NO310198B1 - 19-norprogesteronderivater med 14<alfa>,17<beta>-C2-bro, farmasöytisk preparat og mellomprodukter for fremstilling avforbindelsene - Google Patents
19-norprogesteronderivater med 14<alfa>,17<beta>-C2-bro, farmasöytisk preparat og mellomprodukter for fremstilling avforbindelsene Download PDFInfo
- Publication number
- NO310198B1 NO310198B1 NO19972927A NO972927A NO310198B1 NO 310198 B1 NO310198 B1 NO 310198B1 NO 19972927 A NO19972927 A NO 19972927A NO 972927 A NO972927 A NO 972927A NO 310198 B1 NO310198 B1 NO 310198B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dione
- ethano
- norpregna
- methyl
- diene
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 242
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 150000000318 19-norprogesterones Chemical class 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- -1 2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis(oxy) group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 133
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 238000000034 method Methods 0.000 description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 55
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000463 material Substances 0.000 description 36
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical class OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 4
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229940126209 compound 43b Drugs 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical compound C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N ethenylsulfonylbenzene Chemical compound C=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 102220079670 rs759826252 Human genes 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006186 Bamford-Stevens reaction Methods 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGNJLHBTZMSMD-UHFFFAOYSA-N C[Cu]C Chemical compound C[Cu]C KZGNJLHBTZMSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000006727 Saegusa oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder steroider med en 14,17-C2-bro som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel (I),
hvori
R<3> står for et oxygenatom,
R6 står for et hydrogenatom eller for en C^-C^-alkylrest i a-eller Ø-stilling, hvor da R<6>' og R<7> står for hydrogenatomer, eller
R6 står for et hydrogenatom eller for en C^-C^-alkylrest, hvor
da R<6>' og R7 sammen danner en tilleggsbinding,
R<7> står for en C^-C-alkylrest i a- eller p-stilling, hvor da R<6> og R<6>' står for hydrogenatomer,
R 9 og R 10 begge star for et hydrogenatom eller sammen danner en
binding,
R 11 og R 12 begge står for et hydrogenatom eller sammen danner
en binding,
13
R star for en methyl- eller ethylgruppe,
R 15 står for et hydrogenatom eller en C,-C,-alkylrest,
1 fi 1 6 1
R og R uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom,
en C-^-C-j-alkylrest
eller en C2-C^-alkenylrest, eller sammen står for en C^~C3~ alkylidengruppe,
r1<5> og R<16> sammen står for en binding samtidig som R står for et hydrogenatom eller
en C,-C^-alkylrest, eller
R 15 og Rli b csammen står for en ring med delformelen
hvori n = 1 og 2 og X står for en methylengruppe eller et oxygenatom mens
16'
R står for et hydrogenatom,
r<171> står for et hydrogenatom eller en C-^-C^-alkylrest,
R1<72> står for et hydrogenatom eller en C1-C3-alkylrest,
R171 og R172 begge står for et hydrogenatom eller sammen
står for en binding,
R 21 står for et hydrogenatom eller en C,-C-,-alkylrest,
211 lo
R står for et hydrogenatom, en C^-C-j-alkylrest eller en hydroxygruppe,
unntatt forbindelsen 14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion.
i den generelle formel ifølge foreliggende
oppfinnelse betyr at substituenten det gjelder kan befinne seg i a- eller (3-stilling på det tilsvarende carbonatom.
For de C^-C^-alkylgrupper som ovenfor er nevnt som ulike substituenter kan det dreie seg om en methyl-, ethyl-, n-propyl- eller i-propylgruppe, og for C-^-C^-alkylgruppene i tillegg om en n-butyl-, i-butyl- eller tert-butylgruppe. En methyl- eller ethylgruppe foretrekkes i alle tilfeller.
Når^ det gjelder C2-C4~alkenylresten for R16, R16 og/ellerR<17> dreier det seg om en vinyl-, allyl- eller but-3-enylrest, vinylresten foretrekkes.
Foretrukne ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser ifølge den generelle formel (I) hvori:
R<3> står for et oxygenatom, og/eller
R<6> står for et hydrogenatom eller for en C-L-C^-alkylrest i a-eller p-stilling dersom R<6>' og R<7> står for hydrogenatomer, eller står for et hydrogenatom eller for en C^-C^-alkylrest når R6' og R<7> står for en felles tilleggsbinding, og/eller R16 og R1<6>' begge står for et hydrogenatom, begge for en methylgruppe, eller én av dem for en C-L-Qj-alkyl-eller en vinylgruppe og den andre for et hydrogenatom, eller begge substituenter sammen står for en C1-C3-alkylidengruppe, og/eller R^-7^ står for et hydrogenatom eller en Ci-Cj-alkylrest og rJ-<7> står for et hydrogenatom, eller en C1-C3-alkylrest, og at R171 og R172 begge står for et hydrogenatom eller sammen står for en tilleggsbinding, og/eller R<21> står for et hydrogenatom eller en C1-C3-alkylrest mens R<21>' står for et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, og/eller alkylrestene R<6>, R<7>, R15, R16, R<16>', R<*71>, rI"7 , R<21> og R2<1>' er en methyl- eller ethylrest, og/eller C2-C4-alkenylrestene R16, R16' er en vinylrest.
De nedenfor nevnte forbindelser er ifølge oppfinnelsen spesielt foretrukne: :14,17-.ethano-l9-nprpregna-4,9-dien-3,20-dion 14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 14,17-ethano-19-norpregna-4,l5-dien-3,20-dion 14,17-ethano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion 14,17-ethano-l9-norpregna-4,9,15-tricn-3,20-dion 21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 21-methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21-iti.ethyl-14,l7-ethano-l9-norpregna-4,6.dien-3,20-dioii 21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion 21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion 14,17-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 14,17-étheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 14,17-etheno-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21- methyl-14,17-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 21-methyl-14,l7-etheno-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dion 21-hydroxy-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion 21-hydroxy-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 17<1->iaethyI-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion 171- niethyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 172- methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion 172-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion l5p,16a-cfimethyI-14,l7-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion 6«-iaethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 6-klor-14i17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 6a-m.ethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 6,21^dimethy[-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 15p,16a-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 6-'klor-21-methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 16a-im.ethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 16a-.methyi-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dioa 16a,2l-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21-iiydroxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 16ot-éthyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
I6ot-ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
!l6-methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,l5-dien-3,20-dion (171i?)-171^methyI-14,l7-ethano-l9-norpregri-4-en-3,20-dion (171S)-17<1->ncthyM4,l7-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion !(171i?)-171--raethyl-14>l7-ethano-19.norpregna-4,9-dien-3,20-dion !(17<1>S)-17<1>-iasthyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (172i?)-17<2->^-methyl-14,l7-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion (172i?)-17<2>"-methyUi4,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion (172/?)-172-methyli-14,l7-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (172i?)-172,2l«-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion (17<2>i?)-17<2>2l-dimeth<y>l-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (172i?)-17<2>,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dion 16- n\ethylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
16-msthyI«n-14,l7-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 16-methylen-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21^hydroxy-14,l7-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
21- h<y>droxy-14,l7-ethano-19-nor<p>re<g>na-4,6-dien-3,20-dion 21- hydroxy-14,l7-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dioa 21 - hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15 -trien-3,20-dion (21R)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion (2l5)-21-hydroxy-21-methyI-14,17-ethano-l9-norpregn-4-cn-3,20-dion (21i?)-2l-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (2l5)-2l-hydroxy-21-methyl-14,17-ethanQ-19-norpregna-4,9-dien-3 ,20-dion (21R)-21-hlydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion (21S)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion (21J?)-21-.hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9I15-trien-3)20-dion (2l5)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,l5-trien-3,20-dion 14,17-e.thano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion
14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 14,17-éthano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion 2l-methyl-14,17-ethano-l8a.-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion 2l-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 2l-methyl-14,l7-ethano-l8a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (21i?)-21-hydroxy-21-melhyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion
(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-iiorpregn-4-en-3,20-dion
(2li?)-21-h.;ydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,9-cn-3,20-
dion
(2LS)-2l-hydroxy-21-methyl-14,17-€thano-l8a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-
dion
(2LR)-21-hydroxy-21-methy 1-14,17-€thano-l8a-hoaro-19-norpregna-4,6-en-3,20-
dion
(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-€thano-l8a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-
dion.
I gestagenreseptor-analyse for gestagenvirkning ved anvendelse av cytosol fra et kaninuterushomogenat og med <3>H-progesteron som reteransesubstans viser de nye forbindelser en meget sterk affinitet overfor gestagenreseptoren. I svanger-skapsvedlikeholdsanalyse has rotter viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) en svært høy gestagen aktivitet.
Forbindelsene med den generelle formel (I) virker også på andre steroidreseptorer.
14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion, forbindelsen som er angitt ikke å omfattes av den generelle formel I, er allerede beskrevet av A.J. Solo og J.N. Kapoor i J. Med. Chem. 16, 270 (1973). Denne forbindelse besitter i endometrium-transformasjonsanalysen (Clauberg-analysen) for gestagenaktivitet god aktivitet etter subkutan tilførsel,
men kun lav aktivitet ved normal tilførsel. Forholdet mellom subkutan og peroral virkning ligger ifølge den siterte litte-ratur på over 20.
I tillegg til en høy gestagenaktivitet i svanger-skapsvedlikeholdsanalysen, stort sett faktisk høyere enn for den utelatte forbindelse ovenfor, viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I i motsetning til den allerede kjente forbindelse 14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3/20-dion stort sett god gestagenaktivitet også etter oral tilførsel. Forholdet mellom subkutan og peroral aktivitet ligger for forbindelsene ifølge oppfinnelsen omtrent mellom 3 og 5. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg altså fra den utelatte forbindelse ved et klart forbedret virkningsspektrum.
Biolog isk aktivitet
De etterfølgende forsøk er blitt utført for å illus-trere den biologiske aktivitet.
Metoder
Et bredt utvalg av de eksempliserte forbindelser ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet med den kjente forbindelse som er unntatt fra kravet ved deres effekt i én eller begge av progesteronreseptorbindingstesten og endometriumtransformasjons-testen i kaniner (Clauberg-test) av gestagenisk aktivitet etter peroral (p.o.) og subkutan (s.c.) administrering. Den sistnevnte test ble utført i henhold til Arzneimittel-Forschung [Pharma-ceutical Agent Research] 27, 2a, 296-318 (1977) Editio Contor, Aulendorf: Problems der Dosisfindung: Sexualhormone [Problems of Dose-Finding: Sex Hormones] av F. Neumann et al. Faktoren mellom s.c. og p.o. aktivitet er uttrykt som kvotienten av terskel-dosene for p.o. og s.c. administrering. Resultatene av disse forsøk er sammenfattet i den etterfølgende tabell.
Resultater
Den etterfølgende tabell viser at den kjente forbindelse 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion er 300 ganger mindre aktiv etter oral enn etter subkutan administrering. I henhold til den ovenfor nevnte kvotient mellom oral og s.c. terskel-doser, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen klassifiseres i tre grupper: 1) forbindelser som utviser en kvotient lavere enn referanseforbindelsen, og som således har bedre biotilgjengelighet etter oral administrering (18 eksempler) ; 2) forbindelser for hvilke faktoren ikke eksakt kan be-regnes på grunn av at forbindelsene ikke er blitt testet opp til terskelen (12 eksempler); og 3) forbindelser for hvilke verken ETSc eller ETp0 er blitt bestemt; i henhold til deres KF-verdier er disse forbindelser aktive gestagener (28 eksempler).
Diskusjon
Disse data viser klart en overlegenhet når det gjelder forbindelsene ifølge oppfinnelsen med hensyn til oral biotilgjengelighet sammenlignet med den kjente forbindelse 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion. Faktoren på 20 som er angitt ovenfor, ble beregnet fra den bibliografiske referanse J. Med. Chem. 16:210 (1973), og den virkelige forsøksverdi for denne forbindelse på 300 er langt mindre fordelaktig, hvilket fremgår fra den direkte sammenligning.
Grunnet sin høye gestagene aktivitet kan de nye forbindelser med den generelle formel (I) for eksempel benyttes alene eller i kombinasjon med østrogener i antikonsepsjonspreparater. Imidlertid er også alle andre idag kjente anvendelsesområder for gestagener åpne for de nye forbindelser.
Egnede doseringer kan bestemmes rutinemessig, for eksempel ved å bestemme den bioekvivalente mengde sammenlignet med et kjent gestagen for en bestemt anvendelse, for eksempel en mengde som er bioekvivalent med 30 til 150 mikrogram levonorgestrel for antikonsepsjon.
Doseringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i antikonsepsjonspreparater bør fortrinnsvis utgjøre 0,01 til 2 mg pr. dag.
Bestanddelene med gestagen- og østrogenaktivitet bør fortrinnsvis tilføres samtidig og oralt i antikonsepsjonspreparater. Dagsdosen bør fortrinnsvis tilføres i én porsjon.
Som østrogener kommer for eksempel syntetiske østrogener som ethynyløstradiol, 14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-3,17|3-diol (WO 88/01275) og/eller 14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-3,16a/173-triol (WO 91/08219) i betraktning. Østrogenet tilføres i en mengde som tilsvarer fra 0,01 til 0,05 mg ethynyløstradiol.
De nye forbindelser med den generelle formel (I) kan også benyttes i preparater for behandling av gynekologiske forstyrrelser og i substitusjonsterapien. Grunnet deres gunstige virkningsprofil er forbindelsene ifølge oppfinnelsen særlig godt egnet for behandling av premenstruelle besvær som hodesmerter, depresjonsstemninger, vannretensjon og mastodynia. Dagsdosen ved behandlingen av premenstruelle besvær ligger på tilnærmet 1 til 20 mg.
Endelig kan de nye forbindelser også benyttes som gestagene bestanddeler i de nylig bekjentgjorte preparater for fertilitetskontroll hos kvinner som særpreges ved tilleggs-anvendelse av en kompetitiv progesteronantagonist (H.B.
Croxatto og A.M. Salvatierra i Female Contraception and Male Fertility Regulation, utg. ved Runnebaum, Rabe & Kiesel -
bind 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, s. 245) . Dosen ligger i det allerede angitte område og utformingen kan ut-føres som konvensjonelle OC-preparater. Tilførsel av den kompetitive progesteronantagonist kan også foretas sekvensielt.
Utformingen av de farmasøytiske preparater basert på de nye forbindelser foregår på i seg selv bekjente måter,
idet man utarbeider den aktive bestanddel, eventuelt kombinert med et østrogen, sammen med de i galensk medisin anvendte bærerstoffer, fortynningsmidler, eventuelt smakskorrigenter og så videre, og overfører blandingen til den ønskede tilfør-selsform.
For den foretrukne orale tilførsel kommer særlig
tabletter, drageer, kapsler, piller, suspensjoner eller løs-ninger på tale.
For parenteral tilførsel er særlig oljeløsninger, for eksempel løsninger i sesamolje, ricinusolje eller bomulls-frøolje, egnet. For å øke løseligheten kan løselighetsfor-midlende stoffer, for eksempel benzylbenzoat eller benzyl-alkohol, tilsettes.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan også tilføres kontinuerlig ved hjelp av et intrauterint fri-gjøringssystem (IUD) hvor frigjøringshastigheten av den eller de aktive bestanddel(er) velges slik at den daglig frigitte dose ligger innenfor det allerede angitte doseringsområde.
Det er også mulig å innarbeide forbindelsene ifølge oppfinnelsen i et transdermalt system og tilføre dem transdermalt ved hjelp av dette.
De nødvendige utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I) er tilgjengelige ifølge synteseveiene angitte nedenfor:
13 21
R = -CH3, -C2H5; R = hydrogen, C^-C^-alkyl; A og B = uavhengig av hverandre hydrogen eller C^-C^-alkyl
Ifølge Skjema 1 kan for eksempel en i seg selv kjent forbindelse med den generelle formel I (se for eksempel DE 43 26 240 Al) ved tilsetning av anionformen av et terminalt alky.n overføres til en i seg selv kjent forbindelse med den generelle formel 2. Denne overføres ved reaksjon med en syre, for eksempel svovelsyre, saltsyre, p-toluensulfonsyre, maursyre eller eddiksyre i nærvær eller fravær av et ikke-reaktivt løsemiddel, for eksempel toluen, tetrahydrofuran eller diklormethan, overført til en forbindelse med den generelle formel 3 (se for eksempel D.K. Phillips, P.P. Wickham, G.O. Potts og A. Arnold, J.Med.Chem, 11, 924 (1968)). Om ønskelig kan en forbindelse med den generelle formel 3 overføres til en forbindelse med den generelle formel 4, hvor B da står for en alkylrest, med egnede nukleofiler, for eksempel dialkylkobber-forbindelser, fulgt av en oxydasjon, for eksempel en modifisert Saegusa-oxydasjon (ifølge I. Minami et al., Tetrahedron 42, 2971 (1986) eller EP-A 0299913) eller står B for hydrogen.
Forbindelsen med den generelle formel 4 kan over-føres til en forbindelse med den generelle formel 5 med ethen under trykk og ved forhøyet temperatur ifølge i seg selv kjente fremgangsmåter ved en cykloaddisjon. Denne lar seg så ved gjengse fremgangsmåter overføre til en forbindelse med den generelle formel 6, ved hydrering av 17 1 ,17 2-dobbeltbindingen (carbonatom 17 1 hhv. 17 2 betegner carbonatomet på hvilket
17<1> 172
substituenten R hhv. R befinner seg) med edelmetall-katalysatorer som for eksempel platina eller palladium.
21 Forbindelsene med den generelle formel 5 og 6 i hvilke R står for et hydrogenatom kan også alkyleres med gjengse fremgangsmåter og på denne måte overføres til de tilsvarende forbindelser med den generelle formel 5 og 6 hvor R 21 står for en C^-C^-alkylgruppe (se for eksempel R. Bloch, Tetrahedron 39, 639 (1983)). Forbindelsene med den generelle formel 5 lar seg ketaliseres ved gjengse fremgangsmåter til forbindelser med den generelle formel 7, som ved hydrering kan overføres til forbindelsene med den generelle formel 8. Disse forbindelser kan også erholdes ved ketalisering av forbindelsen med den generelle formel 6. I denne reaksjon er i stedet for 1,2-ethandiylbis(oxy)-beskyttelsesgruppen
på carbonatom 20 generelt også andre kjente ketobeskyttelses-grupper, for eksempel 2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)-gruppen egnet ifølge oppfinnelsen. Andre beskyttelsesgrupper som kan benyttes innen foreliggende oppfinnelses område, kan finnes i "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene, Peter G. N. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, s. 178 - 210.
