PT799238E

PT799238E - Derivados da 14alfa, 17alfa-c2-nor progesterona ligados em ponte

Info

Publication number: PT799238E
Application number: PT95943195T
Authority: PT
Inventors: Fritzemeier Dr Karl-Heinrich; Wolfgang Schwede; Wolfgang Halfbrodt; Rolf Krattenmacher; Hans-Peter Muhn; Klaus Schollkopf; Joachim Kuhnke
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-23
Publication date: 2000-11-30
Also published as: LT97106A; JPH10511379A; TW333536B; HUP0600457A2; CN1171115A; IL116504A; DE59508403D1; KR100400621B1; PL182642B1; US6147065A; SK282281B6; PL320799A1; US5973172A; DK0799238T3; CA2208605C; AU4433896A; NO310198B1; EP0799238B1; LV11954A; RO119366B1

Description

1

“DERIVADOS DE 19-NOR-PROGESTERONA COM UM GRUPO 14ALFA,17ALFA-C2 EM PONTE” A presente invenção diz respeito a esteróides com um grupo iAlT-C? ligado em ponte, de fórmula gera! (I).

RJ representa um átomo de oxigénio, um grupo hidroximino ou dois átomos de hidrogénio, R6 um átomo dè hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um radical Ci-Ci-alquiio na posição α ou β, em que então R6 e R7 representam um átomo de hidrogénio, ou então R6 um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um radical C|-C4-alquilo, em que então R6 e R' representam uma ligação conjunta adicional. X, •w -v 6 „ r>6’ ou β, em que então R e R reprêse,ntí|n R' um radical C|-C4-alquilo na posição α átomos de hidrogénio, ou então R6 e R' representam em conjunto, um grupo metileno na posição a ou β e R6' um átomo de hidrogénio ou Rô ε R6em conjunto, um grupo etileno ou metileno e R’ um átomo de hidrogénio, R9 e R10 cada, um átomo de hidrogénio ou uma ligação conjunta. R11 e R‘2 cada, um átomo de hidrogénio ou uma ligação conjunta, R!j representa um grupo metilo ou etilo, R:3 um átomo de hidrogénio ou um radical Ci-Cí-alquilo, R16 e Rlc” representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um radical Cj-Cj-alquilo ou um radical C^-Q-alcenilo ou, em conjunto, um grupo C1-C3: alquilideno, R1' e R16 uma ligação conjunta, bem como RlD um átomo de hidrogénio ou um radical CrCs-alquilo ou R'3 e R16 em conjunto, um anei de fórmula parcial

em que η = 1 e 2 e X representa um grupo metileno ou um átomo de oxigénio, bem como 3 3

R16 representa um átomo de hidrogénio, 1 R ' um átomo de hidrogénio ou um radical Ci-Cj-alquilo,

Rl7= um átomo de hidrogénio, um radical Ci-Cs-alquilo ou um radical C2-C4-alcenilo, R17' e R1 /! representam cada, um átomo de hidrogénio ou uma ligação conjunta, 1 R" representa um átomo de hidrogénio ou um radical Ci-Cj-alquilo. R21 um átomo de hidrogénio, um radical Ci-Cs-alquilo ou um grupo hidroxi, com excepção do composto 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona.

As linhas em ziguezague ΛΛΛΛ nas fórmulas gerais da presente invenção significam que, o substituinte assim marcado se pode encontrar na posição α ou β no átomo de carbono correspondente.

No caso dos grupos Ci-Cs-alquilo acima mencionados como sendo possíveis substituintes, pode tratar-se de um grupo metilo, etilo, n-propilo ou i-propilo e no caso dos grupos C|-C4-alquilo adicionalmente de um grupo n-butilo. i-butilo ou terc.-butilo. Em todos os casos é preferido um grupo metilo ou etilo.

No caso dos radicais C2-C4-alcenilo, para R16, R16 e/ou R1' trata-se de um radical vinilo, alilo ou but-3-enilo; o radical vinilo é preferido.

Preferidos são, de acordo com a presente invenção, aqueles compostos de fórmula geral (I), em que R3 representa um átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio, e/ou R6 um átomo de hidrogénio ou um radical C|-C4-alquilo na posição α ou β, quando R6 e R7 são átomos de hidrogénio, ou então 4

R6' um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um radical Çi-C4-alquilo, quàndqfR6 e R7 representam uma ligação conjunta adicional e/ou R16 e R16' representam cada, um átomo de hidrogénio, cada um grupo metilo ou em que um de ambos os substituintes representa um grupo C|-C4-alquilo ou vinilo e o outro, destes dois substituintes, um átomo de hidrogénio, ou ambos em conjunto formam um grupo Ci-Cs-alquilideno e/ou R17 e R17 independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e/ou R17' e R]7*' cada, um átomo de hidrogénio ou uma ligação conjunta e/ou R“ representa um átomo de hidrogénio ou um radical Cj-Cí-alquilo. bem como R um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, bem como, os outros substituintes podem ter todos os significados apresentados na fórmula (I).

Os compostos mencionados a seguir são, de acordo com a invenção, especialmente preferidos: 14,17 -etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 14.17- etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 14.17- etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-diona; 14.17- etano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-diona; 14.17- etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-di ona; 21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-diona; 5 5

14.17- eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 14.17- eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 14.17- eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-diona; 21 -hidroxi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 21 -hidroxi-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 17 1-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 171 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 172-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 172-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 15β, 1 óoc-dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 6-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 6-cloro-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 6a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 6,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 15 β, 16a-dimetil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 6-cloro-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 16a,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 21 -hidroxi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 1 óa-etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 16a-etenil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 16-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-diona; (171R)-171 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; (17^-171 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; (17 ]R)-171 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,2 0-diona; (17^-171 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; (172i?)- 172-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; (112R)~ 172-raetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dibná; (17 2R)~ 172-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; (112R)-172,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; (112R)~ 172,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; (112R)-172,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-diona; 16-metileno-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 16-metileno-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 16-metileno-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 21 -hidroxi-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 21 -hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 21 -hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 21 -hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-diona: (21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; (21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; (21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; (215)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; (2lR)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; (215)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; (21 /2)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-diona; (215)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-diona; 14.17- etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4.9-dien-3,20-diona; (21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-diona; (215)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-diona; (2 li?)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-diona; (215)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-diona; 7 (21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6.-en-3,20-diona; * (215)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-diona.

