1H, H-4)

Primer 22

6-metil-l 4.17-etano-19-norpregna-4.6-dien-3.20-dion

a) 6-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

6,10 g spojine, opisane pod 17a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 2a), v ustrezni dienol eter, ki ga kot surovi produkt poberemo v 60 ml dimetilformamida in pri 0° C zmešamo z raztopino iz 5,2 ml fosforjevega oksiklorida v 30 ml dimetilformamida. Po eni uri dodamo reakcijsko zmes po kapljicah v koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo z vodo in koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Dobimo 5,27 g 6-formil spojine kot surovi produkt, ki jo raztopimo v 14 ml etanola in 28 ml dimetilformamida in po porcijah zmešamo z 0,66 g natrijevega borhidrida. Po eni uri dodamo po kapljicah 7,5 ml dvakrat normalne žveplove kisline. Po 15 minutah razredčimo reakcijsko zmes s 120 ml vode, nevtraliziramo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo z vodo in koncentrirano raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, odfiltriramo in zgostimo. Dobimo 4,31 g 22a) kot surovi produkt.

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 4,94 in 5,18 (2s širok, po 1H, 6-=CH₂); 6,11 (s širok, 1H, H-4)

b) 6-metil-l 4,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

1,05 g paladija na oglju (5%) segrevamo v 50 ml metanola 30 minut ob refluksu in takoj nato zmešamo z raztopino iz 2,15 g spojine, opisane pod 22a), v 90 ml metanola ter 90 minut

-48segrevamo ob refluksu. Katalizator odfiltriramo in po zgostitvi preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 88 mg 22b).

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,83 (s, širok, 1H, 6-CH₃); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,93 in 5,99 (2s širok, 2H, H-4 in H-7)

Primer 23

6a-metil-14.17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-dion

Raztopino iz 2,15 g spojine, opisane pod 22a), v 30 ml etanola zmešamo s 3 ml cikloheksana in 0,25 g paladija na oglju (10%) in 75 minut segrevamo ob refluksu. Katalizator odfiltriramo in po zgostitvi preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 140 mg 23).

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,12 (d, J = 7 Hz, 3H, 6-CH₃); 2,12 (s, 3H, H21); 5,86 (s širok, 1H, H-4)

Primer 24

-hidroksi-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-dion

4,9 g spojine, opisane pod 17a), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 9a), 5c), 5d), 1 e) in 5g). Dobimo 253 mg 24).

[a]_D ²⁰ = +65,9 ⁰ (CHCIg; c = 0,525) ¹H-NMR (CDCIg); d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,35 (t, J = 5 Hz, 1H, 21-OH), 4,24 in 4,27 (2d, J = 5 Hz, po 1H, H-21); 5,72 (s širok, 1H, H-4)

Primer 25

-hidroksi-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion

-49805 g spojine, opisane pod 16f), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 9a), 5c), 5d), 1e) in 5g). Dobimo 110 mg 25).

[a]_D ²⁰ = -232,8 ⁰ (CHCI₃; c = 0,500) ¹ H-NMR (CDCI₃): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = 5 Hz, 1H, 21-OH); 4,23 in 4,27 (2d, J = 5 Hz, po 1H, H-21); 5,68 (s širok, 1H, H-4)

Primera 26 in 27

26: (21 /3>-21 -hidroksi-21 -metil-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion

27: (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion

2,00 g spojine, opisane pod 21 a), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 5c), 5d), 1 e) in 5g). Dobimo 640 mg zmesi 21-epimerov, ki jo ločimo s kromatografijo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana v 210 mg 26) in 230 mg 27).

26: [a]_D ²⁰ = -1,6° (CHCI₃; c = 0,495) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22); 3,60 (d, J = 6 Hz, 1 H, 21-OH); 4,37-4,46 (m, 1H, H-21); 5,68 (s širok, 1H, H-4)

27: [a]_D ²⁰ = -1,0° (CHCI₃; c = 0,475) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 1,29 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22), 3,40 (d, J = 7 Hz, 1H, 21-OH), 4,33-4,44 (m, 1H, H-21); 5,68 (s širok, 1H, H-4)

Primer 28

16a-metil-14.17-etano-19-norDregn-4-en-3.20-dion

a) 3-metoksi-20-okso-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16a-karboksilne kisline metil ester

-5019,4 g spojine, opisane v Primeru la), 37 ml sveže destiliranega metil estra akrilne kisline in 200 mg hidrokinona pustimo v zaprti cevi 7 dni pri 120°C. Po ohlajenju in oddestiliranju vseh hlapnih sestavin pod znižanim tlakom kromatografiramo preostanek na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 21,0 g 28a).

Tališče: 145-146 °C [aJ_D ²⁰ = +216,4 ⁰ (CHCI₃; C = 0,505) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,29 (s, 3H, H-21); 3,60 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,84 (dd, J = 9,5 in 4,5 Hz, H-16); 6,15 in 6,27 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹in H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

b) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16akarboksilne kisline metil ester

20,8 g spojine, opisane pod 28a), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 1c). Dobimo 17,0 g 28b).

Tališče: 128-130 °C [aJ_D ²⁰ = +141,2° (CHCI₃; c = 0,505) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,38 (dd, J = 9,5 in 4,5 Hz, 1H, H-16); 3,60 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,82-4,18 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,00 in 6,23 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

c) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)J-3-metoksi-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16ametanol

Raztopino iz 8,2 g spojine, opisane pod 28 b), v 150 ml tetrahidrofurana dodamo po kapljicah v suspenzijo iz 2,84 g iitij-aluminijevega hidrida v 100 ml tetrahidrofurana, ohlajeno na 0 °C. Po 2 urah mešanja pri sobni temperaturi zmešamo počasi s 5 ml vode. Po nadaljnjih 20 minutah odfiltriramo preko celita, naknadno izperemo z diklorometanom, sušimo nad natrijevim sulfatom in zgostimo. Dobimo 7,1 g 28c). Za analitske namene kristaliziramo vzorec iz pentana.

-51Tališče: 162-164 °C [a]_D ²⁰ = +104,2 ⁰ (CHCI₃; c = 0,520) ¹H-NMR (CDCl₃): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,48 (s, 3H, H-21); 3,18-3,44 (m, 2H, 16CH₂OH); 3,77 (s, 3H, 3-OCHg); 4,01-4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,95 in 6,04 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-1)

d) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16ametanol

7.8 g spojine, opisane pod 28c), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 16a). Dobimo 7,4 g 28d).

Tališče: 190-193 °C ta]_D ²⁰ = +5,5 ⁰ (CHCI₃; c = 0,505) ¹H-NMR (CDCIg): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,54 (m, 1H, 16-CH₂OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,69-4,10 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O- in 16-CH₂OH); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

e) 16a-(bromometil)-20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]j-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna1,3,5(10)-trien

6.8 g spojine, opisane pod 28 d), 7,2 g tetrabromometana in 5,7 g trifenilfosfina mešamo v 250 ml diklorometana 16 ur pri sobni temperaturi. Po zgostitvi kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 2,2 g 28e).

Tališče: 176-177 °C (a]_D ²⁰ = -21,7 ⁰ (CHCI₃; c = 0,505) ¹H-NMR (CDCIg): d - 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 (d,d, J = 10 in 12 Hz, 16-CH₂Br); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O- in 16-CH₂Br); 6,63 (d, J = 3 HZ, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

f) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dien

-521,78 g spojine, opisane pod 28 e), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 1 d). Dobimo 1,1 9 28f).