Forbindelsene med de generelle formler 5 og 6 hvor
13 21
R er en ethylgruppe og R er et hydrogenatom eller en
13 21 C1-C3~alkylgruppe, eller hvor R er en methylgruppe og R
står for en C-^-C^-alkylgruppe, er begge, som mellomforbindelser med den generelle formel II, gjenstand for foreliggende oppfinnelse :
hvori
R<13>= -C-H.; R<21> = hydrogen, C,-C,-alkyl eller
Rx 13 = -CH3; R 21 = C1-C3-alkyl og
R^^ og r<!72> = uavhengig av hverandre står for hydrogen
eller C^-C-j-alkyl,
r17<1>Qg r172 _ begge står for hydrogen eller sammen danner en binding.
Forbindelsene med de generelle formler 7 og 8 som erholdes ved ketalisering av forbindelsene med de generelle formler 5 hhv. 6, er alle nye, og er som mellomforbindelser med den generelle formel III også gjenstand for foreliggende oppfinnelse:
hvori
13 =-CH 3,
r17<1> og r<172> uavhengig av hverandre står for hydrogen eller
C^-C-j-alkyl,
r17<1>" og r<17>^' begge står for hydrogen eller sammen danner en
binding,
K = en ketalbeskyttelsesgruppe,
21
R = hydrogen, C-^-C^-alkyl.
Skjema 2
R<13> = -CH3, "C2H5; R<21> = hydrogen, C^-C^-alkyl; A og B uavhengig av hverandre er hydrogen eller C-^-C^-alkyl.
i Ifølge Skjema 2 foregår omsetningen av en forbindelse med den generelle formel 4 også i seg selv kjente fremgangsmåter med fenylvinylsulfon i et ikke-reaktivt løsningsmiddel til en forbindelse med den generelle formel 9 (J.R. Bull og R.I. Thomson S.Afr. J.Chem. 44, 87 (1991)). Reduksjonen av denne forbindelse med metaller som Raney-nikkel eller magnesium i lavere alkoholer som methanol eller ethanol, fører til forbindelser med de generelle formlene 6 og 10, som ved oxydasjons-hhv. reduksjonsfremgangsmåter, for eksempel med pyridiniumdikromat eller ved betingelsene til en Oppenauer-oxydasjon, hhv. med natriumborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid, kan overføres til hverandre.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er substituert i posisjonene 15 og/eller 16, skjer ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel 4 med egnede olefiner, for eksempel propen, 2-methylpropen, 2-buten, cyklopenten, cyklohexen eller 2,5-dihydrofuran, og eventuelt hydrering av 17 1 ,17 2-dobbeltbindingen som oppstår. Videre omsetning av de således erholdte forbindelser følger på tilsvarende måte som de videre reaksjoner for forbindelsene med den generelle formel 6.
For fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som bærer en alkyl- eller alkenylrest i posisjon 16, kan en forbindelse med den generelle formel 4 også omsettes med en akrylsyreester med formelen H2C=CH-COOalkyl (alkyl = C1-C4~ alkyl) ifølge Skjema 3.
13 21
R = ~CH3, -C2H5; R = hydrogen, C-L-C3-alkyl; A og B
uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^-C3~alkyl.
De således erholdte forbindelser med den generelle formel 11 overføres etter ketalisering av 20-ketogruppen og hydrering av den dannede 17 1 ,17 2-dobbeltbinding til forbindelsene med den generelle formel 12, som kan omsettes med lithiumaluminiumhydrid til 16-hydroxymethylforbindelsen med den generelle formel 13.
Forbindelsene med den generelle formel 13 lar seg overføre til de tilsvarende 16-brommethylforbindelser ved gjengse fremgangsmåter (se for eksempel J. Hooz og S.S. Gilani, Can.
J. Chem. 46, 86 (1968)). Disse reduseres etter Birch-reduksjonsbetingelser til 16-methylforbindelsene. Derved reduseres også den aromatiske A-ring slik at en 2,5(10)-dien-struktur oppstår.
Forbindelsene med den generelle formel 13 lar seg overføre til de tilsvarende 16-aldehydforbindelser ved oxydasjon ifølge i seg selv kjente fremgangsmåter, for eksempel med pyridiniumdikromat. Disse lar seg overføre ved omsetning med tilsvarende fosforylider til 16-al.dehydforbindelsene ifølge oppfinnelsen, som ved hydrering kan overføres til 16-alkylfor-bindelsene.
16-aldehydene kan overføres ved oppvarming med aryl-hydraziner ifølge i seg selv kjente fremgangsmåter (se for eksempel M. Pieper et al., Liebigs Ann. Chem., 1334 (1986)) til arylhydrazonene, som ved behandling med base ifølge en Shapiro-hhv. Bamford-Stevens-reaksjon fragmenteres til 16-exomethylen-forbindelsene. Alternativt kan 16-aldehydene overføres til de tilsvarende sulfonsyreestere ved omsetning med sulfonsyrederivater som for eksempel sulfonsyrehalogenider eller sulfonsyre-anhydrider i nærvær av baser som for eksempel lithiumdiisopropyl-amid eller også kaliumhexamethyldisilazid i et ikke-reaktivt løsemiddel som for eksempel tetrahydrofuran. Enolsulfonsyre-esteren omdannes til 16-exomethylenforbindelsen ved reduktiv spalting, for eksempel ved behandling med ammoniumformiat i nærvær av katalytiske mengder av en palladium(II)-katalysator, for eksempel palladium(II)-acetat i et egnet løsemiddel, for eksempel acetonitril.
Forbindelsene med de generelle formler 11, 12 og 13
er sammen med de her beskrevne derivater alle nye, og er som mellomforbindelser med den generelle formel IV gjenstand for foreliggende oppfinnelse:
hvori
13
R — , — ^*2^5 '
R<16> = -COOalkyl, hvor alkyl er en C^-C^-alkylrest, eller
-CH2OH, eller CHO, eller methylen,
r171 og r172 _ uavhengig av hverandre hydrogen eller C^-C^-alkyl, r171 og r172 begge er hydrogen eller sammen danner en binding, K = et oxygenatom eller en ketalbeskyttelsesgruppe,
21
R = hydrogen, C-^-C^-alkyl.
Forbindelsene med den generelle formel 12 lar seg overføre til de tilsvarende carbonsyrer ved alkalisk hydrolyse, og disse kan overføres til derivater med en 15,16-dobbeltbinding ved decarboxylering og oxydasjon, for eksempel ved oppvarming med blytetraacetat og kobber(II)-acetat i toluen (se for eksempel J.D. Bacha og J.K. Kochi, Tetrahedron 24, 2215 (1968)). Derivater med en 14,17-C2~bro og en 15,16-dobbeltbinding kan også fremstilles på andre måter:
1. Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
4 med maleinsyreanhydrid til Diels-Alder-produktet, fulgt av katalytisk hydrogenenng av 17 1 ,17 2-dobbeltbmdingen gir etter oppvarming med bistrifenylfosfinnikkeldicarbonyl i et egnet løsemiddel for eksempel diglym, det tilsvarende 15,16-dobbelt-bindingsderivat (se for eksempel K. Wiesner et al., Can.J.
Chem. 52, 640 (1974)). Alternativt kan man gå ut fra 111, ±12-mettet anhydrid som omsettes med baser, for eksempel vandig natriumhydroxyd, til 15,16-dicarbonsyre, som ved dobbelt-decarboxylering overføres til det tilsvarende 15,16-dobbelt-bindingsderivat (se for eksempel C. M. Cimarusti og J. Wolin-sky, J.Am. Ghém. Soc. 90, 113 (1968)). For eksempel kan dicarbonsyren oppvarmes med blytetraacetat i et egnet løse-middel, for eksempel pyridin, til temperaturer på 30 - 10.0° C.
Diels-Alder-adduktet kan også benyttes til syntesen
av andre derivater: Reduksjon av Diels-Alder-produktet til lactonet med egnede reduksjonsmidler, for eksempel natriumborhydrid (se for eksempel D.M. Bailey og R.F. Johnson, J.Org.
Chem. 35, 3574 (1970)), oxydasjon av den således fremstilte 20-alkohol, for eksempel med pyridiniumklorkromat, og beskyt-telse av ketonet som ketal, fører etter reduksjon av laktonet med et egnet reduksjonsmiddel, for eksempel lithiumaluminiumhydrid, til 15,16-bishydroxymethylforbindelse. Hydroxy-gruppene kan under egnede betingelser for eksempel kondenseres til en cyklisk ether. Dette gjennomføres fortrinnsvis under basiske betingelser, som for eksempel ved behandling med sulfonsyrederivater som sulfonhalogenider eller sulfonsyre-anhydrider i nærvær av baser, for eksempel pyridin. 2. Omsetning av en forbindelse med den generelle formel 4 med vinylencarbonat (når det gjelder Diels-Alder-reaksjoner med vinylencarbonat, se for eksempel Y. Shizuri et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 292 (1985) eller G.H. Posner et al., Tetrahedron Lett. 32, 5295 (1991)) som en Diels-Alder-reaks jon ifølge Skjema 4 fører til et cykloaddisjonsprodukt med formelen 14. Etter hydrogenering av 17 1 ,17 2-dobbeltbindingen og spalting av det sykliske carbonat ifølge gjengse fremgangsmåter, for eksempel omsetning av carbonater i et egnet løsemiddel,
for eksempel methanol, med en base, for eksempel kaliumcarbonat, erholdes en diol med formelen 17. Rekkefølgen av hydrogenering og carbonatspalting er valgfri.
13 21
R = -CH3, ~C2H5; R = hydrogen, C^-C^-alkyl; A og B =
uavhengig av hverandre hydrogen eller C-^-C^-alkyl
For omvandling av vicinale dioler i olefiner kan
det velges blant et stort antall for fagmannen enkle fremgangsmåter (se for eksempel M. Ando et al., Chemistry Letters 879
(1986)). For eksempel kan en diol med den generelle formel 17 omsettes med en orthoester, for eksempel trimethylorthoformiat, med syrekatalyse, for eksempel med pyridiniumparatoluensulfonat,
i et egnet løsemiddel, her kan for eksempel diklormethan nevnes, eller uten løsemiddel, til den tilsvarende orthoester, som ved oppvarming i et egnet løsemiddel, for eksempel acetanhydrid, fragmenteres til et olefin med den generelle formel 18.
Forbindelsene med de generelle formler 14, 15, 16, 17 og 18 er sammen med derivatene beskrevet i teksten alle nye, og er som mellomforbindelser med den generelle formel V gjenstander for foreliggende oppfinnelse:
hvori
13
R15 " ~CH3' ~C2H5'
R og R<16> sammen står for en gruppe med formelen
hvori
X og Y uavhengig av hverandre står for enten et oxygenatom
eller to hydrogenatomer, og
R<m> står for C,-C,-alkyl, eller
R og R begge står for en -OH-gruppe, eller R"^ og R sammen står for en binding, og
r17<1> og r17<2> uavhengig av hverandre står for hydrogen eller C1~C3-alkyl,
r171 og Ri?2 begge står for hydrogen eller sammen utgjør en binding,
K står for et oxygenatom eller en ketalbeskyttelsesgruppe,
21
R = hydrogen eller C^-C-^-alkyl.
Videre substitusjonsmønstre ved D-ringen i steroidene med 14,17-C2~bro lar seg fremstille, for eksempel ved å ta utgangspunkt i Diels-Alder-produktene med formel 19, som fremstilles ved omsetning av et dien med den generelle formel 4
med en acetylencarbonsyrealkylester (alkyl = C^-C^-alkyl):
R<13> = -CH3, ~C2H5; R<21> = hydrogen, C^-C^-alkyl; A og B = uavhengig av hverandre hydrogen eller C^-C^-alkyl; R"^ = hydrogen, C^-C^-alkyl.
Ketalisering av cykloaddisjonsproduktet 19 gir en forbindelse med den generelle formel 21. Selektiv reduksjon av 15,16-dobbeltbindingen kan oppnås med magnesium i et egnet løsemiddel, fortrinnsvis en alkohol som for eksempel methanol, og gir en forbindelse med formelen 23, hvori R 15 da står for et hydrogenatom. 1,4-addisjoner til forbindelsen med formel 21 utføres ifølge i seg selv kjente fremgangsmåter. Således gir for eksempel omsetning med dimethylkobber i et egnet løsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran, en forbindelse med den generelle formel 23, hvori R da står for en methylgruppe. Ved katalytisk hydrogenering med en edelmetallkatalysator kan 17 1 ,17 2-dobbeltbindingen selektivt fjernes etter behov på et-
hvert mellomtrinn. Esterfunksjonen ved C 16 kan i mange til-
feller modifiseres. I tillegg til de allerede beskrevne muligheter for den påfølgende kjemi ved cykloaddisjonen med akrylsyrealkylestere kan følgende muligheter nevnes her:
a,3-mettede estere, for eksempel forbindelsene med
de generelle formler 23 og 24, gir etter reduksjon med lithiumaluminiumhydrid, overføring av de således dannede alkoholer i en fjernbar gruppe, for eksempel en sulfonsyreester, som for eksempel kan erholdes ved omsetning med et sulfonsyrehalogenid med anvendelse av en egnet base, for eksempel pyridin, med eller uten anvendelse av et ikke-reaktivt løsemiddel, for eksempel diklormethan, og påfølgende reduksjon med et egnet reduksjonsmiddel, for eksempel lithiumtriethylborhydrid, 16-methylderivatet.
oc,(3-umettede estere, for eksempel forbindelsene med
de generelle formler 21 og 22, gir ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, for eksempel diisobutylaluminiumhydrid, eventuelt med hjelp av Lewis-syrer, for eksempel sinkklorid, de 15,16-umettede 16-hydroxymethylderivater. Overføringen til de tilsvarende carbonsyreestere henholdsvis sulfonsyreestere skjer ved i seg selv kjente fremgangsmåter. For eksempel omsettes allylalkoholen med acetylklorid i pyridin til den tilsvarende eddiksyreester. Under Birch-reduksjonsbetingelser erholdes så det tilsvarende 15,16-umettede 16-methylderivat
(for Birch-reduksjon av allylacetater, se for eksempel R.T.
Jacobs et al., J. Org. Chem. 55, 4051 (1990)). Derved
reduseres også den aromatiske A-ring slik at 2,5(10)-dienstrukturen dannes.
Forbindelsene med de generelle formler 19, 20, 21,
22, 23 og 24 er sammen med derivatene beskrevet i teksten,
alle nye, og er som mellomforbindelser med den generelle formel VI gjenstander for foreliggende oppfinnelse:
hvori
13
R — —CH0 , — C0H c,
15 Ju 1 ■
R og R<lD> begge står for hydrogen eller sammen utgjør en binding,
15'
R = hydrogen eller C^-C^-alkyl,
R<16>' = -GOOalkyl hvor alkyl er en C^-C^-alkylrest, CH2OH, CHO eller en C^-C^-alkylrest,
I7I 172
R og R uavhengig av hverandre står for hydrogen eller C1-C3~alkyl,
~\ 7l' 172 '
r og R begge er hydrogen eller sammen utgjør en binding,
K er et oxygenatom eller en ketalbeskyttelsesgruppe,
21
R er hydrogen eller C-^-C^-alkyl.
I forbindelsene ovenfor med de generelle formler III, IV, V og VI står K fortrinnsvis for en 1,2-ethandiyIbis(oxy)-eller 2,2-dimethyl-l,3-propandiyIbis(oxy)gruppe når det dreier seg om en ketalbeskyttelsesgruppe.
Reduksjonen av de således erholdte forbindelser med 3 de generelle formler 6, 7, 8 og 9, likeså de tilsvarende 1 2 derivater, er substituert 1 posisjonene 15, 16, 17 eller 17 , under de i seg selv kjente betingelser for en Birch-reduksjon (se for eksempel J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, s. 1 - 560) fører til de tilsvarende 3-methoxy-A2,A5(10)-derivater. Disse kan ved reaksjon med fortynnede mineralsyrer og eventuelt en samtidig oxydasjon av 20-hydroxygruppen ifølge gjengse fremgangsmåter, for eksempel med pyridiniumdikromat, omsettes til A4-3-ketonene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I). 3-methoxy-A2,A5(10)-derivatene kan også ifølge gjengse fremgangsmåter (se for eksempel D. Burn og V. Petrow,
J. Chem. Soc, 364 (1962)) omsettes til A5 (10)-3-ketoner, som
ved bromering-dehydrobromering og eventuelt en samtidig oxydasjon av 20-hydroxygruppen kan overføres til A4,A9-3-ketonene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) (se for eksempel J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, s. 265 - 374). Ketalisering av A4,A9-3-ketonene ifølge gjengse, fremgangsmåter fører til A5(10),A9(11)-3-ketalene, som kan spaltes til A5(10),A9(11)-3-ketonene under mildt sure betingelser, for eksempel med vandig eddiksyre. Dekonjugering av A4,A9-3-
ketonene kan eventuelt også oppnås ved behandling med syrer,
for eksempel vandig saltsyre, i nærvær av et oppløsningsfrem-mende stoff som for eksempel aceton. Omsetning av de således erholdte dekonjugerte dienoner med oxydasjonsmidler (se for eksempel DE 2748250 C2), for eksempel 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon i et egnet løsningsmiddel, for eksempel klor-
methan, fører etter fjerning av eventuelt fortsatt foreliggende beskyttelsesgrupper til A4,A9,All-3-ketonene ifølge oppfinnel-
sen med den generelle formel (I).
De neste skritt gjelder i alle tilfeller oppbygning
6 61 7
av restene R , R og R . Innføring av en 6,7-dobbeltbinding skjer over en dienoletherbromering og påfølgende avspalting av hydrogenbromid (se for eksempel J. Fried, J.A. Edwards,
Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, s. 265 - 374), eller også ved omsetning med
kloranil eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon.
Dienoletherbromeringen kan for eksempel utføres
ifølge fremgangsmåten i Steroids 1, 233 (1965). Avspaltingen av hydrogenbromid skjer ved oppvarming av 6-bromforbindelsen med basiske midler, for eksempel lithiumbromid eller lithiumcarbonat, i protonfrie løsemidler som dimethylformamid ved temperaturer på 50 - 150° C, eller ved oppvarming av 6-brom-forbindelsene i collidin eller lutidin.
For forbindelser med en 6,7-methylengruppe skjer innføringen likeledes fra dienonet ved omsetning med dimethyl-sulfoxoniummethylid, hvorved riktignok en blanding av a- og isomerene oppstår (forholdet mellom disse er avhengig av de anvendte substrater og ligger på tilnærmet 1:1), som for eksempel kan skilles ved søylekromatografi.
