PL182642B1

PL182642B1 - 14alfa, 17alfa-C-zmostkowane pochodne 19-norprogesteronu

Info

Publication number: PL182642B1
Application number: PL95320799A
Authority: PL
Inventors: Klaus Schöllkopf; Wolfgang Halfbrodt; Joachim Kuhnke; Wolfgang Schwede; Karl-Heinrich Fritzemeier; Rolf Krattenmacher; Hans-Peter Muhn
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-23
Publication date: 2002-02-28
Also published as: US6147065A; DE59508403D1; EP0799238A2; BG63274B1; AU4433896A; LT4295B; UA45382C2; CA2208605C; CA2208605A1; ATE193300T1; DE4447401A1; RO119366B1; ZA9510923B; MX9704774A; JPH10511379A; LV11954A; FI972624A0; LT97106A; SK78897A3; KR100400621B1

Abstract

1. 14a , 17a -C2-zmostkowane pochodne 19-norprogesteronu o ogólnym wzorze (I), (I) w którym R3 oznacza atom tlenu lub dwa atomy wodoru, R6 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo zajmujacy poiozenie-a lub -ß rodnik C 1-C4-alkilowy, przy czym wówczas symbole R6 i R7 stanowia atomy wodoru, albo tez R6 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo rodnik C 1-C4-alkilowy, przy czym wówczas symbole R 5 i R 7 stanowia wspólne wiazanie dodatkowe, R 7 oznacza zajmujacy polozeme-a lub -ß rodnik C 1-C-1-alkilowy, przy czym wówczas symbole R6 i R 6 ' stanowiaatomy wodoru, albo R6 1 R6 wspólnie tworza grupe etylenowa lub metylenowa, a R oznacza atom wodoru, R9 i 10 10 kazdorazowo oznaczaja atom wodoru lub wspólne wiazanie, R 11 i R 12 kazdorazowo oznaczaja atom wodoru lub wspólne wiazanie, R 13 oznacza grupe metylowa lub etylowa, R I5 oznacza atom wodoru lub rodnik C 1-C3 -alkilowy, R 16 i R 16 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rodnik C 1-C3-alkilowy, rodnik C2 -C4-alkenylowy lub wspólnie tworza grupe C 1-C3-alkilidenowa, R 15 i R 16 tworza wspólne wiazanie oraz R 16 oznacza atom wodoru lub rodnik C 1-C3-alkilowy, albo R1 5 i R 16 wspólnie tworza pierscien o czastkowym wzorze w którym n stanowi liczbe 1 a X oznacza atom tlenu, oraz R 16 oznacza atom wodoru, R 17 1 oznacza atom wodoru lub rodnik C 1-C3-alkilowy, R 172 oznacza atom wodoru, rodnik C 1-C3-alkilowy lub rodnik C2-C4-alkenylowy, R 1 7 1 i R 172 kazdorazowo oznaczaja atom wodoru lub wspólne wiazanie, R 21 oznacza atom wodoru lub rodnik C 1-C3-alkilowy, R21 oznacza atom wodoru, rodnik C 1-C3-alkilowy lub grupe hydroksylowa z wyjatkiem zwiazku o nazwie 1 4 , 1 7-etano-19-norpre- gneno-4-dion-3,20 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy 14α, 17a-C₂-zmostkowanych pochodnych 19-norprogeste-

182 642 w którym

R³ oznacza atom tlenu lub dwa atomy wodoru,

R⁶ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo zajmujący położenie-α lub -β rodnik C]-C₄-alkilowy, przy czym wówczas symbole R⁶' i R⁷ stanowią atomy wodoru, albo też

R⁶ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo rodnik C_rC₄-alkilowy, przy czym wówczas symbole R⁶' i R⁷ stanowią wspólne wiązanie dodatkowe,

R⁷ oznacza zajmujący położenie-α lub -β rodnik C ]-C₄-alkilowy, przy czym wówczas symbole R⁶ i R⁶’ stanowią atomy wodoru, albo

R⁶ i R⁶' wspólnie tworzą grupę etylenową lub metylenową, a R⁷ oznacza atom wodoru,

R⁹ i 10¹⁰ każdorazowo oznaczają atom wodoru lub wspólne wiązanie,

R¹¹ i R¹² każdorazowo oznaczają atom wodoru lub wspólne wiązanie,

R¹³ oznacza grupę metylową lub etylową

R^1S oznacza atom wodoru lub rodnik C]-C₃-alkilowy,

Rić j r16' niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, rodnik C_rC₃-alkilowy, rodnik C₂-C₄-alkenylowy lub wspólnie tworzą grupę C₁-C₃-alkilidenową

R¹⁵ j R¹⁶ tworzą wspólne wiązanie oraz R¹⁶' oznacza atom wodoru lub rodnik C₁-C₃-alkilowy, albo

R¹⁵ i R¹⁶ wspólnie tworzą pierścień o cząstkowym wzorze

w którym n stanowi liczbę 1 a X oznacza atom tlenu, oraz

R¹⁶' oznacza atom wodoru,

R¹⁷ oznacza atom wodoru lub rodnik C]-C₃-alkilowy,

R¹⁷ oznacza atom wodoru, rodnik Cj-CJ-alkilowy lub rodnik C₂-C₄-alkenylowy,

R¹⁷ i R¹⁷ każdorazowo oznaczają atom wodoru lub wspólne wiązanie,

R²¹ oznacza atom wodoru lub rodnik C]-C₃-alkilowy,

R²¹' oznacza atom wodoru, rodnik C]-C₃-alkilowy lub grupę hydroksylową z wyjątkiem związku o nazwie 14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20.

Linie wężykowe -ww> w ogólnych wzorach niniej szego wynalazku oznaczaj ą że odnośny podstawnik może na odpowiednim atomie węgla znajdować się w położeniu-α lub -β.

W przypadku poprzednio jako możliwe podstawniki wspomnianych grup CpCJ-alkilowych może chodzić o grupę metylową n-propylową lub izopropylową a w przypadku grup Cj-C^alkilowych dodatkowo o grupę n-butylową izobuty Iową lub III-rz.-butylową. Grupa metylowa lub etylowa jest korzystna we wszystkich przypadkach.

W przypadku rodnika C₂-C₄-alkenylowego jako symbolu R¹⁶, R¹⁶ i/lub R¹⁷ chodzi o rodnik winylowy, allilowy, lub buten-3-ylowy; rodnik winylowy jest korzystny.

Korzystnymi według niniej szego wynalazku są takie związki o ogólnym wzorze I, w których

R³ oznacza atom tlenu lub dwa atomy wodoru, i/lub

R⁶ oznacza atom wodoru albo zajmujący położenie-α lub - βrodnik C!-C₄-alkilowy, gdy symbole R⁶' i R⁷ stanowią atomy wodoru, albo też

182 642

R⁶ oznacza atom wodoru, fluoru, chlorku lub bromu albo rodnik C ] -C₄-alkilowy, gdy wówczas symbole R⁶' i R⁷ stanowią wspólne wiązanie dodatkowe, i/lub

R¹⁶ i R¹⁶’ każdorazowo oznaczająatom wodoru, każdorazowo oznaczają grupę metylową, albo jeden z tych obu podstawników oznacza rodnik C]-C₄-alkilowy lub winylowy, a drugi z tych obu podstawników oznacza atom wodoru, albo oba podstawniki wspólnie tworzą grupę C _t-C₃-alkilidenową, i/lub

R¹⁷ i R¹⁷ niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub grupę metylową, i/lub

R¹⁷ i R¹⁷ każdorazowo oznaczają atom wodoru lub wspólnie tworzą wiązanie, i/lub

R²¹ oznacza atom wodoru lub rodnik C_rC₃-alkilowy oraz R²¹' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a inne podstawniki mogą mieć wszystkie znaczenia, podane przy omawianiu wzoru I.

Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnymi są niżej podane związki:

14,17- etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

14,17- etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

14,17- etano-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,20;

14,17- etano-19-norpregnatrieno-4,6,15-dion-3,20;

14,17- etano-19-norpregnatrieno-4,9,15-dion-3,20;

-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,20;

-metylo-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15-dion-3,20;

14,17- eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20;

14,17- eteno-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

14,17- eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

-metylo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20;

-metylo-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

-metylo-14,17-eteno-19-norpregnatrieno-4,9,11 -dion-3,20;

-hydroksy-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20;

-hydroksy-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

‘-metylo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20;

17¹ -metylo-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

17²-metylo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20;

17²-metylo-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

β, 16a-dwumetylo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20;

6-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

όα-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

β, 1 6a-dwumety lo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

16a-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

16a-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

16a-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

16α,21 -dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

-hydroksy-16a-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

16a-etylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

16a-eteny lo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

16-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,15 -dion-3,20;

(17* R)-17¹ -metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

(17¹S)-17¹ -metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

(17¹R)-17¹ -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

(17^)-17¹ -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

(17²R)-17²-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

(17²R)-17²-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

182 642 (17²R)-17²-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

(17²R)-17²,21 -dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

(17²R)-17²,21 -dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

(17²R)-17²,21 -dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,11 -dion-3,20;

16-metyleno-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

16-metyleno-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

16-metyleno-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

-hydroksy-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

-hydroksy-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

-hydroksy-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15 -dion-3,20;

(21 R)-21 -hydroksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

(21 S)-21 -hydroksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

(21 R)-21 -hydroksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15-dion-3,20;

(21 S)-21 -hydroksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15 -dion-3,20;

14,17- etano-18a-homo-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,20;

W teście wiązania receptora gestagenu na działanie gestagenowe z zastosowaniem cytosolu z produktu homogenizacji macicy królika i ³H-progesteronu jako substancji wzorcowej wykazują te nowe związki bardzo silne powinowactwo do receptora gestagenu. W teście utrzymania ciąży na szczurach związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) wykazują bardzo wysoką aktywność gestagenową.

Związki o ogólnym wzorze (I) wykazują też działania na inne receptory steroidów.

14,17- etano-19-norpregneno-4-dion-3,20, tj. związek wyłączony z zakresu wzoru ogólnego I, został juz opisany przez A.J. Solo i J.N. Kapoor w J. Med. Chem. 16, 270 (1973). Związek ten w teście przekształcenia błony śluzowej macicy (test Clauberg’a) na działanie gestagenowe po podaniu podskórnym wykazuje dobre, ale po podaniu doustnym tylko nikłe działanie. Współczynnik między działaniem podskórnym i doustnym plasuje się według podanej pozycji literaturowej powyżej 20.

Dodatkowo do bardzo wysokiej aktywności gestagenowej w teście utrzymania ciąży, która przeważnie przewyższa nawet aktywność tego związku wyłączonego, wykazują związki według wynalazku o ogólnym wzorze I, w przeciwieństwie do już znanego 14,17-etano- 19-norpregneno-4-dionu-3,20, przeważnie jednak nawet po podaniu doustnym silne działanie gestagenowe. Współczynnik między działaniem podskórnym i doustnym plasuje się dla związków według wynalazku blisko 3-5. Związki według wynalazku różnią się zatem od wyłączonego związku wyraźnie polepszonym zakresem działania.

Z uwagi na ich wysoką aktywność gestagenową można nowe związki o ogólnym wzorze (I) przykładowo stosować same lub w połączeniu z estrogenami w preparatach do antykoncepcji. Jednak również wszystkie inne, dziś dla gestagenów znane możliwości stosowania są otwarte dla tych nowych związków.

Odpowiednie dawkowania można określać rutynowo, np. drogą oznaczenia biorównoważnika w porównaniu ze znanym gestagenem dla określonego zastosowania, przykładowo ilości, która w antykoncepcji jest biorównoważna 30-150 pg Levonorgestrel’u.

Dawkowanie związków według wynalazku w preparatach antykoncepcyjnych powinno wynosić korzystnie 0,01-2 mg na dzień.

Gestagenowe i estrogenowe składniki substancji czynnej w preparatach antykoncepcyjnych korzystnie aplikuje się razem doustnie. Dziennądawkę korzystnie podaje się jednorazowo.

Jako estrogeny korzystnie wchodzą w rachubę syntetyczne estrogeny, takie jak etynyloestradiol, 14a,17a-etanoestratrieno-l,3,5(10)-diol-3,17p (WO 88/01275) lub 14α, 17a-etanoestratrieno-l,3,5-(10)-triol-3,16a,17p (WO 91/08219).

Estrogen podaje się w ilości, która odpowiada 0,01- 0,05 mg etynyloestradiolu.

Nowe związki o ogólnym wzorze (I) można tez stosować w preparatach do leczenia zaburzeń ginekologicznych i do terapii podstawieniowej. Z powodu swego korzystnego profilu działania związki według wynalazku są zwłaszcza bardzo odpowiednie do leczenia dolegliwości

182 642 przedmiesiączkowych, takich jak bóle głowy, rozstrój depresyjny, zatrzymanie wody i bóle sutka. Dawka dzienna w leczeniu dolegliwości przedmiesiączkowych plasuje się przy około 1 -20 mg.

Wreszcie te nowe związki stosuje się jako składniki gestagenowe niedawno poznanych zestawów do kontroli płodności żeńskiej, które wyróżniają się dodatkowym stosowaniem kompetycyjnego antagonisty progesteronu (H.B. Croxatto i A.M. Salvatierra w Female Contraception and Małe Fertility Regulation, ed. by Runnenbaum, Rabę & Kiesel - tom 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group -1991, strona 245).

Dawkowanie plasuje się już w podanym zakresie, sporządzanie może następować jak dla tradycyjnych preparatów-OC. Aplikowanie dodatkowego kompetycyjnego antagonisty progesteronu może przy tym następować też sekwencyjnie.

Sporządzanie preparatów farmaceutycznych na osnowie nowych związków następuje w znany sposób, polegający na tym, że substancję czynną ewentualnie w kompozycji z estrogenem, przetwarza się z rozpowszechnionymi w farmacji galenowej substancjami nośnikowymi, rozcieńczalnikami, ewentualnie substancjami polepszającymi smak itp., i przeprowadza w żądaną postać aplikacyjną.

Dla korzystnego podawania doustnego wchodzą w rachubę zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, zawiesiny lub roztwory.

Dla pozajelitowego podawania odpowiednie są zwłaszcza roztwory oleiste, takie jak np. roztwory w oleju sezamowym, oleju rącznikowym i oleju z nasion bawełny. W celu podwyższenia rozpuszczalności można dodawać solubilizatory, takie jak np. benzoesan benzylowy lub alkohol benzylowy.

Związki o ogólnym wzorze (I) można też aplikować nieprzerwanie przez śródmaciczny układ uwalniania (IUD); szybkość uwalniania związku(ów) aktywnego(nych) dobiera się przy tym tak, żeby dziennie uwolniona dawka plasowała się w obrębie juz podanego zakresu dawkowania.

Możliwe jest też zarobienie substancji według wynalazku w układzie poprzezskómym i tym samym ich poprzezskóme aplikowanie.

Substraty, najpierw potrzebne do wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) są dostępne według niżej podanej drogi syntezy:

182 642

R¹³ = -CH3, -C2H5; R²¹ = wodór, Cj-C3-alkil; A i B niezależnie od siebie oznaczają wodór lub C,-C₃-alkil.

Według przykładu 1 można przykładowo właściwie znany związek o ogólnym wzorze 1 (patrz np. opis DE 43 26 240 Al) drogą addycji anionu końcowego alkinu przeprowadzić we właściwie znany związek o ogólnym wzorze 2. Ten na drodze reakcji z kwasem, takim jak np. kwas siarkowy, kwas solny, kwas p-toluenosulfonowy, kwas mrówkowy lub kwas octowy, w obecności lub bez obojętnych rozpuszczalników, takichjak np. toluen, tetrahydrofuran lub dwuchlorometan, przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 3 (patrz dla przykładu D.K. Phillips, P.P. Wickham, G.O. Potts i A. Arnold, J. Med. Chem., 11, 924 (1968). Na żądanie można związek o ogólnym wzorze 3 za pomocą odpowiednich substancji nukleofilowych, przykładowo związków dwualkilomiedzi i następnie utleniania, przykładowo zmodyfikowanego utleniania

182 642

Saegusa (porównaj I. Minami i współpracownicy, Tetrahedron 42, 2971 (1986) lub opis EP-A 0299913) przeprowadzić w związek o ogólnym wzorze 4, przy czym wówczas B stanowi rodnik alkilowy. W przeciwnym razie B stanowi wodór.

Związki o ogólnym wzorze 4 można następnie za pomocąetenu pod ciśnieniem i w podwyższonej temperaturze w znany sposób w reakcji cykloaddycji przeprowadzić w związek o ogólnym wzorze 5. Ten zaś można następnie wzorcowym sposobem na drodze uwodornienia podwójnego wiązania-17',17² (atom węgla-17¹ bądź -17² oznacza atom węgla, na którym znajduje się podstawnik R¹⁷ bądź R¹⁷ ) za pomocą katalizatorów z metalu szlachetnego, takiego jak platyna lub pallad, przeprowadzić w związek o ogólnym wzorze 5. Związki o ogólnych wzorach 5 i 6, w których R²¹ stanowi atom wodoru, można też wzorcowym sposobem alkilować i tak przeprowadzać w odpowiednie związki o ogólnych wzorach 5 i 6, w których R²¹ stanowi grupę C]-C₃-alkilową (patrz przykładowo R. Bloch Tetrahedron 39, 639 (1983)). Związki o ogólnym wzorze 5 można wzorcowymi sposobami ketalizować do związków o ogólnym wzorze 7, które drogą uwodornienia można przeprowadzić w związki o ogólnym wzorze 8.

Związki te można też otrzymać drogąketalizowania związku o ogólnym wzorze 6. Przy tym zamiast zabezpieczającej grupy-1,2-etanodiylobis(oksy)- na atomie-20 węgla są zgodnie z wynalazkiem odpowiednie też inne znane grupy zebezpieczające grupę-keto, takie jak przykładowo grupa2,2-dwumetylo-l,3-propanodiylobis(oksy)-. Dalsze grupy zabezpieczające, które można stosować w ramach niniejszego wynalazku, sąpodane w „Protective Groups in Organie Synthesis”, Theodora W. Greene, Peter G.N. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., Nowy Jork, 1991, strony 178-210.

Te związki o ogólnych wzorach 5 i 6, w których R¹³ oznacza grupę etylową, a R²¹ oznacza atom wodoru lub grupę C]-C3-alkilową, albo R¹³ oznacza grupę metylową, a R²¹ oznacza grupę C]-C3-alkilową należą zbiorczo jako związki pośrednie o ogólnym wzorze II do przedmiotu niniejszego wynalazku:

w którym:

R¹³ = -C2H5; R²¹ = wodór, Cj-C3-alkil lub

R¹³ = -CH3; R²¹ = CrC₃-alkil, a

R¹⁷ iR¹⁷ niezależnie od siebie oznaczają wodór lub C₍-C₃-alkil,

R¹⁷ i R¹⁷ każdorazowo oznaczają wodór lub wspólnie tworzą wiązanie.