Tališče: 174-178 °C ta]_D ²⁰ = +41,1° (CHCI₃; c = 0,50) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7Hz, 16-CH₃); 1,25 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,78-4,01 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (m, 1H, H-2)

g) 16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

1,05 g spojine, opisane pod 28 f), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 1 e). Dobimo 0,7 9 28g).

Tališče: 172-173 °C IaJ_D ²⁰ = +52,7 ⁰ (CHCI₃; c = 0,485) ¹ H-NMR (CDCIg); d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7Hz, 16-CH₃); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1Hz, H-4)

Primer 29

16a-etil-14.17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-dion

a) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16 a karbaldehid

2,7 g spojine, opisane pod 28 d), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 7c). Dobimo 2,4 g 29a).

¹H-NMR (CDCIg): d « 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,34 (S, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,824,16 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-1); 9,88 (d, J, = 2Hz, CHO)

b) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-16a-etenil-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien

-5310,7 g metiltrifenilfosfonijevega bromida suspendiramo v 70 ml tetrahidrofurana in pri 0° C po kapljicah zmešamo s skupaj 18 mi 1,6 molarne raztopine n-butillitija v heksanu. Po 20 minutah mešanja pri 0 °C in 1 uri mešanja pri sobni temperaturi dodamo po kapljicah 2,6 g pod 29a) opisane spojine v 40 ml tetrahidrofurana. Po 2 urah odfiltriramo trdne sestavine in zgostimo. Preostanek porazdelimo med vodo in etil acetat, organsko fazo izperemo s koncentrirano vodno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 1,6 g 29b).

(a]_D ²⁰ = +13,7 ⁰ (CHCI₃; c = 0,510) ¹H-NMR (CDCIg): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (S, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,844,03 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,96-5,08 (m, 2H, vinil-CH₂); 6,02-6,17 (m, 1H, vinil-CH); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

c) 20,20-( 1,2-etandiilbis(oksi)]-16a-etil-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien

1,0 g spojine, opisane pod 29b), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 16a). Dobimo 1,0 g 29c).

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,91 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, 16-etil-CH₃); 1,00 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,70-4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-1)

d) 20,20-( 1,2-etandiilbis(oksi)]-16a-etil-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dien

1,0 g spojine, opisane pod 29c), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 1 d). Dobimo 1,07 g 29d), ki ga kot surovi produkt pretvorimo naprej.

¹H-NMR (CDCIg): d = 3,54 ppm (s, 3H, 3-OCHg); 3,75-4,01 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63 (m, 1H, H-2)

e) 16a-etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

0,97 g spojine, opisane pod 29d), pretvorimo po metodi, navedeni v Primeru 1e). Po

-54kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 0,56 g 29e), ki ga kristaliziramo iz diizopropil etra.

Tališče: 145-147 °C [a]_D ²⁰ = +42,9 ⁰ (CHCI₃; c = 0,515) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,96 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, 16-etil-CHg); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1 Hz, 1H, H-4)

Primer 30

16a-etenil-14.17-etano-l 9-norpregn-4-en-3.20-dion

a) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-16a-etenil-3-metoksi-l 4,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dien

0,5 g spojine, opisane pod 29b), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1d). Dobimo 0,5 g 30a), ki ga brez nadaljnjega čiščenja predelamo naprej.

¹ H-NMR (CDCIg): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,23 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCHg); 3,824,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (m, 1H, H-2); 4,93-5,07 (m, 2H, vinil-CH₂); 6,08 (m, 1H, vinil-CH)

b) 16 α -eteni I-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

0,49 g 30a) pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1 e). Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 0,27 g 30b).

Tališče: 171 °C [a]_D ²⁰ = +26,7 ⁰ (CHCI₃; c = 0,515) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,03-5,13 (m, 2H, vinil-CH₂); 5,72-5,87 (m, 2H, vinil-CH in H-4)

Primer 31

16-metilen-14.17-etano-19-norDrean-4-en-3.20-dion

-55a) 20,20-( 1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien

27,86 g spojine, opisane pod 29a), raztopimo v 268 ml tetrahidrofurana in pri 0 °C zmešamo s 26,6 g kalijevega heksametildisilazida. Po 1 uri dodamo po kapljicah 17,8 ml nonaflilfluorida (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutansulfonil fluorid). Po 3 urah mešanja pri sobni temperaturi porazdelimo med vodo in etil acetat in organsko fazo izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in raztopino kuhinjske soli. Po sušenju organske faze nad natrijevim sulfatom filtriramo, zgostimo in preostanek vključimo v 546 ml dimetilformamida. Po dodatku 111,5 ml trietilamina, 2,0 g bis-(trifenilfosfin)-paladijevega(ll) klorida in 19,5 ml mravljinčje kisline segrevamo 7 ur na 80 °C in nato pustimo preko noči pri sobni temperaturi. Po porazdelitvi med etil acetat in vodo izperemo organsko fazo s koncentrirano raztopino kuhinjske soli, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 5,33 g 31 a).

[a]_D ²⁰ = +21,1 ⁰ (CHCI₃; c = 0,530) ¹H-NMR (CDCIg); d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 1,44 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,874,07 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,90 ppm (s širok, 1H, 16-metilen); 5,15 (s širok, 1H, 16metilen), 6,63 (d, J - 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

b) 16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

510 mg spojine, opisane pod 31 a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih id) in le). Dobimo 440 mg 31 b), ki jih digeriramo z diizopropil etrom.

¹H-NMR (CDCI₃); d = 1,09 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,83 (s, širok, 1 H, 16metilen); 4,90 (s širok, 1H, 16-metilen); 5,82 (s širok, 1H, H-4)

Primer 32

16-metilen-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion

a) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-5(10)-en-3-on

-566.8 g spojine, opisane pod 31 a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih id) in 8c). Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 4,9 g 32a). Poleg tega dobimo 600 mg 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona, ¹ H-NMR (CDCI₃) za spojino 32a); d - 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,41 (s, 3H, H-21); 2,68 in 2,78 (2d širok, J = 20 Hz), po 1H, H-4); 3,84-4,05 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,89 (s širok, 1H, 16metilen); 5,12 (s širok, 1H, 16-metilen) ¹ H-NMR (CDCIg) za 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)l-16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3on: d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,84-4,04 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,88 (s širok, 1H, 16-metilen); 5,13 (s širok, 1H, 16-metilen); 5,82 (s širok, 1H, H-4)

b) 16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

4.9 g spojine, opisane v Primeru 32a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4b) in 1e). Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana in digeriranju produkta z diizopropil etrom dobimo 1,52 g 32b).

Tališče: 141 °C (razkroj) [a]_D ²⁰ = -358,8 ⁰ (CHCI₃; c = 0,515) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,84 (s širok, 1H, 16metilen); 4,90 (s širok, 1H, 16-metilen); 5,68 (s širok, 1H, H-4)

Primer 33

16-metilen-14.17-etano-19-norpreqna-4.6-dien-3.20-dion

600 mg 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)J-16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona iz Primera 32a) pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 2a), 2b) in 1 e). Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana in kristalizaciji produkta iz diizopropil etra dobimo 70 mg 33).

¹ H-NMR (CDCIg); d = 1,10 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 4,86 (s širok, 1 H, 16metilen); 4,92 (s širok, 1H, 16-metilen); 5,78 (s širok, 1H, H-4); 6,10-6,26 (m, 2H, H-6 in H-7)

-57Primer 34

16«-metil-14,17-etano-19-norpregna-4.6-dien-3.20-dion

a) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-16a-[[(metilsulfonil)oksi]metil]-14,17-etano-19norpregna-1,3,5(10)-trien

11,7 g pod 28b) opisane spojine, raztopljene v zmesi iz 15 ml piridina in 110 ml diklorometana zmešamo pri 0 °C počasi s 4,7 ml klorida metansulfonske kisline. Po 24 urah pri sobni temperaturi zmešamo s koncentrirano, ledeno mrzlo raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Organsko fazo izperemo trikrat s koncentrirano, ledeno mrzlo raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, sušimo nad natrijevim sulfatom in filtriramo. Pod zmanjšanim tlakom odstranimo vse hlapne sestavine. Dobimo 14,3 g 34a), ki jih brez čiščenja pretvorimo naprej.