7
Forbindelser hvor R er alkyl fremstilles fra 4,6-dien-3-on-forbindelsene ved 1,6-addisjon ifølge kjente fremgangsmåter (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, s. 75 - 82;
A. Hosomi og H. Sakurai, J.Am.Chem.Soc. 99, 1673 (1977)). Innføring av 7-alkylgruppen foregår så som regel via dialkyl-kobberlithiumforbindelsene. 6 61 7 Forbindelser hvor R er et kloratom og R og R sammen danner en tilleggsbinding, fremstilles likeledes med utgangspunkt i 4,6-dien-3-on-forbindelsene. I disse blir deretter 6,7-dobbeltbindingen epoxydert ved anvendelse av organiske persyrer, for eksempel meta-klorperbenzosyre i methylen-klorid, eventuelt i nærvær av natriumhydrogencarbonatløsning (se W. Adam, J.-C. Liu und 0. Rodriguez, J. Org. Chem. 38, 2269 (1973)). Åpning av disse epoxyder og eliminering av den primært dannede 7 ct-hy dr oxy gruppe skjer for eksempel ved omsetning med hydrogenkloridgass i iseddik (se blant annet DE-A 11 58 966 og DE-A 40 06 165).
Innføring av en 6-methylengruppe kan for eksempel
skje med utgangspunkt i et 3-amino-3,5-dienderivat ved omsetning med formalin i alkoholisk løsning under dannelse av en 6a-hydroxymethylgruppe, og deretter sur vannavspalting, for eksempel med saltsyre i dioxan/vann. Vannavspaltingen kan imidlertid også foregå ved at en forlatende gruppe innføres og så elimineres. Som forlatende grupper er for eksempel mesylatet, tosylatet eller benzoatet egnet (se DE-A 34 02 329, EP-A 150157, US 4.584.288(86); K. Nickisch, S. Beier,
D. Bittler, W. Elger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino,
E. Schillinger og R. Wiechert, J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
Nok en mulighet for fremstilling av 6-methylenforbindelsene består i direkte omsetning av de 4 (5) -.umette de 3-ketoner med formaldehydacetaler i nærvær av natriumacetat med for eksempel fosforoxyklorid eller fosforpentaklorid i egnede løsemidler, for eksempel kloroform (se for eksempel kloroform (se for eksempel K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent og R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)). Ytterligere en mulighet for innføring av 6-methylengruppen består i omsetning av et A4-3-keton til en dienolether, dennes omsetning med dimethylformamid og fosforoxyklorid til aldehyd, og reduksjon av dette med komplekse borhydrider og påfølgende vannavspalting med mineralsyrer ifølge kjente fremgangsmåter (se WO 90/12027).
6-methylenforbindelsene kan benyttes til fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) i hvilke R^ er
61 7
methyl og R og R sammen danner en tilleggsbinding.
For dette kan man for eksempel benytte en fremgangs-måte beskrevet av D. Burn, D.N. Kirk og V. Petrow i Tetrahedron 21, 1619 (1965) f hvor en isomerisering av dobbeltbindingen ved oppvarming av 6-methylenforbindelsen i ethanol med 5 % palladium-kull som katalysator, som enten er forbehandlet med hydrogen eller ved oppvarming med en liten mengde cyklohexen, oppnås. Isomeriseringen kan også oppnås med en ikke forbehandlet katalysator, idet en liten mengde cyklohexen tilsettes reaksjonsblandingen. Forekomst av en liten mengde hydrogenerte produkter kan forhindres ved tilsetning av et overskudd av natriumacetat.
Fremstilling av 6-methyl-4,6-dien-3-onderivater kan imidlertid også oppnås direkte (se K. Annen, H. Hofmeister,
H. Laurent og R. Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 712, (1983)).
Forbindelser i hvilke R^ er en a-methylgruppe, kan fremstilles fra 6-methylenforbindelsene ved hydrogenering under egnede betingelser. Best resultater (selektiv hydrogenering av exo-methylengruppen) oppnås ved Transfer-hydrogenering (E.A. Brande, R.P. Linstead og P.W.D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Dersom 6-methylenderivatene oppvarmes i et egnet løsemiddel, for eksempel ethanol, i nærvær av en hydriddonator, for eksempel cyklohexen, og en edelmetallkatalysator, for eksempel platina eller palladium, oppnås svært godt utbytte av 6a-methylderivater. Mindre mengder av 63-methylforbindelser kan isomeriseres ved syre-behandling (se for eksempel D. Burn, D.N. Kirk og V. Petrow, Tetrahedron 21, 1619 (1965)).
Alkylering av 17-acetylderivatene til de homologe ketoner kan ikke bare, som tidligere beskrevet, oppnås fra forbindelser med aromatisk A-ring, men også ved videre forløp av syntesen på passende beskyttede derivater.
Innføring av en 21-OH-substituent skjer fra passende beskyttede 20-ketoforbindelser ved kjente fremgangsmåter, for eksempel direkte oxydasjon av et enolat (se for eksempel E. Vedejs, D.A. Engler og J.E. Telschow, J. Org. Chem. 43,
188 (1978) og J.C. Anderson og S.C. Smith, Synlett 1990, 107) eller omsetning av enolatet til det tilsvarende jodid, substi-tusjon av jodgruppen med acetat og hydrolyse av acetatet. Blandinger av diastereomerer som eventuelt oppstår ved dette,
kan skilles ved kromatografi.
Etter innføring av alle rester fjernes fortsatt foreliggende beskyttelsesgrupper ifølge gjengse fremgangsmåter.
De således erholdte forbindelser med den generelle formel (I) i hvilke R 3 er oxygen, kan om ønsket ved omsetning med hydroxylamin-hydroklorid i nærvær av tert.-aminer ved temperaturer mellom -20 og +40° C overføres til oximene (generell formel (I) hvor R 3 står for N-OH, hvor hydroxygruppen kan stå i syn- eller anti-stilling)...
Fjerning av 3-oxogruppen til et sluttprodukt med den generelle formel (I), hvor R 3 står for to hydrogenatomer, kan for eksempel skje ved fremgangsmåten beskrevet i DE-A-2805490 ved reduktiv spalting av thioketalet.
De påfølgende eksempler er ment videre å belyse foreliggende oppfinnelse:
Eksempel 1
14, 17- Etheno- 19- norpregn- 4- en- 3, 20- dion
a) 3-methoxy-19-norpregna-l,3,5(10),14,16-pentaen-20-on
84,2 g 3-methoxy-19-nor-17ct-pregna-l,3 ,5 (10) ,15-tetraen-20-yn-17g-ol (J. Med. Chem, 11, 924 (1968)) oppvarmes til 110° C i 875 ml 86 % maursyre under omrøring. Etter 2
timer avkjøles under tilsetning av 1000 ml vann. Det utfelte faste stoff avfiltreres, tørkes og kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 47,8 g la) erholdes.
Sm.p. 152-155° C
tø-NMR (CDCI3): 6 = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,08 (m, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,74 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H,
H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H, H-16)
b) 3-Methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on
En løsning av 200 g av forbindelsen beskrevet under
la) i 2,5 liter benzen oppvarmes til 160° C under et ethylen-trykk på 300 bar i 240 timer. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen, og restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 175 g lb) erholdes.
<*>H-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,07 og 6,14 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 og H-17<2>); 6,65 (d, J = 3 Hz,
1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J - 9 Hz, 1H, H-l)
c) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(l0)-
trien
Til en løsning av 25 g av forbindelsen beskrevet under lb) i 175 ml diklormethan tilsettes under omrøring ved romtemperatur 75 ml ethylenglykol, 63 ml trimethylorthoformiat og 1,25 g p-toluensulfonsyre. Etter 90 minutter tilsettes 15 ml triethylamin og 100 ml diklormethan, og reaksjonsblandingen vaskes tre ganger med konsentrert natriumhydrogen-carbonatløsning. Den organiske fase tørkes over kaliumcarbonat, avfiltreres og inndampes. 31 g lc) erholdes.
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,37 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,95-4,05 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,97 og 6,01 (2d, J = 6 Hz, både 1H, H-17<1> og H-17<2>); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2);
7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)
d) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-2,5(10)-
dien
Til 2,2 liter flytende ammoniakk tilsettes ved -7 0° C en løsning av 31 g av forbindelsen beskrevet under lc) i en blanding av 400 ml tetrahydrofuran og 70 ml tert.-butanol.
Til denne blanding tilsettes under omrøring 16 g lithium i porsjoner. Blandingen oppvarmes til -40° C og tildryppes etter 5,5 timer 350 ml ethanol, hvoretter blandingen oppvarmes til romtemperatur, fortynnes med vann og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og konsentrert natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat, avfiltreres og inndampes under vakuum. 23 g krystallinsk ld) som benyttes uten ytterligere rensing i de påfølgende trinn erholdes.
<i>H-NMR (CDC13): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-1S); 1,33 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-
OCH3); 3,88-4,03 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,63-4,67 (m, 1H, H-2); 5,93 og
6,07 (2d, J = 6Hz, både 1H, H-171 og H-17<2>)
e) 14,17-Etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion
En løsning av 2,7 g av forbindelsen beskrevet under
ld) i 30 ml tetrahydrofuran og 150 ml aceton tilsettes under omrøring 7,8 ml 4-normal saltsyre. Etter 2 timer fjernes løsningsmidlet, og restmaterialet omkrystalliseres fra diisopropylether. 1,72 g le) erholdes.
Sm.p. 139 - 143° C.
<X>H-NMR (CDC!3): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,88 (s bred
1H, H-4); 6,04 (s, 2H, H-17<1> og H-17<2>)
Eksempel 2
14, 17- Etheno- l9- norpregna- 4, 6- dien- 3. 20- dion
a) 3-Ethoxy-14,17-etheno-l9-norpregna-3,5-dien-20-on
Til en løsning av 2,02 g av forbindelsen beskrevet
under le) i 80 ml tetrahydrofuran tilsettes under omrøring
6,1 ml ethanol, 6,1 ml triethylorthoformiat og 145 mg p-toluensulfonsyre. Etter 2 timer ved romtemperatur tilsettes 2,5 ml triethylamin, blandingen fortynnes med natriumhydrogen-carbonatløsning, og blandingen ekstraheres med ethylacetat.
Den organiske fase vaskes med vann og konsentrert natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. 3,3 g 2a) erholdes som en fargeløs olje, som benyttes i påfølgende trinn uten ytterligere rensing.
b) 14,17-Etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion
En løsning av 3,3 g av forbindelsen beskrevet under
2a) i 41 ml dioxan og 10 ml vann tilsettes 16 ml 10 % natrium-acetatløsning, og deretter ved 0° C under omrøring 890 mg 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Etter 15 minutter utfelles reaksjonsblandingen i isvann og ekstraheres med ethylacetat.
Den organiske fase vaskes med konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og filtreres i en suspensjon av 2,4 g lithiumcarbonat og 3,4 g lithiumbromid i 120 ml dimethylformamid. Blandingen oppvarmes under avdestillering av ethylacetat til 150° C. Etter 1 time avkjøles reaksjonsblandingen, fortynnes med vann og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og konsentrert natriumkloridløsning,
tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av n-hexan og ethylacetat. 880 mg 2b) erholdes.
Sm.p. 150-152°C [a ]D20=+ 172,3° (CHCI3; c = 0,510)
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, H-21); 5,82 (s bred 1H, H-4); 5,92 og 6,04 (2d, J = 6 Hz, både 1H, H-171 og H-17<2>); 6,20-
6,32 (m, 2H, H-6 og H-7)
Eksempel 3
7g- Methvl- 14. 17- etheno- 19- norpregn- 4- en- 3. 20- dion
En suspensjon av 1,9 g kobber(I)jodid i 25 ml diethylether tilsettes dråpevis ved 0° C 8,5 ml av en 1,6-
molar løsning av methyllithium i diethylether. Etter 30
minutters omrøring ved 0° C tilsettes 40 ml tetrahydrofuran, hvoretter 1,23 ml bortrifluoridetherat og deretter en løsning av 340 mg av forbindelsen beskrevet under 2b) i 15 ml tetrahydrofuran tildryppes ved -40° C. Løsningen oppvarmes i løpet av 4 timer til romtemperatur, omrøres i ytterligere 72 timer, og helles ut i 100 ml konsentrert ammoniumkloridløsning. Blandingen ekstraheres fire ganger med ethylacetat, og de sammenslåtte organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan erholdes 46 mg 3).
Sm.p. 133-135° C
<1>H-NMR (CDC13): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 7-CH3);
2,20 (s, 3H, H-21); 5,83 (sbred.lH, H-4); 6,05 (s, 2H, H-17<1> og H-17<2>)
Eksempel 4
14, 17- Etheno- l9- norpregna- 4, 9- dien- 3. 20- dion
a) 14,17-Etheno-19-norpregn-5(l0)-en-3,20-<iio<p>
Til en suspensjon av 3,0 g av forbindelsen beskrevet
under ld) i 60 ml aceton tilsettes dråpevis under omrøring ved romtemperatur en løsning av 2,1 g oxalsyre-dihydrat i 30 ml vann. Etter 2 timer tilsettes 150 ml konsentrert natrium-hydrogencarbonatløsning, og blandingen ekstraheres tre ganger med ethylacetat. De sammenslåtte organiske faser vaskes med konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 1,51 g 4a) erholdes.
Sm.p. 96-110° C. [a]D2<0> = +231,6° (CHC13; c = 0,505)
<X>H-NMR (CDC13) : <5 = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 2,72 og 2,82 (2d bred, J = 20 Hz, både 1H, H-4); 6,04 og 6,10
(2d, J = 6Hz, både 1H, H-17<1> og H-17<2>)
b) 14,17-Etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
En løsning av 500 mg av forbindelsen beskrevet under
4a) i 6,5 ml pyridin tilsettes under omrøring 530 mg pyridinium-bromid-perbromid og omrøres i 1 time ved romtemperatur, og deretter i ytterligere 2 timer ved 50°C. Etter avkjøling røres reaksjonsblandingen ut i 20 ml 6-normal saltsyre og ekstraheres tre ganger med ethylacetat. De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann og konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 0,31 g 4b) erholdes.
Sm.p. 152-158° C l>]D<2>° = -200° (CHC13, c = 0,496)
<1>H-NMR (CDC13); d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,72 (s bred, 3H, H-4); 6,03 (s, 2H-H-171 og H-17<2>)
Eksempel 5
21- Hydroxy- 14, 17- etheno- 19- norpregn- 4- en- 3, 20- dion
a) 3,3;20,20-bis[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-14,17-etheno-19-norpregn-5(10)-en
Til en løsning av 3,2 g av forbindelsen beskrevet under le) i 30 ml toluen tilsettes under omrøring 2,08 g 2,2-dimethylpropan-l,3-diol, 2,7 ml trimethylorthoformiat og 190 mg p-toluensulfonsyre. Etter 2 timer tilsettes 5 ml triethylamin og blandingen fortynnes med ethylacetat, vaskes fem ganger med vann og én gang med konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 3,85 g 5a) erholdes som et skum.
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,72, 0,88, 0,94, 1,07 og 1,19 ppm (5s, 15H, k.etal-CH3
og H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,17-3,78 (m, 8H, ketal-OCH^; 5,88 og 5,95 (2d,
J = 6Hz, både 1H, H-171 og H-17<2>)
b) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-14,17-etheno-19-norpregn-5(10)-en-
20-on
En løsning av 3,85 g av forbindelsen beskrevet under 5a) i 50 ml diklormethan tilsettes 11 g kiselgel (0,063 - 0,2
mm) og 1,1 ml konsentrert vandig oxalsyreløsning, og omrøres kraftig i 30 minutter. 100 ml 1-normal natriumhydroxyd og 100
ml diklormethan tilsettes, blandingen ormøres i 5 minutter og filtreres etter henstand, restmaterialet vaskes med diklormethan, de sammenslåtte organiske faser vaskes med konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 1,93 g 5b) erholdes som et skum.
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,85 og 0,88 ppm (2s, 6H, fcetal-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18);
2,18 (s, 3H, H-21); 3,42-3,70 (m, 4H, ketal-OCH^; 5,98 og 6,07 (2d, J = 6 Hz, både 1H, H-171 og H-12<2>)
c) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-21-jod-14,l7-etheno-l9-norpregn-5(10)-en-20-on
Til en løsning av 1,9 ml N-cyklohexylisopropylamin
i 10 ml tetrahydrofuran tildryppes ved -40° C 3,9 ml av en 1,6-molar løsning av n-butyllithium i hexan. Etter 15 minutters omrøring tildryppes en løsning av 1,93 g av forbindelsen beskrevet under 5b) i 15 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutters omrøring ved -30° C avkjøles løsningen til -50° C og pumpes så via teflonslange til en løsning av 1,37 g jod i 10 ml tetrahydrofuran avkjølt til -50° C. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur over et tidsrom på 2 timer, helles ut i konsentrert ammoniumkloridløsning og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med konsentrert natriumthiosulfatløsning og konsentrert natriumhydrogencarbo-natløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. 2,6 g
5c) erholdes som en lysegul harpiks, som benyttes uten videre rensing i de følgende reaksjoner.
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,88 ppm (s, 6H, k.etal-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 3,42-3,70
(m, 4H, ketal-OCH2); 3,90 og 3,99 (2d, J = 12 Hz, både 1H, H-21); 6,07-6,18 (m, 2H, H-171 ogH-17<2>)
d) 21-(Acetyloxy)-3,3-[2,2-dimethyI-l,3-propandiylbis(oxy)]-14,17-etheno-19-norpregn-5(10)-en-20-on
En løsning av 2,6 g av forbindelsen beskrevet under
5c) i 10 ml dimethylformamid tilsettes 4,9 g kaliumacetat, omrøres i 80 minutter ved 80° C, utfelles etter avkjøling i vann og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. 1,99 g 5d) erholdes som en farveløs harpiks, som benyttes i de følgende reaksjoner uten ytterligere rensing.
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,88 ppm (s, 6H, ketal-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,17 (s,
3H, acetyloxy-CH3); 3,42-3,72 (m, 4H, .ketal-OCH^; 4,67 og 4,85 (2d, J = 15 Hz, både 1H, H-21); 5,99 og 6,12 (2d, J = 6 Hz, både 1H, H-171 og H-172)
e) 2l-(Acetyloxy)-14,l7-etheno-l9-norpregn-5(10)-en-3,20-dion
En løsning av 1,99 g av forbindelsen beskrevet under
5d) i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes 100 ml 70 % eddiksyre og omrøres i 60 minutter ved romtemperatur, og deretter i 60 minutter ved 40° C. Reaksjonsblandingen uthelles i vann, nøytraliseres med natriumhydroxyd og ekstraheres tre ganger med ethylacetat. De sammenslåtte organiske faser vaskes med konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 1,15 g 5e) erholdes.
Sm.p. 126-128° C [a]p = +199,6° (CHC13, c = 0,500)
<1>H-NMR (CDC13): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, . acetyloxy-CH3); 4,67 og 4,84 (2d, J = 16 Hz, både 1H, H-21); 6,02 og 6,14 (2d, J =6Hz, både 1H, H-17<1> og H-17<2>)
f) 21-(Acetyloxy)-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion
En løsning av 500 mg av forbindelsen beskrevet under
5e) i 25 ml aceton tilsettes 1 ml 4-normal saltsyre, omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og inndampes så til tørrhet.