Otrzymane drogąketalizacji związków o ogólnych wzorach 5 lub 6, związki o ogólnych wzorach 7 i 8 są wszystkie nowe i należą zbiorczo jako związki pośrednie o ogólnym wzorze III do przedmiotu niniejszego wynalazku: r2i

(ΙΠ)

182 642 w którym:

R¹³ = -CH₃; -C₂H₅;

R¹⁷ i R¹⁷ niezależnie od siebie oznaczają wodór lub C.-C_valkil, 1' 2* i j

R¹⁷ i R¹⁷ każdorazowo oznaczają wodór lub wspólnie tworzą wiązanie, K = ketalowa grupa zabezpieczająca, a

R²¹ = wodór, C₁-C₃-alkil.

Schemat 2

R¹³ = -CH₃, -C₂H₅;

R²¹ = wodór, C₁-C₃-alkil; A i B niezależnie od siebie oznaczają wodór lub C^^-alkil.

Według schematu 2 reakcja związku o ogólnym wzorze 4 również znanymi sposobami za pomocą sulfonu fenylowowinylowego w obojętnych rozpuszczalnikach zmierza do związku o ogólnym wzorze 9 (J.R. Buli i R.I. Thomson S.Afr. J.Chem. 44, 87 (1991)). Redukcja tego związku metalami, takimi jak nikiel Raneya lub magnez z niższych alkoholach, takich jak metalo lub etanol, prowadzi do związków o ogólnych wzorach 6 i 10, które jeden w drugi można przeprowadzać sposobem utleniania bądź redukcji, przykładowo za pomocą dwuchromianu pirydyniowego, albo w warunkach utleniania Oppenauer’a, bądź za pomocą borowodorku sodowego lub wodorku litowoglinowego.

Wytwarzania związków według wynalazku, podstawionych w położeniach-15 i/lub -16, następuje drogąreakcji związku o ogólnym wzorze 4 za pomocą odpowiednich olefin, takich jak np. propen, 2-metylopropen, 2-buten, cyklopenten, cykloheksen lub 2,5-dihydrofuran, i ewentualnie drogą uwodornienia powstałego podwójnego wiązania-17¹,17². Dalsze przemiany tak otrzymanych związków następują analogicznie do dalszych reakcji związków o ogólnym wzorze 6.

W celu wytwarzania związków według wynalazku, które w położeniu-16 zawierająrodnik alkilowy lub alkeny Iowy, można związek o ogólnym wzorze 4 także poddawać reakcji z estrem kwasu akrylowego o wzorze H₂C=CH=COOAlkil (Alkil = C₁-C₄-alkil) według schematu 3.

182 642

R¹³ = -CH3, -C2H5; R²¹ = wodór, C]-C3-alkil; A i B niezależnie od siebie oznaczają wodór lub C_rC₃-alkil.

Tak otrzymane związki o ogólnym wzorze 11, po ketalizacji grupy-20-keto i po uwodornieniu powstałego podwójnego wiązania-17¹,17², poddaje się reakcji do związków o ogólnym wzorze 12, które za pomocą wodorku litowoglinowego można przeprowadzić w związki 16-hydroksymetylowe o ogólnym wzorze 13.

Związki o ogólnym wzorze 13 można wzorcowym sposobem (patrz przykładowo J. Hooz i S.S. Giliani, Can.J.Chem. 46,86 (1968)) przeprowadzić w odpowiednie związki 16-bromometylowe, które w warunkach redukcji Birch’aredukuje się do związków 16-metylowych. Również przy tym redukuje się aromatyczny pierścień-A z utworzeniem struktury dienu-2,5(10).

Związki o ogólnym wzorze 13 można drogą utleniania znanym sposobem, przykładowo za pomocą dwuchromianu pirydyniowego, przeprowadzić w odpowiednie 16-aldehydy, prowadzące na drodze reakcji z odpowiednimi fosfory Ikami do zgodnych z wynalazkiem związków 16-alkenylowych, które można drogą uwodornienia przeprowadzić w związki 16-alkilowe.

16-aldehydy można drogą ogrzewania z arylohydrazynami we właściwie znany sposób (porównaj przykładowo M. Pieper i współpracownicy, Liebigs Ann. Chem., 1334 (1986)) przeprowadzić w arylohydrążony, które w przypadku traktowania zasadami w myśl reakcji Shapiro’ego bądź Bamford-Stevens’a ulegają fragmentycji na związki 16-egzometylenowe. Alternatywnie można te 16-aldehydy drogą reakcji z pochodnymi kwasu sulfonowego, takimi jak halogenki kwasu sulfonowego lub bezwodniki kwasu sulfonowego, w obecności zasad, takich jak dwuizopropyloamidek litowy lub też sześciometylodisilazydek potasowy, w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, przeprowadzać w estry kwasu enolosulfonowego, które drogą redukcyjnego rozszczepienia, przykładowo drogą traktowania mrówczanem amonowym w obecności katalitycznych ilości katalizatora pallad(II)-owego, takiego jak octan palladu(II), w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak np. acetonitryl, przeprowadza się w związek 16-egzometylenowy.

182 642

Związki o ogólnym wzorze 11, 12 i 13 łącznie z w tekście omówionymi pochodnymi są wszystkie nowe i należąjako związki pośrednie o ogólnym wzorze IV do przedmiotu niniejszego wynalazku:

w którym:

R¹³ = -CH₃; -C₂H₅;

R¹⁶ = -COOAlkil, przy czym Alkil jest rodnikiem C^C^alkilowym, lub -CH₂OH, lub CHO, lub metylen,

R¹⁷ iR¹⁷ niezależnie od siebie oznaczają wodór lub C]-C₃-alkil,

R¹⁷ i R¹⁷ każdorazowo oznaczają wodór lub wspólnie tworzą wiązanie,

K = atom tlenu lub ketalowa grupa zabezpieczająca, a

R²¹ = wodór, C_rC₃-alkil.

Związki o ogólnym wzorze 12 można drogą alkalicznej hydrolizy przeprowadzić w odpowiednie kwasy karboksylowe, które po dekarboksylacji i po utlenieniu, przykładowo na drodze ogrzewania z czterooctanem ołowiowym i octanem miedzi (II) w toluenie (patrz przykładowo J.D. Bacha i J.K. Kochi, Tetrahedron 24,2215 (1968)) prowadzą do pochodnych o podwójnym wiązaniu-15,16. 14,17-C₂-zmostkowane pochodne o podwójnym wiązaniu-15,16 są dostępne też na innych drogach:

1. Reakcja związku o ogólnym wzorze 4 z bezwodnikiem maleinowym do produktu Diels’a-Adler’a i następnie katalityczne uwodornienie podwójnego wiązania-17*,17² dają po ogrzewaniu z bis-trójfenylofosfino-dwukarbonylkiem niklu w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego, w wyniku odpowiednia pochodną podwójnego wiązania-15,16 (patrz przykładowo K.Wiesner i współpracownicy, Can.J.Chem. 52, 640 (1974)). Alternatywnie wyjściowy 17*,17²-nasyconego bezwodnik można poddawać reakcji z zasadami, takimi jak wodny ług sodowy, prowadzącej do kwasu 15,16-dwukarboksylowego, który poprzez podwój nądekarboksylacj ę przeprowadza się w odpowiedniąpochodną o podwójnym wiązaniu-15,16 (patrz przykładowo C.M. Cimarusti i J. Wolionsky, J.Am.Chem.Soc. 90, 113 (1968)). Przykładowo ten kwas dwukarboksylowy ogrzewa się w temperaturze 30-100°C z czterooctanem ołowiowym w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak np. pirydyna.

Addukt Diels’a-Adler’a można też wykorzystać dla syntezy innych pochodnych: redukcja produktu Diels’a-Adler’a do laktonu za pomocą odpowiednich środków redukujących, takich jak borowodorek sodowy (patrz dla przykładu D.M. Bailey i R.F. Johnson, J. Org.Chem. 35,3574 (1970)), utlenienie powstałego 20-alkoholu, przykładowo za pomocą chlorochromianu pirydyniowego i zabezpieczenie tego ketonu w postaci ketalu prowadzi po redukcji tego laktonu odpowiednimi środkami redukującymi, takimi jak wodorek litowoglinowy, do związku 15,16-bishydroksymetylowego. Funkcyjne grupy hydroksylowe można np. w odpowiednich warunkach kondensować do eteru cyklicznego. Korzystnie przeprowadza się to w warunkach zasadowych, tak jak na drodze traktowania pochodnymi kwasu sulfonowego, np. halogenkami lub bezwodnikami kwasu sulfonowego, w obecności zasad, przykładowo pirydyny.

2. Reakcja związku o ogólnym wzorze 4 z węglanem winylenowym (odnośnie reakcji Diels’a-Adler’a z węglanem winylenowym patrz dla przykładu Y Shizuri i współpracownicy, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 292 (1985) lub G.H. Posner i współpracownicy, Tetrahedron Lett. 32,5295 (1991)) w myśl reakcji Diels’a-Adler’a według schematu 4 prowadzi do produktu cykloaddycji o wzorze 14. Po uwodornieniu podwójnego wiązania-17¹,17² i po rozszczepieniu

182 642 tego cyklicznego węglanu wzorcowym sposobem, takim jak reakcja węglanu w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w metanolu, z zasadą takąjak węglan potasowy, otrzymuje się diol o wzorze 17. Kolejność uwodorniania i rozszczepiania węglanu jest dowolna.

Schemat 4 4

R¹³ = -CH3, -C2H5; R²¹ = wodór, C]-C3-alkil; A i B niezależnie od siebie oznaczają wodór lub C]-C₃-alkil.

Dla przekształcenia sąsiednich dioli w olefiny istnieje do wyboru cały szereg metod znanych specjaliście (porównaj przykładowo M. Ando i współpracownicy, Chemistry Letters 879 (1986)). Przykładowo można diol o ogólnym wzorze 17 poddawać reakcji z ortoestrem, takim jak ortomrówczan trójmetylowy, za pomocą katalizy kwasowej, przykładowo za pomocą p-toluenosulfonianu pirydyniowego w odpowiednim rozpuszczalniku, przykładowo w dwuchlorometanie, lub bez rozpuszczalniką prowadzącej do odpowiedniego ortoestru, który podczas ogrzewania w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak bezwodnik octowy, ulega fragmentacji do olefiny o ogólnym wzorze 18.

182 642

Związki o ogólnych wzorach 14,15,16,17 i 18 wraz z w tekście omówionymi pochodnymi są wszystkie nowe i należąjako związki pośrednie o ogólnym wzorze V do przedmiotu niniejszego wynalazku: r2i

w którym R¹³ = -CH₃, -C₂H₅;

każdy z symboli R¹⁵ i R¹⁶ oznacza grupę-OH lub

R¹⁵ i R¹⁶ wspólnie tworzą wiązanie, a 1 2

R¹⁷ i R¹⁷ niezależnie od siebie oznaczają wodór lub C]-C₃-alkil,

R¹⁷ i R¹⁷ każdorazowo oznaczają wodór lub wspólnie tworzą wiązanie,

K = atom tlenu lub ketalowa grupa zabezpieczająca,

R²¹ = wodór lub Cj-^-alkil.

Dalsze wzorce podstawieniowe w pierścieniu-D 14,17-C₂-zmostkowanych steroidów można wytwarzać np. wychodząc z produktów Diels’a-Adler’a o wzorze 19, otrzymywanych drogą reakcji dienu o ogólnym wzorze 4 z acetylenokarboksylanem alkilowym (alkil = C_rC₄-alkil):

182 642

R¹³ - -CH3, -C2H5; R²¹ - wodór, C]-C3-alkil; A i B niezależnie od siebie oznaczają wodór lub C_rC₃-alkil; R¹⁵ = wodór, C]-C₃-alkil.

Ketalizacja produktu cykloaddycji 19 daje w wyniku związek o ogólnym wzorze 21. Selektywna redukcja podwójnego wiązania-15,16 zachodzi za pomocą magnezu w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w alkoholu, takim jak metanol, i w wyniku daje związek o wzorze 23, w którym R¹⁵ wówczas oznacza atom wodoru. 1,4-addycje związków o wzorze 21 przeprowadza się właściwie znanymi metodami. I tak dla przykładu reakcja z dwumetylomiedzią w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, daje w wyniku związek o ogólnym wzorze 23, w którym R¹⁵ wówczas oznacza grupę metylową. Drogą katalitycznego uwodorniania na katalizatorach z metali szlachetnych można w razie potrzeby w każdym etapie między operacyjnym selektywnie usunąć podwójne wiązanie-17¹,17². Funkcyjne grupy estrowe na C¹⁶ można zmodyfikować w wieloraki sposób. Dodatkowo do możliwości, opisanych juz dla następczej chemii reakcji cykloaddycji z akrylanami alkilowymi, należałoby tu wspomnieć reakcje następujące:

α,β-nasycone estry, takie jak związki o ogólnych wzorach 23 i 24, dająpochodne 16-metylowe w wyniku redukcji wodorkiem litowoglinowym, przeprowadzenia powstałego alkoholu w grupę ewakuowaną taką jak ester kwasu sulfonowego, który otrzymuje się np. drogą reakcji z halogenkiem kwasu sulfonowego wobec zastosowania odpowiednich zasad, takich jak pirydyna, za pomocą lub bez pomocy obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak dwuchlorometan, i w wyniku następnej redukcji odpowiednimi środkami redukującymi, przykładowo trójetyloborowodorkiem litowym;

α,β-nienasycone estry, takie jak związki o ogólnych wzorach 21 i 22, dają 15,16-nienasycone pochodne 16-hydroksymetylowe w wyniku traktowania odpowiednimi środkami redukującymi, takimi jak wodorek dwuizobutyloglinowy, ewentualnie za pomocą kwasów Lewisa, np. chlorku cynkowego. Przeprowadzenie w odpowiednie estry kwasu karboksylowego względnie estry kwasu sulfonowego zachodzi znanymi metodami. Przykładowo alkohol allilowy poddaje się w pirydynie reakcji z chlorkiem acetylu, prowadzącej do odpowiedniego estru kwasu octowego. W warunkach redukcji Birch’a otrzymuje się wówczas odpowiednią 15,16-nienasyconą pochodną 16-metylową (odnośnie redukcji Birch’a octanów allilowych porównaj przykładowo R. T. Jacobs i współpracownicy, J. Org. Chem. 55.4051 (1990)). Przy tym tez aromatyczny pierścień-A redukuje się z utworzeniem struktury dienu-2,5(10).

Związki o ogólnych wzorach 19,20,21,22,23 i 24 wraz z w tekście omówionymi pochodnymi są wszystkie nowe i naleząjako związki pośrednie o ogólnym wzorze VI do przedmiotu niniejszego wynalazku: ppi _R16 _Rie w którym

R¹³ = -CH₃, -C₂H₅;

R¹⁵ j r16 każdorazowo oznaczają wodór lub wspólnie tworzą wiązanie,

R¹⁵' = wodór lub CpC^alkil,

R¹⁶ = -COOAlkil, przy czym Alkil jest rodnikiem CpC^alkilowym, lub -CH₂OH, lub CHO, lub rodnik C.-C₃-alkilowy, 1 2

R¹⁷ i R¹⁷ niezależnie od siebie oznaczają wodór lub C_x-C₃-alkil,

R¹⁷' iR^l?2 każdorazowo oznaczają wodór lub wspólnie tworzą wiązanie,

K = atom tlenu lub ketalowa grupa zabezpieczająca, a

R²¹ = wodór, Cj-C₃-alldl.

182 642

W poprzednich związkach o ogólnych wzorach III, IV, V i VI symbol K, gdy chodzi o ketalową grupę zabezpieczającą, stanowi grupę 1,2-etanodiylobis(oksy)- lub grupę 2,2-dwumetylo-1,3 -propanodiylobis(oksy)-.

Redukcja tak otrzymanych związków o ogólnych wzorach 6,7,8 i 9 oraz odpowiednich pochodnych, które sąpodstawione w położeniach-15, -16, -17¹ lub 17², we właściwie znanych warunkach redukcji Birch’a (patrz przykładowo J. Fried, J.A. Edwards, Organie Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, strony 1-60) prowadzi do odpowiednich 3-metoksy-A2,A5(10)-pochodnych. Można je na drodze reakcji z rozcieńczonymi kwasami nieorganicznymi i ewentualnie następnego utleniania grupy 20-hydroksylowej sposobami wzorcowymi, takimi jak np. za pomocą dwuchromianu pirydyniowego, przekształcać w zgodne z wynalazkiem A4-ketony-3 o ogólnym wzorze (I). 3-metoksy-A2,A5(10)-pochodne można jednak też wzorcowymi sposobami (patrz przykładowo D. Bum i V. Petrow J. Chem. Soc., 364 (1962)) poddawać reakcji, prowadzącej do A5(10)-ketonów-3, które można drogą bromowania-odbromowania i ewentualnie następnego utlenienia grupy 20-hydroksylowej przeprowadzić w zgodne z wynalazkiem w A4,A9-ketony-3 o ogólnym wzorze (I) (przykładowo J. Fried, J.A. Edwards, Organie Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, strona 265-374). Ketalizacja A4,A9-ketonów-3 według wzorcowych sposobów prowadzi do Δ5(10),Δ9(1 l)-ketali-3, które można w łagodnych warunkach kwasowych, przykładowo za pomocą wodnego roztworu kwasu octowego, rozszczepiać do Δ5(10),Δ9(1 l)-ketonów-3. Odprzęzenie A4,A9-ketonów-3 można ewentualnie przeprowadzać też drogą traktowania kwasami, przykładowo wodnym roztworem kwasu solnego, wobec dodatku solubilizatora, takiego jak aceton. Reakcja otrzymanych odprzężonych dienów ze środkami utleniającymi (porównaj przykładowo opis DE 2748250 C2), takimi jak 2,3-dwuchloro-5,6-cyjano-p-benzochinon, w odpowiednich rozpuszczalnikach, przykładowo w dwuchlorometanie, prowadzi po usunięciu jeszcze obecnych grup zabezpieczających do zgodnych z wynalazkiem Δ4,Δ9,Δ11-ketonów-3 o ogólnym wzorze (I)

Następne etapy odnoszą się bez wyjątku do syntezy rodników R⁶, R⁶' i R⁷. Wprowadzenie podwójnego wiązania-6,7 zachodzi poprzez bromowanie eteru dienolu i następne odszczepienie bromowodoru (patrz przykładowo J. Fried, J.A. Edwards, Organie Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, strony 265-374) lub tez drogą reakcji z chloranilem lub 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyj ano-p-benzochinonem.