¹H-NMR (CDCIg): d = 1,11 ppm (s, 3H, H-18); 1,31 (s, 3H, H-21); 3,02 (s, 3H, SO₂CH₃); 3,68 (s, 3H, 3-OCHg); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,12 (dd, J = 9 in 10 Hz, 1 H, 16-CH₂); 4,80 (dd, J = 4 in 10 Hz, 1 H, 16-CH₂); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,20 (d,J = 9Hz, 1H, H-1)

b) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien

14,3 g spojine, opisane pod 34a), suspendiramo v 20 ml tetrahidrofurana in zmešamo s 150 ml 1 molame raztopine litijevega trietilborhidrida v tetrahidrofuranu. Po 5,5 urah segrevanja pod argonom pustimo 15 ur pri sobni temperaturi in porazdelimo med etil acetat in koncentrirano raztopino amonijevega klorida. Organsko fazo izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 6,0 g 34b).

Tališče: 132-134 °C.

¹H-NMR (CDCIg): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,19 (d, J = 7,5 Hz, 16-CHg); 1,30 (s, 3H, H-21);

3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,83-4,04 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,62 (d, J = 3Hz, 1 H, H-4); 6,71 (dd,

J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

-58c) 3-metoksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5 (10)-trien-20-on

5,96 g spojine, opisane pod 34b), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1e). Dobimo 5,58 g 34c) kot surovi produkt.

Tališče: 115-116 °C [a]_D ²⁰ = +51,3° (CHCI₃; c = 0,530) ¹H-NMR (CDCIg); d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 16-CHg); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (S, 3H, 3-OCHg); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

d) 3-metoksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5 (10)4πβη-20ξ-οΙ

5,53 g spojine, opisane pod 34c), raztopimo v zmesi iz 90 ml metanola in 130 ml diklorometana in po porcijah zmešamo z 2,37 g natrijevega borhidrida. Po 2 urah pri sobni temperaturi zmešamo z vodo, nakisamo z 2-normalno solno kislino in vodno fazo dvakrat ekstrahiramo z diklorometanom. Po izpiranju organske faze z vodo, s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in koncentrirano raztopino kuhinjske soli sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 4,28 g 34d).

¹ Η-NMR (CDCIg): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,04 (1,13) (d, J = 7,5 Hz, 16-CH₃); 1,24 (1,22) (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,88-3,98 (m, 1H, H-20); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1) (Signali 2. stereomera v oklepajih)

e) 3-metoksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5 (10)dien-20 ξ -ol

4,26 g spojine, opisane pod 34d), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1d). Dobimo 4,45 g 34e) kot surovi produkt.

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 16-CHg); 1,20 (d, J = 6,5

Hz, 3H, H-21); 3,53 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84-3-96 (m, 1H, H-20); 4,64 (s širok, 1H, H-2) (NMR podatki samo za glavni diastereomer)

-59f) 16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion g spojine, opisane pod 34e), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1e), 2a), 2b) in 7c). Dobimo 446 mg 34f).

Tališče: 165 °C [a]_D ²⁰ = +16,4 ⁰ (CHCI₃; c = 0,525) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CHg); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s širok, 1H, H-4); 6,08-6,22 (m, 2H, H-6 in H-7)

Primer 35

16«-metil-14.17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3.20-dion

2,5 g spojine, opisane pod 34e), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4a), 4b) in 7c). Dobimo 410 mg 35).

Tališče: 125-126 °C [a]_D ²⁰ = -300,7 ⁰ (CHCi₃; c = 0,530) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,98 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CHg); 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,68 (s širok, 1H, H-4)

Primer 36

16a-21 -dimetil-14.17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion

3,2 g spojine, opisane pod 34e), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4a), 4b), 9a), 7c), 7a) in 1e). Dobimo 308 mg 36).

[a]_D ²⁰ = -274,3 ⁰ (CHCIg; c = 0,535) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CH₃); 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 5,69 (s širok, 1H, H-4)

-60Primer 37

-hidroksi-16a-metil-14.17-etano-19-norprean-4-en-3.20-dion

1,25 g spojine, opisane pod 34e), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1e), 9a), 7c), 5c), 5d), 1e) in 5g). Dobimo 73 mg 37).

[a]_D ²⁰ = +56,4 ⁰ (CHCI₃; c = 0,250) ¹H-NMR (CDCIg): d = 0,97 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CHg); 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 4,22 (s širok, 2H, H-21); 5,82 (s širok, 1H, H-4)

Primer 38

17²-metil-14.17-eteno-19-norpregn-4-en-3.20-dion

a) 17a-etinil-3-metoksi-15-metilestra-1,3,5(10), 15-tetraen-17 β -ol

Pri 0 °C uvajamo 30 minut acetilen v 500 ml tetrahidrofurana. Takoj nato dodamo po kapljicah 230 ml 1,6 molarne raztopine n-butillitija v heksanu. Po nadaljnjih 30 minutah dodamo po kapljicah raztopino iz 12,1 g 3-metoksi-15-metil-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona (glej DE 4326240 A1) v 250 ml tetrahidrofurana. Po 30 minutah porazdelimo med polnasičeno raztopino kuhinjske soli in etil acetat, izperemo organsko fazo s polnasičeno in nasičeno raztopino kuhinjske soli, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Pri tem se začne kristalizacija. Skupno dobimo 12,12 g 38a).

[a]_D ²⁰ = -191,4 ⁰ (CHCI₃; c = 0,500) ¹H-NMR (CDCIg); d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,90 (s širok, 3H, 15-CH₃); 2,66 (s, 1H, 17etinil); 3,79 (s, 3H, 3-OCHg); 5,40 (s širok, 1H, H-16); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

b) 3-metoksi-17²-metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on

-6112,10 g spojine, opisane pod 38a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1a) in ib). Dobimo 8,95 g 38b).

Tališče: 123,5-125 °C ia]_D ²⁰ = -207,5 ⁰ (CHCI₃; c = 0,520) ¹ H-NMR (CDClg); d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,88 (s širok, 3H, 17²-CH₃); 2,21 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,66 (s širok, 1H, H-17¹); 6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

c) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi) ]-3-metoksi-17²-metil-14,17-eteno-19-norpregna-2,5(10)-dien

1,50 g spojine, opisane pod 38b), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1c) in 1d). Dobimo 1,65 g surovega 38c).

¹ H-NMR (CDClg): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 1,80 (s širok, 3H, 17²-CH₃); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,65 (s širok, 1H, H-2); 5,53 (s širok, 1H, H-17¹)

d) 17²-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

270 mg spojine, opisane pod 38c), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1e). Po HPLC dobimo 126 mg 38d).

¹ H-NMR (CDClg): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,82 (s širok, 3H, 17²-CH₃); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,63 (s širok, 1H, H-17¹); 5,85 (s širok, 1H, H-4)

Primer 39

17²-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3.20-dion

1,41 g spojine, opisane pod 38c), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4a) in 4b). Po

HPLC dobimo 178 mg 39).