No teste de ligação do receptor do gestagénio sobre o efeito gestagénico, utilizando citosol do homogenato uterino de coelha e como substância de referência a JH-progesterona, os novos compostos mostram uma afinidade muito forte para receptor gestagénico. No teste de obtenção de gravidez efectuado em ratas os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, mostram uma acção gestagénica muito elevada. Os compostos de fórmula geral (I) mostram, igualmente, efeitos sobre outros receptores de esteróides. A 14,17-etano- 19-norpregn-4-en-3,20-diona, o composto que é reivindicado no âmbito da fórmula geral I, já foi descrito por A. J. Solo e J. N. Kapoor no J. Med. Chem. 16. 270 (1973). Este composto possui, no teste de transformação do endométrio (teste de Clauberg) sobre o efeito gestagénico, um bom efeito após administração subcutânea, mas apenas um pequeno efeito, após administração oral. O factor entre o efeito subcutâneo e perorai encontra-se, de acordo com a literatura, bastante acima de 20.

Adicionalmente, à acção gestagénica bastante elevada no teste de obtenção de gravidez, que em grande parte é mesmo superior aquele do composto reivindicado, os compostos de fórmula geral I, de acordo com a invenção, mostram ao contrário do já conhecido 14,17-etano- 19-norpregn-4-en-3,20-diona um bom efeito gestagénico, em grande parte também após administração oral. O factor entre o efeito subcutâneo e perorai encontra-se para os compostos, de acordo com a invenção, aproximadamente entre 3 e 5. Os compostos, de acordo com a invenção distinguem-se, portanto, do composto reivindicado por meio de um espectro de acção nitidamente melhorado.

Devido à sua elevada acção gestagénica, os novos compostos da fórmula geral (I) podem, por exemplo, ser utilizados, sozinhos ou em combinação com estrogénio em preparados para contracepção. Contudo, também todas as outras possibilidades de utilização presentemente conhecidas para gestagénios estão abertas aos novos compostos. 8

\JlOJ

As dosagens adequadas podem ser determinadas de forma rotineira, por exemple/ por determinação da bioequivalência por comparação com um gestagénio conhecido para uma determinada utilização, por exemplo, uma quantidade que é bioequivalente a 30 até 150 ,ug de levonorgestrel para a contracepção. A dosagem dos compostos de acordo com a invenção, em preparados de contracepção deve comportar, preferencialmente, 0,01 a 2 mg por dia.

Os componentes de substância activa de gestagénios e estrogénios são aplicados em preparados de contracepção preferencialmente em conjunto por via oral. A dose diária é administrada, de preferência, uma única vez.

Como estrogénios são considerados preferencialmente, estrogénios sintéticos como o estradiol de etinilo, 14a,17a-etano-l,3,5(10)-estratrien-3,17P-diol (WO 88/01275) ou 14α, 17a-etano-1,3,5(10)-estratrien-3,16a, 17β-triol ('WO 91/08219). O estrogénio é administrado numa quantidade que corresponde desde 0,01 a 0,05 mg de estradiol de etinilo.

Os novos compostos da fórmula geral (I) podem também ser utilizados em preparados para tratamento de perturbações ginecológicas e para terapia de substituição. Devido ao seu perfil de acção favorável, os compostos de acordo com a invenção são especialmente bastante adequados para tratamento de dores pré-menstruais, tais como, dores de cabeça, estados depressivos, retenção de líquidos e mastodinia. A dose diária para o tratamento de dores pré-menstruais situa-se aproximadamente entre 1 a 20 mg.

Finalmente, os novos compostos podem também ser empregues como componentes gestagénicos nas combinações recentemente conhecidas para o controlo de fertilidade feminina, o qual se caracteriza pela utilização adicional de um antagonista de progesterona competitivo (Η. B. Croxatto e A. M. Salvatierra in Female Contraceptión and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, página 245). 9 A dosagem situa-se num intervalo já apresentada, a formulação, pode efectuar-se^tal como nos preparados OC convencionais. A aplicação do antagonista de progesterona competitivo adicional pode também, neste caso, ser feita de modo sequencial. A formulação dos preparados farmacêuticos à base dos novos compostos realiza-se de modo em si conhecido, no qual é processada a substância activa, eventualmente em combinação com um estrogénio, com substâncias veiculares, diluentes, eventualmente correctores de sabor entre outros comumente utilizados na galénica, e convertida na forma de aplicação.

Para a aplicação oral preferida são especialmente relevantes comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, suspensões ou soluções.

Para a aplicação parentérica são especialmente adequadas soluções oleosas, como por exemplo, soluções em óleo de sésamo, óleo de rícino e óleo de sementes de algodão. Para aumento da solubilidade podem ser adicionados codissolventes, como por exemplo, benzoato de benzilo ou álcool benzílico.

Os compostos da fórmula geral (I) podem também ser aplicados continuamente por meio de um sistema de libertação intra-uterino (IUD); a taxa de libertação do(s) composto(s) activo(s) é, então, seleccionada de forma a que a dose diária libertada se situe dentro dos intervalos de dosagem já apresentados.

Também é possível, incorporar as substâncias de acordo com a invenção num sistema transdérmico e, por conseguinte, aplicá-las transdermicamente.