500 mg 5f) erholdes som skum som benyttes uten videre rensing i de følgende reaksjoner.
<1>H-NMR (CDC13): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, acetyloxy-CH3); 4,68 og 4,83 (2d, J = 16 Hz, både 1H, H-21); 5.86 (s bred, 1H, H-4); 6,02 og 6,10 (2d, J = 6 Hz, både 1H, H-17<1> og H-17<2>)
g) 21-Hydroxy-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion
En løsning av 500 mg av forbindelsen beskrevet under
5f).i 15 ml methanol tilsettes 1,8 ml 10 % vandig kalium-carbonatløsning, omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og uthelles i vann. Blandingen surgjøres med 1-normal saltsyre til pH 5 og ekstraheres tre ganger med ethylacetat, hvoretter de sammenslåtte organiske faser vaskes med konsentrert natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 282 mg 5g) erholdes.
Sm.p. 160-163° C [a3D<20> = +162,3° (CHC13# c = 0,510)
<1>H-NMR (CDC13) : d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = 5 Hz, 1H, OH); 4,23 og 4,42 (2dd, J = 16 Hz og 5 Hz, både 1H, H-21); 5.87 (s bred, 1H, H-4); 5,87 og 6,10 (2d, J =6Hz, både 1H, H-17<1> og H-17<2>)
Eksempel 6
21- Hydroxy- 14, 17- etheno- 19- norpregna- 4, 9- dien- 3, 20- dion
a) 21-(Acetyloxy)-14,17-etheno-19-norpregn-4,9-dien-3,20-dion
540 mg av forbindelsen beskrevet under 5e) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4b). 292 mg 6a) erholdes.
Sm.p. 182-184° C I>]D<20> = -106,6° (CHC13, c = 0,495)
<1>H-NMR (CDC13): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, acetyloxy-CH3); 4,69 og 4,83 (2d, J = 16 Hz, både 1H, H-21); 5,72 (s bred), 1H, H-4); 6,02 og 6,10 (2d, J = 6 Hz, både 1H, H-171 og H-17<2>)
b) 21-Hydroxy-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
270 mg av forbindelsen beskrevet under 6a) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5g). 159 mg 6b) erholdes.
Sm.p. 143-146° C l>]D<20> = -171,4° (CHC13, c = 0,505)
<1>H-NMR (CDC13): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,33 (s bred, 1H, OH); 4,24 og 4,43 (2d bred, J = 16 Hz, både 1H, H-21); 5,72
(s bred, 1H, H-4); 5,95 og 6,10 (2d, J = 6 Hz, både 1H, H-17<1 >og H-17<2>)
Eksempel 7
21- methyl- 14, 17- etheno- 19- norpregn- 4- en- 3, 20- dion
a) 3-Methoxy-21-methyl—14,17 ^-etheno-19-norpregna-l, 3 ,5 (10) - trien-20-on
Til en løsning av 1,5 ml diisopropylamin i 15 ml tetrahydrofuran tildryppes ved -20° C 6,6 ml av en 1,6-molar løsning av n-butyllithium i hexan, hvoretter blandingen omrøres i ytterligere 30 minutter ved 0° C, tildryppes en løsning av 2,4 g av forbindelsen beskrevet under lb) og 0,78 ml 1,3-dimethylimidazolin-2-on i 46 ml tetrahydrofuran ved 0° C, og omrøres i ytterligere 30 minutter ved -30° C. Deretter tildryppes 0,66 ml methyljodid og blandingen oppvarmes til 0° C. Reaksjonsblandingen innføres i konsentrert ammoniumkloridløs-ning, fortynnes med vann og ekstraheres tre ganger med ethylacetat, hvoretter de sammenslåtte organiske faser vaskes med konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet krystalliseres fra diisopropylether. 2,12 g 7a) erholdes.
Sm.p. 94°C [a]D<20> = +170)8<o>(CHCl3>c = 0,505)
<!>H-NMR CDC13): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,79
(s, 3H, 3-OCH3); 6,05 og 6,12 (2d, J = 6 Hz, både 1H, H-171 og H-17^); 6,64 (d,J
= 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)
b) 21-Methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-20-ol-3-on
1,9 g av forbindelsen beskrevet under 7a) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel ld). Råproduktet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 750 mg mellomprodukt erholdes, som omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel le). Etter kromatografi på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan erholdes 317 mg 7b).
<1>H-NMR (CDC13) : d = 0,89 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (1,03)
(t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,70 (dd, J = 8 og 3 Hz, 1H, H-20); 5,83 (5,85) (s bred, 1H, H-4); 5,89 og 5,94 (5,96 og 6,02) (2d,
J = 6 Hz, både 1H, H-17<1> og H-17<2>)
(Signaler fra den andre diastereomer i parenteser)
c) 21-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion
Til en suspensjon av 1,67 g pyridiniumdikromat i 15 ml dimethylformamid tilsettes under omrøring en løsning av 300 mg av forbindelsen beskrevet under 7b) i. 40 ml diklormethan. Blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og tilsettes så 50 ml ethylacett, omrøres i ytterligere 1 time og filtreres. Filtratet vaskes fem ganger med vann og deretter med konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet renses ved HPLC. 100 mg 7c) erholdes.
Sm.p. 140-149°C [a ]D20 =+147,0° (CHC13; c = 0,510)
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,86
(s bred,lH, H- 4) ; 6,02 (s, 2H, H-17<1> og H-17<2>)
Eksempel 8
2l- Methvl- 14, 17- etheno- l9- norpregna- 4. 9- dien- 3. 20- diori
a) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-31-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(l0)-trien
Til en løsning av 21,3 g av forbindelsen beskrevet under 7a) i 250 ml toluen tilsettes ved romtemperatur under omrøring 62 ml ethylenglykol, 52 ml trimethylorthoformiat og 1,0 g p-toluensulfonsyre. Blandingen oppvarmes i 8 timer ved 60° C. Etter avkjøling tilsettes 15 ml triethylamin og 250 ml ethylacetat, og blandingen vaskes tre ganger med konsentrert natriumhydrogencarbonatløsning. Den organiske fase tørkes over kaliumcarbonat, filtreres og inndampes. 27 g 8a) erholdes og benyttes uten ytterligere rensing i de følgende reaksjoner.
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18);
3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,95-4,18 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,98 (s, 2H, H-17<1> og H-17<2>); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9
Hz, 1H, H-l)
b) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-2,5(10)-dien 27 g av forbindelsen beskrevet under 8a) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel ld). 18,9 g 8b) erholdes.
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,95 (s, 3H, H-18); 3,56
(s, 3H, 3-OCH3); 3,93-4,10 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,62-4,67 (m, 1H, H-2);
5,92 (s, 2H, H-n* og H-17<2>)
c) 20,20-[l,2-EthandiyIbis(oxy)]-21-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-5(10)-en-3-
on
En løsning av 18,2 g av forbindelsen beskrevet under 8b) i 700 ml tetrahydrofuran tilsettes under omrøring 250 ml konsentrert ammoniumkloridløsning og 18 ml konsentrert oxal-syreløsning og omrøres i 6 timer. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres tre ganger med ethylacetat. De sammenslåtte organiske faser vaskes med konsentrert natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 11,0 g 8c) erholdes som et skum.
[a ]D<20> = + 169,6° (CHCI3; c = 0,510)
<!>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,92 ppm ft, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,97 (s, 3H, H-18); 2,72 og 2,82 (2d bred J = 20 Hz, både 1H, H-4); 3,95-4,12 (m, 4H,2 0-OCH2CH2O-
); 5,87-5,98 (m, 2H, H-17<1> og H-172)
d) 21-Methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
11 g av forbindelsen beskrevet under 8c) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet'i eksempel 4b). 3,75 g 8d) erholdes.
Sm.p. 145-146°C [a ]D<20> = -180,1° (CHCI3, c = 0,510)
<!>H-NMR (CDCI3): d = 1,03 ppm (s, 3H. H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,72
(s bred,3ii H-4); 6,03 (s, 2H, H-17<1> og H-172)
Eksempel 9
21- Methyl- 14, 17- etheno- 19- norpregna- 4, 9, ll- trien- 3, 20- dion
a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxo)]-21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-20-on
Til en løsning av 3,5 g av forbindelsen beskrevet under 8d) i 30 ml diklormethan tilsettes under omrøring 2,87 g 2,2-dimethylpropan-l,3-diol, 1,4 ml trimethylorthoformiat og 100 mg p-toluensulfonsyre. Etter 3 timer fortynnes blandingen med diklormethan, vaskes med vann og med konsentrert natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 3,84 g 9a) erholdes som et skum.
<X>H-NMR (CDCI3)<:> d = 0,82 og. 0,89 ppm (2s, 6H,»ketaLCH3); 1,09 (s, 3H, H-18);
1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3a H-22); 3,42-3,52 (m, 2H, ketaLOCH^); 3,57-3,68 (m, 2H, ketal-OCH2); 5,45-5,53 (m, 1H, H-ll); 6,03 og 6,12'(2d, J = 6 Hz, både 1H, H-17<1 >og H-17<2>)
b) 21-MethyI-14,l7-etheno-l9-norpregna-5(10),9(ll)-dien-3,20-dion
500 mg av forbindelsen beskrevet under 9a) løses ved
hjelp av ultralyd i 25 ml 70 % eddiksyre og 5 ml tetrahydrofuran, og omrøres deretter ved romtemperatur i 4 timer. Deretter nøytraliseres under omrøring med konsentrert natrium-hydrogencarbonatløsning. Løsningen ekstraheres tre ganger med ethylacetat og de sammenslåtte organiske faser vaskes med konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. 480 mg 9b) erholdes og benyttes uten ytterligere rensing i de følgende reaksjoner.
<X>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22);
2,91 (s bred,2H, H-4); 5,53-5,60 (m, 1H, H-ll); 6,07 og 6,13 (2d, J = 6 Hz, både 1H, H-171 og H-17<2>)
c) 21-Methyl-14,17-etheno-l9-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dion
480 mg av forbindelsen beskrevet under 9b) løses i
40 ml diklormethan og tilsettes 600 mg 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzokinon. Blandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur og filtreres, filtratet vaskes med konsentrert natriumhydrogen-carbonatløsning, konsentrert natriumthiosulfatløsning og påny med konsentrert natriumhydrogencarbonatløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og cyklohexan. 206 mg 9c) erholdes.
Sm.p. 117-119°C [a ]D2<0> = -278,8° (CHC13, c = 0,500)
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,80
(s bred^H, H-4); 5,99 og 6,08 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-17<1> og H-17<2>); 6,04 (d, J
= 12 Hz; 1H, H-ll); 6,44 (d, J = 12 Hz; 1H, H-12)
Eksempel 10
17_ 1- Methvl- 14. 17- etheno- 19- norpregn- 4- en- 3. 20- dion
a) 3-Methoxy-16-methyl-19-norpregna-l,3,5(10),14,16-pentaen-20-on
En suspensjon av 15,2 g kobber(I)jodid i 50 ml
diethylether tilsettes dråpevis ved 0° C 90 ml av en 1,6-molar løsning av methyllithium i diethylether. Etter 30 minutters omrøring tilsettes ved -70° C dråpevis 12 ml triethylamin, og deretter 11 ml trimethylklorsilan. Deretter tildryppes en løsning av 15 g av forbindelsen beskrevet under la) i 220 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i ytterligere 2 timer ved
-70° C, tilsettes så 100 ml konsentrert ammoniumkloridløsning, oppvarmes til romtemperatur og rystes med 4 00 ml ethylacetat, hvoretter fast materiale frafiltreres og vannfasen påny ekstraheres med ethylacetat. De sammenslåtte organiske faser vaskes fire ganger med halvkonsentrert ammoniumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet løses ved hjelp av ultralyd i 500 ml acetonitril. Til løsningen tilsettes 10,9 g palladium(II)acetat, og det oppvarmes i 20 timer ved 80° C. Etter avkjøling tilsettes 400 ml
ethylacetat, og blandingen filtreres over celitt og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og n-hexan. 5,03 g 10a) erholdes.
Sm.p. 166-16 7°C [a ]D20 = +459,2° (CHC13, c = 0,505)
!H-NMR (CDC13): 6 = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,37 og 2,40 (2s, 6H, I6-CH3 og H-21); 3,80 (s, 3H, 3-OCH3); 5,92 (d, J = 2 Hz, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,75 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)
b) 3-Methoxy-171-methyI-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-tiren-20-on
5,0 g av forbindelsen beskrevet under 10a) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel lb). 3,38 g 10b) erholdes som et skum.
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,85 ppm (s, 3H, H-18); 1,74 (s bred, 17I<->GH3); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 5,67 (s bred,H-17<2>); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)
c) l7<1->Methyl-14,17-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion
500 mg av forbindelsen beskrevet under 10b) omsettes
ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene lc), ld) og le). 344 mg 10c) erholdes.
Sm.p. 137° C [a]D20= +109<6° (CHC13' c = °'500)
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,70 (sbred, I7<l->CH3); 2,16 (s,
3H, H-21); 5,58 (s bred,lH, H-17<2>); 5,84 (s bréd,lH, H-4)
Eksempel 11
171- Mf. thy 1- 14, l7- etheno- 19- norpregna- 4. 6- dien- 3. 20- dion
250 mg av forbindelsen beskrevet under 10c) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 2a) og 2b).
102 mg 11) erholdes.
Sm.p. 132-136° C
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,69 (sbred, V7l- CH. 3) > 2,17 (s,
3H, H-21); 5,47 (s bred, 1H, H-17<2>) 5,80 (sbred,lH, H-4); 6,17-6,30 (m, 2H, H-6
og H-7)
Eksempel 12
f!71^ >>- 171- M:ethvl- 14. T7- ethano- l9- nornregn- 4- en- 3. 20- dion
a) 3-Methoxy-171-methyl-14,l7-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-tiren-20-on
2,75 g av forbindelsen beskrevet under 10b) løses i
120. ml tetrahydrof uran i en rystetrakt. 765 mg palladium på aktivt kull (10 %) tilsettes, apparatet settes under hydrogen og rystes til avsluttet hydrogenopptak. Etter filtrering av løsningen over celitt inndampes den under vakuum. 2,9 g 12a) erholdes som et skum.
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,88 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (1,10) (d, J = 7,5 Hz,
3H, 17I<->CH3); 2,08 (2,11) (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,62 (d, J = 3 Hz,
1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)
(Signalene fra den andre diastereomer i parenteser)
b) (17<1>R)-17<1->Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dion
2,9 g av forbindelsen beskrevet under 12a) omsettes
ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene lc), ld) og 8c). Det erholdes 209 mg 12b) , 310 mg av de to C-17"''-epimerer av 20,20-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-17<1->methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-on i blanding med ( ll^ S)-171-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dion så vel som 1,36 g av de to C-17<1->epimerer av 20 , 20-[ 1, 2-ethandiylbis (oxy)]-17 -methyl-.14 ,17-ethano-19-norpregn-5(10)-en-3-on.
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17I<->CH3);
2,06 (s, 3H, H-21)
c) (171JR)-I71-Methy 1-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion
190 mg 12b) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel le). 105 mg 12c) erholdes.
<i>H-NMR (CDC13): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I7<I->CH3);
2,07 (s, 3H, H-21); 5,81 (s bred,lHyH-4)
Eksempel 13
OZiSHli-Methvl-14.17-eth ano- 19- nnrpregn- 4- en- 3. 20- dinn
300 mg av den under 12b) beskrevne blanding av de to C-17<1->epimerer av 20,20-ti,2-ethandiylbis(oxy)]-17<1->methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-on og (171S)-171-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-5(10)-en-3,2U-dion omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel le). 77 mg 12c) og 122 mg 13) erholdes.
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,68 ppm (dd, J = 6 Hz og 13 Hz, 1H, H-17<2>); 0,92 (s, 3H,
. H-18); 0,96 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17I<->CH3); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,82 (sbred, 1H,
H-4)
Eksemplene 14 og 15
14: ri71i?V171- Methvl- 14. 17- ethano- 19- norpregna- 4. 9- dien- 3. 20- dion 15: ri715^- 171_- Methvl- 14. l7- ethano- 19- norpregna- 4. 9- dien- 3. 20- dion
1,30 g av den under 12b) beskrevne blanding av de to C-17<1->epimerer av 20 , 20-C 1,2-ethandiylbis(oxy)]-171-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-5(10)-en-3-on omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 4b) og le). Det erholdes 200 mg 14) og 120 mg 15).
14): T-H-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17<1->CH3);
2,07 (s, 3H, H-21); 5,65 (s bred,lH, H-4)
15):
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,76 ppm (dd, J = 5 Hz og 12 Hz, 1H, H-17<2>); 0,95 (d, J =
7,5 Hz, 3H, 17I<->CH3); 1,01 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s bred.,lH, H-4)
Eksempel 16
14, 17- Ethano- 19- norpregna- 4, 9- dien- 3, 20- dion
a) 3-Methoxy-16a-f enylsulf onyl-14,17-etheno-19-norpregna-l ,3,5(10)-trien-20-on
En blanding av 14,7 g av forbindelsen beskrevet under la) og 24,0 g fenylvinylsulfon oppvarmes i 100 ml benzen i 10 dager ved 155° C. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen, og restmaterialet kromatograferes på kiselgel, først med diklormethan og så med en blanding av ethylacetat og hexan.
14,9 g 16a) erholdes.
Sm.p.: 178-179°C
<X>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,84 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-
OCH3); 4,58 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H, H-16); 6,48 og 6,50 (2d, J = 5 Hz ,både 1H, H-
17l ;og H-17<2>); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18
(d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,52-7,87 (m, 5H, S02C6H5)
b) 3-Methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-ol
120 g vannfuktet Raney-nikkel vaskes flere ganger
med ethanol og suspenderes så i 900 ml ethanol. Til denne suspensjon tilsettes 6,95 g av forbindelsen beskrevet under 16a), og blandingen oppvarmes i 16 timer under tilbakeløp.
Etter avkjøling avdekanteres løsningen fra Raney-nikkelen,
det ettervaskes flere ganger med ethanol og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og cyklohexan. 1,40 g 3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on med et smeltepunkt på 140 -
142° C og 2,70 g 16b) erholdes.
Sm.p. 90-100°C
<1>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,88 og 0,92 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12 og 1,18 (2d, J = 6
Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,95 (q, J = 6 Hz, 1H, H-20); 6,63 (d, J = 3
Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)
c) 3-Methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-oI
5,50 g av forbindelsen beskrevet under 16b) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel ld). 5,50 g 16c) erholdes.