[a]_D ²⁰ = -306,2 ⁰ (CHCI₃; c = 0,510)

-62¹ Η-NMR (CDCIg): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,73 (s širok, 3H, 17²-CH₃); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,67 in 5,73 (s širok, po 1H, H-17¹)

Primer 40 (17²fl)-17²-metil-14.17-etano-19-norpreQn-4-en-3.20-dion

a) (17²A)-3-metoksi-17²-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on

7,95 g spojine, opisane pod 38b), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 12a). Dobimo 6,97 g 40a).

Tališče: 107,5-109,5 °C ¹H-NMR (CDCIg); d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 6,61 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,23 (d, J = 9Hz, 1H, H-1)

b) (17²Λ)-20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-17²-metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)dien

3,5 g spojine, opisane pod 40a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1c) in 1d). Dobimo 4,0 g surovega 40b), ki ga brez nadaljnjega čiščenja pretvorimo naprej.

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCHg); 3,83-4,00 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,64 (s širok, 1H, H-2)

c) (17²/?)-17²-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

0,27 g spojine, opisane pod 40b), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1e). Dobimo 0,14 g40c).

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,05 (s, 3H,

H-21); 5,79 (s širok, 1H, H-4)

-63Primer 41 (17²/7)-17²-metil-l 4.17-etano-19-norpreana-4.6-dien-3.20-dion

1,1 g spojine, opisane pod 40b), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1 e), 2a) in 2b). Dobimo 0,21 g 41).

[a]_D ²⁰ = +117,3 ⁰ (CHCI₃; c = 0,450) ¹H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH3); 0,99 (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,68 (s širok, 1H, H-4); 6,11-6,27 (m, 2H, H-6 in H-7)

Primer 42 (17²/7)-17²-metil-14,17-etano-l 9-norpregna-4.9-dien-3.20-dion

1,4 g spojine, opisane pod 40b), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4a) in 4b). Dobimo 0,56 g 42).

Tališče: 118-120 °C [a]_D ²⁰ = -270,5 ⁰ (CHCI₃; c = 0,495) ¹H-NMR (CDCI3): d = 1,06 ppm (s, 3H, H-18); 1,09 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH3); 2,09 (S, 3H, H-21); 5,66 (s širok, 1H, H-4)

Primer 43 (17²/7)-l7².21 -dimetil-14.17-etano-l 9-norpregna-4.9-dien-3.20-dion

a) (17²R)A 7²,21 -dimetil-20,20-[ 1,2-etandiilbis(oksi)J>14,17-etano-19-norpregn-5(10)-en-3-on

3,65 g spojine, opisane pod 40a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 7a), 1c), 1 d) in 8c). Dobimo 2,33 g 43a) in poleg tega 0,63 g (17²/?)-17² 2l-dimetil-20,20-|[1,2etandiilbis(oksi) J-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona.

-64¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,86 ppm (t, J= 7,7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CHg); 2,67 in 2,78 (d, J = 20 Hz, po 1H, H-4); 3,90-4,08 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-)

b) (17²fi)-17²,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

2,33 g spojine, opisane pod 43a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4b) in 1e). Dobimo 0,8 g 43b) in poleg tega 0,48 g (17²/^-17²,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna5(10),9(11 )-dien-3,20-diona.

[a]_D ²⁰ za spojino 43b) = -285,4 ⁰ (CHCI₃; c = 0,515) ¹ H-NMR (CDCIg) za spojino 43b): d = 1,00 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 1,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 5,67 (s Širok, 1H, H-4) ¹ H-NMR (CDCI3) za (17²A)-17² 21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-5 (10),9(1 l)-dien-3,20dion: d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J= 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,04 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²CH3); 2,88 (s širok, 2H, H-4); 5,59-5,68 (m, 1H, H-11)

Primer 44 (17²/7>-17² 21 -dimetil-14.17-etano-19-norpregna-4.9,11 -trien-3.20-dion

0,45 g (17²A)-17²,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-3,20-diona, spojine, opisane v Primeru 43b), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 9c). Dobimo 0,16 g 44).

(a]_D ²⁰ = -48,1 ⁰ (CHCI₃; c = 0,455) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 1,00 (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CHg); 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,76 (s širok, 3H, H-4); 6,44 (d, J = 12 Hz; 1H, H-11); 6,48 (d, J = 12 Hz; 1H, H-12)

Primer 45 (17²/7)-17².21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3.20-dion

0,62 g (17²/i)-17²,21 -dimetil-20,20-[ 1,2-etandiilbis(oksi)J-4,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona,

-65spojine, opisane v Primeru 43a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 2a), 2b) in 1e). Dobimo 0,13 g 45).

¹ H-NMR (CDCI3) za spojino 43b): d = 0,93-1,02 ppm (m, 9H, 17²-CH3 H-18 in H-22). 5,76 (s Širok, 1H, H-4); 6,12-6,24 (m, 2H, H-6 in H-7)

Primer 46

14.17-etano-19-norpregna-4.15-dien-3.20-dion

a) 15p,16p-dihidro-3-metoksi[1,35dioksoloi4^,,5':15,16r14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)trien-2',20-dion g spojine, opisane v Primeru 1a), zmešamo z 90,5 ml vinilen karbonata in 50 mg hidrokinona in držimo pod argonom 18 ur pri temperaturi kopeli 170 °C. Po odstranitvi vseh hlapnih sestavin v visokem vakuumu kromatografiramo preostanek na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Po kristalizaciji iz zmesi diizopropil etra in acetona dobimo 56,04 g 46a).

Tališče: 217-217,5 °C [a]_D ²⁰ = -219,8 ⁰ (CHCI₃; c = 0,495) ¹ H-NMR (CDCIg); d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCHg); 4,99 in 5,76 (2d, J = 8 Hz, H-15 in H-16); 6,31 in 6,40 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

b) 15p,16(i-dihidro-3-metoksi[1,3]dioksolo[4^,,5^,:15,16]-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)trien-2',2O-dion g spojine, opisane v Primeru 46a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 12a). Dobimo 56g46b).

Tališče: 223-224 °C (a^²⁰ = -111,2° (CHCI₃; c = 0,515) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,68 in 5,48 (2dd, J = 1,5 in 9 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J

-66= 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

c) 15 a, 16a-dihidroksi-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on g spojine, opisane v Primeru 46b), segrevamo s 26 g kalijevega karbonata v zmesi iz 250 ml metanola, 500 ml tetrahidrofurana in 150 ml vode 6 ur do vrenja. Po pretežni odstranitvi topila vlijemo na 21 ledene vode, odsesamo in filtrirno pogačo izperemo z 1 I vode. Dobimo 45,80 g 46c).

¹ H-NMR (CDCIg); d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,843,93 in 4,62-4,71 (2m, po 1H, H-17¹ in H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

d) 3-metoksi-l 4,17-etano-l 9-norpregna-1,3,5(10), 15-tetraen-20-on

45,7 g spojine, opisane v Primeru 46c), raztopimo v 1,5 litra diklorometana in pri 0 °C zmešamo s 150 ml trimetil ortoformiata ter 6 g piridinijevega paratoluen sulfonata. Po 6 urah pri sobni temperaturi filtriramo nasedlino preko kolone silikagela in zgostimo. Preostanek pri izparevanju poberemo v 1 liter acetanhidrida in 5 ur segrevamo do vrenja. Po zgostitvi porazdelimo preostanek med koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in diklorometan. Po izpiranju organske faze s koncentrirano raztopino kuhinjske soli, sušenju nad natrijevim sulfatom, filtriranju in zgoščevanju, kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 6,75 g 46d). Vse polarne frakcije kromatografije združimo in zgostimo. Preostanek segrevamo z 20 g kalijevega karbonata v 800 ml metanola 3 ure do vrenja in vlijemo na 2 litra ledene vode, odsesamo in filtrirno pogačo izperemo z 0,5 litra vode. Dobimo 27,5 g spojine, opisane v Primeru 46c), iz Česar dobimo po metodi, opisani v Primeru 46d) nadaljnjih 4,50 g 46d).