Os compostos de partida primeiramente necessários para a preparação dos compostos da fórmula geral (I) estão disponíveis de acordo com o processo de síntese abaixo: 10 10

3 R13 = -CH3: -C2H5; R21 = hidrogénio. Ci-Cj-aiquilo; A e B = independentemente um do outro, hidrogénio ou Ci-Cj-alquilo. 11 —---VAÀ!^$g~

De acordo com o esquema 1, pode por exemplo um composto da fórmula geral 1, ern si conhecido, ser convertido {vide, por exemplo. DE 43 26 240 Al), por meio da adição do anião de um alcino terminal, num composto da fórmula geral 2, em si conhecido. Este é convertido por reacção com um ácido, como por exemplo, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido fórmico ou ácido acético na presença ou ausência de solventes inertes, como por exemplo, tolueno, tetra-hidrofurano ou diclorometano, num composto da fórmula geral 3 {vide, por exemplo D. K. Philips, P. P. Wickham, G. O. Potts e A. Amold, J. Med. Chem., 11, 924 (1968)). Caso desejado, um composto da fórmula geral 3 pode ser convertido com nucleófilos adequados, por exemplo, compostos dialquil-cobre seguido de uma oxidação, por exemplo, uma oxidação de Saegusa modificada (comparar I. Minami et al., Tetrahedron 42, 2971 (1986) ou EP-A 0299913), num composto da fórmula geral 4, em que B representa então um radical alquilo. Caso contrário, B representará hidrogénio. O composto da fórmula geral 4 pode, então, ser convertido com eteno sob pressão e a temperatura elevada de acordo com processos em si conhecidos, numa ciclo-adição, num composto da fórmula geral 5. Este pode depois ser convertido segundo processos padrão num composto da fórmula geral 6, por meio de uma hidrogenação da ligação dupla 17',Π2 (átomo de carbono 171 ou 172 designa o átomo de carbono, no qual o substituinte R17' ou R17’ se encontra) com catalisadores de metal nobre, como por exemplo, platina ou paládio. Os compostos das fórmulas gerais 5 e 6, nos quais R21 representa um átomo de hidrogénio, podem também ser alquilados segundo processos padrão e assim serem convertidos nos correspondentes compostos das fórmulas gerais 5 e 6, nos quais R^1 representa um grupo Ci-Cj-alquilo {vide, por exemplo, R. Bloch Tetrahedron 39, 639 (1983)). Os compostos da fórmula geral 5 podem ser cetalisados segundo métodos padrão em compostos da fórmula geral 7, que podem ser convertidos por meio de hidrogenação em compostos da fórmula geral 8. Estes compostos podem também ser obtidos por meio de cetalisação do composto da fórmula geral 6. Por conseguinte, em vez do grupo de protecção 1,2-etanodi-ilbis(oxi) no átomo de carbono 20 são também, em geral, adequados, de acordo com a invenção, outros grupos protectores do cetal conhecidos, como por exemplo, o grupo 2,2-dimetil-l,3-propanodi-ilbis(oxi). Outros grupos protectores que podem ser utilizados no âmbito da presente invenção podem ser retirados de “Protective Groups in Organic Synthesis”, Theodora

12

I W. Greene, Peter G. N. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, pág. 17^ 210. (

Aqueles compostos de fórmulas gerais 5 e 6, nos quais Rlj representa um grupo etilo e R21 um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci-Cj-alquilo ou Rlj um grupo metilo e R'1 um grupo Ci-Cj-alquilo, pertencem, em conjunto como compostos intermediários da fórmula geral II, ao objecto da presente invenção:

R2’ / O

em que R:j = significa -C2H5; R2' = hidrogénio, Ci-Cj-alquilo ou Ri3 = -CH3;R21 = C,-C3-alquiloe R;'' e R1 r = independentemente um do outro, um hidrogénio ou C|-C3-alauilo, R;'' e R'= cada, um hidrogénio ou em conjunto uma ligação.

Os compostos de fórmulas gerais 7 e 8 obtidos por meio de cetalisação dos compostos de fórmulas gerais 5 ou 6 são todos novos e pertencem, igualmente, em conjunto como compostos intermediários da fórmula geral III, ao objecto da presente invenção:

R13 = significa-CH3,-C2H5, R1' e R17' = independentemente um do outro, um hidrogénio ou C|-C3-alquilo, R'' e R'r = cada, um hidrogénio ou em conjunto uma ligação. Κ = um grupo protector do cetal, *) j R" = hidrogénio, Ci-Cs-aiquilo. (

Esquema 2

R21

6 3-alquilo; A e B = independentemente um do

Rlj = -CH;,, -C2H5; R2: = hidrogénio, Ci-outro, hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo.

De acordo com 0 esquema 2, a transformação de um composto da fórmula geral 4 ocorre num composto da fórmula geral 9 também segundo um processo, em si conhecido, com fenilvinilsulfono em solventes inertes (J. R. Buli e R. I. Thomson S. Afr. J. Chem. 44, 87 (1991)). A redução deste composto por meio de metais, como 0 níquel de Raney ou magnésio em álcoois inferiores como metanol ou etanol conduz a compostos de fórmulas gerais 6 e 10, que podem ser convertidos um no outro por meio de processos de oxidação, especiaimente de redução, por exemplo com dicromato de piridínio ou sob condições de uma oxidação de Oppenauer ou com borohidreto de sódio ou hidreto de lítio-alumínio. A preparação dos compostos de acordo com a invenção, que se encontram substituídos nas posições 15 e/ou 16, ocorre por meio da reacção de um composto de fórmula geral 4 03“ 14 com olefinas adequadas, como por exemplo, propeno, 2-metilpropeno, 2-buteno. ciofo-penteno, ciclo-hexeno ou 2,5-di-hidrofurano e, eventualmente, com a hidrogenação da ligação dupla 17l,l72 resultante. As restantes reacções dos compostos assim obtidos ocorrem de forma análoga às outras reacções dos compostos de fórmula geral 6.

Para preparação dos compostos de acordo com a invenção, que possuem um radical alquilo ou alcenilo, na posição 16, um composto de fórmula geral 4 pode também fazer-se reagir com um éster do ácido acrílico de fórmula H2C=CH-COOalquilo (alquilo = C|-C4-alquilo), de acordo com o esquema 3.

Esquema 3 =2'

i

GUííO

11

=2: O

'•—O'

Rb = -CH3, -C2H5; R2! = hidrogénio, Ci-Cs-alquiio; A e B = independentemente um do outro, hidrogénio ou Ci-Cj-alquilo.