Bromowanie eteru dienolu może następować np. analogicznie do przepisu w Steroids 1, 233 (1965). Odszczepienie bromowodoru zachodzi na drodze ogrzewania 6-bromozwiązku ze środkami zasadowymi, takimi jak bromek litowy lub węglan litowy, w rozpuszczalnikach aprotonowych, takich jak dwumetyloformamid, w temperaturze 50-150°C, albo tez na drodze ogrzewania 6-bromozwiązków w kolidynie lub luty dynie.

Dla związków z funkcją 6,7-metylenową wprowadzanie to następuje również z dienonu drogą reakcji z metylidem dwumetylosulfoksoniowym, przy czym tu jednak występuje mieszanina-α- o β-izomerów (stosunek ten jest zalezny od stosowanych substratów i plasuje się przy około 1:1), które np. można rozdzielić drogą chromatografii kolumnowej.

Związki z podstawnikiem R⁷, oznaczającym alkil, wytwarza się ze związków dien-4,6-onu-3 na drodze 1,6-addycji (J. Fried, J.A. Edwards: Organie Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, strony 75-82; A. Hosomi i H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 99, 1673 (1977)). Wprowadzenie funkcji 7-alkilowych przy tym następuje z reguły poprzez związki litowe dwualkilomiedzi.

Związki, w których R⁶ stanowi atom chloru, a R⁶' i R⁷ tworzą wspólne wiązanie dodatkowe, również wytwarza się z wyjściowych związków dien-4,6-on-3-owych. W tym celu najpierw podwójne wiązanie-6,7 epoksyduje się z zastosowaniem nadkwasów organicznych, np. kwasu m-chloronadbenzoesowego, ewentualnie w obecności roztworu wodorowęglanu sodowego (patrz W. Adam, J.-C. Liu i O. Rodrigez, J. Org. Chem. 38,2269 (1973)). Otwarcie tego związku epoksydowego i eliminacja początkowo utworzonej grupy 7a-hydroksylowej następuje np. na

182 642 drodze reakcji z gazowym chlorowodorem w kwasie octowym lodowatym (patrz m.in. opis DE-A 11 58 966 i opis DE-A 40 06 165).

Wprowadzenie grupy 6-metylenowej może np., wychodząc z pochodnej 3-aminodien-3,5-owej, następować na drodze reakcji z formaliną w roztworach alkoholowych wobec utworzenia grupy 6a-hydroksymetylowej i następnego kwaśnego odszczepienia wody np. za pomocą kwasu solnego w układzie dioksan/woda. Odszczepienie wody może też następować w ten sposób, ze najpierw wprowadza się grupę ewakuowaną a następnie usuwa się ją. Jako grupy ewakuowane odpowiednie są np. p-metanosulfonian, p-toluenosulfonian lub benzoesan (patrz opis DE-A 34 02 329, EP-A 150157, US 4.584.288(86); K. Nickisch, S. Beier, D. Bittler, W. Eiger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E. Schillinger i R. Wiechert, J. Med. Chem. 34,2464 (1991)).

Dalsza możliwość wytworzenia związków 6-metylenowych polega na bezpośredniej reakcji 4(5) nienasyconego ketonu-3 z acetalami formaldehydu w obecności octanu sodowego z np. tlenochlorkiem fosforu lub pięciochlorkiem fosforu w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak chloroform (patrz np. K. Annen, H. Hofmeister. H. Laurent i R. Wiechert, Synthesis 34, (1982)). Dodatkowa możliwość wprowadzenia grupy 6-metylenowej polega na reakcji A4-ketonu-3 do eteru dienolu, jego reakcji z dwumetyloformamidem i tlenochlorkiem fosforu do aldehydu, redukcji tego ostatniego kompleksowym borowodorkiem i następnym odszczepieniu wody za pomocą kwasów miorganicznych znanymi sposobami (patrz WO 90/12027).

Związki 6-metylenowe można wykorzystać do wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w których R⁶ stanowi metyl, a R⁶ i R⁷ tworzą wspólne wiązanie dodatkowe.

W tym celu można np. wykorzystać sposób opisany przez D. Bum’ ą D.N. Kirk’ a i W. Petrow’a w Tetrahedron 21, 1619 (1965), w którym osiąga się izomeryzację podwójnego wiązania na drodze ogrzewania związków 6-metylenowych w etanolu za pomocą 5% układu pallad/węgiel jako katalizatora, który poddaje się wstępnej obróbce albo wodorem albo drogą ogrzewania zmałąilościącykloheksenu. Izomeryzacja ta może tez następować zapomocąnie obrobionego wstępnie katalizatora, jeśli do mieszaniny reakcyjnej doda się małą ilość cykloheksenu. Wystąpieniu małych ilości produktów uwodornionych można zapobiec dodatkiem nadmiaru octanu sodowego.

Wytwarzanie pochodnych 6-metylodien-4,6-onu-3 może tez następować bezpośrednio (patrz K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent i R. Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 712, (1983)).

Związki, w których R⁶ stanowi funkcyjną grupę metylową można ze związków 6-metylenowych wytwarzać drogąuwodomienia w odpowiednich warunkach. Najlepsze wyniki (selektywne uwodornienie funkcji egzo-metylenowej) osiąga się na drodze uwodornienia transferowego (E.A. Brande, R.R Linstead i P.W.D. Mitchel, J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Jeśli pochodne 6-metylenowe ogrzewa się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, w obecności donora wodorkowego, takiego jak cykloheksen, i katalizatora z metalu szlachetnego, np. platyny lub palladu, to z bardzo dobrą wydajnością dochodzi się do pochodnych 6a-metylenowych. Małe udziały związków όβ-metylowych można izomeryzować kwasowo (patrz np. D. Bum, D.N. Kirk i V. Petrow, Tetrahedron 21,1619 (1965)).

Alkilowanie pochodnych 17-acetylowych do homologowych ketonów może następować, nie tylko, jak juz wspomniano, na związkach z aromatycznymi pierścieniem-A, lecz także w dalszym przebiegu syntezy na odpowiednio zabezpieczonych pochodnych.

Wprowadzenie podstawnika 21 -OH następuje na odpowiednio zabezpieczonych 20-ketozwiązkach właściwie znanymi sposobami, takimi jak bezpośrednie utlenianie enolanu (patrz przykładowo E. Vedejs, D.A. Engler i J.E. Telschow, J. Org. Chem. 43,188 (1978) oraz J.C. Anderson i S.C. Smith, Synlett 1990,107)) albo reakcja enolanu do odpowiedniego jodku, podstawienie jodku przez octan i hydroliza octanu. Ewentualnie powstające przy tym mieszaniny diastereoizomerów można oddzielić na drodze chromatografii.

Po wprowadzeniu wszystkich rodników odszczepia się znanymi sposobami jeszcze obecne grupy zabezpieczające,

Otrzymane związki o ogólnym wzorze (I) z symbolem R³, oznaczającym tlen, można ewentualnie drogą reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w obecności trzeciorzędowych amin

182 642 przeprowadzać w temperaturze od -20°C do +40°C w oksymy (ogólny wzór (I)) z symbolem R³, oznaczającym N-OH, przy czym grupa hydroksylowa może zajmować położenie-syn lub -anti.

Usunięcie grupy-3-keto dla otrzymania produktu końcowego o ogólnym wzorze (I) z symbolem R³, oznaczającym dwa atomy wodoru, może przykładowo następować według w opisie DE-A-2805490 podanego przepisu na redukcyjne rozszczepienie tioketalu.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek:

Przykład 1. 14,17-eteno-19-norpregnen-4-dion-3,20

a) 3-metoksy-19-norpregnapentaen-1,3,5(10),14,16-on-20

84,2 g 3-metoksy-19-nor-17a-pregnatetraen-l,3,5(10),15-yn-20-olu-17p(J. Med. Chem., 11,924 (1968)) ogrzewa się w 875 ml 86% kwasu mrówkowego w warunkach mieszania w temperaturze 110°C. Po upływie 2 godzin całość chłodzi się dodając 1000 ml wody. Wytrąconą substancję czynną odsącza się, suszy i chromatografuje na żelu krzemionkowym mieszaniną octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 47,8 g związku la).

T.t. (temperatura topnienia): 152-155°C.

Ή-MRJ (CDC1₃): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,08 (m, 1H, H-15); 6,68 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,74 (dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J=9Hz, 1H, H-l); 7,27 (d, J=3Hz, 1H, H-16).

b) 3-metoksy-14,17-eteno-19-norpregnatrien-1,3,5(10)-on-20

Roztwór 200 g substancji, omówionej pod 1 a), ogrzewa się w 2,51 benzenu w temperaturze 160°C w ciągu 240 godzin pod ciśnieniem etylenu 30 MPa. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatęza się, apozostałość chromatografuje sięna żelu krzemionkowym mieszaniną octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 175 g związku Ib).

'H-MRJ (CDC1₃): δ = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,07 i 6,14 (2d, >6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²); 6,65 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

c) 20,20-[ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-3 -metoksy-14,17-eteno-19-norpregnatrien-1,3,5(10)

Do roztworu 25 g związku, omówionego pod Ib), w 175 ml dwuchlorometanu w temperaturze pokojowej w warunkach mieszania dodaje się 75 ml glikolu etylenowego, 63 ml ortomrówczanu trój metylowego i 1,25 g kwasu p-toluenosulfonowego. Po upływie 90 minut dodaje się 15 ml trój ety loaminy i 100 ml dwuchlorometanu, i mieszaninę reakcyjną trzykrotnie przemywa się stężonym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną suszy się nad węglanem potasowym, odsącza i zatęza. Otrzymuje się 31 g związku Ic).

Ή-MRJ (CDCI3): δ = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,37 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,95-4,05 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,97 i 6,01 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²); 6,65 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

d) 20,20-[ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-14,17-eteno-19-norpregnadien-2,5( 10)

Do 2,21 ciekłego amoniaku w temperaturze -70°C dodaje się roztwór 31 g związku, omówionego pod 1 c), w mieszaninie 400 ml tetrahydrofuranu i 70 ml ΙΠ-rz.-butanolu. Do tej mieszaniny w warunkach mieszania dodaje się porcjami 16 g litu. Całość ogrzewa się do temperatury -40°C, po upływie 5,5 godziny wkrapla się jądo 350 ml etanolu, po czym mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą i stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, odsącza i pod próżnią zatęża się. Otrzymuje się 23,1 g krystalicznego związku Id), który bez dalszego oczyszczania poddaje się reakcji w następnych etapach.

Ή-MRJ (CDCI3): δ = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,88-4,03 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63 i 4,67 (m, 1H, H-2); 5,93 i 6,07 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²).

e) 14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

Roztwór 2,7 g związku, omówionego pod Id), w 30 ml tetrahydrofuranu i 150 ml acetonu w warunkach mieszania zadaje się za pomocą 7,8 ml 4-normalnego kwasu solnego. Po upływie 2 godzin rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość przekrystalizowuje się z eteru dwuizopropylowego. Otrzymuje się 1,72 g związku le).

182 642

T.t. : 139-143°C

Ή-MRJ (CDC1₃):ó=0,92 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H,H-21); 5,88 (s szeroki, 1H, H-4)· 6,04 (s, 2H, H-17¹ i H-17²);

Przykład 2. 14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20

a) 3-etoksy-14,17-eteno-19-norpregnadien-3,5-on-20

Do roztworu 2,02 g związku, omówionego pod 1 e), w 80 ml tetrahydrofuranu w warunkach mieszaniadodajesię6,l ml etanolu, 6,1 ml ortomrówczanu trój etylowego i 145 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Po upływie 2 godzin w temperaturze pokojowej dodaje się 2,5 ml trójetyloaminy, rozcieńcza roztworem wodorowęglanu sodowego i mieszaninę tę ekstrahuje się octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą i stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, odsącza i zatęża. Otrzymuje się 3,3 g związku 2a), w postaci bezbarwnego oleju, który bez dalszego oczyszczania poddaje się reakcji w następnych etapach.

b) 14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20

Roztwór 3,3 g związku, omówionego pod 2a), w 41 ml dioksanu i 10 ml wody zadaje się za pomocą 16 ml 10% roztworu octanu sodowego, po czym w temperaturze 0°C w warunkach mieszania zadaje się za pomocą 890 mg l,3-bromo-5,5-dwumetylohydantoiny. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i sączy do zawiesiny 2,4 g węglanu litowego i 3,4 g bromku litowego w 120 ml dwumetyloformamidu. Mieszaninę tę ogrzewa się do temperatury 150°C, oddestylowując octan etylowy. Po upływie 1 godziny pozostawia się do ochłodzenia, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą i stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, odsącza i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny n-heksanu i octanu etylowego. Otrzymuje się 880 mg związku 2b).

T.t.: 150-152°C [a]²⁰ _D = + 172,3° (CHC1₃; c=0,510)

Ή-MRJ (CDC1₃): δ=0,95 ppm (s, 3H, Η-18); 2,19 (s, 3H, H-21); 5,82 (s szeroki, 1H, H-4); 5,92 i 6,04 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i 17²); 6,20-6,32 (m, 2H, H-6 i H-7).

Przykład 3. 7p-metylo-14,l 7-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

Zawiesinę 1,9 g jodku miedzi (I) w 25 ml eteru etylowego zadaje się kroplami w temperaturze 0°C za pomocą 8,5 ml 1,6-molowego roztworu metylolitu w eterze dwuetylowym. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C dodaje się 40 ml tetrahydrofuranu i następnie w temperaturze -40°C dodaje się 1,23 ml eteratu trójfluorku boru, po czym wkrapla się roztwór 340 mg związku, omówionego pod 2b), w 15 ml tetrahydrofuranu. Całość pozostawia się w ciągu 4 godzin do ogrzania do temperatury pokojowej, miesza się nadal w ciągu 72 godzin i mieszaninę reakcyjną wlewa się do 100 ml stężonego roztworu chlorku amonowego. Mieszaninę tę czterokrotnie ekstrahuje się octanem etylowym, połączone warstwy organiczne przemywa się wodą suszy nad siarczanem sodowym, odsącza i zatęza. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu otrzymuje się 46 mg związku 3).

T.t.: 133-135°C.

Ή-MRJ (CDC1₃): δ = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J=7,5Hz, 3H, 7-CH₃); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,83 (s szeroki, 1H, H-4); 6,05 (s, 2H, H-17¹ i H-17²).

Przykład 4. 14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

a) 14,17-eteno-19-norpregneno-5( 10)dion-3,20

Do zawiesiny 3,0 g związku, omówionego pod 1 d), w 60 ml acetonu wkrapla się w warunkach mieszania w temperaturze pokojowej roztwór 2,1 g dwuwodzianu kwasu szczawiowego w 30 ml wody. Po upływie 2 godzin zadaje się za pomocą 150 ml stężonego roztworu wodorowęglanu sodowego i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym.

Połączone warstwy organiczne przemywa się stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, odsącza i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym zapomocąmieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 1,51 g związku 4a).

182 642

T.t.: 96-110°C [a]²⁰ _D = + 231,6° (CHC1₃; c=0,505)

Ή-MRJ (CDC1₃): δ= 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 2,72 i 2,82 (2d szeroki, J=20Hz, po 1H, H-4); 6,04 i 6,10 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²).

b) 14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

Roztwór 500 mg związku, omówionego pod 4a), w 6,5 ml pirydyny zadaje się w warunkach mieszania za pomocą 530 mg bromku perbromopirydyniowego, miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym nadal miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną mieszając rozprowadza się w 20 ml 6-normalnego kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą i stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, odsącza i zatęza. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym mieszaniną octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 0,31 g związku 4b).

T.t.: 152-158°C [a]²⁰ _D = - 200° (CHC1₃; c=0,496)

Ή-MRJ (CDC1₃): δ= 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,72 (s szeroki,3H, H-4); 6,03 (s, 2H, H-17¹ i H-17²).

Przykład 5.21 -hydroksy-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

a) 3,3; 20,20-bis[2,2-dwumetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-14,17-eteno-19-norpregnen-5(10)

Do roztworu 3,2 g związku, omówionego pod 1 e), w 30 ml toluenu w warunkach mieszania dodaje się2,08 g2,2-dwumetylopropanodiolu-l,3,2,7 ml ortomrówczanutrójmetylowego i 190 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Po upływie 2 godzin zadaje się za pomocą 5 ml trójetyloaminy, rozcieńcza się octanem etylowym, pięciokrotnie przemywa się wodą i jednokrotnie przemywa się stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, odsącza i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocąmieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 3,85 g związku 5a) w postaci pianki.

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,72,0,88,0,94,1,07 i 1,19 ppm (5s, 15H, ketal-CH₃ i Η-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,17-3,78 (m, 8H, ketal-OCH_?); 5,88 i 5,95 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²).

b) 3,3-[dwumetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-14,17-eteno-l 9-norpregnen-5( 10)-on-20

Roztwór 3,85 g związku, omówionego pod 5a), w 50 ml dwuchlorometanu zadaje się za pomocą 11 żelu krzemionkowego (0,063-0,2 mm) i 1,1 ml stężonego wodnego roztworu kwasu szczawiowego i w ciągu 30 minut energicznie miesza się. Do całości dodaje się 100 ml 1 -normalnego ługu sodowego i 100 ml dwuchlorometanu, miesza się w ciągu 5 minut, pozostawia do strącenia, sączy, pozostałość przemywa się dwuchlorometanem, połączone warstwy organiczne przemywa się stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocąmieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 1,93 g związku 5b) w postaci pianki.

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,85 i 0,88 ppm (2s, ketal-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,42-3,70 (m, 4H, ketal-OCH₂); 5,98 i 6,07 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²).

c) 3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-21 -jodo-14,17-eteno-l 9-norpregnen-5(10)-on-20

Do roztworu 1,9 ml N-cykloheksyloizopropyloaminy w 10 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze -40°C 3,9 ml 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Po 15-minutowym mieszaniu wkrapla się roztwór 1,93 g związku, omówionego pod 5b), w 15 ml tetrahydrofuranu. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze -30°C chłodzi się roztwór do temperatury -50°C i następnie przez wąz teflonowy przetłacza do ochłodzonego do temperatury -50°C roztworu 1,37 g jodu w 10 ml tetrahydrofiiranu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wlewa do stężonego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się stężonym roztworem tiosiarczanu sodowego i stężonym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęza. Otrzymuje się 2,6 g związku 5c) w postaci jasnożółto zabarwionej żywicy, którąbez dalszego oczyszczania poddaje się reakcji w następnym etapie.