[a]_D ²⁰ = +0,5 ⁰ (CHCIg; c = 0,505) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCHg); 6,22 in 6,13 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-15 in H-16); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz,

1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1 H, H-1)

-67e) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)l-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10),15-trien

4,5 g spojine, opisane v Primeru 46d), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1 c) in 1d). Dobimo 5,33 g surovega 46e).

¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCHg); 3,934,07 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,65 (S širok, 1H, H-2); 5,94 in 6,03 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-15 in H-16)

f) 14,17-etano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

2,0 g spojine, opisane v Primeru 46e), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1 e). Dobimo

1,32 g surovega 46f).

Tališče: 131 -133 °C ia]_D ²⁰ = +32,0 ⁰ (CHCI₃; c = 0,505) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,93 ppm (S, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,85 (s širok, 1H, H-4); 6,05 in 6,19 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-15 in H-16)

Primer 47

14.17-etano-l 9-norpreana-4.6.15-trien-3.20-dion

1,2 g spojine, opisane v Primeru 46f), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 2a) in 2b). Dobimo 0,54 g 47).

Tališče: 138-140 °C [al_D ²⁰ = -28,7 ⁰ (CHCIg; c = 0,480) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,79 (s širok, 1H, H-4); 6,14 do 6,34 (m, 4H, H-6 in H-7 in H-15 in H-16)

-68Primer 48

14,17-etano-19-norpregna-4.9.15-trien-3.20-dion

3,33 g spojine, opisane v Primeru 46e), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 8c) in 4b). Dobimo 1,08 g 48).

[a]_D ²⁰ = -272,4 ⁰ (CHCIgi C = 0,475) ¹H-NMR (CDCIg): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,70 (s širok, 1H, H-4); 6,06 in 6,23 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)

Primer 49

-hidroksi-14.17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3.20-dion

a) 3,3-{1,2-etandiilbis(oksi)]]-14,17-etano-19-norpregna-5(10),9(11),15-trien-20-on

1,0 g spojine, opisane v Primeru 48), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1c). Dobimo 0,29 g 49a) ter 0,7 g ustreznega 3,20-bisketala.

¹H-NMR (CDCIg): d = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,00 (s, 4H, 3-OCH₂CH₂O-); 5,51 (s širok, 1H, H-11); 6,04 in 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)

b) 21 -h idroksi-4,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion

0,28 g spojine, opisane v Primeru 49a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 5c), 5d), 1 e) in 5g). Dobimo 11 mg 49b).

¹H-NMR (CDCIg): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 4,33 in 4,42 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-21); 5,70 (s širok, 1H, H-4); 6,12 in 6,15 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)

Primer 50

-metil-14,17-etano-19-norpregna-4.15-dien-3.20-dion

-69a) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)(-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3-on

6,6 g v Primeru 46d) opisane spojine pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 7a), 8a), 1 d) in 8c). Dobimo 0,605 g 50a) ter 3,70 g 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)]-21-metil-14,17-etano-19norpregna-5(10),15-dien-3-ona.

¹H-NMR (CDCI₃) za spojino 50a): d = 0,93 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 3,98-4,15 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,83 (s širok, 1H, H-4); 5,96 (s, 2H, H-15 in H-16) ¹H-NMR (CDCIg) za 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)(-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-5(l 0),15dien-3-on: d = 0,94 ppm (t, J — 7 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,70 in 2,80 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-4); 3,96-4,14 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,94 in 6,01 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)

b) 21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

142 mg spojine, opisane v Primeru 50a), pretvorimo po metodi, opisani v Primeru 1e). Dobimo 127g50b).

Tališče: 140-141 °C (a]_D ²⁰ = +25,4 ⁰ (CHCI₃; c = 0,495) ¹H-NMR (CDCIg): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,85 (s širok, 1H, H-4); 6,05 in 6,20 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)

Primer 51

-metil-14.17-etano-19-norpreana-4.6.15-trien-3.20-dion

460 mg spojine, opisane v Primeru 50a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 2a), 2b) in 1 e). Dobimo 210 mg 51).

Tališče: 153,5-154-5 °C (a]_D ²⁰ = -37,9 ⁰ (CHCI₃; c = 0,490) ¹H-NMR (CDCIg): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s širok, 1H,

H-4); 6,16 do 6,36 (m, 4H, H-6 in H-7 in H-15 in H-16)

-70Primer 52

-metil-14.17-etano-19-norpregna-4.9.15-trien-3.2Q-dion

3,7 g 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)J-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-5(10),l5-dien-3-ona iz Primera 50a) pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 4b) in 1e). Dobimo 2,1 g 52).

¹ H-NMR (CDCIg): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,70 (s širok, 1H, H-4); 6,06 in 6,24 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)

Primera 53 in 54

53: (21 ff)-21 -hidroksi-21 -metil-14.17-etano-19-norDreqna-4.9.15-trien-3,20-dion

54: (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14.17-etano-19-norpreana-4.9,15-trien-3.20-dion

1,72 g spojine, opisane v Primeru 52), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 9a), 5c), 5d), 1e) in 5g). Dobimo 198 mg 53) in 250 mg 54).

53: [a]_D ²⁰ = -290,0 ⁰ (CHCI₃; c = 0,520) ¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H, H-22); 4,43 do 4,56 (m, 1H, H-21); 5,68 (s širok, 1H, H-4); 6,15 in 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)

54: |a]_D ²⁰ = -218,4 ⁰ (CHCI₃; c = 0,515) ¹ H-NMR (CDCIg); d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H, H-22); 4,41 do 4,52 (m, 1H, H-21); 5,71 (s širok, 1H, H-4); 6,10 in 6,18 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 in H-16)

Primer 55

16-metil-14.17-etano-19-norpregna-4.15-dien-3,2Q-dion

a) 3-metoksi-20-okso-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16-karboksilne kisline metil ester

-7120 g spojine, opisane v Primeru 1 a), 20 ml metil estra propiolne kisline in 50 mg hidrokinona držimo v zaprti cevi pod argonom 34 ur pri temperaturi kopeli 110 °C. Po ohladitvi, odstranitvi hlapnih sestavin in kromatografiji preostanka na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 12,66 g 55a).

Tališče; 149-149,5 °C [a]_D ²⁰ = -8,3 ⁰ (CHCI₃; c = 0,505) ¹H-NMR (CDCi₃); d = 1,30 ppm (s, 3H, H-18); 2,28 (s, 3H, H-21); 3,73 in 3,78 (2s, po 3H, 3OCH₃ in CO₂CH₃); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 6,76 in 7,02 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1); 7,58 (s, 1H, H-15)

b) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16karboksilne kisline metil ester

10,83 g spojine, opisane v Primeru 55a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primeru 1c). Dobimo 11,46 g 55b).

Tališče: 147-147,5 °C [a]_D ²⁰ = -14,7 ⁰ (CHCI₃; c = 0,530) ¹H-NMR (CDCIg): d = 1,28 ppm (s, 3H, H-18); 1,55 (s, 3H, H-21); 3,73 in 3,78 (2s, po 3H, 3OCH₃ in CO₂CH₃); 3,95 do 4,11 (m, 4H, 20 -OCH₂CH₂O-); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 6,67 in 6,80 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1); 7,50 (s, 1H, H-15)

c) 20,20-[1,2-etandiilbis(oksi)]-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16karboksilne kisline metil ester

2,50 g spojine, opisane v Primeru 55b), hidriramo na 100 mg paladija na oglju (10%) v zmesi iz po 250 ml metanola in etil acetata pri normalnem tlaku, dokler se ne absorbira 1 ekvivalent vodika. Po odfiltriranju katalizatorja, zgostitvi in kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 1,99 g 55c).