Os compostos assim obtidos da fórmula geral 11 são, após cetalisação do grupo 20-ceto e hidrogenação da ligação dupla \lx,\T resultante, transformados em compostos de fórmula geral 12, os quais podem ser transformados com hidreto de lítio-alumínio em compostos 16-hidroximetilo de fórmula geral 13.

Os compostos da fórmula geral 13 podem ser convertidos, segundo processos paírão {vide, por exemplo, J. Hooz e S. S. Gilani, Can. J. Chem.' 46, 86 (1968)) nos correspondentes compostos 16-bromometilo, os quais sob as condições de uma redução de Birch podem ser reduzidos a compostos 16-metilo. Com isto, o anel A aromático é, também, reduzido com formação da estrutura 2,5(10)-dieno.

Os compostos da fórmula geral 13 podem ser convertidos por meio de oxidação segundo um processo em si conhecido, por exemplo, com dicromato de piridínio nos correspondentes 16-aldeídos, os quais após reacção com os fosforilídos correspondentes conduzem aos compostos 16-alcenilo de acordo com a invenção, que se podem converter por meio de uma hidrogenação nos compostos 16-alquilo.

Os 16-aldeídos podem ser convertidos, por meio de aquecimento com aril-hidrazinas segundo processos em si conhecidos (comparar, por exemplo, M. Pieper et al., Liebigs Am. Chem., 1334 (1986)) nas aril-hidrazonas, as quais fragmentam para compostos 16-exometileno por tratamento com base no sentido de uma reacção de Shapiro ou Bamford-Stevens. Altemativamente, os 16-aldeídos podem ser transformados, mediante reacção com derivados do ácido sulfónico, como por exemplo, halogenetos do ácido sulfónico ou anidros do ácido sulfónico, na presença de bases, como por exemplo, di-isopropilamida de lítio ou também hexametildissilazida de potássio em solventes inertes, como por exemplo, o tetra-hidrofurano, em ésteres do ácido enolsulfónico, os quais são transformados através de uma dissociação redutora, por exemplo, mediante tratamento com formiato de amónio na presença de quantidades catalíticas de um catalisador de paládio (II), como acetato de paládio (II) num solvente apropriado, como por exemplo o acetronitrilo, nos compostos 16-exometileno.

Os compostos de fórmulas gerais 11, 12 e 13 em conjunto com os derivados descritos no texto são todos novos e pertencem, como compostos intermediários de fórmula geral IV, ao objecto da presente invenção: 16 16

R|j = significa CHj. -C2H5.

Ri6= -COOalquilo, em que alquilo é um radical Ci-C4-alquilo, ou -CfTOH, ou CHO ou metileno, R17’ e R1'” = independentemente um do outro, um hidrogénio ou C|-C;,-alquiIo, R17' e R1= cada, um hidrogénio ou em conjunto, uma ligação, K = um átomo de oxigénio ou um grupo protector do cetal, R"1 = hidrogénio, Ci-Cs-alquilo.

Os compostos da fórmula geral 12 podem ser convertidos por meio de hidrólise alcalina nos correspondentes ácidos carboxílicos, os quais conduzem, por meio de descarboxilização e oxidação, por exemplo, por aquecimento com tetra-acetato de chumbo e acetato de cobre(II) em tolueno (vide, por exemplo, J. D. Bacha e J. K. Kochi, Teircihedron 24, 2215 (1968)) a derivados com uma ligação dupla 15,16. Os derivados com um grupo 14,17-0: ligado em ponte com uma ligação dupla 15,16 são também acessíveis por outros caminhos: 1

Transformação de um composto da fórmula geral 4 com anidrido do ácido maleico num produto de Diels-Alder, seguida de uma hidrogenação catalítica da ligação dupla

I

redução do produto de Diels-Alder para lactona com agentes redutores apropriados, como o borohidreto de sódio (vide, por exemplo, D. M. Bailey e R. F. Johnson, J. Org. Chem. 35, 3574 (1970)), oxidação do 20-álcool resultante, por exemplo, com clorocromato de piridínio e protecção da cetona como cetal conduz, após redução da lactona com agentes redutores adequados, como o hidreto de lítio-alumínio a um composto 15,16-bishidroximetilo. As funções hidroxi podem, sob condições adequadas ser condensadas num éter cíclico, por exemplo. Isto é realizado, preferencialmente, sob condições básicas tais como por meio de tratamento com derivados de ácido sulfónico como halogenetos de ácido sulfónico ou anidridos de ácido sulfónico na presença de bases, como por exemplo, piridina. 18 18

R13 = -CH3, -C2H5; R21 = hidrogénio, C;-C3-alquilo; A e B = independentemente um do outro, hidrogénio ou C|-C3-alquilo. 19 19

Para conversão de dióis vicinais em olefinas existe à escolha toda uma sEriejde rr^todos comuns ao técnico especializado (comparar, por exemplo,’'M! Ando et al., Chemistry Letters 879 (1986)). Por exemplo, um diol de fórmula geral 17 pode reagir com um orto-éster, como por exemplo, o ortoformiato de trimetilo com catálise ácida, por exemplo, com paratoluenosulfonato de piridínio, num solvente apropriado, mencionando-se aqui a título de exemplo o diciorometano. ou sem solvente, para dar origem ao orto-éster correspondente, o qual através de aquecimento num solvente adequado, como por exemplo o anidrido acético, fragmenta para uma olefina de fórmula geral 18.

Os compostos da fórmula geral 14, 15, 16, 17 e 18 em conjunto com os derivados descritos no texto são todos novos e pertencem, como compostos intermediários da fórmula geral V ao objecto da presente invenção:

em que R13 = significa CH3, -C2H5,

Rl3eRl6=em conjunto, um anel de fórmula parcial

Y b c16—o

X C15—0

c16—O /R"

em que 20 vjusd X e Υ = independentemente um do outro, cada um átomo de oxigénio ou dois átomos hidrogénio e Rm = Ci-C3-alquilo ou R13 e R16= cada, um grupo OH ou R13 e R16 = em conjunto, uma ligação e R1'’ e R17* = independentemente um do outro, um hidrogénio ou Ci-C3-alquilo, R17’ e R17’ = cada. um hidrogénio ou em conjunto uma ligação. K = um átomo de oxigénio ou um grupo protector do cetal, R21 = hidrogénio ou Ci-Cs-aíquilo.