<i>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,87 og 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,10 og 1,16 (2d, 1 = 6
Hz, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH3); 3,87-3,98 (m, 1H, H-20); 4,65 (m, 1H, H-2)
d) 14,l7-Ethano-l9-norpregn-5(10)-en-20-ol-3-on
1,7 0 g av forbindelsen beskrevet under 16c) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4a). 0,80 g 16d) erholdes.
Sm.p. 103-117° C
"'"H-NMR (CDC13) : 6 = 0,87 og 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,11 og 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 2,69 og 2,78 (2d, J = 20 Hz, både 1H, H-4); 3,85-3,98 (m, 1H, H-20)
e) 14,17-Ethano-19-norpregna-4,9-dien-20-ol-3-on
Til en løsning av 0,16 ml brom i 10 ml pyridin tildryppes under isavkjøling og omrøring en løsning av 0,80 g av forbindelsen beskrevet under 16d) i 10 ml pyridin. Etter 3 timer utfelles reaksjonsblandingen i 2-normal saltsyre og jus-teres til en pH-verdi mellom 4 og 5. Det ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og med konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 0,22 g 16e) erholdes.
^H-NMR (CDC13) : 6 = 1,01 og 1,07 ppm (2s, 3H, H-18) ; 1,12 og 1,15 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,88-4,00 (m, 1H, H-20); 5,67(s bred, lH,H-4)
i
f) 14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
Til en løsning av 22 0 mg av forbindelsen beskrevet
under 16e) i 20 ml diklormethan tilsettes under isavkjøling 360 mg pyridiniumklorkromat. Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og filtreres så. Filtratet inndampes og kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 130 mg 16f) erholdes som et skum.
[a ]D<20> = -255,3° (CHC13, c = 0,600)
<!>H-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,67 (s "bred,
3H, H-4)
Eksempel 17
14. l7- Ethano- 19- norpregna- 4, 6- dien- 3. 20- dion
a) 14,17-Ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
5,50 g av forbindelsen beskrevet under 16c) omsettes
ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene le) og 16f).
2,80 g 17a) erholdes.
Sirup. 140-145°C [a ]D20 = +67,6° (CHCI3; c = 0,550)
<X>H-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,83 (s 'bred,
1H, H-4)
b) 14,17-Ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion
326 mg av forbindelsen beskrevet under 17a) omsettes
ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 2a) og 2b).
160 mg 17c) erholdes.
Sm.p. 126-132° C [a]D<20> = +31,8° (CHC13; c = 0,575)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s bred, 1H, H-4); 6,14-6,23 (m, 2H, H-6 og H-7)
Eksempel 18
2l- Methvl- 14. l7- ethano- l9- norpregn- 4- en- 3. 20- dion
a) 3-Methoxy-21-methyI-14,l7-etfaano-19-norpregna-l,3,5(l0)-trien-20-on
133 g av forbindelsen beskrevet under lb) oppløses i 2 liter ethylacetat i en rystetrakt. 13 g palladium på aktivt kull (10 %) tilsettes, apparatet plasseres under hydrogen og rystes til avsluttet hydrogenopptak. Etter filtrering av løs-ningen over celitt inndampes den. Etter krystallisering fra ethylacetat erholdes 129 g 18a) .
Sm.p. 146-147°C [a ]D20 =+ 66,7° (CHCI3; c = 0,490)
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6>63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9
Hz, 1H, H-l)
b) 3-Methoxy-21-methyI-14,l7-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on
5,00 g av forbindelsen beskrevet under 18a) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7a). 4,4 g 18b) erholdes som et skum.
[a ]D20 =+ 71,3° (CHCI3; c = 0,545)
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 2,40-2,50 (m, 2H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J
= 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)
c) 3-Methoxy-21 -methyl-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol
2,70 g av forbindelsen beskrevet under 18b) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel ld). 1,75 g 18c) erholdes.
Sm.p. 137 - 143° C
<1>H-NMR (CDC13): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55
(s, 3H, 3-OCH3); 4,66 (s bred,lH, H-2)
d) 2l-MethyI-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-20-ol-3-on
356 mg av forbindelsen beskrevet under 18c) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel le). 300 mg 18d) erholdes.
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55-
3,63 (m, 1H, H-20); 5,81 (s bred,lH, H-4)
e) 2l-Methyl-14,l7-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
300 mg av forbindelsen beskrevet under 18d) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14f). 200 mg 18e) erholdes.
Sm.p. 123-128°C [a ]D<20> = +63,8° (CHCI3; c = 0,525)
<i>H-NMR (CDCI3)_: d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,82
(s bred,lH, H-4)
Eksempel 19
21- Methvl- 14. 17- ethano- l9- norpregna- 4, 9- dien- 3. 20- dion
770 mg av forbindelsen beskrevet under 18c) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 4a), 4b) og 16f). 170 mg 19) erholdes.
Sm.p. 130° C ta]D<20> = -251,2° (CHC13; c = 0,470)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 1,02 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68
(s bred,lH, H-4)
Eksempel 20
2l- Methyl- 14. 17- ethano- l9- norpregna- 4. 6- dien- 3. 20- dion
370 mg av forbindelsen beskrevet under 18d) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 2a), 2b) og 16f). 120 mg 20) erholdes.
Sm.p. 155-158°C [a ]D<20> = +20,0° (CHCI3; c = 0,490)
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,78 (sbred,lH, H-4); 6,15-6,23 (m, 2H, H-6 og H-7)
Eksempel 21
2l. 21- Dimethvl- 14, 17- ethano- 19- norpregna- 4. 9- dien- 3. 20- dion
a) 3,3-[2,2-DimethyI-l,3-propandiylbis(oxy)]-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-5(10),9(ll)-dien-20-on
18,3 g av forbindelsen beskrevet under 18c) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 4a), 4b), 9a) og 7c). 1,0 g 21a) erholdes.
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,85 og 0,90 ppm (2s, 6H, ketal-CH3); 1,03 (t, J = 7 Hz,
3H, H-22); 1,09 (s, 3H, H-18); 3,42-3,52 (m, 2H, ketal-OCH2); 3,57-3,68 (m, 2H, ketal-OCH2); 5,50-5,55 (m, 1H, H-ll);
b) 21,21-Dimethyl-14,l7-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
210 mg av forbindelsen beskrevet under 21a) omsettes
ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 7a) og le).
108 mg 21b) erholdes.
<!>H-NMR (CDCI3): d = 1,01 ppm (d, J = 6 Hz, 6H, H-22, H-22<1>); 1,05 (s, 3H, H-
18); 5,68 (s bred,lH, H-4)
Eksempel 22
6- Methyl- 14. 17- ethano- 19- norpregna- 4. 6- dien- 3. 20- dinn
a) 6-Methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
6,10 g av forbindelsen beskrevet under 17a) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2a) til den tilsvarende dienolether, som løses i 60 ml dimethylformamid som et råprodukt og tilsettes en løsning av 5,2 ml fosforoxyklorid i 30 ml dimethylformamid ved 0° C. Etter 1 time utdryppes reaksjonsblandingen i konsentrert natriumhydrogencarbonatløsning og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. 5,27 g av 6-formylforbindelsen erholdes som et råprodukt, som løses i 14 ml ethanol og 2 8 ml dimethylformamid og tilsettes 0,66 g natriumborhydrid porsjonsvis. Etter 1 time tildryppes 7,5 ml to normal svovelsyre. Etter 15 minutter fortynnes reaksjonsblandingen med 120 ml vann, nøytraliseres med konsentrert natriumhydrogencarbonatløsning og nøytraliseres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. 4,31 g 22a) erholdes som et råprodukt.
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 4,94 og 5,18
(2s bred, både 1H, 6-=CH2), 6,11 (s bred, 1H, H-4)
b) 6-Methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion
1,05 g palladium på kull (5 %) oppvarmes i 50 ml
methanol i 30 minutter under tilbakeløpskjøling, tilsettes en løsning av 2,15 g av forbindelsen beskrevet under 22a) i 90 ml methanol og oppvarmes i 90 minutter ved tilbakeløpskjøling. Katalysatoren frafiltreres, og etter inndamping kromatograferes
restmaterialet på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 88 mg 22b) erholdes.
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,83 (s bred, 1H, 6-CH3) 2,12 (s,
3H, H-21); 5,93 og 5,99 (2s bred,2H, H-4 og H-7)
Eksempel 23
6a- Methvl- 14. 17- ethann- l 9- norpregri-4-en-3.20-dion
En løsning av 3,15 g av forbindelsen beskrevet under 22a) i 30 ml ethanol tilsettes 3 ml cyklohexan og 0,25 g palladium på kull (10 %) og oppvarmes i 75 minutter ved til-bakeløpskjøling. Katalysatoren frafiltreres, og etter inndamping kromatograferes restmaterialet på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 140 mg 23) erholdes.
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,12 (d, J = 7Hz, 3H, 6-CH3) 2,12
(s, 3H, H-21); 5,86 (s bred, 1H, H-4)
Eksempel 24
21- Hvdrnxv- 14. 17- ethano- 19- norpregn- 4- en- 3. 20- dion
4,9 g av forbindelsen beskrevet under 17a) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 9a), 5c), 5d), le) og 5g). 253 mg 24) erholdes.
[a ]D<20> = +65,9° (CHCI3; c = 0,525)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,35 (t, J = 5 Hz, 1H, 21-OH), 4,24
og 4,27 (2d, J = 5 Hz, je 1H, H-21); 5,72 (sbred,lH, H-4)
Eksempel 25
21- Hvdroxv- 14, l7- ethano- l9- norpregna- 4, 9- dien- 3. 20- dion
805 mg av forbindelsen beskrevet under 16f) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 9a), 5c), 5d),
le) og 5g). 110 mg 25) erholdes. i [a ]D<20> = -232,8° (CHC13; c = 0,500)
<!>H-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = 5 Hz, 1H, 21-OH), 4,23
og 4,27 (2d, J = 5 Hz, både 1H, H-21) ; 5,68 (s bred, 1H, H-4)
Eksempler 26 og 27
26: r21^ V21- Hvdroxv- 21- methvl- 14. 17- ethano- 19- norpregna- 4. 9- dien- 3. 20- dion 27: r215^- 21- Hvdroxv- 21- methvl- 14. 17- <ithano- 19- norpregna- 4. 9- dien- 3. 20- dion
2,00 g av forbindelsen beskrevet under 21a) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 5c), 5d), le) og 5g). 640 mg av 21-epimerblandingen erholdes, og disse adskil-les ved kromatografi på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan i 210 mg 26) og 230 mg 27).
26: [a ]D<20> = -1,6° (CHCI3; c = 0,495)
<!>H-NMR (CDCI3): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22), 3,60
(d, J = 6 Hz, 1H, 21-OH), 4,37-4,46 (m, 1H, H-21); 5,68 (sbred,lH, H-4)
27: [a ]D<20> = -1,0° (CHCI3; c = 0,475)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 1,29 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22), 3,40
(d, J = 7 Hz, 1H, 21-OH), 4,33-4,44 (m, 1H, H-21); 5,68 (s bred,lH, H-4)
Eksempel 2 8
16a- Methvl- 14. l7- ethano- l9- norpregn- 4- en- 3. 20- dion
a) 3-Methoxy-20-oxo-14,17-etheno-l9-norpregna-l,3,5(10)-trien-16a-carbonsyre-methylester
19,4 g av forbindelsen beskrevet i eksempel la), 37 ml nydestillert akrylsyremethylester og 200 mg hydrokinon inkuberes i et lukket rør 7 dager ved 120° C. Etter avkjøling og avdestil-lasjon av alle flyktige bestanddeler under redusert trykk kromatograferes restmaterialet på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 21,0 g 28a) erholdes.
Sm. p. 145-146°C [a ]D20 = +216,4° (CHCI3; c = 0,505)
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,29 (s, 3H, H-21); 3,60 (s, 3H, C02CH3); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,84 (dd, J = 9,5 og 4,5Hz, H-16); 6,15 og 6,27 (2d, J= 6 Hz, både 1H, H-17<1> og. H-17<2>); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9
og 3Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
b) 20,20-[l,2-EthandiyIbis(oxy)l-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-16a-
20,8 g av forbindelsen beskrevet under 28a) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel lc). 17,0 g 28b) erholdes.
Sm.p. 128-130°C [a ]D<20> = +141,2° (CHCI3; c = 0,505)
<i>H-NMR (CDCI3); d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,38 (dd, J =
9,5 og 4,5Hz, 1H, H-16); 3,60 (s, 3H, C02CH3); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,18
(m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 6,00 og 6,23 (2d, J = 6Hz, både 1H, H-171 og H-172); 6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H,
H-l)
c) 20,20-{l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-l9-norpregna-l,3,5(l0)-trien-16a-methanol
En løsning av 8,2 g av forbindelsen beskrevet under 28b) i 150 ml tetrahydrofuran dryppes til en suspensjon av 2,84 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran avkjølt til 0° C. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur tilsettes langsomt 5 ml vann. Etter ytterligere 20 minutter filtreres blandingen over celitt som ettervaskes med diklormethan, og filtratet tørkes over natriumsulfat og inndampes. 7,1 g 28c) erholdes. For analytiske formål omkrystalliseres en prøve fra pentan.. Sm.p. 162-164°C [a ]D<20> =+104,2° (CHCI3; c = 0,520)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,48 (s, 3H, H-21); 3,18-3,44 (m,
2H, 16-CH20H); 3,77 (s, 3H, 3-OCH3); 4,01-4,12 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,95
og 6,04 (2d,J = 6Hz, både 1H, H-17<1> og H-17<2>) ; 6,62 (d, J = 3Hz,
1H, H-4)); 6,72 (dd, J=9 og 3Hz, lH,H-2); 7,21 (d, J=9Hz ,1H, H-l)
d) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16oc-methanol
7,8 g av forbindelsen beskrevet under 28c) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16a). 7,4 g 28d) erholdes.
Sm.p. 190-193°C [a ]D<20> = +5,5° (CHCI3; c = 0,505)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,54 (m, 1H, 16-CH2OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,69-4,10 (m, 5H, 20-OCH2CH2O- og 16-CH2OH); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, .J
= 9Hz, 1H, H-l)
e) 16a-(Brommethyl)-20,20-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-l9-norpregna-l,3,5(10)-trien
6,8 g av forbindelsen beskrevet under 28d),
7,2 g tetrabrommethan og 5,7 g trifenylfosfin omrøres i 250 ml diklormethan i 16 timer ved romtemperatur. Etter inndamping kromatograferes restmaterialet på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 2,2 g 28e) erholdes.
Sm. p. 176-177°C [a ]D<20> =-21,7° (CHCI3; c = 0,505)
<X>H-NMR (CDCI3): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 (dd, J = 10
og 12Hz, 16-CH2Br); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH2CH2O-
og 16-CH2Br); 6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
f) 20,20-[l,2-Ethandiylbis<'oxy)]-3-methoxy-16a-methyI-14,l7-etfaano-19-norpregna-2,5(10)-dien
1,78 g av forbindelsen beskrevet under 28e) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel ld). 1,1 g 28f) erholdes.
Sm.p. 174-178°C [a ]D<20> = +41,4° (CHC13; c = 0,50)
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7Hz, I6-CH3); 1,25 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,78-4,01 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,64 (m, 1H, H-2)
g) 16a-MethyI-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion
1,05 g av forbindelsen beskrevet under 28f) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel le). 0,7 g 28g) erholdes.
Sm.p. 172-173°C [a ]D20 = +52,7° (CHCI3; c = 0,485)
<X>H-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7Hz, I6-CH3); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1Hz, H-4))
Eksempel 29
16a- Ethvl- 14. 17- ethano- 19- norpregn- 4- en- 3. 20- dion
a) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,l7-etbano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-16a-carbaldehyd
2,7 g av forbindelsen beskrevet under 28d) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7c). 2,4 g 29a) erholdes.
<i>H-NMR (CDCI3): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,34 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,16 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 6,61 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd,
J = 9 og Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l); 9,88 (d, J = 2Hz, CHO)
b) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-16aH:thenyl-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien
10,7g methyltrifenylfosfoniumbromid suspenderes i 70 ml tetrahydrofuran og tilsettes dråpevis ved 0° C ialt 18 ml av en 1,6 molar løsning av n-butyllihtium i hexan. Etter 20 minutters omrøring ved 0° C og 1 times omrøring ved romtemperatur tildryppes 2,6 g av forbindelsen beskrevet under 29a) i 40 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timer fjernes fast materiale ved filtrering og filtratet inndampes. Restmaterialet fordeles mellom vann og ethylacetat, den organiske fase vaskes med konsentrert vandig natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan erholdes 1,6 g 29b).
[a ]D<20>= +13j7<o> (CHa3. c = 0 510)
<1>H-NMR (CDCI3): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,84-4,03 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,96-5,08 (m, 2H.vinyl-.CH2); 6 02-
6,17 (m, 1H, vinyKH); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 og 3Hz 1H,
H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
c) 20,20-[l,2-Ethandiyibis(oxy)]-16a^thy!-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien
1,0 g av forbindelsen beskrevet under 29b) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16a). 1,0 g 29c) erholdes.
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (t, J = 7Hz, 3H, ie-ethylK^) ; 1,00 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH3); 3,70-4,02 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 6,61 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz 1H, H-l)
d) 20,20-[l,2-Ethandi<y>lbis(oxy)]-16a-ethyI-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien
1,0 g av forbindelsen beskrevet under 29c) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel ld). 1,07 g 29d) erholdes, som omsettes videre som råprodukt.
<i>H-NMR (CDC13): d = 3,54 ppm (s, 3H, 3-OCH3); 3,75-4,01 (m, 4H, 20-OCH2CH20-); 4,63 (m, 1H, H-2)
e) 16a-Ethyl-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion
0,97 g av forbindelsen beskrevet under 29d) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel le). Etter kromatografi på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan erholdes 0,56 g 29e) , som omkrystalliseres fra diisopropylether.
Sm.p.l45-147°C [a ]D20 = +42,9° (CHCI3; c = 0,515)
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (t, J = 7Hz, 3H, 16-ethyH:H3); 0,96 (s, 3H, H-
18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1Hz, 1H, H-4)
Eksempel 30
l6a- Ethenyl- 14. 17- ethano- l9- norpregn- 4- en- 3. 20- dion
a) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-l6a-ethenyl-3-methoxy-14,17-ethano-19-aor-pregna-2,5(10)-dien
0,5 g av forbindelsen beskrevet under 29b) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel ld). 0,5 g 30a) erholdes og omsettes videre uten rensing.
<1>H-NMR (CDCI3): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,23 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,02 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,64 (m, 1H, H-2); 4,93-5,07 (m, 2H, vinyl-CH2); 6,08 (m, 1H, vinyl-CH)
b) 16a-Ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
0,49 g 30a) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet
i eksempel le). Etter kromatografi på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan erholdes 0,27 g 30b).