¹H-NMR (CDCIg); d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,54 (s, 3H, H-21); 3,73 in 3,78 (2s, po 3H, 3OCH₃ in CO₂CH₃); 3,90 do 4,06 (m, 4H, 20 -OCH₂CH₂O-); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 6,92 (s, 1 H, H-15); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1 H, H-1)

-72d) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)J-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16metanol

2,52 g spojine, opisane v Primeru 55c), raztopljene v 40 ml tetrahidrofurana, zmešamo s 157 mg cinkovega klorida. Pri -78 °C dodamo po kapljicah 24 ml 1,2 molarne raztopine diizobutil aluminijevega hidrida v toluenu. Takoj nato pustimo 3,5 ur pri tej temperaturi, zmešamo z vodo, odtajamo in ekstrahiramo z etil acetatom, izperemo organsko fazo s koncentrirano raztopino kuhinjske soli, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Po kromatografiji na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana dobimo 1,46 g 55d).

¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,39 (s, 3H, H-21); 3,24 do 3,32 (m, 1 H, 16CH₂); 3,78 (s, 3H, 3-OCHg); 3,94 do 4,13 (m, 4H, 20 -OCH₂CH₂O-); 4,18 do 4,26 (m, 1H, 16CH₂); 6,00 (s širok, 1H, H-15); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,20(d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

e) 16-[(acetiloksi)metil]-20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)J-3-metoksi-14,17-etano-19-norpregna1,3,5(10),15-tetraen

1,475 g v Primeru 55d) opisane spojine v 60 ml piridina zmešamo pri 0 °C po kapljicah z 1,3 ml acetil klorida. Po 1,5 ure pri sobni temperaturi zlijemo na ledeno mrzlo koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo zaporedoma izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in raztopino kuhinjske soli, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in zgostimo. Dobimo 1,85 g surovega 55e).

¹ H-NMR (CDCIg); d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 2,09 (s, 3H, acetat); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,92 do 4,12 (m, 4H, 20 -OCH₂CH₂O-); 4,74 in 4,82 (2d, J = 1,5 in 20 Hz, po 1H, 16-CH₂); 5,95 (s širok, 1H, H-15); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,20(d,J = 9Hz, 1H, H-1)

f) 16-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

1,73 g surovega 55e) pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1 d) in 1e). Dobimo 34 mg

-7355f) in 92 mg spojine, opisane v Primeru 31 b).

¹ H-NMR (CDClg): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,77 (s širok, 3H, 16-CH₃); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,62 (s širok, 1H, H-15); 5,84 (s širok, 1 H, H-4)

Primer 56

β. 16 cc-dimetil-14,17-eteno-19-nororegn-4-en-3.20-dion

a) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)l-3-metoksi-15 β -metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien16a-karboksilne kisline metil ester

K 30,47 g bakrovega(l) jodida v 420 ml dietil etra dodamo po kapljicah pri 0 °C 200 ml 1,6 molarne raztopine metillitija v dietil etru. Po 30 minutah pri tej temperaturi razredčimo s 500 ml tetrahidrofurana. Po ohladitvi na 50 °C dodamo po kapljicah 7,0 g spojine, opisane v Primeru 55b), v 200 ml tetrahidrofurana. Po segretju na 0 °C pustimo pri tej temperaturi 4 ure. Po dodatku koncentrirane raztopine amonijevega klorida pri -20 °C porazdelimo med vodo in etil acetat, organsko fazo izperemo zaporedoma z raztopino amoniaka, vodo in koncentrirano raztopino kuhinjske soli, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo, zgostimo in preostanek kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 5,47 g 56a).

¹ H-NMR (CDClg): d = 1,18 ppm (d, J = 7 Hz, 3H, 15-CH₃); 1,20 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H21); 3,14 (d, J = 5 Hz, 1H, H-16); 3,62 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,79 do 4,13 (m, 4H, 20 -OCH₂CH₂O-); 5,98 in 6,30 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

b) 15β, 16a-dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

2,0 g spojine, opisane v Primeru 56a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 28c), 34a), 34b),1d) in 1e). Dobimo 303 mg 56b).

[aJ_D ²⁰ = +99,8 ⁰ (CHCI₃; c = 0,510) ¹ H-NMR (CDClg): d = 0,88 in 1,05 ppm (2d, J = 7 Hz, po 3H, 15-CH₃ in 16-CH₃); 1,04 (s, 3H, H-18); 2,14 (s, 3H, H-21); 5,85 (s širok, 1H, H-4); 6,01 in 6,20 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in

-74Η-17²)

Primer 57 β,16a-dimetil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-dion

1,48 g spojine, opisane v Primeru 56a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 28c), 34a), 34b), 55c), 1d) in 1e). Dobimo 223 mg 57).

Tališče: 212-214 °C [a]_D ²⁰ = +21,1 ⁰ (CHCI₃; c = 0,505) ¹H-NMR (CDCIg): d = 0,97 in 1,01 ppm (2d, J = 7 Hz, po 3H, 15-CHg in 16-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,82 (s širok, 1H, H-4)

Primer 58

2'.5', 15 β. 1 ep-tetrahidrofurofS¹^¹:15.161-14,17-eteno-19-norprean-4-en-3.20-dion

a) 15 p. 16 p-dihidro-3-metoksi[2H.5H1furo[3'.4': 15.161-14.17-eteno-19-norpregna-1.3.5, (10)trien-2'.5'.20-trion

10,0 g spojine, opisane v Primeru 1a) in 10,0 g anhidrida maleinske kisline mešamo 18 ur pri 95 °C pod argonom. Po odstranitvi prebitnega anhidrida maleinske kisline v visokem vakuumu kristaliziramo preostanek iz diizopropil etra. Dobimo 9,8 g 58a).

Tališče: 186-187 °C (razkroj) {a]_D ²⁰ = +197,0 ⁰ (CHCI₃; c = 0,500) ¹H-NMR (CDCIg): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,57 in 4,47 (2d, J = 8 Hz, po 1H, H-15 in H-16); 3,79 (s, 3H, 3-OCHg); 6,41 in 6,49 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²); 6,66 (d, J - 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

b) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi)l-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-15a,16a-dimetanol

5,45 g spojine, opisane v Primeru 58a), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 34d), 7c), 1c) in 28c). Dobimo 4,13 g surovega 58b).

-75¹H-NMR (CDCIg): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,48 do 3,58 in 3,60 do 3,69 (2m, po 1H, CH₂OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,93 do 4,10 (m, 6H, CH₂OH in 20-OCH₂CH₂O-);

5,96 in 6,04 (2d, J - 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = in 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

c) 20,20-(1,2-etandiilbis(oksi) 1-3-metoksi -2' ,5', 15 β, 16 p-tetrah id rof u ro [ 3‘ ,4': 15,16J-14,17-eteno19-norpregna-1,3,5,(10)-trien

4,1 g spojine, opisane v Primeru 58b), ohladimo v zmesi iz 70 ml diklorometana in 14 ml piridina na 0 °C in po kapljicah zmešamo s skupaj 3,34 ml metansulfonske kisline klorida. Po 3 urah mešanja pri sobni temperaturi zmešamo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Po 20 minutah porazdelimo med vodo in etil acetat, organsko fazo izperemo s koncentrirano raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in raztopino kuhinjske soli, sušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo, zgostimo in kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz etil acetata in heksana. Dobimo 0,81 g 58c).