Outros modelos de substituição no anel-D de esteróides com um grupo 14,17-02 ligado em ponte são produzidos, por exemplo, partindo de produtos de Diels-Alder de fórmula 19, preparados por reacção de um dieno de fórmula geral 4 com um éster alquílico do ácido carboxiacetileno (alquilo = C[-C4-alquilo): 21

Rlj = -CH3, -C2H5; R21 = hidrogénio, C|-C3-alquilo; A e B = independentemente um do outro, hidrogénio ou Ci-C3-alquilo; R15 = hidrogénio, C;-C3-alqui!o. A cetalisação do produto de ciclo-adição 19 resulta num composto de fórmula geral 21. A redução selectiva da ligação dupla 15,16 ocorre com magnésio num solvente adequado, de preferência, um álcool como metanol, e resulta num composto de fórmula 23, em que R15 representa, então, um átomo de hidrogénio. As adições 1,4 em 22 \ju^>è

compostos de fórmula 21 são realizadas de acordo com métodos em si conhecidos. Assim, por exemplo a reacção com cobre dimetílico em solventes adequados, como o tetra-hidrofurano origina um composto de fórmula geral 23 em que R13 representa, então, um grupo metilo. Por meio de hidrogenação catalítica de um catalisador de metal nobre, pode remover-se a ligação dupla 171,172 de cada fase intermediária de forma selectiva, de acordo com a necessidade. A função de éster de C16 pode ser modificada de múltiplas formas. Adicionalmente, em relação às possibilidades já descritas para a química sequencial de ciclo-adição com ésteres alquílicos do ácido acrílico, são no presente caso explicadas as seguintes: . Éter α,β saturado, como os compostos de fórmulas gerais 23 e 24, originam após redução com hidreto de lítio-alumínio, a conversão do álcool resultante num grupo de partida, tal como um éster de ácido sulfónico. que é, por exemplo, obtido por reacção com halogeneto do ácido sulfónico sob utilização de bases adequadas, como a piridina, com ou sem o auxílio de um solvente inerte, como o diclorometano e subsequente redução com agentes redutores apropriados, por exemplo, trietilborohidreto de lítio, os derivados 16-metilo. Éter α,β insaturado, como os compostos de fórmulas gerais 21 e 22, originam por tratamento com agentes redutores adequados, como hidreto de di-isobutilalumínio, eventualmente com o auxílio de ácidos de Lewis, por exemplo, cloreto de zinco, os derivados 16-hidroximetilo 15,16-insaturados. A conversão no correspondente éster de ácido carboxílico, em especial, do éster do ácido sulfónico ocorre de acordo com métodos em si conhecidos. Por exemplo, o álcool alílico com cloreto de acetilo em piridina é transformado no correspondente éster do ácido acético. Sob as condições de uma redução de Birch é, então, obtido o correspondente derivado 16-metilo 15,16-insaturado (para redução de Birch de acetatos de alilo comparar, por exemplo, R. T. Jacobs et al., J. Org. Chem. 55, 4051 (1990)). Por conseguinte, anel-A aromático é também reduzido sob formação da estrutura 2,5(10)-dieno.

23 23

Os compostos de fórmulas gerais 19, 20, 21, 22, 23 e 24 descritos no texto são todos novos e pertencem, como corhpostos intermediários da fórmula geral VI ao objecto da presente invenção: R21

em que R!j - significa CHj, -C2H5, R1" e R16 = cada, um hidrogénio ou em conjunto uma ligação, R15 = hidrogénio ou Ci-Cj-alquilo, R16 = -COOalquilo, em que alquilo é um radical Ci-Cd-alquilo ou CH2OH, ou CHO, ou um radical Ci-Cj-alquilo,

Rl,'eRl'’ = independentemente um do outro, um hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo, R e R = cada, um hidrogénio ou em conjunto uma ligação, K = um átomo de oxigénio ou um grupo protector do cetal, R21 = hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo.

Nos compostos acima mencionados de fórmulas gerais III, IV. V e VI aparece K.. quando se tratar de um grupo protector do cetal, preferencialmente, um grupo 1,2-etanodi-ilbis(oxi)- ou 2,2-dimetil-l,3-propanodi-ilbis(oxi). A redução dos compostos de fórmulas gerais 6, 7, 8 e 9 bem como dos correspondentes derivados, que são substituídos nas posições 15, 16, 171 ou 172 sob as condições em si conhecidas de uma redução de Birch {vide, por exemplo, J. Fried, J. A. Edwards. Organic Reactions in Steroid Chemistry, de Nostrand Reinhold Company 1972, págs. i-60) conduz aos correspondentes derivados 3-metoxi-A2, Δ5(10). Estes podem por meio de reacção com ácidos minerais diluídos e eventualmente uma oxidação subsequente do grupo 20-hidroxi segundo processos padrão como, por exemplo, com dicromato de piridínio, ser transformados nas A4-3-cetonas de fórmula geral (I) de acordo com a

24 24

acordo com processos padrão {vide, por exemplo, D. Burn e V. Petrow J. Chem. Soc., 364 (1962)) em A5(10)-3-cetonas as quais podem ser convertidas, por meio de uma bromação-desidrobromação e eventualmente uma subsequente oxidação do grupo 20-hidroxi em A4,A9-3-cetonas de fórmula geral (I) {vide, por exemplo, J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, de Nostrand Reinhold Company 1972, págs. 265-374)! A cetalisação da A4,A9-3-cetona segundo processos padrão conduz aos Δ5(10),Δ9(1 l)-3-cetais, os quais se dissociam sob condições acídicas suaves, por exemplo, com ácido acético aquoso, em Δ5(10),Δ9(1 l)-3-cetonas. A desconjugação da Δ4,Δ9-3-οεΐθΜ pode também eventualmente, ser realizada por tratamento com ácidos, por exemplo, ácido clorídrico aquoso sob adição de um codissolvente como a acetona. A reacção das dienonas desconjugadas obtidas com agentes oxidantes (comparar, por exemplo, com DE 2748250 C2), como a 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona em solventes adequados, por exemplo, diclorometano, conduz após remoção de eventualmente grupos protectores eventualmente disponíveis, às Δ4,Δ9,Δ11-3-cetonas de fórmula geral (I).