Sm.p. 171° C [a]D2<0> = +26,7° (CHC13; c = 0,515)
<1>H-NMR (CDC13); d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,03-5,13 (m, 2H, vinyl-CH2); 5,72-5,87 (m, 2H, vinyl-CH og H-4)
Eksempel 31
16- Methylen- 14, 17- ethano- 19- norpregn- 4- en- 3, 20- dion
a) 20,20-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-16-methylen-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien
27,86 g av forbindelsen beskrevet under 29a) løses i 268 ml tetrahydrofuran og tilsettes ved 0° C 26,6 g kaliumhexamethyldisilazid. Etter 1 time tildryppes 17,8 ml nonaflylfluorid (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutansulfonylfluorid). Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur fordeles reaksjonsblandingen mellom vann og ethylacetat, og den organiske fase vaskes med konsentrert natriumhydrogencarbonatløsning og koksaltløsning. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat filtreres og inndampes den, og restmaterialet løses i 546 ml dimethylformamid. Etter tilsetning av 111,5 ml triethylamin, 2,0 g bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-klorid og 19,5 ml maursyre oppvarmes blandingen i 7 timer ved 80° C og inkuberes deretter over natten ved romtemperatur. Etter fordeling mellom ethylacetat og vann vaskes den organiske fase med konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 5,33 g 31a) erholdes.
[a]D<20> = +21,1° (CHC13; c = 0,530)
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18)); 1,44 (s, 3a H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,87-4,07 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,90 ppm (s bred, 1H, 16-methylen) ;
5,15 (s bred, 1H, 16-methylen) ,6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 og 3Hz, ia H-2); 7,23 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
b) 16-Methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
510 mg av forbindelsen beskrevet under 31a) omsettes
ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene ld) og le).
440 mg 31b), som digereres med diisopropylether, erholdes.
<1>H-NMR (CDC13): d = 1,09 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,83 (s bred, 1H, 16-methylen); 4,90 (s bred, 1H, 16-methylen); 5,82 (s bred, 1H, H-4)
Eksempel 32
16- Methylen- 14, 17- ethano- 19- norpreqna- 4, 9- dien- 3, 20- dion
a) 20,20-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-16-methylen-14,17-ethano-19-norpregn-5(10)-en-3-on
6,8 g av forbindelsen beskrevet under 31a) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene ld) og 8c). Etter kromatografi på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan erholdes 4,9 g 32a). I tillegg erholdes 600 mg 20,20-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-16-methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-on.
<1>H-NMR (CDC13) for forbindelse 32a): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,41 (s, 3H, H-21); 2,68 og 2,78 (2d bred, J = 20 Hz, både 1H, H-4); 3,84-4,05 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,89 (s bred, 1H, 16-methylen); 5,12 (s bred, 1H, 16-methylen)
<1>H-NMR (CDC13) for 20,20-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-16-methylen-14,17-ethano-19-norpregn 4-en-3-on; d=l,00 ppm (s, 3H, H-18); 1, 42 (s, 3H, H-21); 3,84-4,04 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,88 (s bred) ; 1H,16-methylen); 5,13 (s bred, 1H, 16-methylen); 5,82 (s bred, 1H, H-4)
b) 16-Methylen-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
4,9 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 32a)
omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 4b) og le). Etter kromatografi på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan og digerering av produktet med diisopropylether erholdes 1,52 g 32b).
Sm.p. 141° C (omsettes) [a]D20 = -358,8° (CHCI3; c = 0,515)
<1>H-NMR (CDC13): d = 1,19 ppm (s, 3H,H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,84 (s bred, 1H, 16-methylen); 4,90 (s bred, 1H, 16-methylen); 5,68 (s bred, 1H, H-4)
Eksempel 33
16- Methylen- 14, 17- ethano- 19- norpregna- 4, 6- dien- 3, 20- dion
600 mg 20,20-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-16-methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-on fra eksempel 32a) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 2a), 2b) og le). Etter kromatografi på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan og omkrystallisering av produktet fra diisopropylether erholdes 70 mg 33).
"Si-NMR (CDC13): d = 1,10 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s,3H,H-21); 4,86 (s bred, 1H, 16-methylen); 4,92 (s bred, 1H, 16-methylen); 5,78 (s bred, 1H, H-4); 6,10-6,26 (m, 2H, H-6 og H-7)
Eksempel 34
16a- qne% hyl- 14 , 17- ethano- 19- norpregria- 4 , 6- dien- 3 , 20- dion
a) 20,20-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-16a-[[(methylsulfo-nyl)oxy]methyl]-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien
11,7 g av forbindelsen beskrevet under 28b), løst i en blanding av 15 ml pyridin og 110 ml diklormethan, tilsettes langsomt ved 0° C 4,7 ml methansulfonsyreklorid. Etter 24
timer ved romtemperatur tilsettes konsentrert, iskald natrium-hydrogencarbonatløsning. Den organiske fase vaskes tre ganger med konsentrert, iskald natriumhydrogencarbonatløsning, tørkes over natriumsulfat og filtreres. Alle flyktige bestanddeler fjernes under redusert trykk. 14,3 g 34a) erholdes og benyttes videre uten rensing.
<!>H-NMR (CDCI3): d = 1,11 ppm (s, 3H, H-18); 1,31 (s, 3H, H-21); 3,02 (s, 3H,
S02CH3); 3,68 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH2CH2O-); 4,12 (dd, J
= 9 og 10 Hz, 1H, I6-CH2); 4,80 (dd, J = 4 og 10 Hz, 1H, I6-CH2); 6,62 (d, J =
3Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
b) 20,20-[l,2-Ethandiy!bis(oxy)]-3-methoxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien
14,3 g av forbindelsen beskrevet under under 34a) suspenderes i 20 ml tetrahydrofuran og tilsettes 150 ml av en 1 molar løsning av lithiumtriethylborhydrid i tetrahydrofuran. Etter 5,5 timers oppvarming under argon inkuberes blandingen i
15 timer ved romtemperatur og fordeles mellom ethylacetat og konsentrert ammoniumkloridløsning. Den organiske fase vaskes med konsentrert natriumhydrogencarbonatløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan erholdes 6,0
g 34b).
Sm.p. 132 - 134° C
<!>H-NMR (CDCI3): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,19 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH3); 1,30
(s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,83-4,04 (m, 5H, 20-OCH2CH2O-); 6,62 (d,
J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 og 3Hz. 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
c) 3-Methoxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(l0)-trien-20-on
5,96 g av forbindelsen beskrevet under 34b) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel le). 5,58 g 34c) erholdes som et råprodukt.
Sm.p. 115-116°C [a Jd<20> = +5U° (CHCI3; c = 0.530)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH3); 2,11
(s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9
og 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
d) 3-Methoxy-16a-methyl-14,l7-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20§-oI
5,53 g av forbindelsen beskrevet under 34c) løses i
en blanding av 90 ml methanol og 130 ml diklormethan og tilsettes 2,37 g natriumborhydrid porsjonsvis. Etter 2 timer ved romtemperatur tilsettes vann, blandingen surgjøres med 2 normal saltsyre, og vannfasen ekstraheres to ganger med diklormethan. Etter vask av den organiske fase med vann, konsentrert natrium-hydrogencarbonatløsning og konsentrert koksaltløsning tørkes løsningen over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan erholdes 4,28 g 34d).
<*>H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,04 (1,13) (d, J = 7,5 Hz, 16-CH3); 1,24 (1,22) (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,88-3,98 (m.
1H, H-20); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 og.3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d. J
= 9Hz, 1H, H-l)
(Signaler fra den andre diastereomer i parenteser)
e) 3-Methoxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20^-o!
4,26 g av forbindelsen beskrevet under 34d) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel ld). 4,45 g 34e) erholdes som et råprodukt.
iH-NlVER (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH3); 1,20
(d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,53 (s, 3H, 3-OCH3); 3,84-3-96 (m, 1H, H-20); 4,64 (s bred, 1H, H-2)
(NMR-verdier kun for hoveddiastereomeren)
f) 16a-MethyI-14,l7-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion
2 g av forbindelsen beskrevet under 34e) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene le), 2a), 2b) og 7c). 446 mg 34f) erholdes. (
Sm.p. 165°C [a ]D20 = +i6>4° (CHCI3; c = 0,525)
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CH3);
2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s bred,lH, H-4); 6,08-6,22 (m, 2H, H-6 og H-7)
Eksempel 35
16a- Methvl- 14. 17- ethano- l9- norpregna- 4, 9- dien- 3. 20- dinn
2,5 g av forbindelsen beskrevet under 34e) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 4a) , 4b) og 7c) .
410 mg 35) erholdes.
Sm.p. 125-126°C [a ]D<20> = -300,7° (CHCI3; c = 0,530)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,98 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3); 1,07 ppm (s, 3H, H-18);
2,11 (s, 3H, H-21); 5,68 (sbred,lH, H-4)
Eksempel 36
l6a. 2l- Dimethvl- 14. l7- ethano- 19- norpregna- 4. 9- dien- 3. 20- dion
3,2 g av forbindelsen beskrevet under 34e) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 4a), 4b), 9a),
7c), 7a) og le). 308 mg 36) erholdes.
[a ]D<20> = -274,3° (CHCI3; c = 0,535)
<1>H-NMR (CDCI3): d = 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3); 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H, H-
22); 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 5,69 (sbred,lH, H-4)
Eksempel 37
21- hydroxy- 16a- methyl- 14, 17- ethano- 19- norpreqn- 4- en- 3, 20- dion
1,25 g av forbindelsen beskrevet under 34e) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene le), 9a), 7c),
5c), 5d), le) og 5g). 73 mg 37) erholdes.
[a ]D20 = +56,4° (CHC!3; c = 0,250)
<1>H-NMR (CDC13): d = 0,97 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3); 0,98 ppm (s, 3H, H-18);
4,22 (s bred,2H, H-21); 5,82 (s bred,TH,' H-4)
Eksempel 38
172- Methvl- 14, 17- etheno- 19- norpregn- 4- en- 3. 20- dion
a) 17a-EthynyI-3-methoxy-15-methyløstra-l,3,5(10),15-tetraen-17p-ol
Acetylen innføres i 500 ml tetrahydrofuran i 30 minutter ved 0° C. Deretter tildryppes 230 ml av en 1,6 molar løs-ning av n-butyllithium i hexan. Etter ytterligere 30 minutter tildryppes en løsning av 12,1 g 3-methoxy-15-methyl-østra-1,3,5 (10),15-tetraen-17-on (se DE 4326240 Al) i 250 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutter fordeles blandingen mellom halvmettet koksaltløsning og ethylacetat, den organiske fase vaskes med halvmettet og helmettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Under inndampingen foregår krystallisering. Ialt erholdes 12,12 g 38a).
[a ]D<20> = -191,4° (CHC13; c = 0,500)
<!>H-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,90 (sbred,3H, 15-CH3); 2,66 (s, 1H, 17-ethynyl); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 5,40 (s bred,lH, H-16); 6,64 (d, J = 3Hz,
1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
b) 3-methoxy-12 o-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5 (10)-trien-20-on
12,10 g av forbindelsen beskrevet under 38a) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene la) og lb). 8,95 g 38b) erholdes.
Sirup. 123,5-125°C [a ]d<20> = -207,5° (CHCI3; c = 0,520)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18): 1,88 (s bred,3H, 17<2->CH3); 2,21 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 5,66 (sbred, 1H, H-17<1>); 6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 og 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
c) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-17<2->methyl-14,17-etheno-l9-norpregna-2,5(10)-dien
1,50 g av forbindelsen beskrevet under 38b) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene lc) og ld). 1,65 g 38c) erholdes som et råprodukt.
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 1,80 (s bred, 3R 17<2->CH3); 3,56 (s, 3a 3-OCH3); 3,83-4,02 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,65 (s bred,ia H-2); 5,53 (sbred,ia H-17<1>)
d) l7<2->Methyl-14,17-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion
270 g av forbindelsen beskrevet under 38c) omsettes
ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel le). Etter HPLC erholdes 126 mg 38d).
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,82 (sbred,3a 17<2->CH3); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,63 (s bred,lH, H-17<1>); 5j85 (s bred,lH, H-4)
Eksempel 39
l72- N/ fethvl- 14, l7- etheno- l9- norDregna- 4, 9- dien- 3. 20- dion
1,41 g av forbindelsen beskrevet under 38c) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 4a) og 4b). Etter HPLC erholdes 178 mg 39).
[a ]D<20> = .306,2° (CHCI3; c = 0,510)
lR- NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,73 (s bred, 3H, 17<2->CH3); 2,18
(s, 3H, H-21); 5,67 og 5,73 (sbred, både 1H, H-4 og H-17<1>)
Eksempel 40
ri72 j?yi72. Methvl- 14. 17- ethano- 19- norprepn- 4- en- 3. 20- dion
a) (172i?)-3-Methoxy-172-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-tiren-20-on
7,95 g av forbindelsen beskrevet under 38b) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12a). 6,97 g 40a) erholdes.
Sm.p. 107,5-109,5° C
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17<2->CH3); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,61 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
b) (172i?)-20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-172-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien
3,5 g av forbindelsen beskrevet under 40a) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene lc) og ld).
4,0 g 40b) erholdes som et råprodukt som omsettes videre uten rensing.
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17<2->CH3); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH3); 3,83-4,00 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,64 (s bred, 1H, H-2)
c) (17<2>i?)-17<2->Mei.hyl-14,l7-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion
0,27 g av forbindelsen beskrevet under 40b) omsettes
ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel le). 0,14 g 40c) erholdes.
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17<2->CH3);
2,05 (s, 3H, H-21); 5,79 (sbred, 1H, H-4)
1
Eksempel 41
ri72 j?V172- Methvl- 14. 17- ethano- 19- norprepna- 4. 6- dien- 3. 20- dion
1,1 g av forbindelsen beskrevet under 40b) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene le), 2a) og 2b).
0,21 g 41) erholdes.
[a ]D20 =+117,3° (CHCI3; c = 0,450)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17<2->CH3); 0,99 (s, 3H, H-18); 2.08 (s, 3H, H-21); 5,68 (s bred,lH, H-4); 6,11-6,27 (m, 2H, H-6 og H-7)
Eksempel 42
n72i?V172- Methvl- 14. 17- ethano- 19- norprepna- 4. 9- dien- 3. 20- dion
1,4 g av forbindelsen beskrevet under 40b) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 4a) og 4b).
0,56 g 42) erholdes.
Sm.p. 118-120°C [a ]D<20> =-270,5° (CHCI3; c = 0,495)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 1,06 ppm (s, 3H, H-18); 1,09 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17<2->CH3); .
2.09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s bred,lH, H-4)
Eksempel 43
g72/?V172. 21- Dimethvl- 14, 17-€ thano- 19- nnrpregna- 4. 9- dien- 3. 20- dion
a) (172i?)-172,21-DimethyI-20,20-[l,2-ethandiyibis(oxy)]-14,17-cthano-l9-norpregn-5(l0)-en-3-on
3,65 g av forbindelsen beskrevet under 40a) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 7a), lc), ld) og
8c). 2,33 g 43a) erholdes, og i tillegg 0,63 g (172R) -172,21-dimethyl-20 , 20-[ 1, 2-ethandiylbis (oxy) ]-14 ,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-on
<1>H-NMR (CDC13): d = 0,86 ppm (t, J=7,7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s,3H, H-18); 1,00 (d, J=7,5 Hz, 3H, 17<2->CH3.); 2,67 og 2,78 (d, J = 20 Hz, både 1H, H-4); 3,90 - 4,08 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-)
b) (17<2>R)-17<2>,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
2,33 g av forbindelsen beskrevet under 43a) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 4b) og le).
0,8 g 43b) erholdes, og i tillegg 0,48 g XI7<2>R)-17<2>,21-dimethyl-14,17-ethano-19-;norpregna-5(10),9(11)-dien-3,20-dion.
[a]D<20> for forbindelse 43b) = -285,4° (CHC13; c = 0,515)
<1>H-NMR (GDC13) for forbindelse 43b): d = 1,00 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 1,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17<2->CH3); 5,67 (s bred, 1H, H-4)
<1>H-NMR (CDC13) for (172 -R)-172,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-3,20-dion: d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,04 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17<2->CH3); 2,88 (s bred, 2H, H-4), 5,59-5,68 (m, 1H, H-ll)
Eksempel 44
( 172R)- 172, 21- dimethyl- 14, 17- ethano- 19- norpregna- 4, 9, 11-
i trien- 3, 20- dion
0,45 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 43b)
(17<2>R)-17<2>,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-3,20-dion omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9c). 0,16 g 44) erholdes.
[a JD20 =.43,1° (CHCI3; c = 0,455)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17<2->CH3);
1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,76 (s bred,3H, H-4); 6,44 (d, J = 12 Hz; 1H, H-ll);6,4S(d,J = 12Hz; 1H, H-l2)
Eksempel 45
m^l?2,21-Dimethvl-14.17-ethann-19- norpre>^ a^^- dien- 3. 20- dinn
0,62 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 43a)
(17<2>R)-17<2>,21-dimethyl-20,20-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-on omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 2a), 2b) og le). 0,13 g 45) erholdes.
<1>H-NMR (CDC13) for forbindelse 43b): d = 0,93-1,02 ppm (m, 9H, 17<2->CH3, H-18 og H-22); 5,76 (s bred, 1H, H-4); 6,12-6,24 (m, 2H, H-6 og H-7)
Eksempel 46
14, 17- Ethano- 19- norpregna- 4. 15- dien- 3. 20- dion
a) 15p,l6(3-Dihydro-3-methoxy[l,3]dioxolo[4',5':l5,l6]-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-2',20-dion 56 g av forbindelsen beskrevet i eksempel la) tilsettes 90,5 ml vinylencarbonat og 50 mg hydrokinon og inkuberes under argon i 18 timer ved 17 0° C badtemperatur. Etter fjerning av alle flyktige bestanddeler under høyvakuum kromatograferes restmaterialet på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. Etter omkrystallisering fra en blanding av diisopropylether og aceton erholdes 56,04 g 46a).
Sm.p. 217-217 ,5° C [a]D2<0> = -219,8° (CHC13; c = 0,495) <i>H-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 4,99 og 5,76 (2d, J = 8 Hz, H-15 og H-16); 6,31 og 6,40 (2d, J = 6 Hz, bå-de 1H, H-17<1> og H-17<2>); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-
2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)
b) 15p,16|3-Dihydro-3-methoxy[l,3]dioxo!o[4,,5,:15,l6]-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-2<l>,20-dion 56 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 46a) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12a). 56 g 46b) erholdes.