Tališče: 148-150 °C [aj_D ²⁰ = +135,0 ⁰ (CHCI₃; c = 0,480) ¹H-NMR (CDCIg): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 do 3,83 (m, 4H, 15-CH₂in 16-CH₂); 3,79 (S, 3H, 3-OCHg); 3,85 do 4,08 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,12 in 6,18 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ in H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 in 3 Hz, 1 H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-1)

d) 2',5', 15 β, 16 p-tetrahidrofuro[3‘,4': 15,16 J-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

0,41 g spojine, opisane v Primeru 58c), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 1 d) in 1 e). Dobimo 0,23 g 58d).

Tališče: 163,5-165 °C Jafo²⁰ = +149,8 ⁰ (CHCI₃; c = 0,485) ¹H-NMR (CDCIg): d = 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, H-21); 3,33 do 3,46 in 3,60 do 3,76 <2m, po 2H, 15-CH₂ in 16-CH₂); 5,88 (s širok, 1H, H-4); 6,21 in 6,27 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H17¹ in H-17²)

-76Primer 59

Ζ'.δ'.Ιδβ.Ιδβ-ίΒίΓΗΝάΓοίυΓΟίδ'Λ'Ίδ.ΙβΙ-Μ.ΙΪ-θΐΗηο-ΙΘ-ηοΓΡΓθαη^-θη^^Ο-όΐοη

0,4 g spojine, opisane v Primeru 58c), pretvorimo po metodah, navedenih v Primerih 55c), 1d) in 1e). Dobimo 0,234 g 59).

Tališče: 187-189 °C laJ_D ²⁰ = +72,8 ⁰ (CHCI₃; c = 0,520)

Primer 60

14.17-etano-18a-homo-19-norpregna-4.15-dien-3.20-dion

a) 3-metoksi-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-1,3,5 (10), 15-tetraen-20-on

34,0 g 3-metoksi-15-metil-18a-homoestra-1,3,5 (10),15-tetraen-17-ona (glej DE 3710728 A1) pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 38a), 1a), 58a) in 18a) in takoj nato z dvakrat normalnim natrijevim lugom v tetrahidrofuranu. 2,0 g nastajajoče dikarboksilne kisline raztopimo kot surovi produkt v 20 ml piridina, zmešamo z 2,2 g svinčevega tetraacetata in segrevamo 10 ur na 70 °C. Takoj nato vnesemo reakcijsko zmes v štirikrat normalno solno kislino. Oborino odfiltriramo in kromatografiramo na silikagelu z zmesjo iz n-heksana in etil acetata. Dobimo 90 mg 60a).

¹ H-NMR (CDCIg): d = 0,62 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-18a); 2,25 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3OCHg); 6,10 in 6,26 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-15 in H-16); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

b) 14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

115 mg spojine, opisane pod 60a), pretvorimo po metodah, opisanih v Primerih 1c), id) in 1e).

Dobimo 18 mg 60b).

-77¹H-NMR (CDCIg); d = 0,63 ppm (t, J = 8 Hz, 3H, H-18a); 2,23 (S, 3H, H-21); 5,86 (s širok, 1H

H-4); 6,03 in 6,24 (2d, J = 5 Hz, po 1H, H-15 in H-16)

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1) 14,17-C₂-premoščeni steroidi s splošno formulo (I), v čemer stojijo

R³ za atom kisika, skupino hidroksiimino ali dva atoma vodika,

R⁶ za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek na a- ali β- stoječ C_n-C₄-alkil ostanek, pri Čemer tedaj R⁶' in R⁷ predstavljata atome vodika, ali pa

R⁶ za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek C₁ -C₄-alkil ostanek, pri čemer tedaj R⁶ in R⁷ predstavljata skupno dodatno vez,

R⁷ za na a- ali β- stoječ C₁ -C₄-alkil ostanek, pri čemer tedaj R⁶ in R⁶’ predstavljata atome vodika, ali pa

R⁶ in R⁷ skupaj za na a- ali β- stoječo metilensko skupino in R⁶ za atom vodika ali

-79R⁶ in R® skupaj za etilensko ali metilensko skupino in R⁷ za atom vodika,

R⁹ in R¹⁰ vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez,

R¹¹ in R¹² vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez,

R¹³ za metilno ali etilno skupino,

R¹⁵ za atom vodika ali nek C₁ -C₃-alkil ostanek,

R¹⁶ in R¹⁶' neodvisno drug od drugega za atom vodika, nek C₁ -C₃-alkil ostanek ali nek C₂-C₄-alkenil ostanek ali skupaj za neko C^C^alkilidensko skupino

R¹⁵ in R¹⁶ za neko skupno vez ter R¹⁶ za atom vodika ali za nek C.,-C₃-alkil ostanek ali

R¹⁵ in R¹⁶ skupaj za obroč z delno formulo v čemer pomenita n = 1 in 2 in X metilensko skupino ali atom kisika ter

R¹⁶' za atom vodika,

17¹

R za atom vodika ali nek C₁ -C₃-alkil ostanek

17²

R za atom vodika, nek C₁ -C₃-alkil ostanek ali nek C₂-C₄-alkenil ostanek

Γ 2'

R¹⁷ in R¹⁷ vsakokrat za atom vodika ali za neko skupno vez,

R²¹ za atom vodika, nek -C₃-alkil ostanek,

-80R²¹ za atom vodika, nek C₁ -C₃-alkil ostanek ali skupino hidroksi, z izjemo spojine 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion.
2) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da R³ stoji za atom kisika ali dva atoma vodika.
3) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da stoji R⁶ za atom vodika aii nek na a- ali β- stoječ C.,-C₄-alkil ostanek, če R⁶ in R⁷ predstavljata atome vodika.
4) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da R⁶ stoji za atom vodika, klora ali broma ali za nek C^C^alkil ostanek, če R⁶ in R⁷ predstavljata neko skupno dodatno vez.
5) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da R¹⁶ in R¹⁶stojita vsakokrat za atom vodika, vsakokrat za metilno skupino ali eden od obeh teh substituentov za neko C^C^alkilno ali vinilno skupino in drugi od obeh teh substituentov za atom vodika ali oba substituenta skupaj za neko C₁ -C₃-alkilidensko skupino.

17¹
6) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da stoji R¹' za atom vodika ali nek C₁-C₃-alkil ostanek in r¹⁷ za atom vodika, nek C₁-C₃-alkil ostanek ali nek C₂-C₄-alkenil ostanek in da R¹⁷ in R¹⁷ vsakokrat stojita za atom vodika ali skupaj za neko dodatno vez.
7) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da stoji R²¹ za atom vodika ali nek C₁ -C₃-alkil ostanek ter R²¹ za atom vodika ali skupino hidroksi.
8) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je alkil ostanek R⁶, R⁷, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁶', R¹⁷ , R¹⁷ , R²¹ in/ali R²¹ metil ali etil ostanek.
9) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je C₂-C₄alkenil ostanek za R¹⁶, R¹⁶' in/ali R¹⁷^ nek vinil ostanek.