182 642

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,88 ppm (s, 6H, ketal-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 3,42-3,70 (m, 4H, ketal-OCH₂): 3,90 i 3,99 (2d, J=12Hz, po IH, H-21); 6,07-6,18 (m, 2H, H-17¹ i H-17²).

d) 21 -(acetyloksy)-3,3-[2-2-dwumetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-14,17-eteno-19-norpregnen-5( 10)-on-20

Roztwór 2,6 g substancji, omówionej pod 5c), w 10 ml dwumetyloformamidu zadaje się za pomocą4,9 g octanu potasowego, miesza się w ciągu 80 minut w temperaturze 80°C, po ochłodzeniu wylewa się do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Otrzymuje się 1,99 g związku 5d) w postaci bezbarwnej żywicy, którą bez dalszego oczyszczania poddaje się reakcji w następnym etapie.

‘H-MRJ (CDC1₃): d = 0,88 ppm (s, 6H, ketal-CH₃); 1,08 (s, 3H, Η-18); 2,17 (s, 3H, acetyloksy-CH₃); 3,42-3,72 (m, 4H, ketal-OCH₂): 4,67 i4,85 (2d, J=15 Hz,po IH, H-21); 5,99 i 6,12 (2d, J=6Hz, po IH, H-17'i H-17²).

e) 21 -(acetyloksy)-14,17-eteno-19-pregneno-5(l 0)-dion-3,20

Roztwór 1,99 g substancji, omówionej pod 5d), w 10 ml tetrahydrofuranu zadaje się za pomocą 100 ml 70% kwasu octowego i miesza w ciągu 60 minut w temperaturze pokojowej, po czym w ciągu 60 minut w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, zobojętnia ługiem sodowym i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 1,15 g związku 5e).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, acetyloksy-CH₃); 4,67 i 4,84 (2d, J=16Hz, po IH, H-21); 6,02 i 6,14 (2d, J=6Hz, po IH, H-17' i H-17²).

f) 21 -(acetyloksy)-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

Roztwór 500 mg substancji, omówionej pod 5e), w 25 ml acetonu zadaje się za pomocą 1 ml 4-normalnego kwasu solnego, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym zatęza do sucha. Otrzymuje się 500 mg związku 5f) w postaci pianki, którąbez dalszego oczyszczania poddaje się reakcji w następnym etapie.

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, acetyloksy-CH₃); 4,68 i 4,83 (2d, J=16Hz, po IH, H-21); 5,86 (s szeroki, IH, H-4); 6,02 i 6,10 (2d, J=6Hz, po IH, H-17' i H-17²).

g) 21 -hydroksy-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

Roztwór 500 mg substancji, omówionej pod 5f), w 15 ml metanolu zadaje się za pomocą 1,8 ml 10% wodnego roztworu węglanu potasowego, miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wylewa do wody. Całość zakwasza się 1 -normalnym kwasem solnym do odczynu o wartości pH=5, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylowym, połączone warstwy organiczne przemywa się stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęza. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 282 mg związku 5g).

T.t.: 160-163°C [a]²⁰ _D = + 162,3° (CHC1₃, cv=0,510)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J=5Hz, IH, OH); 4,23 i 4,42 (2dd, J=16Hz, i 5Hz, po IH, H-21); 5,87 (s szeroki, 1H, H-4); 5,87 i 6,10 (2d, J=6Hz, po 1 Η, H-l 7' i H-17²).

Przykład 6. 21-hydroksy-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

a) 21 -(acetyloksy-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

540 mg substancji, omówionej pod 5e), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie 4b). Otrzymuje się 292 mg związku 6a).

T.t.: 182-184°C [a]²⁰ _D = -106,6° (CHC1₃, c=0,495)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, acetyloksy-CH₃); 4,69 i 4,83 (2d, J=16Hz, po IH, H-21), 5,72 (s szeroki, IH, H-4); 6,02 i 6,10 (2d, J=6Hz, po IH, H-17¹1 H-17²).

182 642

b) 21 -hydroksy-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

0 mg substancji, omówionej pod 6a), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie 5g). Otrzymuje się 159 mg związku 6b).

Tt.: 143-146°C [a]_D ²⁰ = -171,4° (CHC1₃, c=0,505)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,04 ppm (3, 3H, H-18); 3,33 (s szeroki, 1H, OH);

4, 24 i 4,43 (2d szeroki, J=16Hz, po 1H, H-21); 5,72 (s szeroki, 1H, H-4); 5,95 i 6,10 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²).

Przykład 7. 21-metylo-14,17-eteno-19-norpregnatrien-l,3,5(10)-on-20 a) 3 -metoksy-21 -metylo-14,17-eteno-19-norpregnatrien-1,3,5(10)-on-20 Do roztworu 1,5 ml dwuizopropyloaminy w 15 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze -20°C 6,6 ml 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie, następnie nadal miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C, po czym w temperaturze -30°C do całości wkrapla się rozwór 2,4 g substancji, omówionej pod Ib), i 0,78 ml l,3-dwumetyloimidazolinonu-2 w 46 ml tetrahydrofuranu i nadal miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -30°C. Następnie do całości wkrapla się 0,66 ml jodku metylu i pozostawia do ogrzania do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszając rozprowadza się w stężonym roztworze chlorku amonowego, rozcieńcza wodą trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym, połączone warstwy organiczne przemywa się stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęza. Pozostałość krystalizuje się z eteru dwuizopropylowego. Otrzymuje się 2,12 g związku 7a).

Tt: 94°C [a]_D ²⁰ = +170,8° (CHC1₃, c=0,505)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J=7, 5Hz, 3H, H-22); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,05 i 6,12 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²); 6,64 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

b) 21 -metylo-14,17-eteno-19-norpregnen-4-ol-20-on-3 ,9 g substancji, omówionej pod 7a), poddaje się reakcji metodąopisanąw przykładzie 1 d). Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocąmieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 750 mg produktu pośredniego, który poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie le). Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocąmieszaniny octanu etylowego i heksanu otrzymuje się 317 mg związku 7b).

¹ H-MRJ (CDC1₃): d = 0,89 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (1,03) (t, J=7, 5Hz, 3H, H-22); 3,70 (dd, J=8 i 3Hz, 1H, H-20); 5,83 (5,85) (s szeroki, 1H, H-4); 5,89 i 5,94 (5,96 i 6,02) (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²) (sygnały drugiego diasteroizomeru w nawiasach)

c) 21-metylo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3, 20

Do zawiesiny 1,67 g dwuchromianu pirydyniowego w 15 ml dwumetyloformamidu dodaje się w warunkach mieszania roztwór 300 mg związku, omówionego pod 7b), w 40 ml dwuchlorometanu. Mieszaninę tę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokoj owej, po czym zadaje się za pomocą 50 ml octanu etylowego, miesza nadal w ciągu 1 godziny i później sączy. Przesącz przemywa się pięciokrotnie wodą i następnie stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, odsącza i zatęza. Pozostałość oczyszcza się za pomocą HPLC (cieczowej chromatografii ciśnieniowej). Otrzymuje się 100 mg związku 7c).

Tt.: 140-149°C [a]_D ²⁰ = +147,0° (CHC1₃; c=0,510)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (t, J=7,5Hz, 3H, H-22); 5,86 (s szeroki, 1H, H-4); 6,02 (s, 2H, H-17¹ i H-17²).

Przykład 8. 21-metylo-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

a) 20,20-[l,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-31-metylo-14,17-eteno-19-norpregnatrien-1,3,5 (10)

Do roztworu 21,3 g związku, omówionego pod 7a), w 250 ml toluenu doddaje się w temperaturze pokojowej w warunkach mieszania 62 ml glikolu etylenowego, 52 ml ortomrówczanu trójmetylowego 11,0 g kwasu p-toluenosulfonowego. Całość ogrzewa się w temperaturze 60°C w ciągu 8 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 15 ml trójetyloaminy i 250 ml octanu etylowego i mieszaninę tę trzykrotnie przemywa się stężonym roztworem wodorowęglanu sodowego.

182 642

Warstwę organiczną suszy się nad węglanem potasowym, odsącza i zatęza. Otrzymuje się 27 g związku 8a), który bez dalszego oczyszczania poddaje się reakcji w następnym etapie.

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,94 ppm (t, J=7, 5Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 3,78 (s, 3H 3-OCH₃); 3,95-4,18 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,98 (S, 2H, H-17¹ i H-17²); 6,64 (d, J=3Hz 1H H-4); 6,72 (dd, J=9, 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1 Η, Η-1). ’

b) 20,20-(1,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-21 -metylo-14,17-eteno-19-norpregnadien-2,5 (10) g substancji, omówionej pod 8a), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie 1 d). Otrzymuje się 18,9 g związku Id).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,93 ppm (t, J=7, 5Hz, 3H, H-22); 0,95 (s, 3H, H-18); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,93-4,10 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,62-4,67 (m, 1H, H-2); 5,92 (s, 2H, H-17¹i H-17²).

c) 20,20-( 1,2-etanodiylobis(oksy)]-21 -metylo-14,17-eteno-19-norpregnen-5 (10)-on-3

Roztwór 18,2 g substancji, omówionej pod 8b), w 700 ml teterahydrofuranu w warunkach mieszania zadaje się za pomocą250 ml stężonego roztworu chlorku amonowego i 18 ml stężonego roztworu kwasu szczawiowego i miesza w ciągu 6 godzin. Następnie rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, odsącza i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 11,0 g związku 8c) w postaci pianki.

(a]_D ²⁰ = +169,6° (CHC1₃; c=0,510)

Ή-MRJ (CDC1₃): δ = 0,92 ppm (t, J=7, 5Hz, 3H, H-22); 0,97 (s, 3H, H-18); 2,72 i 2,82 (2d szeroki, J=20Hz, po 1H, H-4); 3,95-4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,87-5,98 (m, 2H, H-17¹ i H-17²).

d) 21 -metylo-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20 g substancji, omówionej pod 8c), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie 4b). Otrzymuje się 3,75 g związku 8d).

Tt.: 145-146°C [a]_D ²⁰ = -180,1° (CHC1₃, c=0,510)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J=7,5Hz, 3H, H-22); 5,72 (s szeroki, 3H, H-4); 6,03 (s, 2H, H-17¹ i H-17²).

Przykład 9. 21 -metylo-14,17-eteno-19-norpregnatrieno-4,9,11 -dion-3,20

a) 3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-21 -metylo-14,17-eteno-19-norpregnadien-5(10), 9(ll)-on-20

Do roztworu 3,5 g związku, omówionego pod 8d), w 30 ml dwuchlorometanu dodaje się w warunkach mieszania 2,87 g 2,2-dwumetylopropanodiolu-l,3,1,4 ml orto mrówczanu trój metylowego i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Po upływie 3 godzin rozcieńcza się dwuchlorometanem, przemywa wodą i stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym odsącza i zatęza. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 3,84 g związku 9a) w postaci pianki.

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,82 i 0,89 ppm (2s, 6H, ketal-CH₃); 1,09 (s, 3H, H-18); 1,09 (t, J=7, 5Hz, 3H, H-22); 3,42-3,52 (m, 2H, ketal-OCH^; 3,57-3,68 (m, 2H, ketal-OCH^; 5,45-5,53 (m, 1Ή, H-l 1); 6,03 i 6,12 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²).

b) 21-metylo-14,17-eteno-19-norpregnadieno-5( 10), 9(ll)-dion-3,20

500 mg związku, omówionego pod 9a), rozpuszcza się za pomocą ultradźwięków w 25 ml 70% kwasu octowego i 5 ml tetrahydrofuranu, po czym miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie w warunkach mieszania zobojętnia się stężonym roztworem wodorowęglanu sodowego. Ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylowym, połączone warstwy organiczne przemywa się stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy się siarczanem sodowym, odsącza i zatęża. Otrzymuje się 480 mg związku 9b), który bez dalszego oczyszczania poddaje się reakcji w następnym etapie.

182 642

Ή-MRJ (CDC1₃): δ=0,87 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,08 (t, J=7,5Hz, 3H, H-22); 2,91 (s szeroki, 2H, H-4); 5,53-5,60 (m, 1H, H-ll); 6,07 i 6,13 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²).

c) 21 -metylo-14,17-eteno-19-norpregnatrieno-4,9,11 -dion-3,20

480 mg związku, omówionego pod 9b), rozpuszcza się w 40 ml dwuchlorometanu i zadaje za pomocą600 mg 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-p-benzochinonu. Całość miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, sączy, przesącz przemywa się stężonym roztworem wodorowęglanu sodowego, stężonym roztworem tiosiarczanu sodowego i ponownie stężonym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszy się siarczanem sodowym, odsącza i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i cykloheksanu. Otrzymuje się 206 mg związku 9c).

Tt.: 117-119°C [a]_D ²⁰ = -278° (CHC1₃, c=0,500)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,11 (t, J=7,5Hz, 3H, H-22); 5,80 (s szeroki, 3H, H-4); 5,99 i 6,08 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²); 6,04 (d, J=12Hz, 1H, H-ll); 6,44 (d, J=12Hz, 1H, H-12).

Przykład 10. 17¹-metylo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

a) 3-metoksy-16-metylo-19-norpregnapentaen-l,3,5(10), 14,16-on-20

Zawiesinę 15,2 g jodku miedzi (I) w 50 ml eteru etylowego zadaje się kroplami w temperaturze 0°C za pomocą 90 ml 1,6-molowego roztworu metylolitu w eterze etylowym. Po 30-minutowym mieszaniu dodaje się w temperaturze -70°C kroplami 12 ml trójetyloaminy, po czym dodaje się 11 ml trójmetylochlorosilanu. Następnie wkrapla się roztwór 15 g związku, omówionego pod 1 a), w 220 ml tetrahydrofuranu. Całość miesza się nadal w ciągu 2 godzin w temperaturze -70°C, po czym do całości dodaje się 100 ml stężonego roztworu chlorku metylenu, pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej, wytrząsa z 400 ml octanu etylowego, odsącza składniki stałe i warstwę wodną ponownie ekstrahuje się octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się czterokrotnie zapomocąpółstężonego roztworu (tj. o stężeniu odpowiadającym połowie zawartości w roztworze stężonym) chlorku amonowego, suszy nad siarczanem sodowym, odsącza i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się za pomocą ultradźwięków w 500 ml acetonu. Do roztworu dodaje się 10,9 g octanu palladu(II) i ogrzewa w ciągu 20 godzin w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu do całości dodaje się 400 ml octanu etylowego, odsącza się przez warstwę środka o nazwie Celite i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i n-heksanu. Otrzymuje się 5,03 g związku lOa).

Tt.: 166-167°C [a]_D ²⁰ = +459,2° (CHC1₃, c=0,505)

Ή-MRJ (CDC1₃): δ= 1,22 ppm (s, 3H, H-l 8); 2,37 i 2,40 (2s, 6H, 16-CH₃ i H-21); 3,80 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,92 (d, J=2Hz, 1H,H-I5);6,68(d, J=3Hz, 1H,H-4); 6,75 (dd, J=9,3Hz, lH,H-2); 7,25(d, J=9Hz, 1H, H-l).

b) 3-metoksy-17¹ -metylo-14,17-eteno-19-norpregnatrien-1,3,5(10)-on-20

5,0 g związku, omówionego pod lOa), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie Ib). Otrzymuje się 3,38 g związku 1 Ob) w postaci pianki.

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,85 ppm (s, 3H, H-18); 1,74 (s szeroki, Π’-ΟΗ^; 2,20 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,67 (s szeroki, H-17²); 6,66 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J=9, 3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

c) 17¹-metylo-14,17-eteno-19 norpregneno-4-dion-3,20

500 mg związku, omówionego pod 1 Ob), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach Ic, Id) i le). Otrzymuje się 344 mg związku lOc).

Tt.: 137°C [a]_D ²⁰ =+109,6° (CHC1₃ c=0,500)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,86 ppm (s^ 3H, H-18); 1,70 (s szeroki, 17^l-CH₃); 2,16 (s, 3H, H-21); 5,58 (s szeroki, 1H, H-17²); 5,84 (s, szeroki, 1H, H-4).

Przykład 11. 17’-metylo-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20

250 mg związku, omówionego pod 10 e), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 2a) i 2b). Otrzymuje się 102 mg związku 11).

182 642

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,69 (s szeroki, 17'-CH₃); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,47 (s szeroki, 1H, H-17²); 5,80 (s szeroki, 1H, H-4); 6,17-6,30 (m, 2H, H-6 i H-7).

Przykład 12. (17¹R)-17¹-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

a) 3-metoksy-17¹ -metylo-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5(10)-on-20

2,75 g związku, omówionego pod 1 Ob), rozpuszcza się w naczyniu wstrząsowym w 125 ml tetrahydrofuranu. Do całości dodaje się 765 mg palladu na węglu aktywnym (10%), do aparatury wprowadza się wodór pod ciśnieniem i wytrząsa aż do ustania wchłaniania wodoru. Po sączeniu roztworu przez warstwę Celite zatęza się pod próżnią. Otrzymuje się 2,9 g związku 12a) w postaci pianki.

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,88 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (1,10) (d, >7, 5Hz, 3H, 17'-CH₃); 2,08 (2,11) (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,62 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J=9Hz, 1 Η, Η-1) (sygnały drugiego diastereoizomeru w nawiasach)

b) (17‘R)-17¹-metylo-14,17-eteno- 19-norpregneno-5(l 0)-dion-3,20

2,9 g związku, omówionego pod 12a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach Ic), Id) i 8c). Otrzymuje się 209 mg związku 12b), 310 mg obu C-17'-epimerów 20,20-[l,2-etanodiylo-bis(oksy)]-17¹-metylo-14, 17-etano-19-norpregnen-4-onu-3 w mieszaninie z (17¹S)-17'-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-5(10)-dionem-3,20 oraz 1,36 g obu C-17 '-epimerów 20,20-[ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-17'-metylo-14,17-etano-19-norpregnen-5(10)-onu-3.

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J=7,5Hz, 3H, 17¹ -CH₃); 2,06 (s, 3H, H-21).

c) (17¹R)-17¹ -metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

190 mg związku 12b) poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie 1 e). Otrzymuje się 105 mg związku 12c).

Ή-MRJ (CDC1₃): d - 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J=7,5Hz, 3H, 17'-CH₃); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,81 (s szeroki, 1H, H-4)

Przykład 13. (n^j-nkmetylo-H.n-etano-^-norpregnemM-dion-S.ZO

300 mg opisanej pod 12b) mieszaniny obu C-17'-epimerów 20,20-[l,2-etanodiylobi s(oksy)] -17¹ -metylo-14,17-etano-19-norpregnen-4-onu-3 i (17¹S)-17¹ -metylo-14,17-etano-19-norpregneno-5(10)-dionu-3,20 poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie le). Otrzymuje się 77 mg związku 12c) i 122 mg związku 13).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,68 ppm (dd, J=6Hz i 13Hz, 1 Η, Η-17²); 0,92 (s, 3H, Η-18); 0,96 (d, J=7,5Hz, 3H, 17‘-CH₃); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,82 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykłady 14 i 15.