Sm.p. 223-225° C [a]D<20> = -111,2° (CHC13: c = 0,515)
<1>H-NMR (CDC13): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 4,68 og 5,48 (2dd, J = 1,5 og 9 Hz, både 1H, H-17<1> og H-17<2>); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd,
J = 9,3 Hz, 3Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)
c) 15a,16a-Dihydroxy-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on
50 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 46b) oppvarmes med 26 g kaliumcarbonat i en blanding av 250 ml methanol, 500 ml tetrahydrofuran og 150 ml vann i 6 timer ved kokepunktet. Etter omfattende fjerning av løsemidlet helles blandingen ut
i 2 liter isvann, utfelt materiale avfiltreres og filteret vaskes med 1 liter vann. 45,80 g 46c) erholdes.
■"-H-NMR (CDC13) : d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,84-3,93 og 4,62-4,71 (2m, både 1H, H-17<1> og H-17<2>); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J =
9,3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)
d) 3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10),15-tetraen-20-on
45,7 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 46c) løses i 1,5 liter diklormethan og tilsettes ved 0° C 150 ml trimethylorthoformiat og 6 g pyridiniumparatoluensulfonat. Etter 6 timer ved romtemperatur kromatograferes reaksjonsblandingen på en
kiselgelkolonne og inndampes. Restmaterialet løses i 1 liter acetanhydrid og oppvarmes i 5 timer til kokepunktet. Etter inndamping fordeles restmaterialet mellom konsentrert natrium-hydrogencarbonatløsning og diklormethan. Etter vask av den organiske fase med konsentrert natriumkloridløsning, tørking over natriumsufat, filtrering og inndamping kromatograferes restmaterialet på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 6,75 g 46d) erholdes. Alle polare fraksjoner fra kromatografien slåes sammen og inndampes. Restmaterialet oppvarmes med 20 g kaliumcarbonat i 800 ml methanol i 3 timer ved kokepunktet og utfelles i 2 liter isvann, utfelt materiale frafiltreres og filteret vaskes med 0,5 liter vann. 27,5 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 46c) erholdes, hvorfra 4,50
g 46d) erholdes ifølge den i eksempel 46d) beskrevne frem-gangsmåte .
[a]D<20> = +0,5° (CHC13; c = 0,505)
<1>H-NMR (CDC13) : d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3fi, H-21).;-3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 6,22 og 6,13 (2d, J = 6 Hz, både 1H, H-15 og H-16); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,2 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)
e) 20,20-tl,2-ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10),15-trien
4,5 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 46d) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene lc) og ld). 5,33 g 46e) erholdes som et råprodukt.
^H-NMR (CDC13): d = 0,98 ppm <s-, .3H>H-1S).- 1,32 (s, 3H, H-21)-; 3,56 (s, 3H; 3-OCH3); 3,93-4,07 (m, 4H, 20-OCH2CH2O) ; 4,65 (s bred, lH,H-2); 5,94 og 6,03 (2d, J = 6 Hz, både 1H, H-15 og H-16)
f) 14,17-Ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion
2,0 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 46e) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel le). 1,32 g 46f) erholdes som et råprodukt.
Sm.p. 131-133° C l>]D<20> = +32,0° (CHC13; c = 0,505)
■"■H-NMR (CDC13) : d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,85 (s bred, 1H, H-4); 6,05 og 6,19 (2d, J = 6 Hz, både 1H,
H-15 og H-16)
Eksempel 47
14, 17- Ethano- 19- norpregna- 4, 6, 15— trien- 3, 20- dion
1,2 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 46f) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 2a) og 2b). 0,54 g 47) erholdes.
Sm.p. 138-140° C
[a ]D<20> = -28,7° (CHC13; c = 0.4S0)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,79 (s bred,
1H, H-4); 6,14 til 6,34 (m, 4H, H-6 og. H-7 og H-15 og H-16)
Eksempel 48
14.17-Etha no- 19- norpregna- 4. 9. l5- trien- 3. 20- dinn 3,33 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 46e) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 8c) og 4b). 1,08 g 48) erholdes.
[a ]D20 = -272,4° (CHCI3; c = 0,475)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,70 (s bred,
1H, H-4); 6,06 og 6,23 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 og H-16)
Eksempel 4 9
21- Hydroxy- 14, 17- ethano- 19- norpregna- 4, 9, 15- trien- 3, 20- dion
a) 3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-14,17-ethano-19-norpregna-5(10),9(11),15-trien-20-on
1,0 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 48) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel lc). 0,29 g 49a) erholdes, og i tillegg 0,7 g av det tilsvarende 3,20-bisketal.
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,00 (s, 4H, 3-OCH2CH20-); 5,51 (s bred,lH, H-ll); 6,04 og 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 og H-16)
b) 21-Hydroxy-14,l7-ethano-l9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion
0,28 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 49a)
omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 5c) , 5d), le) og 5g). 11 mg 49b) erholdes.
<i>H-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 4,33 P<g> 4,42 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-21); 5,70 (s bred,lH, H-4); 6,12 og 6,15 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 og H-16)
Eksempel 50
21- Methvl- 14. 17- ethano- 19- norpregna- 4, 15- dien- 3, 20- dion
a) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-21-methyI-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-
3-on
6,6 g av forbindelsen -beskrevet i eksempel 46d) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 7a), 8a), ld) og 8c). 0,605 g 50a) erholdes, så vel som 3,70 g 20,20-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-5(10),15-dien-3-on
■"■H-NMR (CDC13) for forbindelse 50a): d = 0,93 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 3,98-4,15 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,83 (s bred, 1H, H-4); 5,96 (s, 2H, H-15 og H-16)
<i>H-NMR (CDC13) for 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-21-methyI-14,17-ethano-19-norpregna-5(10),15-dien-3-on: d = 0,94 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,70 og 2,80 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-4); 3,96-4,14 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-
); 5,94 og 6,01 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 og H-16)
b) 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion
142 mg av forbindelsen beskrevet i eksempel 50a)
omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel le). 127 g 50b) erholdes.
Sm.p. 140-141°C [a ]D<20> = +25,4° (CHCI3; c = 0,495)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,85 .
(s bred,lH, H-4); 6,05 og 6,20 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 og H-16)
Eksempel 51
2l- Methvl- 14. 17- ethano- l9- norpregna- 4. 6. 15- trien- 3. 20- dion
460 mg av forbindelsen beskrevet i eksempel 50a) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 2a),
2b) og le). 210 mg 51) erholdes.
Sm.p. 153,5-154,5° C [a]D<20> = -37,9° (CHCl-j; c = 0,490)
<i>H-NMR (CDCl3): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,80
(s bred,lH, H-4); 6,16 til 6,36 (m, 4H, H-6 og H-7 og H-15 og H-16)
Eksempel 52
21 - Methvl- 14. 17- ethanr>- 19- norDrp.pna-4.9.15-trien-3,20-dion
3,7 g 20,20-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-21-methyl-14,17-
ethano-19-norpregna-5(10),15-dien-3-on fra eksempel 50a)
omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 4b) og le). 2,1 g 52) erholdes.
<i>H-NMR (CDC13): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,70
(s bred^iH, H-4); 6,06 og 6,24 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 og H-16)
Eksempler 53 og 54
53: r2U?V21- Hvdroxv- 2l- methvl- 14. 17- ethano- 19- norpregna- 4. 9. 15- trien- 3. 20-
dion
54: r21^- 21- Hvdroxv- 21- methvl- 14. 17- ethann- T9- norpregna- 4. 9J5- trien- 3. 20- dion
1,72 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 52) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 9a),
5c), 5d), le) og 5g). 198 mg 53) og 250 mg 54) erholdes.
53: [a ]D<20> = -290,0° (CHCI3; c = 0,520)
<i>H-NMR (CDC13): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H, H-22); 4,43 til4,56 (m, 1H, H-21); 5,68 (s bred,lH, H-4); 6,15 og 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-
15 og H-16) 54: [a ]D<20> = -218,4° (CHCI3; c = 0,515)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H, H-22); 4,41 . til4,52 (m, 1H, H-21); 5,71 (sbred.lH, H-4); 6,10og 6,18 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 og H-16)
Eksempel 55
16- Methvl- 14, 17- ethano- 19- norpregna- 4, 15- dien- 3, 20- dion
a) 3-Methoxy-20-oxo-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(l0),l5-tetraen-l6-carbonsyre-methylester 20 g av forbindelsen beskrevet i eksempel la), 20 ml propiolsyremethylester og 50 mg hydrokinon inkuberes i et lukket rør under argon 34 timer ved 110° C. Etter avkjøling, fjerning av flyktige bestanddeler og kromatografi av restmaterialet på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan erholdes 12,66 g 55a).
Sm.p. 149-149,5° C [a^<29> = -8,3° (CHC13, c = 0,505)
<1>H-NMR (CDC13): d = 1,30 ppm (s, 3H, H-18); 2,28 (s, 3H, H-21); 3,73 og 3,78 (2s, både 3H, 3-OCH3 og C02CH3); 6,65 (d, J = 3Hz, IH, H-4); 6,73 (dd, J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 6,76 og 7,02 (2d,
J = 6Hz, både 1H, H-17<1> og H-17<2>); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l), 7,58. (s, 1H, H-15)
b) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16-carbonsyremethylester
10,83 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 55a) omsettes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel lc).
II, 46 g 55b) erholdes.
Sm.p. 147-147,5° C [a]D<20> -14,7° (CHC13; c = 0,530)
<1>H-NMR CDC13): d = 1,28 ppm (s, 3H, H-18); 1,55 (s, 3H, H-21); 3,73 og 3,78 (2s, både 3H, 3-OCH3 og C02CH3); 3,95 til 4,11
(m, 4H, 20 -OCH2CH2CH ; 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd,-
J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 6,67 og 6,80 (2d, J = 6Hz, både 1H, H-17<1> og H-17<2>); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l); 7,50 (s, 1H, H-15)
c) 20,20-tl,2-ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16-carbonsyremethylester
2,50 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 55b) hydrogeneres med 100 mg palladium på kull (10 %) i en blanding av 250 ml methanol og 250 ml ethylacetat ved normaltrykk inn-til 1 ekvivalent hydrogen er tatt opp. Etter avfiltrering av katalysatorer, inndamping og kromatografi på kiselgel med en
blanding av ethylacetat og hexan erholdes 1,99 g 55c).
■"■H-NMR (CDC1,.): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,54 (s, 3H, H-21); 3,73 og 3,78 (2s, både 3H, 3-OCH3 og C02CH3); 3,90 til 4,06
(m, 4H, 20 -OCH2CH20-); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4);
6,72 (dd, J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 6,92 (s, 1H, H-15); 7,21
(d, J = 9Hz, 1H, H-l)
d) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16-methanol
2,52 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 55c), løst i 40 ml tetrahydrofuran, tilsettes 157 mg sinkklorid.
Ved -78° C tilsettes 24 ml av en 1,2 molar løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Deretter inkuberes i 3,5 timer ved denne temperatur, vann tilsettes, løsningen opptines og ekstraheres med ethylacetat, den organiske fase vaskes med konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan erholdes 1,46 g 55d).
<i>H-NMR (CDC13): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-1S); 1,39 (s, 3H, H-21); 3,24 til 3,32
(m, 1H, I6-CH2); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,94 til 4,13 (m, 4H, 20 -OCH2CH20-);
4,18 til 4,26 (m, 1H, 16-CH2); 6,00 (s bred,iH, H-15); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4);
6,71 (dd, J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
e) 16-[(Acetyloxy)methyl]-20,20-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-cthano-19-norpregna-l,3,5(10),15-tetraen
1,475 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 55d)
i 60 ml pyridin tilsettes dråpevis ved 0° C 1,3 ml acetylklorid. Etter 1,5 timer ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen ut i iskald, konsentrert natriumhydrogencarbonatløsning og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med konsentrert natriumhydrogencarbonatløsning, og deretter med natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. 1,85 g 55e) erholdes som et råprodukt.
<1>H-NMR (CDC13): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 2,09 (s, 3H, acetat); 3,77 (s, 3H, 3-OCH3); 3,92 til 4,12 (m, 4H, 20 -OCH2CH20-); 4,74 og 4,82 (2d, J = 1,5 og 20 Hz, både 1H, 16-CH2); 5,95 (s bred, 1H, H-15); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = og 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
f) 16-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion
1,73 g av forbindelsen beskrevet i 55c) omsettes
ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene ld) og le). 34 mg 55f) og 92 mg av forbindelsen beskrevet i eksempel 31b) erholdes.
<i>H-NMR (CDC13): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,77 (s bred,3H, I6-CH3); 2,17
(s, 3H, H-21); 5,62 (sbred,lH, H-15); 5,84 (s brecUH, H-4)
Eksempel 56
156. 16a- Dimethvl- 14. 17- etheno- 19- norpregn- 4- en- 3. 20- dion
a) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-15p-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(l0)-trien-16a
Til 30,47 g kobber(I)-jodid i 420 ml diethylether tildryppes ved 0° C 200 ml av en 1,6 molar løsning av methyllithium i diethylether. Etter 30 minutter ved denne temperatur fortynnes løsningen med 500 ml tetrahydrofuran. Etter avkjø-ling til -50° C tildryppes 7,0 g av forbindelsen beskrevet i-eksempel 55b) løst i 200 ml tetrahydrofuran. Etter oppvarming til 0° C inkuberes blandingen i 4 timer ved denne temperatur. Etter tilsetning av konsentrert ammoniumkloridløsning ved -20° C fordeles blandingen mellom vann og ethylacetat, den organiske fase vaskes med ammoniakkløsning, fulgt av vann og konsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes, og restmaterialet kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 5,47 g 56a) erholdes.
<i>H-NMR (CDCI3): d = 1,18 ppm (d, J = 7 Hz, 3H, 15-CH3); 1,20 (s, 3H, H-18);
1,30 (s, 3H, H-21); 3,14 (d, J = 5 Hz, 1H, H-16); 3,62 (s, 3H, C02CH3); 3,78 (s,
3H, 3-OCH3); 3,79 til4,13 (m, 4H, 20 -OCH2CH20-); 5,98 iog 6,30 (2d, J = 6Hz, både 1H, H-17<*> og H-17<2>); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
b) 15(3,16a-Dimethyl-14,l7-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion
2,0 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 56a)
omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 28c), 34a), ld) og le). 303 mg 56b) erholdes.
[a ]D<20> = +99,8° (CHC13; c = 0,510)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 0,88 og 1,05 ppm (2d, J = 7 Hz, både 3H, 15-0^ og 16-CH3); 1,04 (s, 3H, H-18); 2,14 (s, 3H, H-21); 5,85 (s bred, 1H, H-4); 6,01 og 6,20
(2d,J = 6Hz, både 1H, H-17<1> og H-17<2>)
Eksempel 57
15p. l6a- Dimethyl- 14, 17- ethano- 19- norpregn- 4- en- 3. 20- dion
1,48 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 56a) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 28c), 34a), 34b), 55c), ld) og le). 223 mg 57) erholdes.
Sm.p. 212-214° C la1D<2>° = +21,1° (CHC13; c = 0,505)
<1>H-NMR (CDC13): d = 0,97 og 1,01 ppm (2d, J = 7 Hz, både 3H, 15-CH3 og 16-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,82 (s bred, 1H, H-4)
Eksempel 58
2',5'.l5B.16B-Tetrahvdrofuro|"3'.4':1 5. 161- 1417- fftheno- l9- norpregn- 4- en- 3. 20- dinn
a) 156,16S-Dihydro-3-metboxy[2H,5H]furo[3',4,:15,16]-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-2',5',20-trion
10,0 g av forbindelsen beskrevet i eksempel la) og 10,0 g maleinsyreanhydrid omrøres i 18 timer under argon ved 95° C. Etter fjerning av overskudd av maleinsyreanhydrid under høyvakuum omkrystalliseres restmaterialet fra diisopropylether. 9,8 g 58a) erholdes.
Sm.p. 186-187° C (spalting) [a]D<20> = +197,0° (CHC13; c = 0,500)
<1>H-NMR (CDC13): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,57 og 4,47 (2d, J = 8 Hz, både 1H, H-15 og H-16); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 6,41 og 6,49 (2d, J = 6Hz, både 1H, H-171 og H-17<2>); 6,66 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
b) 20,20-Cl,2-Ethandiylbis(oxy)]-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-15a,16a-dimethanol
5,45 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 58a) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 34d), 7c), lc) og 28c). 4,13 g 58b) erholdes som et råprodukt.
<1>H-NMR (CDC13): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,48 til 3,58 og 3,60 til 3,69 (2m, både 1H, CH2OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,93 til 4,10 (m, 6H, CH2OH og 20-OCH2CH2O-); 5,96 og 6,04 (2d, J = 6Hz, både 1H, H-17<1> og H-17<2>); 6,63 (d,
J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 og 3Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
c) 20,20-[ 1,2-Ethandiylbis (oxy) ]-3-methoxy-2 ' ,5" ,15(3,16(3-tetrahydrofurot3<1>,4':15,16]-14,17-etheno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien
4,1 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 58b) avkjøles i en blanding av 70 ml diklormethan og 14 ml pyridin til 0° C og tilsettes dråpevis ialt 3,34 ml methansulfonsyreklorid. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur tilsettes konsentrert natriumhydrogencarbonatløsning. Etter 20 minutter fordeles blandingen mellom vann og ethylacetat, den organiske
fase vaskes med konsentrert natriumhydrogencarbonatløsning og natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres, inndampes og kromatograferes på kiselgel med en blanding av ethylacetat og hexan. 0,81 g 58c) erholdes.
Sm.p. 148-150°C [a ]D<20> = +135,0° (CHC13; c = 0,480)
<i>H-NMR (CDCI3): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 til 3,83 (m, 4H, 15-CH2 og 16-CH2); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 3,85 til 4,08 (m, 4H, 20-OC<H>2CH20-); 6,12 og 6,18 (2d, J = 6H2, je 1H, H-17<1> og H-17<2>); 6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 °g 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)
d)2\5\156,166-Tetrahydrofuro[3,,4,:15,16]-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-
dion
0,41 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 58c) omsettes ifølge fremangsmåtene beskrevet i eksemplene ld) og le). 0,23 g 58d) erholdes.
Sm.p. 163,5-165° C L"a]D20 = +149,8° (CHC13; c = 0,485)
-hi-NMR (CDC13): d = 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, H-21) ; 3,33 til 3,46 og 3,60 til 3,76 (2m, både 2H, 15-CH2 og 16-CH2); 5,88 (s bred, 1H, H-4); 6,21 og 6,27 (2d, J = 6Hz, både 1H, H-171 og H-17<2>)
Eksempel 59
2'. 5'. 156. l6B- Tetrahvdrofuro[ 3'. 4' :15. 16]- 14. 17- ethano- 19- norpregn- 4- en- 3. 20- dion
0,4 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 58c) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 55c), ld) og le). 0,234 g 59) erholdes.