Os passos seguintes valem, regra geral, para a formação dos radicais R6, R6 e R7. A inserção de uma ligação dupla 6,7 ocorre através de uma bromação do éter dienólico e subsequente dissociação do brometo de hidrogénio {vide, por exemplo, J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, de Nostrand Reinhold Company 1972, págs. 265-374) ou também por reacção com cloroanilo ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona. A bromação do éter dienólico pode ocorrer, por exemplo, de forma análoga ao procedimento descrito no Steroids 1, 233 (1965). A dissociação do brometo de hidrogénio ocorre por aquecimento da ligação 6-bromo com agentes básicos, como por exemplo, brometo de lítio ou carbonato de lítio em solventes apróticos, como dimetilformamida a temperaturas de 50-150°C ou então aquecendo as ligações 6-bromo em colidina ou lutidina. .Λ·**'' 25 /

Para compostos com uma função 6,7-metileno a inserção ocorre do mesmo mo|o, a partir de dienona por meio da reacção com metilido de dimetilsulfoxónio em que, no presente caso, surge, no entanto, uma mistura de isómeros α e β (a proporção depende dos substratos utilizados e situa-se em cerca de 1:1), que podem, por exemplo, ser separados por cromatografía de colunas.

Compostos com R7 igual a alquilo são preparados a partir de compostos 4,6-dien-3-ona por meio de uma 1,6-adição, de acordo com métodos conhecidos (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, de Nostrand Reinhold Company 1972, págs. 75-82; A. Hosomi e H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 99, 1673 (1977)). A inserção das funções 7-alquilo verificam-se em geral, no presente caso, por meio dos compostos dialquil-cobre-lítio.

Compostos nos quais R6 representa um átomo de cloro e R6 e R7 formam uma ligação adicional conjunta, são igualmente preparados a partir de compostos 4,6-dien-3-ona. Para tal, é primeiramente epoxidada a ligação dupla 6,7 sob utilização de perácidos orgânicos, como por exemplo, ácidos metacloroperbenzóicos em cloreto de metileno, eventualmente na presença de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (vide W. Adam, J.-C. Liu e O. Rodriguez, J. Org. Chem. 38, 2269 (1973)). A abertura deste epóxido e a eliminação do grupo 7a-hidroxi primeiramente formado ocorre, por exemplo, por reacção com gás de cloreto de hidrogénio em ácido acético glacial (vide, entre outros, DE-A 11 58 966 e DE-A 40 06 165). A inserção de um grupo 6-metileno pode, por exemplo, ocorrer a partir de um derivado 3-amino-3,5-dieno por reacção com formalina em soluções alcoólicas, sob formação de um grupo 6a-hidroximetilo e subsequente dissociação de água acídica, por exemplo, com ácido clorídrico em dioxano/água. A dissociação de água também pode ocorrer de forma a que primeiramente seja introduzido um grupo lábeis e depois eliminado. Como grupos lábeis são adequados, por exemplo, o mesilato, tosilato ou benzoato (vide DE-A 34 02 329, EP-A 150157, US 4 584 288(86); K. Nickisch, S. Beier, D. Bittler, W. Elger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E. Schillinger e R. Wiechert, J. Meá. Chem. 34, 2464 (1991)). 26 26

Uma possibilidade adicional para a preparação dos compostos 6-metileno consiste na' reacção directa das 3-cetonas 4(5) insaturadas com acetais do formaldeído na presença de acetato de sódio, por exemplo, com cloreto de fosforoxi ou pentacloreto de fósforo em solventes adequados, como clorofórmio (vide, por exemplo, K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent e R. Wiechert, Synthesis 34, (1982)). Uma possibilidade adicional para inserção do grupo 6-metileno consiste na transformação de uma Δ4-3-cetona num éter dienólico, sua reacção com dimetilformamida e cloreto de fosforoxi para formação do aldeído e sua redução com borohidretos complexos e subsequente dissociação de água com ácidos minerais de acordo com métodos em si conhecidos (vide WO 90/12027).

Os compostos 6-metileno podem ser utilizados para a preparação de compostos da fórmula geral (I), nos quais R6 é igual a metilo e R6 e R7 formam uma ligação adicional conjunta.

Para tal, pode ser utilizado um processo descrito, por exemplo, por D. Burn, D. N. Kirk e V. Petrow em Tetrahedron 21, 1619 (1965), no qual é alcançada uma isomerização da ligação dupla por aquecimento dos compostos 6-metileno em etanol com 5% de paládio-carvão como catalisador, o qual é previamente tratado com hidrogénio ou por aquecimento com uma quantidade reduzida de ciclo-hexeno. A isomerização pode também verificar-se com um catalisador não tratado previamente, quando à mistura da reacção for adicionada uma quantidade reduzida de ciclo-hexeno. O aparecimento de porções reduzidas de produtos hidrogenados pode ser impedida por adição de um excesso de acetato de sódio. A preparação de derivados de 6-metil-4,6-dien-3-ona pode, no entanto, ocorrer também directamente (vide K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent e R. Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 712, (1983)).