14: (17¹R)-17¹-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

15: (17¹S)-17'-metylo-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

1,30 g opisanej pod 12b) mieszaniny obu C-17'-epimerów 20,20-[l,2-etanodiylobis(oksy)]-17'-metylo-14,17-etano-19-norpregnen-5(10)-onu-3 poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 4b) i le). Otrzymuje się 200 mg związku 14) i 120 mg związku 15).

14):

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,04 ppm (s, 3H, Η-18); 1,06 (d, J=7,5Hz, 3H, 17'-CH₃); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,65 (s szeroki, 1H, H-4).

15):

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,76 ppm (dd, J=5Hz i 12Hz, 1H, H-17²); 0,95 (d, J=7, 5Hz, 3H, 17'-CH₃); 1,01 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykładló. 14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

a) 3-metoksy-16a-fenylosulfonylo-14,17-eteno-19-norpregnatrien-1,3,5(10)-on-20

Mieszaninę z 14,7 g substancji, omówionej pod la), i 24,0 g sulfonu fenylowowinylowego ogrzewa się w 100 ml benzenu w ciągu 10 dni w temperaturze 155°C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość chromatografhje się na żelu krzemionkowym najpierw dwuchlorometanem a następnie mieszaniną octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 14,9 g związku 16a).

182 642

Tt.: 178-179°C

Ή-MRJ (CDC1₃): 8 = 0,84 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,58 (dd, J=8,4Hz, 1 Η, Η-16); 6,48 i 6,50 (2d, J=5Hz, po 1 Η, Η-17¹ i Η-17²); 6,64 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, >9, 3Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J=9Hz, 1H, H-l); 7,52-7,87 (m, 5H, SO₂C₆H₅).

b) 3 -metoksy-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5(10)-ol-20

120 g wilgotnego niklu Raneya przemywa się kilkakrotnie etanolem i wreszcie przeprowadza się w stan zawiesiny w 900 ml etanolu. Do tej zawiesiny dodaje się 6,95 g substancji, omówionej pod 16a), i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 16 godzin. Po ochłodzeniu zlewa się znad niklu Raneya, kilkakrotnie przemywa etanolem i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym mieszaniną octanu etylowego i cykloheksanu. Otrzymuje się 1,40 g 3-metoksy-14,17-etano-19-norpregnatrien-l,3,5(10)-onu-20 o tt. 140-142°C i 2,70 g związku 16b).

Tt.: 90-100°C

Ή-MRJ (CDC1₃): δ = 0,88 i 0,92 ppm (2s, 3H, H-l8); 1,12 i 1,18 (2d,l J=6Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,95 (q, J=6Hz, 1H, H-20); 6,63 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, >9Hz, 1H, H-l).

c) 3-metoksy-14,17-eteno-19-norpregnadien-2,5(l 0)-ol-20

5,50 g związku, omówionego pod 16b), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie Id). Otrzymuje się 5,50 g związku 16c).

Ή-MRJ (CDC1₃): δ = 0,87 i 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,10 i 1,16 (2d, J=6Hz, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,87-3,98 (m, 1H, H-20); 4,65 (m, 1H, H-2).

d) 14,17-etano-19-norpregnen-5( 10)-ol-20-on-3

1,70 g związku, omówionego pod 16c), poddaje się reakcji metodąopisaną w przykładzie 4a). Otrzymuje się 0,80 g związku lód).

Tt.: 103-117°C

Ή-MRJ (CDC1₃): δ = 0,87 i 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,11 i 1,16 (2d, J=6Hz, 3H, H-21); 2,69 i 2,78 (2d, J=20Hz, po 1H, H-4); 3,85-3,98 (m, 1H, H-20).

e) 14,17-etano-l 9-norpregnadien-4,9-ol-20-on-3

Do roztworu 0,16 ml bromu w 10 ml pirydyny w warunkach chłodzenia w lodzie i mieszania wkrapla się roztwór 0,80 g związku, omówionego pod 16d), w 10 ml pirydyny. Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną wlewa się do 2-normalnego kwasu solnego i nastawia odczyn na wartość pH=4-5. Ekstrahuje się octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą i stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy się siarczanem sodowym, odsącza i zatęza. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 0,22 g związku 16e).

Ή-MRJ (CDCI3): δ= 1,01 i 1,07 ppm (2s, 3H,H-18); 1,12 i 1,15 (2d, J=6Hz, 3H, H-21); 3,88-4,00 (m, 1H, H-20); 5,67 (s szeroko, 1H, H-4).

f) 14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

Do roztworu 220 mg związku, omówionego pod 16e), w 20 ml dwuchlorometanu w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 360 mg chlorochromianu pirydyniowego. Mieszaninę tę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym sączy się. Przesącz zatęża się i na żelu krzemionkowym chromatografuje się mieszaniną octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 130 mg związku 16f) w postaci pianki.

[a]_D ²⁰ = -255° (CHCI3, c=0,600)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,04 ppm (s, 3H, Η-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,67 (s szeroki, 3H, H-4)

Przykład 17.

14,17- etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20

a) 14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

5,50 g związku, omówionego pod 16c), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach le) i 16f). Otrzymuje się 2,80 g związku 17a).

Tt.: 140-145°C [a]_D ²⁰ = +67,6° (CHC1₃; c=0,550)

Ή-MRJ (CDCl₃):d = 0,94 ppm (s,3H, H-l 8); 2,10(s,3H, H-21); 5,83 (s szeroki, 1H, H-4)

182 642

b) 14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20

326 mg związku, omówionego pod 17a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 2a) i 2b). Otrzymuje się 160 mg związku 17c).

Tt.: 126-132°C [a]_D ²⁰ = +31,8° (CHC1₃; c=0,575)

1Η-MRJ (CDC1₃): d = 0,96 ppm (s, 3H, Η-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s szeroki, 1H, H-4); 6,14-6,23 (m, 2H, Η-6ΪΗ-7).

Przykład 18. 21-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

a) 3 -metoksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5(10)-on-20

3 g związku, omówionego pod 1 b), rozpuszcza się w naczyniu wstrząsowym w 21 octanu etylowego. Do całości dodaje się 13 g palladu na węglu aktywnym (10%), do aparatury wprowadza się wodór pod ciśnieniem i wytrząsa aż do ustania wchłaniania wodoru. Po sączeniu roztworu przez warstwę Celite zatęża się. Po krystalizacj i z octanu etylowego otrzymuj e się 129 g związku 18a).

Tt.: 146-147°C [a]_D ²⁰ = +66,7° (CHC1₃; c=0,490)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,90 ppm (3, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,63 (d, J=3Hz, iH, H-4); 6,73 (dd, J=9, 3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

b) 3 -metoksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5(10)-on-20

5,00 g związku, omówionego pod 18a), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie 7a). Otrzymuje się 4,4 g związku 18b) w postaci pianki.

[a]_D ²⁰ = +71,3° (CHC1₃; c=0,545)

Ή-MRJ (CDC1₃): d=0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (t, J=7Hz, 3H, H-22); 2,40-2,50 (m, 2H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,63 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9, 3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

c) 3-metoksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-2,5(l 0)-ol-20

2,70 g związku, omówionego pod 18b), poddaje się reakcji metodą podaną w przykładzie Id). Otrzymuje się 1,75 g związku 18c).

Tt.: 137-143°C

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J=7Hz, 3H, H-22); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,66 (s szeroki, 1H, H-2).

d) 21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnen-4-ol-20-on-3

356 mg związku, omówionego pod 18c), poddaje się reakcji metodą podaną w przykładzie le). Otrzymuje się 300 mg związku 18d).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J=7Hz, 3H, H-22); 3,55-3,63 (m, 1H, H-20); 5,81 (s szeroki, 1H, H-4).

e) 21 -metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

300 mg związku, omówionego pod 18d), poddaje się reakcji metodą podaną w przykładzie 14f). Otrzymuje się 200 mg związku 18e).

Tt.: 123-128°C [a]_D ²⁰ = +63,8° (CHC1₃; c=0,525)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J=7Hz, 3H, H-22); 5,82 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykład 19. 21-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

770 mg związku, omówionego pod 18c), poddaje się reakcji metodami podanymi w przykładach 4a), 4b) i 16f). Otrzymuje się 170 mg związku 19).

Tt.: 130°C [a}_D ²⁰ = -251,2° (CHC1₃; c=0,470)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,02 ppm (t, J=7Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykład 20. 21-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20

370 mg związku, omówionego pod 18d), poddaje się reakcji metodami podanymi w przykładach 2a), 2b) i 16f). Otrzymuje się 120 mg związku 20).

Tt: 155-158°C [a]_D ²⁰ = +20,0° (CHC1₃; c=0,490)

Ή-MRJ (CDC1₃); d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (t, J=7Hz, 3H, H-22); 5,78 (s szeroki, 1H, H-4); 6,15-6,23 (m, 2H, H-6 i H-7).

182 642

Przykład 21. 21,21-dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

a) 3,3- [2,2-dwumetylo-1,3 -propanodiylobis(oksy)-21 metylo-14,17-etano-19-norpregnadien-5(10), 9(ll)-on-20

18,3 g związku, omówionego pod 18c), poddaje się reakcji metodami podanymi w przykładach 4a), 4b), 9a) i 7c). Otrzymuje się 1,0 g związku 21a).

‘H-MRJ (CDC1₃): d = 0,85 i 0,90 ppm (2s, 6H, ketal-CH₃); 1,03 (t, J=7Hz, 3H, H-22); 1,09 (s, 3H,H-18); 3,42-3,52 (m, 2H,ketal-OCH₂); 3,57-3,68(m, 2H,ketal-OCH₂); 5,50-5,55 (m, IH, H-ll).

b) 21,21 -dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

210 mg związku, omówionego pod 2la), poddaje się reakcji metodami podanymi w przykładach 7a) i le). Otrzymuje się 108 mg związku 2Ib).

‘H-MRJ (CDC1₃): d = 1,01 ppm (d, J=6Hz, 6H, H-22, H-22'); 1,05 (s, 3H, Η-18); 5,68 (s szeroki, IH, H-4).

Przykład 22. 6-metylo-14,17-etano-19-norpregradieno-4,6-dion-3,20

a) 6-metyleno-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

6,10 g związku, omówionego pod 17a), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie 2a), otrzymując odpowiedni eter dienolu, który jako surowy produkt rozprowadza się w 60 ml dwumetyloformamidu i w temperaturze 0°C zadaje się roztworem 5,2 ml tlenochlorku fosforu w 30 ml dwumetyloformamidu. Po upływie 1 godziny mieszaninę reakcyjną wkrapla się do stężonego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą i stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy się nad siarczanem sodowym, odsącza i zatęża. Otrzymuje się 5,27 g 6-formylozwiązku w postaci surowego produktu, który rozpuszcza się w 14 ml etanolu i 28 ml dwumetyloformamidu i zadaje porcjami za pomocą 0,66 g borowodorku sodowego. Po upływie 1 godziny wkrapla się 7,5 ml dwunormalnego kwasu siarkowego. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą 120 ml wody, zobojętnia stężonym roztworem wodorowęglanu sodowym i ektrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą i stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, odsącza i zatęża. Otrzymuje się 4,31 g związku 22a) w postaci surowego produktu.

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-l 8); 2,12 (s, 3H, H-21); 4,94 i 5,18 (2s szeroki, po IH, 6-=CH₂); 6,11 (s szeroki, IH, H-4).

b) 6-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20

1,05 g palladu na węglu (5%) ogrzewa się w 50 ml metanolu w ciągu 30 minut w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin i następnie zadaje się roztworem 2,15 g związku, omówionego pod 22a), w 90 ml metanolu i w ciągu 90 minut ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Katalizator odsącza się, a po zatężeniu pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocąmieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 88 mg związku 22b).

‘H-MRJ (CDC1₃): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-l8); 1,83 (s szeroki, IH, 6-CH₃); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,93 i 5,99 (2s szeroki, 2H, H-4 i H-7).

Przykład 23. 6a-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

Roztwór 2,15 g związku, omówionego pod 22a), w 3 0 ml etanolu zadaj e się za pomocą 3 ml cykloheksanu i 0,25 g palladu na węglu (10%) i w ciągu 75 minut ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Katalizator odsącza się, a po zatężeniu pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 140 mg związku 23).

‘H-MRJ (CDC1₃): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,12 (d, J=7Hz, 3H, 6-CH₃); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,86 (s szeroki, IH, H-4).

Przykład 24. 21-hydroksy-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

4,9 g związku omówionego pod 17a), poddaje się reakcji metodami podanymi w przykładach 9a), 5c), 5d), le) i 5g). Otrzymuje się 253 mg związku 24).

[a]_D ²⁰ = +65,9° (CHC1₃; c=0,525)

182 642 *H-MRJ (CDC1₃): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,35(t, J=5Hz, IH, 21-OH); 4,24 i 4,27 (2d, J=5Hz, po IH, H-21); 5,72 (s szeroki, IH, H-4).

Przykład 25. 21-hydroksy-14,17-etano-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

805 mg związku, omówionego pod 16f), poddaje się reakcji metodami podanymi w przykładach 9a), 5c), 5d), le) i 5g). Otrzymuje się 110 mg związku 25).

[a]_D ²⁰ = -232,8° (CHC1₃; c=0,500)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J=5Hz, IH, 21-OH); 4,23 i 4,27 (2d, J=5Hz, po IH, H-21); 5,68 (s szeroki, IH, H-4).

Przykłady 26 i 27

26: (21 R)-21 -hydroksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

27: (21 S)-21 -hydroksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

2,00 g związku, omówionego pod 21a), poddaje się reakcji metodami podanymi w przykładach 5c), 5d), le) i 5g). Otrzymuje się 640 mg mieszaniny 21-epimerów, którą rozdziela się drogą chromatiografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu na 210 mg związku 26) i na 230 mg związku 27).

26: [a]_D ²⁰ = -1,6° (CHC1₃; c=0,495)

Ή-MRJ (CDC1₃): d= 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (d, >6Hz, 3H, H-22); 3,60 (d, J=6Hz, IH, 21-OH); 4,37-4,46 (m, IH, H-21); 5,68 (s szeroki, IH, H-4).

27: [a]_D ²⁰ = -1,0 (CHC1₃; c=0,475)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,07 ppm(s; 3H, H-18); 1,29 (d, J=6Hz, 3H, H-22); 3,40 (d, J=7Hz, IH, 21-OH); 4,33-4,44 (m, IH, H-21); 5,68 (s szeroki, IH, H-4).

Przykład 28. 16a-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

a) 3-metoksy-20-keto-14,17-eteno-l9-norpregnatrieno-1,3,5(10)-karboksylan-16α metylowy

19,4 g związku, omówionego w przykładzie la), 37 ml świeżo przedestylowanego akrylanu metylowego i 200 mh hydrochinonu pozostawia się w temperaturze 120°C w ciągu 7 dni w zamkniętej rurze. Po ochłodzeniu i po oddestylowaniu wszystkich lotnych składników pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 21,0 g związku 28a).

Tt.: 145-146°C [a]_D ²⁰ = +216,4° (CHC1₃; c=0,505).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,29 (s, 3H, H-21); 3,60 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84 (dd, J=9,5 i 4,5Hz, H-16); 6,15 i 6,27 (2d, J=6Hz, po IH, H-17¹i H-17²); 6,64(d, J=3Hz, IH, H-4); 6,72 (dd, J=9 i 3Hz, IH, H-2); 7,19 (d, J=9Hz, IH, H-l).

b) 20,20-[l,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-14,l 7-eteno-l 9-norpregnatrieno-1,3,5(10)-karboksylan-16a metylowy

20,8 g związku, omówionego pod 28a), poddaje się reakcji metodą podaną w przykładzie le). Otrzymuje się 17,0 g związku 28b).

Tt.: 128-130°C [a]_D ²⁰ = +141,2° (CHC1₃; c=0,505)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,38 (dd, J=9,5 i 4,5Hz, IH, H-16); 3,60 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,18 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,00 i 6,23 (2d, J=6Hz, po IH,H-17¹ i H-17²); 6,63 (d, J=3Hz, IH, H-4); 6,71 (dd, J=9 i 3 Hz, IH, H-2); 7,20 (d, J=9Hz, IH, H-l).

c) 20,20-[l ,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-14,17-eteno-19-norpregnatrien-1,3,5(10)-ylo-16a-metanol

Roztwór 8,2 g związku, omówionego pod 28b), w 150 ml tetrahydrofuranu wkrapla się do ochłodzonej do temperatury 0°C zawiesiny 2,84 g wodorku litowoglinowego w 100 ml tetrahydrofuranu. Po 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej powoli zadaje się za pomocą 5 ml wody. Po upływie dalszych 20 minut odsącza się przez warstwę Celite, przemywa się dwuchlorometanem, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Otrzymuje się 7,1 g związku 28c). W celu analitycznym próbkę krystalizuje się z pentanu.

Tt.: 162-164°C [a]_D ²⁰ = +104,2° (CHC1₃; c=0,520)

182 642

Ή-MRJ (CDC1₃); d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,48 (s, 3H, H-21); 3,18-3,44 (m, 2H, 16-CH₂OH); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,01-4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,95 i 6,04 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²); 6,62 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,2l(d, J=9Hz, 1H, H-l).

d) 20,20-[ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5(10)-ylo-16a-metanol

7,8 g związku, omówionego pod 28c), poddaje się reakcji metodą podaną w przykładzie 16a). Otrzymuje się 7,4 g związku 28d).

Tt.: 190-193°C [a]_D ²⁰ = +5,5° (CHCł₃; c=0,505)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,54 (m, 1H, 16-CH₂OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,69 -4,10 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O- i 16-CH₂OH); 6,62 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

e) 16a-(bromometylo)-20,20- [ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5(10)

6,8 g związku, omówionego pod 28d), 7,2 g czterobromometanu i 5,7 g trój feny lofosfmy miesza się w 250 ml dwuchlorometanu w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po zatęzeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 2,2 g związku 28e).

Tt.: 176-177°C [a]_D ²⁰ = -21,7° (CHC1₃; c=0,505)

Ή-MRJ (CDC1₃): d=l,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 (dd, J=10 i 12Hz, 16-CH₂Br); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O- i 16-CH₂Br); 6,63 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J=9Hz, H-l).

f) 20,20-[l,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-16a-metylo-14,17-etano-19-norpregnadien-2,5(10)

1,78 g związku, omówionego pod 28e), poddaje się reakcji metodą podaną w przykładzie Id). Otrzymuje się 1,1 g związku 28f).