-8110) Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, namreč:

14.17- etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

14.17- etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14.17- etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

14.17- etano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion;

14.17- etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

21-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,2O-dion;

14.17- eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

14.17- eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14.17- eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21 -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-dion;

21 -hidroksi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

21 -hidroksi-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

17¹ -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

17¹- metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

17²- metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

17²-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

15 β, 16a-dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

6-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6-kloro-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

6,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

15 β, 16 a-dimetil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

6-kloro-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

-8216a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

16a,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21-hidroksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-etenil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

16-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

(17¹ /5)-17¹ -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(17¹5)-17¹ -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(17¹ R)A 7¹ -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17¹5)-17¹ -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17²A)-17²-metil-14,17-etano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion;

(17² /5)-17²-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(17²fl)-17²-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17²A)-17²,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(17² A)-17²,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17²A)-17²,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-dion;

16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21 -hidroksi-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

21 -hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21 -hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21 -hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

(21 /7)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(21 fl)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(21 5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(21 /5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(215)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(21 R)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion; (21 5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

14.17- etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion

14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

-8314.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

14.17- etano-18a-homo-l 9-norpregna-4,15-dien-3,2O-dion

21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion

21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (21 Rj-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion (21 /5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dion (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dion (21 /5)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dion (21 S)-21 -hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dion
11) Farmacevtski pripravki, ki vsebujejo vsaj eno spojino s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1 ter nek farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
12) Uporaba spojin s splošno formulo I, v skladu z zahtevkom 1 za izdelavo zdravil.
13) Vmesni produkti s splošno formulo II

H₃CO (Π) v čemer pomenijo

R¹³ = -C2H5; R²¹ = vodik, C1-C₃-alkil ali

R¹³ = -CH3; R²¹ = C1 -C₃-aIkil in 17¹ 17²

R m R = neodvisno drug od drugega vodik ali C.,-C₃-alkil, R= vsakokrat vodik ali skupaj neka vez.

-8414) Vmesni produkti s splošno formulo 111 v čemer pomenijo

R¹³ = -CH₃, -C₂H₅,

R¹⁷ in R¹⁷^ = neodvisno drug od drugega vodik ali C-, -C₃-alkil, Γ -,2'

R¹⁷ in R¹ = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,

K = neka ketalna zaščitna skupina,

R²¹ = vodik, C₁-C₃-aIkil.
15) Vmesni produkti s splošno formulo IV v čemer pomenijo

R¹³ = CH₃, -C₂H₅,

R¹⁶ = -COOalkil, pri čemer je alkil nek C₁-C₄*alkil ostanek ali -CH₂OH ali CHO ali metilen 1 2

R¹⁷ in R¹' = neodvisno drug od drugega vodik ali C₁ -C₃-alkil,

17²’

R¹' in R' ‘ = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,

K = atom kisika ali neka ketalna zaščitna skupina,

R²¹ = vodik, C^Cg-alkil.

-8516) Vmesni produkti s splošno formulo V (V) v čemer pomenijo

R¹³ =-CH₃,-C₂Hg,

R¹⁵ in R¹⁶ =skupaj nek obroč z delnimi formulami,

C¹⁶C¹⁵

Y t

O r

X »

c¹⁶—o

7° c¹⁵—o

C¹⁶—o ali C’⁵—O v čemer pomenijo

X in Y = neodvisno drug od drugega vsakokrat atom kisika ali dva atoma vodika in

R^m = C^Cg-alkil, ali pomenijo

R¹⁵ in R¹⁶ = vsak za sebe -OH skupina ali R¹⁵ in R¹⁶ s skupaj neka vez in

17¹ 17²

R in R = neodvisno drug od drugega vodik ali C₁ -C₃-alkil, Γ -.2'

R¹⁷ in R¹⁷ = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,

K = atom kisika ali neka ketalna zaščitna skupina,

R²¹ = vodik ali C₁ -C₃-alkil.
17) Vmesni produkti s splošno formulo VI

-86h₃co (VD v čemer pomenijo

R¹³ = -CH₃, -C₂H₅,

R¹⁵ in R¹⁶ = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,

R¹⁵ = vodik ali C^Cg-alkil,

R¹⁶= -COOalkil, pri čemer je alkil nek C₁-C₄-alkil ostanek ali CH₂OH ali CHO, ali nek C^Cgalkil ostanek,

R in R¹' = neodvisno drug od drugega vodik ali C^Cg-alkil,

17¹’· 17²’

R in R = vsakokrat vodik ali skupaj neka vez,

K = atom kisika ali neka ketalna zaščitna skupina,

R²¹ = vodik ali C^Cg-alkil.
18) Vmesni produkti s splošno formulo III v skladu z zahtevkom 14, v čemer stoj» K za 1,2etandiilbis(oksi)- ali 2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi) skupino.
19) Vmesni produkti s splošno formulo IV v skladu z zahtevkom 15, v čemer stoji K, če gre za neko ketalno zaščitno skupino, za 1,2-etandiilbis(oksi)- ali 2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi) skupino.
20) Vmesni produkti s splošno formulo V v skladu z zahtevkom 16, v čemer stoji K, če gre za neko ketalno zaščitno skupino, za 1,2-etandiilbis(oksi)- ali 2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi) skupino.
21) Vmesni produkti s splošno formulo VI v skladu z zahtevkom 17, v čemer stoji K, če gre za neko ketalno zaščitno skupino, za 1,2-etandiilbis(oksi)- ali 2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oksi) skupino. \

-87IZVLEČEK

Izum opisuje 14,17-C₂-premoščene steroide s splošno formulo (I), v čemer stojijo

R³ za atom kisika, skupino hidroksiimino ali dva atoma vodika,

R⁶ za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek na a- ali β- stoječ C₁-C₄-alkil ostanek, pri čemer tedaj R⁶' in R⁷ predstavljata atome vodika, ali pa

R⁶ za atom vodika, fluora, klora ali broma ali za nek C₁-C₄-alkil ostanek, pri čemer tedaj R⁶ in R⁷ predstavljata skupno dodatno vez,

R⁷ za nek na a- ali β- stoječ C₁-C₄-alkil ostanek, pri čemer tedaj R⁶ in R⁶' predstavljata atome vodika, ali pa

R⁶ in R⁷ skupaj za neko na a- ali β- stoječo metilensko skupino in R⁶ za atom vodika ali R⁶ in R⁶ skupaj za etilensko ali metilensko skupino in R⁷ za atom vodika,

R⁹ in R¹⁰ vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez,

R¹¹ in R¹² vsakokrat za atom vodika ali neko skupno vez,

R¹³ za metilno ali etilno skupino,

R¹⁵ za atom vodika ali nek C.,-Cg-alkil ostanek,

-88R¹⁶ in R¹⁶ neodvisno drug od drugega za atom vodika, nek C₁ -Cg-alkil ostanek ali nek C₂-C₄-alkenil ostanek ali skupaj za neko C^Cg-alkilidensko skupino

R¹⁵ in R¹⁶ za neko skupno vez ter R¹⁶za atom vodika ali nek C₁-Cg-alkil ostanek ali

R¹⁵ in R¹⁶ skupaj za obroč z delno formulo v čemer pomenita n = 1 in 2 in X metilensko skupino ali atom kisika ter

R¹⁶' za atom vodika,

17¹

R za atom vodika ali nek C. -C~-alkil ostanek,

17²

R za atom vodika, nek C₁-C₃-alkil ostanek ali nek C₂-C₄-alkenil ostanek r -Z

R¹⁷ in R¹' vsakokrat za atom vodik ali za neko skupno vez,

R²¹ za atom vodika ali nek C ^Cg-alkil ostanek,

R²¹’ za atom vodika, nek C₁ -C₃-alkil ostanek ali skupino hidroksi, z izjemo spojine 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion.

Nove spojine imajo v nasprotju s spojino, izvzeto iz zahtevkov, tudi po peroralni aplikaciji močno gestageno delovanje in so primerne za izdelavo zdravil.