Sm.p. 187-189° C [a]D<20> = +72,8° (CHC13; c = 0,520)
Eksempel 60
14J7- Ethano- l8a- homo- 19- norpregna- 4. 15- dien- 3. 20- dion
a) 3-Methoxy-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-l,3,5(10),l5-tetraen-20-on
34,0 g 3-methoxy-15-methyl-18a-homoøstra-l,3,5(10),15-tetraen-17-on (se DE 3710728 Al) omsettes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 38a), la), 58a) og 18a) og tilsettes deretter to normal natriumhydroxyd i tetrahydrofuran. 2,0 g av den således fremstilte dicarbonsyre løses som et råprodukt i 20 ml pyridin, tilsettes 2,2 g blytetraacetat og oppvarmes i 10 timer ved 70° C. Deretter overføres reaksjonsblandingen til fire normal- saltsyre. Utfellingen avfiltreres og kromatografi feres på kiselgel med en blanding av n-hexan og ethylacetat.
90 mg 60a) erholdes.
<i>H-NMR (CDC13): d = 0,62 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-I8a); 2,25 (s, 3H, H-21); 3,78
(s, 3H, 3-OCH3); 6'10 0<3 6,26 (2d, J = 6 Hz, både 1H, H-15 og H-16); 6,65 (d, J=3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)
b) 14,17-Ethano-18a-homo-19-norpregna-4,l5-dien-3,20-dion
115 mg av forbindelsen beskrevet under 60a) omsettes
ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene lc), ld) og le).
18 mg 60b) erholdes.
<i>H-NMR (CDC13): d = 0,63 ppm (t, J = 8 Hz, 3H, H-l8a); 2,23 (s, 3H, H-21); 5,86 (sbred,lH, H-4), 6,03 og 6,24 (2d, J = 5Hz, både 1H, H-15 og H-16)
Claims (1)
1. Steroider med en 14, 17-C2-bro, karakterisert ved at de har den generelle formel (I) ,
hvori
R3 står for et oxygenatom, R6 står for et hydrogenatom eller for en C^-C^-alkylrest i a-
eller p-stilling, hvor da R<6>' og R<7> står for hydrogenatomer, eller
R6 står for et hydrogenatom eller for en C^^-alkylrest, hvor
da R<6>' og R<7> sammen danner en tilleggsbinding,
R7 står for en C^-C^-alkylrest i a- eller Ø-stilling, hvor da
R<6> og R<6>' står for hydrogenatomer,
R 9 og R 10 begge står for et hydrogenatom eller sammen danner en
binding,
11 12
R og R begge star for et hydrogenatom eller sammen danner
en binding,
R 13 står for en methyl- eller ethylgruppe,
R 15 står for et hydrogenatom eller en C,-C,-alkylrest,
R 16 og R 161 uavhengig av hverandre stå•r for et hydrogenatom,
en C^-C^-alkylrest
eller en C^-C^-alkenylrest, eller sammen står for en C1-C3~ alkylidengruppe, ^,
r1<5> og R<16> sammen står for en binding samtidig som R står for et
hydrogenatom eller
en C,-C,-alkylrest, eller
R 15 og Rli b csammen står for en ring med delformelen
hvori n = 1 og 2 og X står for en methylengruppe eller et oxygenatom mens
16'
R står for et hydrogenatom,
Ri7 står for et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylrest,
R1<72> står for et hydrogenatom eller en C1-C3-alkylrest,
R<1>7<1> og Ri? begge står for et hydrogenatom eller sammen
står for en binding,
R 21 står for et hydrogenatom eller en C,-C-j-alkylrest,
21' lo
R står for et hydrogenatom, en C^-C^-alkylrest eller en
hydroxygruppe,
unntatt forbindelsen 14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion.
2. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R 3 står for et oxygenatom .
3. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R står for et hydrogenatom eller for en C,-C,-alkylrest i a- eller 3-stilling dersom R <61> og R 7 står for hydrogenatomer.
4. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R står for et hydrogenatom eller for en C^-C^-alkylrest når R6' og R7 står for en felles tilleggsbinding.
5. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R <16> og R 16' begge står for et hydrogenatom, begge for en methylgruppe, eller en av dem for en C^-C^-alkyl- eller en vinylgruppe og den andre for et hydrogenatom, eller begge substituenter sammen står for en C^-C3-alkylidengruppe.
6. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R^-71 står for et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylrest og R^ <7> står for et hydrogenatom, eller en C1-C3-alkylrest,
og at R<x>' og R1' begge står for et hydrogenatom eller sammen står for en tilleggsbinding.
7. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R <21>står for et hydro* genatom eller en C^-C^-alkylrest mens R <211>står for et hydrogenatom eller en hydroxygruppe.;8. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at alkylrestene R fi , R 7,
R<15>, R16, R1<6>', R<171>, R<1?2>, R<21> og/eller R<21>' er en methyl-eller ethylrest.;9. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at C--C.-alkenylrestene 16 161
R , R er en vinylrest.;10. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er: 14,17-ethano-l9-nprpregna-4,9-dien-3,20-dion 14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 14,17-ethano-l9-norpregna-4,l5-dien-3,20-dion 14,l7-ethano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion 14,17-ethano-l9-norpregna-4,9,l5-trien-3,20-dion 21-methyl-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 21 -methy 1 -14,17-ethano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21-iti.ethyl-14,17.ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 21-methyl-14,l7-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion 21-methyl-14,l7-ethano-l9-norpregna-4)9,15-trien-3,20-dion 14,17-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 14,17-étheno-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21- methyl-14,l7-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 21- methyl-14,l7-etheno-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 21-niethyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21-m.ethyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dion 2l-hydroxy-14,17-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 21-hydroxy-14,17-etheno-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 17<1->m.ethyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion 171- m:ethyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 172- methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion 172-methyl-l4,17'-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion l58,16a-dimethyI-14,l7-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 6'-methyl-14,l7-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 6-klor-14,l7-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion i 6a-m.ethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 6,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 156,16a-dimethyl-14,l7-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 6-klori-21-methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 16a-iaethyH4,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
' 16a-jm.ethyl-14,17-ethano-.19-aorpregna-4,6-dien-3,20-dion 16a-.iriethyi-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 16a,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21-£ydroxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion
16ct-éthyl-14,l7-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 16ct-ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion l6-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion (171i?)-17<1-->methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion (17<1>S)-17<1->msthyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion (171i?)-17<1->raethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (17<1>5)-17<1->msthyI-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (172i?)-17<2->rfliethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion (l7<2>i?)-17<2>«-methyI-i4,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion (172i?)-172--iTiethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (172i?)-1<7>221-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-<3>,20-dioii (172i?)-17<2>,21-dimethyI-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (17<2>i?)-1<7>221-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dion 16- iriethylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 16-methyten-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 16-rtiethyIen-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21-hydroxy-14,l7-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 21-hydroxy-14,l7-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 21- hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion (2IR)-21-h.ydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion (215)-21-hiydroxy-21-methyl-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion (21i?)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-noq3regna-4,9-dien-3,20-dion (215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-l9-no<q>3regna-4,9-dien-3 ,20-dion (2LR)-21-hlydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion (215)-21-.'hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion (21i?)-21-.liydroxy-21-rnethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion (2l5)-21-.hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,l5-trien-3,20-dion 14,17-et,hano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion 14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 14,17-éthano-18a-homo-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 14,17-etiiano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion 21-msthyl-14,17-ethano-18a.-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion 21-methyl-14,17-ethano-l8a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 21-iuethyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (21i?)-21-h.ydroxy-21-rnethyl-14,17-ethano-l8a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion (215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion (21i?)-21-htydroxy-2l-methyl-14,17-ethano-18a-homo-l9-norpregna-4,9-en-3,20^ dion (215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17<thano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dion (21i?)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-l8a-homo-l9-norpregna-4,6-en-3,20-dion (215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-l9-norpregna-4,6-en-3,20-dion.;11. Farmasøytiske preparater,
karakterisert ved at de inneholder minst én forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.;12. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, for fremstilling av legemidler.;13. Mellomprodukter,
karakterisert ved at de har den generelle formel II
hvori;13 21
R = -C-Hi-; R = hydrogen, C,-C,-alkyl eller 13 21 1-5
R = -CH3; R = C1-C3-alkyl og
r!7"1" og RI<72> = uavhengig av hverandre hydrogen eller C^~C3-
alkyl,
R17 1' og R17 2' = begge hydrogen eller sammen står for en
binding. 14. Mellomprodukter,
karakterisert ved at de har den generelle formel III
i
hvori;13
R ~~CH3'~C2<H5>'
Ri?<1> og Ri? = uavhengig av hverandre hydrogen eller C,-C,-
alkyl,
i -il1 1 72 1
Rx/ og R<1>' = begge hydrogen eller sammen en binding,
K = en ketalbeskyttelsesgruppe,;21
R = hydrogen, C^-C^-alkyl.;15. Mellomprodukter,
karakterisert ved at de har den generelle formel IV
hvori;13
R " CH3'"C2H5;
R = -COOalkyl, hvor alkyl er en C^-C^-alkylrest eller -CH-OH, eller CHO eller methylen,
Ri7 1 og Ri7 2 = uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C3-
alkyl,
ni1 n2 * R-1-' og R<1>' = begge hydrogen eller sammen en binding,
K = et oxygenatom eller en ketalbeskyttelsesgruppe, 21
R = hydrogen, C^-C^-alkyl. ( 16. Mellomprodukter,
karakterisert ved at de har den generelle
formel V
hvori 13
R — —CH~ , — C-jHj- ,
R 15 og R 16 = sammen en ring med delformelen
hvori
X og Y uavhengig av hverandre står for et oxygenatom eller to hydrogenatomer, og
R<m> = C,-C,-alkyl, eller
R 15 og R 16 begge står for en -OH-gruppe, eller R 15 og R 16 sammen står for en binding, og
Ri7 1 og Rl7 2 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller
C, -C-.-alkyl,
ni i 72 1 R-1-' og R<1>' begge står for hydrogen eller sammen danner en
binding,
K står for et oxygenatom eller en ketalbeskyttelsesgruppe,
R 21 står for hydrogen eller C^-C^-alkyl. 17. Mellomprodukter,
karakterisert ved at de har den generelle formel VI
hvori
13
R -CHo , — C-jHq ,
R 15 og R 16begge står for hydrogen eller sammen danner en
binding,
15'
R = hydrogen eller C, -C-,-alkyl,
16 1
R = -COOalkyl, hvor alkyl er en C-^-C^-alkylrest eller
CH2OH, eller CHO, eller en C^-C^-alkylrest,
Rl7<±> og R1?<2> = uavhengig av hverandre hydrogen eller c^~ c^~
alkyl,
1 il' 172'
R-1-' oq R<x/> = begge hydrogen eller sammen en binding,
K = et oxygenatom eller en ketalbeskyttelsesgruppe,
21
R = hydrogen eller C^-C^-alkyl.
18. Mellomprodukter med den generelle formel III ifølge krav 14,
karakterisert ved at K står for en 1,2-ethandiyIbis(oxy)- eller 2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)-gruppe.
19. Mellomprodukter med den generelle formel IV ifølge krav 15,
karakterisert ved at K står for en 1,2-ethandiyIbis(oxy)- eller 2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)-gruppe når det dreier seg om en ketalbeskyttelsesgruppe.
20. Mellomprodukter med den generelle formel V ifølge krav 16,
karakterisert ved at K står for en 1,2-ethandiylbis (oxy) - eller 2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)gruppe når det dreier seg om en ketalbeskyttelsesgruppe.
21. Mellomprodukter med den generelle formel VI ifølge krav 17,
karakterisert ved at K står for en 1,2-ethandiylbis (oxy) - eller 2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)gruppe når det dreier seg om en ketalbeskyttelsesgruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4447401A DE4447401A1 (de) | 1994-12-23 | 1994-12-23 | 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide |
| PCT/EP1995/005107 WO1996020209A2 (de) | 1994-12-23 | 1995-12-23 | 14α,17α-C2-ÜBERBRÜCKTE 19-NOR-PROGESTERONDERIVATE |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO972927D0 NO972927D0 (no) | 1997-06-23 |
| NO972927L NO972927L (no) | 1997-08-22 |
| NO310198B1 true NO310198B1 (no) | 2001-06-05 |
Family
ID=6537601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19972927A NO310198B1 (no) | 1994-12-23 | 1997-06-23 | 19-norprogesteronderivater med 14<alfa>,17<beta>-C2-bro, farmasöytisk preparat og mellomprodukter for fremstilling avforbindelsene |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5827842A (no) |
| EP (1) | EP0799238B1 (no) |
| JP (1) | JPH10511379A (no) |
| KR (1) | KR100400621B1 (no) |
| CN (1) | CN1109689C (no) |
| AR (1) | AR002263A1 (no) |
| AT (1) | ATE193300T1 (no) |
| AU (1) | AU692346B2 (no) |
| BG (1) | BG63274B1 (no) |
| CA (1) | CA2208605C (no) |
| CZ (1) | CZ292696B6 (no) |
| DE (2) | DE4447401A1 (no) |
| DK (1) | DK0799238T3 (no) |
| EE (1) | EE03356B1 (no) |
| ES (1) | ES2151612T3 (no) |
| FI (1) | FI972624A (no) |
| GR (1) | GR3034261T3 (no) |
| HU (1) | HUP0600457A2 (no) |
| IL (1) | IL116504A (no) |
| LT (1) | LT4295B (no) |
| LV (1) | LV11954B (no) |
| NO (1) | NO310198B1 (no) |
| NZ (1) | NZ298770A (no) |
| PL (1) | PL182642B1 (no) |
| PT (1) | PT799238E (no) |
| RO (1) | RO119366B1 (no) |
| RU (1) | RU2169153C2 (no) |
| SI (1) | SI9520137A (no) |
| SK (1) | SK282281B6 (no) |
| TW (1) | TW333536B (no) |
| UA (1) | UA45382C2 (no) |
| WO (1) | WO1996020209A2 (no) |
| ZA (1) | ZA9510923B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100503919B1 (ko) * | 1996-09-03 | 2005-07-27 | 더 트러스티스 오브 컬럼비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 비타민 디 및 스테로이드 유도체들의 합성에 사용되는 중간체들의 제조방법 |
| DE19848305C1 (de) * | 1998-10-14 | 2000-05-25 | Schering Ag | Verfahren zur Umsetzung von substituierten Propargylalkoholen in Gegenwart von sauren Ionenaustauschern und Zwischenprodukte des Verfahrens |
| DE19848303A1 (de) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Schering Ag | Kombination aus Gestagenen und Zuckern |
| EP1216699A1 (de) * | 2000-12-21 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Transdermalsystem enthaltend ein hochpotentes Gestagen |
| DE102007063503A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3628189A1 (de) | 1986-08-20 | 1988-02-25 | Schering Ag | Oestrogen wirksame mittel und 14,17ss-ethano-14ss-estratriene |
| DE4326240A1 (de) | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Schering Ag | 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols |
-
1994
- 1994-12-23 DE DE4447401A patent/DE4447401A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-12-21 ZA ZA9510923A patent/ZA9510923B/xx unknown
- 1995-12-22 AR ARP950100723A patent/AR002263A1/es unknown
- 1995-12-22 IL IL11650495A patent/IL116504A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 EP EP95943195A patent/EP0799238B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-23 HU HU0600457A patent/HUP0600457A2/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-12-23 NZ NZ298770A patent/NZ298770A/en unknown
- 1995-12-23 DK DK95943195T patent/DK0799238T3/da active
- 1995-12-23 WO PCT/EP1995/005107 patent/WO1996020209A2/de active IP Right Grant
- 1995-12-23 AU AU44338/96A patent/AU692346B2/en not_active Ceased
- 1995-12-23 ES ES95943195T patent/ES2151612T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-23 DE DE59508403T patent/DE59508403D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-23 UA UA97073911A patent/UA45382C2/uk unknown
- 1995-12-23 JP JP8520205A patent/JPH10511379A/ja not_active Ceased
- 1995-12-23 CA CA002208605A patent/CA2208605C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-23 AT AT95943195T patent/ATE193300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 RU RU97112100/04A patent/RU2169153C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 SI SI9520137A patent/SI9520137A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 EE EE9700142A patent/EE03356B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 PL PL95320799A patent/PL182642B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 KR KR1019970704251A patent/KR100400621B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 CN CN95197047A patent/CN1109689C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-23 PT PT95943195T patent/PT799238E/pt unknown
- 1995-12-23 RO RO97-01062A patent/RO119366B1/ro unknown
- 1995-12-23 SK SK788-97A patent/SK282281B6/sk unknown
- 1995-12-23 CZ CZ19971954A patent/CZ292696B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-26 US US08/578,847 patent/US5827842A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-25 TW TW085100899A patent/TW333536B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-03 BG BG101554A patent/BG63274B1/bg unknown
- 1997-06-18 FI FI972624A patent/FI972624A/fi unknown
- 1997-06-20 LV LVP-97-125A patent/LV11954B/lv unknown
- 1997-06-20 LT LT97-106A patent/LT4295B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 NO NO19972927A patent/NO310198B1/no unknown
-
1998
- 1998-08-18 US US09/135,483 patent/US5973172A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-28 US US09/362,214 patent/US6147065A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-24 GR GR20000401948T patent/GR3034261T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2178899B1 (de) | 17beta-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-derivat, dessen verwendung und das derivat enthaltende arzneimittel | |
| NO310198B1 (no) | 19-norprogesteronderivater med 14<alfa>,17<beta>-C2-bro, farmasöytisk preparat og mellomprodukter for fremstilling avforbindelsene | |
| AU677019B2 (en) | Gestagenically active 19,11-bridged 4-estrenes | |
| JP2010529174A (ja) | １７β−シアノ−１９−アンドロスト−４−エン誘導体、その使用、及び前記誘導体を含んで成る薬剤 | |
| KR20100102136A (ko) | １５α,１６α-메틸렌기 및 포화된 １７,１７-스피로락톤 고리를 갖는 １９-노르-스테로이드 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 의약 | |
| KR20100110348A (ko) | １５,１６-메틸렌-１７-(１'-프로페닐)-１７,３'-옥시도에스트라-４-엔-３-온 유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 약제 | |
| JP5600069B2 (ja) | １７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、その使用及び当該誘導体を含む医薬品 | |
| KR20100094999A (ko) | １５,１６-메틸렌-１７-히드록시-１９-노르-２１-카르복실산 γ-락톤 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 의약 | |
| MXPA97004774A (en) | Derivatives of 19-nor-progesterone bridged in c214alfa, 17a | |
| DE4337416A1 (de) | 10,11beta-C¶2¶-überbrückte Steroide | |
| WO1995027725A1 (de) | 11β,19-ÜBERBRÜCKTE 13α-ALKYLSTEROIDE | |
| DE19535851A1 (de) | 18-Norsteroide mit gestagener Wirkung | |
| DE4413184A1 (de) | 10,11-C¶3¶-überbrückte Steroide |