Tt.: 174-178°C [a]_D ²⁰ = +41,4° (CHC1₃; c=0,50)

Ή-MRJ (CDCl₃):d = 0,99 ppm (s,3H, H-l 8); 1,06 (d, J=7Hz, 16-CH₃); 1,25 (s,3H,H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,78-4,01 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂-O-); 4,64 (m, 1H, H-2).

g) 16a-mety lo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

1,05 g związku, omówionego pod 28f), poddaje się reakcji metodą podaną w przykładzie le). Otrzymuje się 0,7 g związku 28 g).

Tt.: 172-173°C [a]_D ²⁰ = +52,7° (CHC1₃; c=0,485)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J=7Hz, 16-CH₃); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J=lHz, H-4)).

Przykład 29. 16a-etylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

a) 20,20- [ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5(10)-ylo-16a-metanal

2,7 g związku, omówionego pod 28d), poddaje się reakcji metodą podaną w przykładzie 7c). Otrzymuje się 2,4 g związku 29a).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,34 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,16 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,61 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J=9Hz, 1H, H-l); 9,88 (d, J=2Hz, CHO).

b) 20,20-[l,2-etanodiylobis(oksy)]-16a-etenylo-3-metoksy-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5(10)

10,7 g bromku metylotrój fenylofosfoniowego przeprowadza się w stan zawiesiny w 70 ml tetrahydrofuranu i w temperaturze 0°C zadaje się kroplami za pomocąłącznie 18 ml 1,6-molowego roztworu n-buty lolitu w heksanie. Po 20 minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C i po 1 -godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej wkrapla się 2,6 g związku, omówionego pod 29a), w 40 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 2 godzin odsącza się stałe składniki i zatęza. Pozostałość rozprowadza się między warstwy wody i octanu etylowego, warstwę organiczną przemy wa się stężonym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęza.

182 642

Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu otrzymuje się 1,6 g związku 29b).

Md²⁰ = +13,7° (CHC1₃; c=0,510)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84-4,03 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,96-5,08 (m, 2H, winyl-CH₂); 6,02-6,17 (m, 1H, winyl-CH); 6,62 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

c) 20,20-[ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-16a-etylo-3-metoksy-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5(10)

1,0 g związku, omówionego pod 29b), poddaje się reakcji metodą podaną w przykładzie 16a). Otrzymuje się 1,0 g związku 29c).

Ή-MRJ (CDCI3): d = 0,91 ppm (t, J=7Hz, 3H, 16-etyl-CH₃); 1,00 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,70-4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O); 6,61 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

d) 20,20-(1,2-etanodiylobis(oksy)]-16a-etylo-3-metoksy-14,17-etano-19-norpregnadien-2,5(10)

1,0 g związku, omówionego pod 29c), poddaje się reakcji metodąpodaną w przykładzie Id). Otrzymuje się 1,07 g związku 29d), który w postaci surowego produktu poddaje się dalszej reakcji.

Ή-MRJ (CDCI3): d = 3,54 ppm (s, 3H, 3-OCH₃); 3,75-4,01 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63 (m, 1H, H-2).

e) 16a-ety lo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

0,97 g związku, omówionego pod 29d), poddaje się reakcji metodąpodaną w przykładzie 1 e). Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu otrzymuje się 0,56 g związku 29e), który krystalizuje się z eteru dwuizopropylowego.

Tt.: 145-147°C [a]_D ²⁰ = +42,9° (CHC1₃; c=0,515)

Ή-MRJ (CDCI3): d = 0,96 ppm (t, J=7Hz, 3H, 16-etyl-CH₃); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J=lHz, 1H, H-4).

Przykład 30. 16a-etenylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

a) 20,20-(1,2-etanodiylobis(oksy)]-l6a-etenylo-3-metoksy-l4,17-etano-19-norpregnadien-2,5(10)

0,5 g związku, omówionego pod 29b), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie 1 d). Otrzymuje się 0,5 g związku 30a), który bez oczyszczaniapoddaje się dalszemu przetwarzaniu.

Ή-MRJ (CDCI3): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,23 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (m, 1H, H-2); 4,93-5,07 (m, 2H, winyl-CH₂); 6,08 (m, 1H, winyl-CH).

b) 16a-etenylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

0,49 g związku 30a) poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie le). Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu otrzymuje się 0,27 g związku 30b).

Tt.: 171°C (a]_D ²⁰ = +26,7° (CHC1₃; c=0,515)

Ή-MRJ (CDCI3): d=l,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,03-5,13 (m, 2H, winyl-CH₂); 5,72-5,87 (m, 2H, winyl-CH i H-4).

Przykład 31. 16-emtyleno-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

a) 20,20- [ 1,2-etanodiy lobis(oksy)] -3 -metoksy-16-metyleno-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5(10)

27,86 g związku, omówionego pod 29a), rozpuszcza się w 268 ml tetrahydrofuranu i w temperaturze 0°C zadaje za pomocą26,6 g sześciometylodisilazydku potasowego. Po upływie 1 godziny do całości wkrapla się 17,8 ml fluorku nonaflilu (fluorku 1,1,2,2,3,3,4,4,4-dziewięciofluorobutanosulfonylu). Po 3-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej rozprowadza się między warstwy wody i octanu etylowego, a warstwę organicznąprzemy wa się stężonym roztworem wodorowęglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego. Po suszeniu warstwy organicznej nad siarczanem sodowym sączy się, zatęza, a pozostałość rozprowadza się w 546 ml

182 642 dwumetyloformamidu. Po dodaniu 111,5 ml trójetyloaminy, 2,0 g chlorku bis-(trójfenylofosfino)-palladu(II) i 19,5 ml kwasu mrówkowego ogrzewa się w ciągu 7 godzin w temperaturze 80°C, po czym pozostawia się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Po rozdzieleniu między warstwy octanu etylowego i wody przemywa się warstwę organiczną stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 5,33 g związku 3la).

[a]_D ²⁰ = +21,1° (CHC1₃; c=0,530) ’Η-MRJ (CDC1₃): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18)); 1,44 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,87-4,07 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂Ó-); 4,90 ppm (s szeroki, 1H, 16-metylen); 5,15 (s szeroki, 1H, 16-metylen), 6,63 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J=9Hz, 1 Η, Η-1).

b) 16-metyleno-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

510 mg związku, omówionego pod 31 a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach Id) i le). Otrzymuje się 440 mg związku 3Ib), który na ciepło ługuje się eterem dwuizopropylowym.

Ή-MRJ (CDC1₃): d - 1,09 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,83 (s szeroki, 1H, 16-metylen); 4,90 (s szeroki, 1H, 16-metylen); 5,82 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykład 32. 16-metyleno-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

a) 20,20-[ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-16-metyleno-14,17-etano-19-norpregnen-5( 10)-on-3

6,8 g związku, omówionego pod 3la), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach Id) i 8c). Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu otrzymuje się 4,9 g związku 32a). Poza tym otrzymuje się 600 mg 20,20-[l ,2-etanodiylobis(oksy)]-16-metyleno-14,17-etano-19-norpregnen-4-onu-3.

Ή-MRJ (CDC1₃) dla związku 32a): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,41 (s, 3H, H-21); 2,68 i 2,78 (2d szeroki, J=20Hz, po 1H, H-4); 3,84-4,05 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,89 (s szeroki, 1H, 16-metylen); 5,12 (s szeroki, 1H, 16-metylen).

Ή-MRJ (CDC1₃) dla 20,20-[l,2-etanodiylobis(oksy)]-l6-metyleno-14,17-etano-19-norpregnen-4-onu-3: d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,84-4,04 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,88 (s szeroki, 1H, 16-metylen); 5,13 (s szeroki, 1H, 16-metylen); 5,82 (s szeroki, 1H, H-4).

b) 16-metyleno-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

4,9 g związku, omówionego w przykładzie 32a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 4b) i le). Po chromatografii na żelu krzmionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu i po ługowaniu na ciepło produktu eterem dwuizopropylowym otrzymuje się 1,52 g związku 32b).

Tt.: 141°C(z rozkładem) [a]_D ²⁰ = -358,8° (CHC1₃; c=0,515)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,84 (s szeroki, 1H, 16-metylen); 4,90 (s szeroki, 1H, 16-metylen); 5,68 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykład 33. 16-metyleno-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20

600 mg 20,20-[l ,2-etanodiylobis(oksy)]-16-metyleno-14,17-etano-19-norpregnen-4-onu-3 z przykładu 32a) poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 2a), 2b) i le). Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu i po krystalizacji produktu z eteru dwuizopropylowego otrzymuje się 70 mg związku 33).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,10 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 4,86 (s szeroki, 1H, 16-metylen); 4,92 (s szeroki, 1H, 16-metylen); 5,78 (s szeroki, 1H, H-4); 6,10-6,26 (m, 2H, H-6 i H-7).

Przykład 34. 16a-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20

a) 20,20-[ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-16α- [[(metylosulfonyl)-oksy]-metylo] -14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5( 10)

11,7 g związku, omówionego pod 28b), rozpuszczonego w mieszaninie 15 ml pirydyny i 110 ml dwuchlorometanu, zadaje się w temperaturze 0°C powoli za pomocą 4,7 ml chlorku kwasu metano-sulfonowego. Po upływie 24 godzin w temperaturze pokojowej zadaje się stęzo

182 642 nym, chłodnym jak lód roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną trzykrotnie przemywa się stężonym, chłodnym jak lód roztworem wodorowęglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i sączy. Pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się wszystkie składniki lotne. Otrzymuje się 14,3 g związku 34a), który bez oczyszczania stosuje się w dalszej reakcji.

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,11 ppm(s, 3H, H-18); 1,31 (s, 3H, H-21); 3,02 (s, 3H, SO₂CH₃); 3,68 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,06 (m, 5H,20-OCH₂CH₂O-); 4,12 (dd, J=9 i 10Hz, 1H, ló-CHj); 4,80 (dd, J=4 i 10Hz, 1H, 16-CH₂); 6,62 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

b) 20,20-[l ,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-16a-metylo-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5(10)

14,3 g związku, omówionego pod 34a), przeprowadza się w stan zawiesiny w 20 ml tetrahydrofuranu i zadaje za pomocą 150 ml 1 molowego roztworu trój etyloborowodorku litowego wtetrahydrofuranie. Po 5,5-godzinnym ogrzewaniu w atmosferze argonu pozostawia się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej i rozprowadza między warstwy octanu etylowego i stężonego roztworu chlorku amonowego. Warstwę organiczną przemywa się stężonym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęza. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu otrzymuje się 6,0 g związku 34b).

Tt.: 132-134°C

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,19 (d, J=7,5Hz, 16-CH₃); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,04 (m, SH, 20-OCH₂CH₂O-); 6,62 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

c) 3-metoksy-16a-metylo-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5(10)-on-20

5,96 g związku, omówionego pod 34b), poddaje się reakcji metodą opisana w przykładzie le). Otrzymuje się 5,58 g związku 34c) w postaci surowego produktu.

Tt.: 115-116°C [a]_D ²⁰ - +51,3° (CHC1₃: c=O,53O)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J=7,5Hz, 16-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,62 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

d) 3-metoksy-16a-metylo-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5(10)-ο1-20ξ

5,53 g związku, omówionego pod 34c), rozpuszcza się w mieszaninie 90 ml metanolu i 130 ml dwuchlorometanu i zadaje porcjami 2,37 g borowodorku sodowego. Po upływie 2 godzin w temperaturze pokojowej zadaje się wodą zakwasza 2-normalnym kwasem solnym i warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się dwuchlorometanem. Po przemyciu warstwy organicznej wodą stężonym roztworem wodorowęglanu sodowego i stężonym roztworem chlorku sodowego suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny z octanu etylowego i heksanu otrzymuje się 4,28 g związku 34d).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,04 (1,13) (d, J=7,5 Hz, 16-CH₃); 1,24 (1,22) (d, J=6,5Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,88-3,98 (m, 1H, H-20); 6,62 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-l) (sygnały drugiego diastereoizomeru w nawiasach)

e) 3-metoksy-16a-metylo-14,17-eteno- 10-norpregnadien-2,5(10)-ο1-20ξ

4,26 g związku, omówionego pod 34d), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie ld). Otrzymuje się 4,45 g związku 34e) w postaci surowego produktu.

Ή-MRJ (CDC1₃): d=0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J=7,5Hz, 16-CH₃); 1,20 (d, J=6,5Hz, 3H, H-21); 3,53 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84-3,96 (m, 1H, H-20); 4,64 (s szeroki, 1H, H-2) (dane-MRJ tylko dla głównego diastereoizomeru).

f) 16a-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20 g związku, omówionego pod 34e), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach le), 2a), 2b) i 7c). Otrzymuje się 446 mg związku 34f).

Tt.: 165°C [a]_D ²⁰ = +16,4° (CHC1₃; c=0,525)

182 642

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J=7,5 Hz, 3H, 16-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s szeroki, 1H, H-4); 6,08-6,22 (m, 2H, H-6 i H-7).

Przykład 35. 16a-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

2,5 g związku, omówionego pod 34e), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 4a), 4b) i 7c). Otrzymuje się 410 mg związku 35).

Tt.: 125-126°C [a]_D ²⁰ = -300,7° (CHC1₃; c=0,530)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,98 (d, J=7,5Hz, 3H, 16-CH₃); 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,68 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykład 36. 16α, 21-dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

3,2 g związku, omówionego pod 34e), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 4a), 4b), 9a), 7c), 7a) i le).

Otrzymuje się 308 mg związku 36).

[a]_D ²⁰ - -274,3° (CHC1₃; C=0,535)

Ή-MRJ (CDCl₃):d = 0,99 (d, J=7,5Hz, 3H, 16-CH₃); 1,04 (t, J=7Hz, 3H,H-22); 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 5,69 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykład 37. 21-hydroksy-16a-metylo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

1,25 g związku, omówionego pod 34e), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach le), 9a), 7c), 5c), 5d), le) i 5g). Otrzymuje się 73 mg związku 37).

[a]_D ²⁰ - +56,4° (CHC1₃; c=0,250)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,97 (d, J=7,5Hz, 3H, 16-CH₃); 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 4,22 (s szeroki, 2H, H-21); 5,82 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykład 38.

17²-metylo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

a) 17a-etynylo-3-metoksy-l 5-metyloestratetraen-1,3,5( 10)-ol-l 7β

W temperaturze 0°C w ciągu 30 minut wprowadza się acetylen do 500 ml tetrahydrofuranu. Następnie wkrapla się 230 ml 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Po upływie dalszych 30 minut do całości wkrapla się roztwór 12,1 g 3-metoksy-15-metylo-estratetraen-l,3,5(10)-onu-17 (patrz opis DE 4326240 Al) w 250 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 30 minut rozprowadza się między warstwy półnasyconego (wykazującego zawartość równą połowie stężenia nasyconego) roztworu chlorku sodowego i octanu etylowego, warstwę organiczną przemy wa się półnasyconym i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy się nad siarczanem sodowym, sączy się i zatęża. Rozpoczyna się przy tym krystalizacja. Łącznie otrzymuje się 12,12 g związku 38a).

[a]_D ²⁰ = -191,4° (CHC1₃; c=0,500)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,90 (s szeroki, 3H, 15-CH₃); 2,66 (s, 1H, 17-etynyl); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,40 (s szeroki, 1H, H-l6); 6,64 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

b) 3 -metoksy-17²-metylo-14,17-eteno-19-norpregnatrieno-1,3,5(10)-on-20

12,10 g związku, omówionego pod 38a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach la i Ib). Otrzymuje się 8,95 g związku 38b).

Tt.: 123,5-125°C [a]_D ²⁰ = -207,5° (CHC1₃; c=0,520

Ή-MRJ (CDC1₃): d - 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,88 (s szeroki, 3H, 17²-CH₃); 2,21 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,66 (s szeroki, 1H, H-17¹); 6,63 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

c) 20,20-[ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-17²-metylo-14,17-etano-19-norpregnadien-2,5(10)

1,50 g związku, omówionego pod 38b), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach Ic) i Id). Otrzymuje się 1,65 g surowego związku 38c).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 1,80 (s, szeroki, 3H, 17²-CH₃); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,65 (s szeroki, 1H, H-2); 5,53 (s szeroki, 1H, H-17¹).

182 642

d) 17²-mety lo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

270 mg związku, omówionego pod 38c), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładzie le). Według HPLC otrzymuje się 126 mg związku 38d).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,82 (s szeroki, 3H, 17²-CH₃); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,63 (s szeroki, 1H, H-171); 5,85 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykład 39. 17²-metylo-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

1,4 1 g związku, omówionego pod 38c), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 4a) i 4b). Według HPLC otrzymuje się 178 mg związku 39).

[a]_D ²⁰ = -306,2° (CHC1₃; c=0,510)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,73 (s szeroki, 3H, 17²-CH₃); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,67 i 5,73 (s szeroki, po 1H, H-4 i H-17¹).

Przykład 40. (17²R)-17²-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

a) (17²R)-3-metoksy-17²-metylo-14,17-etano-19-norpregnatrien-1,3,5( 10)-on-20

7,95 g związku, omówionego pod 38b), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie 12a). Otrzymuje się 6,97 g związku 40a).

Tt.: 107,5-109,5°C

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,94 ppm (s, 3H, Η-18); 1,07 (d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH₃): 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,61 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

b) (17²R)-20,20-[ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-17²-metylo-14,17-etano-19-norpregmadien-2,5( 10)

3,5 g związku, omówionego pod 40a) poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach le) i Id). Otrzymuje się 4,0 g surowego związku 40b), który bez oczyszczania poddaje się dalszej reakcji.

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,99 ppm (s, 3H, Η-18); 0,99 (d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,00 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (s szeroki, 1H, H-2).

c) (17²R)-17²-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

0, 27 g związku, omówionego pod 40b), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie le). Otrzymuje się 0,14 g związku 40c).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,05 (s, 3H, H-21); 5,79 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykład 41. (17²R)-17²-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20

1,1 g związku, omówionego pod 40b), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach le). 2a) i 2b). Otrzymuje się 0,21 g związku 41).

[a]_D ²⁰ = +117,3° (CHC1₃; c=0,450)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,98 ppm (d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH₃); 0,99 (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,68 (s szeroki, 1H, H-4); 6,11-6,27 (m, 2H, H-6 i H-7).

Przykład 42. (17²R)-17²-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

1,4 g związku, omówionego pod 40b), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 4a) i 4b). Otrzymuje się 0,56 g związku 42).

Tt.· 118-120°C [a]_D ²⁰ = -270,5° (CHC1₃; c=0,495)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,06 ppm (s, 3H, Η-18); 1,09 (d, J=7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykład43.(l 7²R)-17²,21 -dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

a)(17²R)-17²,21-dwumetylo-20,20-[l,2-etanodiylobis(oksy)]-14,17-etano-19-norpregnen-5(10)-on-3

3,65 g związku, omówionego pod 40a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 7a), lc), Id) i 8c). Otrzymuje się 2,33 g związku43a) i obok 0,63 g (17²R)-17²,21-dwumety lo-20,20- [ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-14,17-etano-19-norpregnen-4-onu-3.