Compostos, nos quais R6 representa uma função α-metilo, podem ser preparados a partir de compostos 6-metileno por meio de hidrogenação sob condições adequadas. Os melhores resultados (hidrogenação selectiva da função exo-metileno) são alcançados por meio de hidrogenação de transferência (E. A. Brande, R. P. Linstead e P. W. D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Aquece-se o derivado 6-metileno num solvente adequado, como por exemplo, etanol, na presença de um doador de hidreto, como por exemplo, ciclo-hexeno e de um catalisador de metal nobre, por exemplo, platina ou 27 27

porções reduzidas de compostos 6p-metilo podem ser isomeradas de forma ácida (vide. por exemplo, D. Bum, D. N. Kirk e V. Petrow, Tetrahedron 21, 1619 (1965)). A alquilação de derivados 17-acetilo às cetonas homólogas pode ocorrer não só, tal como já descrito, em compostos com anel-A aromáticos, mas também num outro decurso da síntese em derivados protegidos adequadamente. A inserção de um substituinte 21-OH ocorre em compostos 20-ceto devidamente protegidos, de acordo com processos em si conhecidos, tal como a oxidação directa de um enolato (vide, por exemplo, E. Vedejs, D. A. Engler e J. E. Telschow, J. Org. Chem. 43, 188 (1978) e J. C. Anderson e S. C. Smith, Synlett 1990, 107) ou a reacção do enolato no correspondente iodeto, substituição do iodeto por acetato e hidrólise do acetato. Com isto, as misturas de diastereoisómeros, eventualmente resultantes podem ser separadas por cromatografia.

Após inserção de todos os radicais são ainda dissociados grupos protectores ainda presentes, segundo o processo padrão.

Os compostos obtidos da fórmula geral (I) com RJ igual a oxigénio podem, caso desejado, ser convertidos, por reacção com hidrocloreto de hidroxilamina na presença de terc.-aminas a temperaturas entre -20 e +40°C, nas oximas (fórmula geral (I) com RJ significando N-OH, em que o grupo hidroxi pode estar em posição sin ou anti). A remoção do grupo 3-oxo originando um produto final da fórmula geral (I) com R3 significando dois átomos de hidrogénio pode, por exemplo, segundo a publicação apresentada na DE-A-2805490 ocorrer por meio de dissociação redutora do tiocetal.

Os exemplos que se seguem servem para uma explicação mais detalhada da invenção:

28

Exemplo 1 14,17-Eteno-19-norpregn-4-en-3.20-diona a) 3-Metoxi-19-norpregna-1,3,5( 10), 14,16-pentaen-20-ona 84,2 g de 3-metoxi-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10),15-tetraen-20-in-17P-ol (J. Med. Chem., 11, 924 (1968)) são aquecidos até 110°C sob agitação em 875 ml de ácido fórmico a 86%. Após 2 horas deixa-se arrefecer sob adição de 1000 ml de água. O precipitado sólido é filtrado, seco e submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 47,8 g de la).

Pf. : 152-155°C 'H-NMR (CDCb): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,08 (m, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,74 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H, H-16) b) 3 -Metoxi -14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ona

Uma solução de 200 g da substância descrita em la) em 2,5 1 de benzeno é aquecida a 160°C, sob uma pressão de etileno a 300 bar, durante 240 horas. Após o arrefecimento, a mistura da reacção é concentrada e o resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 175 g de lb). 'H-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,07 e 6,14 (2d, J = 6Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 6,65 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) c) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)- tneno 29 \juOa A uma solução de 25 g do composto descrito em 1b) em 175 ml de diclorbmetar® são r' --.v adicionados à temperatura ambiente sob agitação 75 ml de etilenoglicol, 63 ml de ortoformiato de trimetilo e 1,25 g de ácido p-toluenosulfónico. Após 90 minutos são adicionados 15 ml de trietilamina e 100 ml de diclorometano e a mistura de reacção é lavada três vezes com solução de hidrogenocarbonato de sódio concentrada. A fase orgânica é seca em carbonato de potássio, filtrada e concentrada. São obtidos 31 g de lc). ‘H-NMR (CDC13): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,37 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,95-4,05 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,97 e 6,01 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H.H-1) d) 20,20-[l ,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-eteno-19-norpregna-2,5( 10)-dieno A 2,2 1 de amoníaco líquido é adicionada, a -70°C, uma solução de 31 g do composto descrito em lc) numa mistura de 400 ml de tetra-hidrofurano e 70 ml de terc.-butanol. A esta mistura são adicionados, sob agitação, 16 g de lítio em porções. Deixa-se aquecer até -40°C adiciona-se, gota a gota, 350 ml de etanol 5,5 horas depois, deixa-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e uma solução de cloreto de sódio concentrada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada· sob vácuo. São obtidos 23,1 g de ld) cristalino, os quais são transformados sem purificação adicional nos passos seguintes. 'H-NMR (CDC13): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH3); 3,88-4,03 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,63-4,67 (m, 1H, H-2); 5,93 e 6,07 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172) e) 14,17-Eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona

Uma solução de 2,7 g do composto descrito em ld) é feito reagir sob agitação, em $0 ml de tetra-hidrofurano e 150 ml de acetona com 7,8 ml de ácido clorídrico 4-normal. Após 2 horas, o solvente é removido e o resíduo é recristalizado em éter di-isopropílico. São obtidos 1,72 g de le).

Pf.: 139-143°C ]H-NMR (CDCI3): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,88 (s largo, 1H, H-4); 6,04 (s, 2H, H-171 eH-172)

Exemplo 2 14,17-Eteno-19-norpregna-4,6-dien-3.20-diona a) 3-Etoxi-14,17-eteno-19-norpregna-3,5-dien-20-ona A uma solução de 2,02 g do composto descrito em le) em 80 ml de tetra-hidrofurano são adicionados, sob agitação, 6,1 ml de etanol, 6,1 ml de ortoformiato de trietilo e 145 mg de ácido p-toluenossulfónico. Após 2 horas à temperatura ambiente, são adicionados 2,5 ml de trietilamina, diluído com solução de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio concentrada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. São obtidos 3,3 g de 2a) colo óleo incolor, 0 qual é transformado no passo seguinte sem purificação adicional no passo seguinte. b) 14,17-Eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona

Uma solução de 3,3 g do composto descrito em 2a) em 41 ml de dioxano e 10 ml de água é misturada com 16 ml de uma solução de acetato de sódio a 10% e depois misturada com 890 mg de l,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína, a 0°C sob agitação. Após 15 minutos, a mistura de reacção é adicionada a água gelada e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução de cloreto de sódio concentrada, seca 31 31

em sulfato de sódio e filtrada numa suspensão de 2,4 g de carbonato de lítio e 3,4 /de brometo de lítio em 120 ml de dimetilformamida. A mistura é aquecida, sob destilação do acetato de etilo a 150°C. Após uma hora deixa-se arrefecer, dilui-se a mistura da reacção com água e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e uma solução de cloreto de sódio concentrada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de n-Hexano e acetato de etilo. São obtidos 880 mg de 2b).