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,86 ppm (t, J=7,7Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,67 i 2,78 (d, J=20Hz, po 1H, H-4); 3,90-4,08 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-).

182 642

b) (17²R)-17²,21 -dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20

2,33 g związku, omówionego pod 43a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 4b) i le). Otrzymuje się 0,8 g związku 43b) i obok 0,48 g (17²R)-17²,21 -dwumetylo- 14,17-etano-19-norpregnadieno-5( 10),9( 11 )-dionu-3,20.

[a]_D ²⁰ dla związku 43b) = -285,4° (CHC1₃; c=0,515)

Ή-MRJ (CDC1₃) dla związku 43b): d = 1,00 ppm (t, J=7,5Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 1,08 (d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH₃); 5,67 (s szeroki, IH, H-4).

Ή-MRJ (CDC1₃) dla (17²R)-17², 21-dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-5( 10), 9(11 )-dionu-3,20: d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J=7,5Hz, 3H, H-22); 1,04 (d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,88 (s szeroki, 2H, H-4); 5,59-5,68 (m, IH, H-ll).

Przykład 44.(1 7²R)-17²,21 -dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,11 -dion-3,20

0,45 g związku, omówionego w przykładzie 43b), tj. (17²R)-17²,21-dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-5(10),9(ll)-dionu-3,20, poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie 9c). Otrzymuje się 0,16 g związku 44).

[a]_D ²⁰ = -48,1° (CHC1₃; c=0,455)

Ή-MRJ(CDCl₃):d= 1,00ppm(s,3H, H-18); 1,02 (d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH₃); 1,03 (t, J=7,5Hz, 3H,H-22); 5,76 (s szeroki,3H, H-4); 6,44(d, J=12Hz; IH, H-ll); 6,48 (d, J=12Hz,; IH, H-12).

Przykład45.(l 7²R)-17²,21 -dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20

0,62 g związku, omówionego w przykładzie 43a), tj. (17²R)-17²,21-dwumetylo-20,20-[l,2-etanodiylobis(oksy)-14,17-etano-19-norpregneno-4-onu-3, poddaje się reakcji według metod opisanych w przykładach 2a), 2b) i le). Otrzymuje się 0,13 g związku 45).

Ή-MRJ (CDC1₃) dla związku 43b): d=0,93-1,02 ppm (m, 9H, 17²-CH₃, Η-18 i H-22); 5,76 (s szeroki. IH, H-4); 6,12-6,24 (m, 2H, H-6 i H-7).

Przykład 46. 14,17-etano-19-norpregnadieno-4,l 5-dion-3,20

a) 15β, 16β-dihydro-3-metoksy[l,3]dioksolo[4',5': 15,16]-14,17-eteno-19-norpregnatrieno-l,3,5(10)-dion-2',20 g związku, omówionego w przykładzie 1 a), zadaje się za pomocą 90,5 ml węglanu winylowego i 50 mg hydrochinonu i w ciągu 18 godzin w atmosferze argonu utrzymuje na łaźni o temperaturze 170°C. Po usunięciu wszystkich lotnych składników w wysokiej próżni pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu. Po krystalizacji z mieszaniny eteru dwuizopropylowego i acetonu otrzymuje się 56,04 g związku 46a).

Tt.^-. 217-217,5°C [a]D²⁰ = -219,8° (CHC13; c=0,495)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,99 i 5,76 (2d, J=8Hz, H-15 iH-16);6,31 i 6,40 (2d, J=6Hz,po IH, H-17¹ i H-17²); 6,66 (d, J=3 Hz, IH, H-4); 6,72 (dd J=9,3 Hz, IH, H-2); 7,18 (d, J=9Hz, IH, Η-1).

b) 15β, 16β-dihydro-3-metoksy[l,3]dioksolo[4', 5': 15,16]-14,17-etano-19-norpregnatrieno-l,3,5(10)-dion-2',20 g związku , omówionego w przykładzie 46a), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie 12a). Otrzymuje się 56 g związku 46b).

Tt: 223-224°C [a]_D ²⁰ = -111,2° (CHC1₃; c=0,515)

Ή-MRJ (CDC1₃); d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,68 i 5,48 (2dd, J=1,5 i 9Hz,po IH,H-17¹ iH-17²); 6,64(d, J=3Hz, IH, H-4); 6,73 (dd, J=9,3Hz, IH, H-2); 7,19 (d, J=9Hz, IH, H-l).

c) 15α, 16a-dwuhydroksy-3-metoksy-14,l 7-etano-19-norpregnatrien-l ,3,5(10)-on-20

0 g związku, omówionego w przykładzie 46b), ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 6 godzin z 26 g węglanu potasowego w mieszaninie 250 ml metanolu, 500 ml tetrahydrofuranu i 150 ml wody. Po daleko idącym usunięciu rozpuszczalnika wylewa się do 2 litrów wody z lodem, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a placek filtracyjny przemywa się 1 litrem wody Otrzymuje się 45,80 g związku 46c).

182 642

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84-3,93 i 4,62-4,71 (2m, po 1H, H-17¹ i H-17²); 6,63 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9 3Hz 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-l). ’

d) 3-metoksy-14,17-etano-19-norpregnatetraen-1,3,5(10), 15-on-20

45,7 g związku, omówionego w przykładzie 46c), rozpuszcza się w 1,5 litra dwuchlorometanu i w temperaturze 0°C zadaje za pomocą 150 ml ortomrówczanu trójmetylowego oraz 6 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego. Po upływie 6 godzin w temperaturze pokojowej szarzę sączy się przez kolumnę z żelem krzemionkowym i zatęza. Pozostałość po odparowaniu rozprowadza się w 1 litrze bezwodnika octowego i w ciągu 5 godzin ogrzewa w stanie wrzenia. Po zatęzeniu pozostałość rozprowadza się między warstwy stężonego roztworu wodorowęglanu sodowego i dwuchlorometan. Po przemyciu warstwy organicznej stężonym roztworem chlorku sodowego, po suszeniu nad siarczanem sodowym, po sączeniu i po zatęzeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 6,75 g związku 46d). Wszystkie polarne frakcje z chromatografii łączy się i zatęza. Pozostałość ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 3 godzin z 20 g węglanu potasowego w 800 ml metanolu i wylewa do 2 litrów wody z lodem, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, a placek filtracyjny przemywa się zapomocą0,5 litra wody. Otrzymuje się 27,5 g związku, omówionego w przykładzie 46c), z którego metodą opisaną w przykładzie 46d) otrzymuje się dalsze 4,50 g związku 46d).

[a]_D ²⁰ = +0,5° (CHC1₃; c=O,5O5)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,22 i 6,13 (2d, J=6Hz, po 1H, H-15 i H-16); 6,66 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

e) 20,20- [ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-14,17-etano-19-norpregnatrien-2,5( 10), 15

4,5 g związku, omówionego w przykładzie 46d), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach le) i ld). Otrzymuje się 5,33 surowego związku 46e).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,93-4,07 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,65 (s szeroki, 1H, H-2); 5,94 i 6,03 (2d, J=6Hz, po 1H, H-15 i H-16).

f) 14,17-etano-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,20

2, 0 g związku, omówionego w przykładzie 46e), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie le). Otrzymuje się 1,32 g surowego związku 46f).

Tt.: 131-133°C [a]_D ²⁰ =+32,0° (CHC1₃; c=0,505)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,85 (s szeroki, 1H, H-4); 6,05 i 6,19 (2d, J=6Hz, po 1H, H-15 i H-16).

Przykład 47. 14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,6,15-dion-3,20

1, 2 g związku, omówionego w przykładzie 46f), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 2a) i 2b). Otrzymuje się 0,54 g związku 47).

Tt.: 138-140°C [a]_D ²⁰ = -28,7° (CHC1₃; c=0,480) ¹ Η-MRJ (CDC1₃): d = 0,94 ppm (s, 3H, Η-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,79 (s szeroki, 1H, H-4); 6,14 i 6,34 (m, 4H, H-6 i H-7 i H-15 i H-16).

Przykład 48. 14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15-dion-3,20

3, 33 g związku, omówionego w przykładzie 46e), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 8c) i 4b). Otrzymuje się 1,08 g związku 48).

[a]_D ²⁰ = -272,4° (CHC1₃; c=0,475)

Ή-MRJ(CDCl₃):d= 1,01 ppm(s,3H,H-18);2,21 (s,3H,H-21);5,70(sszeroki, lH,H-4); 6,06 i 6,23 (2d, J=6Hz, 2H, H-15 i H-16).

Przykład 49. 21-hydroksy-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15-dion-3,20 a) 3,3-[l,2-etanodiylobis(oksy)]-14,17-etano-19-norpregnatrien-5(10), 9(11), 15-on-20 1,0 g związku, omówionego w przykładzie 48), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie Ic). Otrzymuje się 0,29 g związku 49a) oraz 0,7 g odpowiedniego 3,20-dwuketalu.

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,00 (s, 4H, 3-OCH₂CH₂O-); 5,51 (s szeroki, 1H, H-ll); 6,04 i 6,22 (2d, J=6Hz, 2H, H-15 i H-16).

182 642

b) 21 -hydroksy-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15-dion-3,20

0,28 g związku, omówionego w przykładzie 49a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 5c), 5d), le) i 5g).

Otrzymuje się 11 mg związku 49b).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 4,33 und 4,42 (2d, J=20Hz, 2H, H-21); 5,70 (s szeroki, 1H, H-4); 6,12 i 6,15 (2d, J=6Hz, 2H, H-15 i H-16).

Przykład 50. 21-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,20

a) 20,20 -[1,2-etanodiylobis(oksy)]-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregradien-4,15-on-3

6,6 g związku, omówionego w przykładzie 46d), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 7a), 8a), Id) i 8c). Otrzymuje się 0,605 g związku 50a) oraz 3,70 g 20,20-[ 1,2-etanodiylobis(oksy)] -21 -metylo-14,17-etano-norpregradien-5( 10), 15 -onu-3.

Ή-MRJ (CDC1₃): dla związku 50a): d = 0,93 ppm (t, J=7Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 3,98-4,15 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,83 (s szeroki, 1H, H-4); 5,96 (s, 2H, H-15 i H-16).

Ή-MRJ (CDCI3): dla 20,20-(1,2-etanodiylobis(oksy)]-21-metylo-14,17-etano-19-norpregnadien-5(10), 15-onu-3: d = 0,94 ppm (t, J=7Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,70 i 2,80 (2d, J=20Hz, 2H, H-4); 3,96-4,14 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,94 i 6,01 (2d, J=6Hz, 2H, H-15 i H-16).

b) 21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,20

142 mg związku, omówionego w przykładzie 50a), poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie le). Otrzymuje się 127 g związku 50b).

Tt.: 140-141°C [a]_D ²⁰ = -25,4° (CHC1₃; c=0,495)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (t, J=7Hz, 3H, H-22); 5,85 (s szeroki, 1H, H-4); 6,05 i 6,20 (2d, J=6Hz, 2H, H-15 i H-16).

Przykład 51. 21-metylo-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,6,15-dion-3,20

460 mg związku, omówionego w przykładzie 50a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 2a), 2b) i le). Otrzymuje się 210 mg związku 51).

Tt.: 153,5-154,5°C (a]_D ²⁰ = -37,9° (CHC1₃; c=0,490)

Ή-MRJ (CDCI3): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J=7Hz, 3H, H-22); 5,80 (s szeroki, 1H, H-4); 6,16-6,36 (m, 4H, H-6 i H-7 i H-15 i H-16).

Przykład 52. 21-metylo-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15-dion-3,20

3,7 g 20,20-(1,2-etanodiylobis(oksy)]-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnadien-5( 10), 15-onu-3 z przykładu 50a) poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 4b) i le). Otrzymuje się 2,1 g związku 52).

Ή-MRJ (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J=7Hz, 3H, H-22); 5,70 (s szeroki, 1H, H-4); 6,06 i 6,24 (2d, J=6Hz, 2H, H-15 i H-16).

Przykłady 53 i 54

53: (21 R)-21 -hydroksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15-dion-3,20

54: (21 S)-21 -hydroksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15 -dion-3,20

1,72 g związku, omówionego w przykładzie 52), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 9a), 5c), 5d), 1 e) i 5g). Otrzymuje się 198 mg związku 53) i 250 mg związku 54).

53: [a]_D ²⁰ = -290,0° (CHC1₃; c=0,520)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J=7Hz, 3H, H-22); 4,43-4,56 (m, 1H, H-21); 5,68 (s szeroki, 1H, H-4); 6,15 i 6,22 (2d, J=6Hz, 2H, H-15 i H-16).

54: [a]_D ²⁰ = -218,4° (CHC1₃; c=0,515)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J=7Hz, 3H, H-22); 4,41-4,52 (m, 1H, H-21); 5,71 (s szeroki, 1H, H-4); 6,10 i 6,18 (2d, J=6Hz, 2H, H-15 i H-16).

Przykład 55. 16-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,30

a) 3-metoksy-20-keto-14,17-eteno-19-norpregnatetraeno-1,3,5(10), 15-karboksylan-16 metylowy g związku omówionego w przykładzie la), 20 ml propiolanu metylowego i 50 mg hydrochinonu utrzymuje się w zamkniętej rurze w atmosferze argonu w ciągu 34 godzin na łaźni o temperaturze 110°C. Po ochłodzeniu, usunięciu składników lotnych i po chromatografii po

182 642 zostałości na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu otrzymuje się 12,66 g związku 55a).

T.: 149-149,5°C [a]_D ²⁰ = -8,3°(CHC1₃; c=0,505)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,30 ppm (s, 3H, H-18); 2,28 (s, 3H, H-21); 3,73 i 3,78 (2s, po 3H, 3-OCH₃ i CO₂CH₃); 6,65 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 6,76 i 7,02 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²); 7,20 (d, J=9Hz, 1H, H-l); 7,58 (s, 1H, H-15).

b) 20,20-(1,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-14,17-eteno-19-norpregnatetraeno-1,3,5( 10), 15-karboksylan-16 metylowy

10,83 g związku, omówionego w przykładzie 55a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładzie le). Otrzymuje się 11,46 g związku 55b).

T.: 147-147,5°C [a]_D ²⁰ = -14,7° (CHC1₃; c-0,530)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,28 ppm (s, 3H, H-18); 1,55 (s, 3H, H-21); 3,73 i 3,78 (2s, po 3H, 3-OCH₃i CO₂CH₃); 3,95-4,11 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,64 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 6,67 i 6,80 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²); 7,21 (d, J-9Hz, 1H, H-l); 7,50 (s, 1H, H-15).

c) 20,20-(l,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-14,17-etano-19-norpregnatetraeno-l,3,5(10), 15-karboksylan-16 metylowy

2,50 g związku, omówionego w przykładzie 55b), uwodornia się na 100 mg palladu na węglu (10%) w mieszaninie 250 ml metanolu i 250 ml octanu etylowego pod ciśnieniem normalnym, az wchłonie się 1 równoważnik wodoru. Po odsączeniu katalizatora, po zatęzeniu i po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu otrzymuje się 1,99 g związku 55c).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,54 (s, 3H, H-21); 3,73 i 3,78 (2s, po 3H, 3-OCH₃ i CO₂CH₃); 3,90-4,06 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,64 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 6,92 (s, 1H, H-15); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

d) 20,20-(1,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-14,17-etano-19-norpregnatetraen-l,3,5(10), 15-ylo-16-metanol

2,52 g związku, omówionego w przykładzie 5 5c), rozpuszczonego w 40 ml tetrahydrofuranu zadaje się za pomocą 157 mg chlorku cynku. Do całości w temperaturze -78°C wkrapla się 24 ml 1,2-molowego roztworu wodorku dwuizobutylowoglinowego w toluenie. Następnie w ciągu 3,5 godziny pozostawia się w tej temperaturze, zadaje wodą rozmraża i ekstrahuje octanem etylowym, warstwę organiczną przemywa się stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy się siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu otrzymuje się 1,46 g związku 55d).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,39 (s, 3H, H-21); 3,24-3,32 (m, 1H, 16-CH₂); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,94-4,13 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,18-4,26 (m, 1H, 16-CH₂); 6,00 (s szeroki, 1H, H-15); 6,64 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

e) 16-[(acetyloksy)-metylo]-20,20-(1,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metosky-14,17-etano-19-norpregnatetraen-1,3,5(10), 15

1,475 g związku, omówionego w przykładzie 55d), w 60 ml pirydyny zadaje się w temperaturze 0°C kroplami 1,3 ml chlorku acetylu. Po upływie 1,5 godziny w temperaturze pokojowej wylewa się do chłodnego jak lód, stężonego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się kolejno stężonym roztworem wodorowęglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymuje się 1,85 g surowego związku 55e).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,33 (s, 3H, H-21); 2,09 (s, 3H, octan); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,92-4,12 (m, 4H, 20-OCH₂C₂O-); 4,74 i 4,82 (2d, J=l,5 i 20Hz, po 1H, 16-CH₂); 5,95 (s szeroki, 1H, H-15); 6,64 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

182 642

f) 16-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,20

1,73 g surowego związku 55e) poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach Id) i le). Otrzymuje się 34 mg związku 55f) i 92 mg związku omówionego w przykładzie 3Ib).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,77 (s szeroki, 3H, 16-CH₃); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,62 (s szeroki, 1H, H-15); 5,84 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykład 56. 15β, 16a-dwumetylo-14,17-etano- 19-norpregneno-4-dion-3,20

a) 20,20-(1,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-15 β-metylo-14,17-eteno-19-norpregnatrieno-1,3,5(10)-karboksylan-16α metylowy

Do 30,47 g jodku miedzi (I) w 420 ml eteru etylowego w temperaturze 0°C wkrapla się 200 ml 1,6-molowego roztworu metylolitu w eterze etylowym. Po upływie 30 minut w tej temperaturze rozcieńcza się za pomocą 500 ml tetrahydrofuranu. Po ochłodzeniu do temperatury -50°C wkrapla się 7,0 g związku, omówionego w przykładzie 55b), w 200 ml tetrahydrofuranu. Po ogrzaniu do temperatury 0°C pozostawia się w tej temperaturze w ciągu 4 godzin. Po dodaniu stężonego roztworu chlorku amonowego w temperaturze -20°C rozprowadza się między warstwy wody 1 octanu etylowego, warstwę organiczną kolej no przemywa się roztworem amoniaku, wodą i stężonym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 5,47 g związku 56a).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,18 ppm (d, J=7Hz, 3H, 15-CH₃); 1,20 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,14 (d, J=5Hz, 1H, H-16); 3,62 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,79 i 4,13 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,98 i 6,30 (2d, J=6Hz, po 1H, H-171 i H-172); 6,64 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

b) 15 β, 16a-dwumetylo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

2,0 g związku, omówionego w przykładzie 56a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 28c), 34a), 34b), ld) i le). Otrzymuje się 303 mg związku 56b).

[a]_D ²⁰ = +99,8° (CHC1₃; c=0,5 10)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,88 i 1,05 ppm (2d, J=7Hz, po 3H, 15-CH₃ i 16-CH₃); 1,04 (s, 3H, H-18); 2,14 (s,3H, H-21); 5,85 (s szeroki, 1H, H-4); 6,01 i 6,20 (2d, J=6Hz, po ΙΗ,Η-17¹i H-17²).

Przykład 57. 15β, 16a-dwumetylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

1,48 g związku, omówionego w przykładzie 56a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 28c), 34a), 34b), 55c), ld) i le). Otrzymuje się 223 mg związku 57).

Tt.: 212-214°C [a]_D ²⁰ = +21,1° (CHC1₃; c=0,505)

Ή-MRJ (CDCl₃):d = 0,97 i 1,01 ppm (2d,J=7Hz, po3H, 15-CH₃ i 16-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,82 (s szeroki, 1H, H-4).

Przykład 58. 2', 5', 15β, 16β-tetrahydrofuro[3', 4': 15,16]-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

a) 15β, 16β-dihydro-3-metoksy[2H, 5H]ftiro[3', 4':15,16]-14,17-eteno-19-norpregnatrieno-l,3,5(10)-trion-2',5',20

10,0 g związku, omówionego w przykładzie 1 a), i 10,0 g bezwodnika maleinowego miesza się w ciągu 18 godzin w atmosferze argonu w temperaturze 95°C. Po usunięciu nadmiaru bezwodnika maleinowego w wysokiej próżni krystalizuje się pozostałość z eteru dwuizopropylowego. Otrzymuje się 9,8 g związku 58a).

Tt.: 186-187°C [a]_D ²⁰ = +197,0° (CHC1₃; c=0,500)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,57 i 4,47 (2d, J=8Hz, po 1 Η, Η-15 i Η-16); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,41 i 6,49 (2d, J=6Hz, po 1 Η, Η-17' i Η-17²); 6,66 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

b) 15α, 16a-dwumetylolo-20,20-(1,2-etanodiylobis(oksy)]-14,17-eteno-19-norpregnatrien-1,3,5(10)

5,45 g związku, omówionego w przykładzie 58a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 34d), 7c), le) i 28c). Otrzymuje się 4,13 g surowego związku 58b).

182 642

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,48-3,58 i 3,60-3,69 (2m, po 1H, CH₂OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,93-4,10 (m, 6H, CH₂OH i 20-OCH₂CH₂O-); 5,96 i 6,04 (2d, J=6Hz, po 1 Η, Η-17¹ i Η-17²); 6,63 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

c) 20,20-[l,2-etanodiylobis(oksy)]-3-metoksy-2', 5', 15β, 16β-tetrahydΓofuro[3', 4': 15,16]-14,17-eteno-19-norpregnatrien-1,3,5(10)

4,1 g związku, omówionego w przykładzie 58b), chłodzi się w mieszaninie 70 ml dwuchlorometanu i 14 ml pirydyny do temperatury 0°C i zadaje kroplami łącznie za pomocą 3,34 ml chlorku kwasu metanosulfonowego. Po 3-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej zadaje się za pomocą stężonego roztworu wodorowęglanu sodowego. Po upływie 20 mmut rozprowadza się między warstwy wody i octanu etylowego, warstwę organiczną przemywa się stężonym roztworem wodorowęglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, zatęza i chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocąmieszaniny octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się 0,81 g związku 58c).

T.: 148-150°C [a]_D ²⁰ = +135,0 ° (CHC1₃; c=0,480)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34-3,83 (m, 4H, 15-CH₂ i 16-CH₂); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,85-4,08 (m,4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,12 i 6,18 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹ i H-17²); 6,63 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

d) 2', 5', 15β, 16β-tetrahydrofuro[3', 4':15,16]-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20

0,41 związku, omówionego w przykładzie 58c), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach Id) i le). Otrzymuje się 0,23 g związku 58d).

T.: 163,5-165°C [a]_D ²⁰ = +149,8° (CHC1₃; c=0,485)

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, H-21); 3,33-3,46 i 3,60-3,76 (2m, po 2H, 15-CH₂ i 16-CH₂); 5,88 (s szeroki, 1H, H-4); 6,21 i 6,27 (2d, J=6Hz, po 1H, H-17¹i H-17²).

Przykład 59. 2', 5', 15β, 16β-tetrahydrofuro[3', 4': 15, 16]-14,17-etano- 19-norpregneno-4-dion-3,20

0,4 g związku, omówionego w przykładzie 58c), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach 55c), Id) i le). Otrzymuje się 0,234 g związku 59).

T.: 187-189°C [a]_D ²⁰ = +72,8° (CHC1₃; c=0,520).

Przykład 60. 14,17-etano-l8a-homo-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,20

a) 3-metoksy-14,17-etano-18a-homo-19-norpregnatetraen-1,3,5( 10)-on-20

34,0 g 3-metoksy-15-metylo-18a-homoestratetraen-l,3,5(10)-onu-20 (patrz opis DE 3710728 Al) poddaje się reakcji, metodami opisanymi w przykładach 38a), la), 58a) i 18a), i następnie z dwunormalnym ługiem sodowym w tetrahydrofuranie. 2,0 g powstającego kwasu dwukarboksylowego rozpuszcza się jako produkt surowy w 20 ml pirydyny, zadaje za pomocą 2,2 g czterooctanu ołowiowego i w ciągu 10 godzin ogrzewa w temperaturze 70°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadza się do czteronormalnego kwasu solnego. Osad odsącza się i na żelu krzemionkowym chromatografuje mieszaniną n-heksanu i octanu etylowego. Otrzymuje się 90 mg związku 60a).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,62 ppm (t, J=7Hz, 3H, H-18a); 2,25 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,10 i 6,26 (2d, J=6Hz, po 1H, H-15 i H-16); 6,65 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

b) 14,17-etano-18a-homo-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,20

115 mg związku, omówionego w przykładzie 60a), poddaje się reakcji metodami opisanymi w przykładach le), ld) i le). Otrzymuje się 18 mg związku 60b).

Ή-MRJ (CDC1₃): d = 0,63 ppm (t, J=8Hz, 3H, H-18a); 2,23 (s, 3H, H-21); 5,86 (s szeroki, 1H, H-4), 6,03 i 6,24 (2d, J=5Hz, po 1H, H-15 i H-16).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł

Claims

l 14α, 17a-C2-zmostkowane pochodne 19-norprogesteronu o ogólnym wzorze (I),

(I) ta 2^938Id w którym

R³ oznacza atom tlenu lub dwa atomy wodoru,

R⁶ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo zajmujący położenie-α lub -β rodnik CiOalkilowy, przy czym wówczas symbole R⁶ i R⁷ stanowią atomy wodoru, albo też

R⁶ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo rodnik Ci-C4-alkilowy, przy czym wówczas symbole R⁶ i R⁷ stanowią wspólne wiązanie dodatkowe,

R⁷ oznacza zajmujący połoźenie-α lub -β rodnik Ci-C4-alkilowy, przy czym wówczas symbole R⁶1 R⁶ stanowiąatomy wodoru, albo

R⁶ i R⁶ wspólnie tworzą grupę etylenową lub metylenową a R⁷ oznacza atom wodoru,

R⁹ i 10¹⁰ każdorazowo oznaczają atom wodoru lub wspólne wiązanie,

R¹¹ i R¹² każdorazowo oznaczają atom wodoru lub wspólne wiązanie,

R¹³ oznacza grupę metylową lub etylową

R¹⁵ oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-C3-alkilowy,

R¹⁶ i R¹⁶ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, rodnik Ci-Cj-alkilowy, rodnik C2-C4-alkenylowy lub wspólnie tworzą grupę Ci-C3-alkihdenową

R¹⁵1 R¹⁶ tworzą wspólne wiązanie oraz R¹⁶ oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-C3-alkilowy, albo

R¹⁵1 R¹⁶ wspólnie tworzą pierścień o cząstkowym wzorze w którym n stanowi liczbę 1 a X oznacza atom tlenu, oraz R¹⁶ oznacza atom wodoru,

R¹⁷ oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-C3-alkilowy,

R¹⁷’ oznacza atom wodoru, rodnik Ci-C3-alkilowy lub rodnik C2-C4-alkenylowy,

R¹⁷ i R¹⁷' każdorazowo oznaczają atom wodoru lub wspólne wiązanie,

R²¹ oznacza atom wodoru lub rodnik C1-C3-alki Iowy,

R²¹ oznacza atom wodoru, rodnik Ci-C3-alkilowy lub grupę hydroksylową z wyjątkiem związku o nazwie 14, 17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20

14α, 17α-C2-zmostkowane pochodne 19-norprogesteronu

Zastrzeżenia patentowe

1. 14α, 17a-C₂-zmostkowane pochodne 19-norprogesteronu o ogólnym wzorze (I),

(I) w którym

R³ oznacza atom tlenu lub dwa atomy wodoru,

R⁶ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo zajmujący położenie-α lub -β rodnik CpC^alkilowy, przy czym wówczas symbole R⁶' i R⁷ stanowią atomy wodoru, albo też

R⁶ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo rodnik C]-C₄-alkilowy, przy czym wówczas symbole R⁶' i R⁷ stanowią wspólne wiązanie dodatkowe,

R⁷ oznacza zajmujący położenie-α lub -β rodnik C_rC₄-alkilowy, przy czym wówczas symbole R⁶ i R⁶’ stanowią atomy wodoru, albo

R⁶ i R⁶' wspólnie tworzą grupę etylenową lub metylenową, a R⁷ oznacza atom wodoru,

R⁹ i 10¹⁰ każdorazowo oznaczają atom wodoru lub wspólne wiązanie,

R¹¹ i R¹² każdorazowo oznaczają atom wodoru lub wspólne wiązanie,

R¹³ oznacza grupę metylową lub etylową,

R¹⁵ oznacza atom wodoru lub rodnik C₁-C₃-alkilowy, r!6 i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, rodnik C_rC₃-alkilowy, rodnik C₂-C₄.alkenylowy lub wspólnie tworzą grupę C₁-C₃-alkilidenową,

R¹⁵ i R¹⁶ tworzą wspólne wiązanie oraz R¹⁶' oznacza atom wodoru lub rodnik C_rC₃-alkilowy, albo r^1s i r16 _WSpólnie tworzą pierścień o cząstkowym wzorze

182 642 w którym n stanowi liczbę 1 a X oznacza atom tlenu, oraz

R¹⁶ oznacza atom wodoru,

R¹⁷ oznacza atom wodoru lub rodnik Cj-Cj-alkilowy,

R¹⁷ oznacza atom wodoru, rodnik C_rC₃-alkilowy lub rodnik C₂-C₄-alkenylowy,

R¹⁷ i R¹⁷ każdorazowo oznaczają atom wodoru lub wspólne wiązanie,

R²¹ oznacza atom wodoru lub rodnik C_rC₃-alkilowy,

R²¹ oznacza atom wodoru, rodnik C₁-C₃-alkilowy lub grupę hydroksylową z wyjątkiem związku o nazwie 14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20.
2. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że R⁶ oznacza atom wodoru albo zajmujący położenie-α lub -β rodnik C_rC₄-alkilowy, gdy R⁶' i R⁷ stanowią atomy wodoru.
3. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że R⁶ oznacza atom wodoru, chloru lub bromu lub rodnik CpC^alkilowy, gdy R⁶' i R⁷ wspólnie tworzą wiązanie dodatkowe.
4. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że R¹⁶ i R¹⁶' każdorazowo oznaczająatom wodoru, każdorazowo oznaczają grupę metylową albo jeden z tych obu podstawników oznacza rodnik C₁-C₄-alkilowy lub winylowy, a drugi z tych obu podstawników oznacza atom wodoru, albo oba podstawniki wspólnie tworzą grupę C₁-C₃-alkilidenową.
5. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że R¹⁷ oznacza atom wodoru lub rodnik C1-C3-alkilowy, aR¹⁷ oznacza atom wodoru, rodnik C]-C3-alkilowy lub rodnik C₂-C₄-alkenylowy, i że R¹⁷ i R¹⁷ każdorazowo oznaczajątom wodoru lub wspólnie tworzą dodatkowe wiązanie.
6. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że R²¹ oznacza atom wodoru lub rodnik Cj-C^-alkilowy oraz R²¹' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową
7. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że alkilowy rodnik R⁶, R⁷, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁶R¹⁷’, R¹’², R²¹ i/lub R²¹'jest rodnikiem metylowym lub etylowym.
8. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że C₂-C₄-alkenylowy rodnik R¹⁶, R¹⁶' i/lub R¹⁷ jest rodnikiem winylowym.
9. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, mianowicie:

14,17- etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

14,17- etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

14,17- etano-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,20;

14,17- etano-19-norpregnatrieno-4,6,15-dion-3,20;

14,17- etano-19-norpregnatrieno-4,9,15-dion-3,20;

21 -metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,20;

21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15-dion-3,20;

14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20;

14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

21 -metylo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20;

21 -metylo-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

21 -metylo-14,17-eteno-19-norpregnatrieno-4,9,11 -dion-3,20;

21 -hydroksy-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20;

21 -hydroksy-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

1 /'-metylo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20;

17¹ -metylo-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

17²-metylo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20;

182 642

17²-metylo-14,17-eteno-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

15 β, 16a-dwumetylo-14,17-eteno-19-norpregneno-4-dion-3,20;

6-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

6a-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

15 β, 16a-dwumetylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

16a-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

16a-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

16a-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

16α,21 -dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

21 -hydroksy-16a-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

16a-etylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

16a-etenylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

16-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,20;

(17¹R) -17¹ -mety lo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

(17¹S)-17¹ -mety lo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

(17¹R)-17¹ -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

(17¹S)-17¹ -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

(17²R)-17²-metylo-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

(17²R)-17²-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

(17²R)-17²-metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

(17²R)-17²,21 -dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

(17²R)-17²,21 -dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

(17²R)-17²,21 -dwumetylo-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,11 -dion-3,20;

16-metyleno-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

16-metyleno-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

16-metyleno-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

21 -hydroksy-14,17-etano-19-norpregneno-4-dion-3,20;

21 -hydroksy-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

21 -hydroksy-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15 -dion-3,20;

(21 R)-21 -hydroksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

(21 S)-21 -hydroksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnadieno-4,9-dion-3,20;

(21 R)-21 -hydroksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15-dion-3,20;

(21 S)-21 -hydroksy-21 -metylo-14,17-etano-19-norpregnatrieno-4,9,15-dion-3,20;

14 ,17-etano-18a-homo-19-norpregnadieno-4,15-dion-3,20;
10. Produkty pośrednie o ogólnym wzorze II

(Π) w którym

R¹³ = -C2H5; R²¹ = wodór, C]-C3-alkil lub

R¹³ = -CH3; R²¹ = CrC₃-alkil, a

R¹⁷' iR¹⁷ niezależnie od siebie oznaczają wodór lub Cj-C₃-alkil,

R¹⁷' iR¹⁷ każdorazowo oznaczają wodór lub wspólnie tworzą wiązanie.

182 642

R¹³ = -CH₃, -C₂H₅;

R¹⁷ i R¹⁷ niezależnie od siebie oznaczają wodór lub CpC^-alkil,

R¹⁷ i R¹⁷ każdorazowo oznaczają wodór lub wspólnie tworzą wiązanie,

K = ketalowa grupa zabezpieczająca, a

R²¹ = wodór, C₁-C₃-alkil.
12. Produkty pośrednie o ogólnym wzorze III według zastrz. 11, w którym K oznacza grupę 1,2-etanodiylobis(oksy)- lub grupę 2,2-dwumetylo-l,3-propanodiylobis(oksy)-.
13. Produkty pośrednie o ogólnym wzorze IV_

K/ //----^R16 (IV) w którym H3COR

R¹³ = -CH₃, -C₂H₅;

R¹⁶= -COO Alkil, przy czym Alkil jest rodnikiem C]-C₄alkilowym, lub -CH₂OH, lub CHO, lub metylen,

R'⁷ i R¹⁷ niezależnie od siebie oznaczają wodór lub C]-C₃-alkil,

R¹⁷ iR¹⁷ każdorazowo oznaczają wodór lub wspólnie tworzą wiązanie,

K = atom tlenu lub ketalowa grupa zabezpieczająca, a

R²¹ = wodór, Cj-C₃-alkil.
14. Produkty pośrednie o ogólnym wzorze IV według zastrz. 13, w którym K, gdy chodzi o ketalową grupę zabezpieczającą, stanowi grupę 1,2-etanodiylobis(oksy)- lub grupę 2,2-dwumety lo-1,3 -propanodiy lobi s(oksy )-.

182 642 w którym

R¹³ = -CH₃, -C₂H₅;

każdy z symboli R¹⁵ i R¹⁶ oznacza grupę -OH lub

R¹⁵ i R¹⁶ wspólnie tworzą wiązanie, a 1 2

R¹⁷ iR¹⁷ niezależnie od siebie oznaczają wodór lub Cj-C^alkil,

R¹⁷ i R¹⁷ każdorazowo oznaczają wodór lub wspólnie tworzą wiązanie,

K = atom tlenu lub ketalowa grupa zabezpieczająca,

R²¹ = wodór lub Ci-C₃-alkil.
16. Produkty pośrednie o ogólnym wzorze V według zastrz. 15, w którym K, gdy chodzi o ketalową grupę zabezpieczającą, stanowi grupę l,2-etanodiylobis(oksy)- lub grupę 2,2-dwumetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)-.

R¹³ = -CH₃, -C₂H_s;

r!5 j r¹⁶ każdorazowo oznaczają wodór lub wspólnie tworzą wiązanie,

R¹⁵’= wodór lub C₁-C₃-alkil,

R¹⁶' = -COOAlkil, przy czym Alkil jest rodnikiem C]-C₄-alkilowym, lub -CH₂OH, lub

CHO, lub rodnik C^C^alkilowy,

R¹⁷ iR¹⁷ niezależnie od siebie oznaczaj ą wodór lub C]-C₃-alkil,

R¹⁷ i R¹⁷ każdorazowo oznaczają wodór lub wspólnie tworzą wiązanie,

K = atom tlenu lub ketalowa grupa zabezpieczająca, a

R²¹ = wodór, C!-C₃-alkil.
18. Produkty pośrednie o ogólnym wzorze VI według zastrz. 17, w którym K, gdy chodzi o ketalową grupę zabezpieczającą, stanowi grupę 1,2-etanodiylobis(oksy)- lub grupę 2,2-dwumety lo-1,3 -propanodiylobis(oksy)-.