Pf.: 150-152°C [a]D20 =+172,3° (CHC13; c = 0,510) 'H-NMR (CDC13): d - 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, H-21); 5,82 (s largo, 1H, H-4); 5,92 e 6,04 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 6,20-6,32 (m, 2H, H-6 e H-7)

Exemplo 3 73-Metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona

Uma suspensão de 1,9 g de iodeto de cobre(I) em 25 ml de éter dietílico é misturada, gota a gota, a 0°C, com 8,5 ml de uma solução 1,6 molar de metil-lítio em éter dietílico. Após 30 minutos de agitação a 0°C, são adicionados 40 ml de tetra-hidrofurano e, depois, a -40°C, são adicionados, gota a gota, 1,23 ml de eterato de borotrifluoreto e posteriormente, adicionada gota a gota uma solução de 340 mg do composto descrito em 2b) em 15 ml de tetra-hidrofurano. Deixa-se aquecer até à temperatura ambiente dentro de 4 horas, agita-se durante mais 72 horas e adiciona-se a mistura da reacção a 100 ml de uma solução de cloreto de amónio concentrada. A mistura é extraída quatro vezes com acetato de etilo, as fases orgânicas juntas são lavadas com água, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Após cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano, são obtidos 46 mg de 3).

Pf.: 133-135°C

'H-NMR (CDC13): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 7-CH3); 2,2 3H, H-21); 5,83 (s largo, 1H, H-4); 6,05 (s, 2H, H-171 e H-172)

Exemplo 4 14,17-Eteno-19-norpregna-4.9-dien-3,20-diona a) 14,17-Eteno-19-norpregn-5(l 0)-en-3,20-diona A uma suspensão de 3,0 g do composto descrito em ld) em 60 ml de acetona é adicionada, gota a gota, sob agitação à temperatura ambiente, uma solução de 2,1 g de di-hidrato de ácido oxálico em 30 ml de água. Após 2 horas, é misturada com 150 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio concentrada e extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas juntas são lavadas com uma solução de cloreto de sódio concentrada, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 1,51 g de 4a).

Pf.: 96-110°C [a]D20 = +231,6° (CHCb; c = 0,505) ’Η-NMR (CDCI3): δ = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 2,72 e 2,82 (2d largo, J = 20 Hz, cada 1H, H-4); 6,04 e 6,10 (2d, J = 6 Hz, cada 1 Η, Η-171 e Η-172) b) 14,17-Eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona

Uma solução de 500 mg do composto descrito em 4a) em 6,5 ml de piridina é misturada, sob agitação com 530 mg de perbrometo-brometo de piridínio, durante uma hora à temperatura ambiente e depois agitada por mais 2 horas a 50°C. Após 0 arrefecimento, a mistura de reacção é agitada em 20 ml de ácido clorídrico 6-normal e extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas juntas são lavadas com água e uma solução de cloreto de sódio concentrada, secas em sulfato de sódio, filtradas e 33

/ / concentradas. O resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 0,31 g de 4b).

Pf.: 152-158°C [a]D20 = -200° (CHC13, c = 0,496) 'H-NMR (CDC13): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,72 (s largo, 3H, H-4); 6,03 (s, 2H, H-171 e H-172)

Exemplo 5 21 -Hidroxi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3.20-diona a) 3,3 ;20,20-bis[2,2-dimetil-1,3-propanodi-ilbis(oxi)]-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-eno A uma solução de 3,2 g do composto descrito em le) em 30 ml de tolueno são adicionados, sob agitação, 2,08 g de 2,2-dimetilpropano-l,3-diol, 2,7 ml de ortoformiato de trimetilo e 190 mg de ácido p-toluenossulfónico. Após 2 horas é misturada com 5 ml de trietilamina, diluída com acetato de etilo, lavada cinco vezes com água e uma vez com uma solução de coreto de sódio concentrada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 3,85 g de 5a) como espuma. ‘H-NMR (CDC13): d = 0,72, 0,88, 0,94, 1,07 e 1,19 ppm (5s, 15H, cetal-CH3 e H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,17-3,78 (m, 8H, cetal-OCH2); 5,88 e 5,95 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172) b) 3,3-[2,2-Dimetil-1,3-propanodi-ilbis(oxi)]-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-20-ona

Uma solução de 3,85 g do composto descrito em 5a) em 50 ml de diclorometano é misturada com 11 g de gel de sílica (0,063 - 0,2 mm) e 1,1 ml de uma solução de ácido 34

oxálico aquosa e agitada intensivamente durante 30 minutos'. Adiciona-se 100 ml de uma lixívia de soda cáustica 1-normal e 100 ml de diclorometano, agita-se durante 5 minutos, deixa-se assentar, filtra-se, lava-se o resíduo com diclorometano, lavam-se as fases orgânicas juntas com uma solução de cloreto de sódio concentrada, seca-se em sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. O resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 1,93 g de 5b) como espuma. ‘H-NMR (CDCI3): d = 0,85 e 0,88 ppm (2s, 6H, cetal-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,42-3,70 (m, 4H, cetal-OCH2); 5,98 e 6,07 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172) c) 3,3 -[2,2-Dimetil-1,3-propanodi-ilbis(oxi)]-21 -iodo-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-20-ona A uma solução de 1,9 ml de N-ciclo-hexilisopropilamina em 10 ml de tetra-hidrofurano são adicionados, gota a gota, a -40°C, a 3,9 ml de uma solução 1,6-molar de n-butil-lítio em hexano. Após 15 minutos de agitação é adicionada, gota a gota, uma solução de 1,93 g da substância descrita em 5b) em 15 ml de tetra-hidrofurano. Após 30 minutos de agitação a -30°C, a solução é arrefecida para -50°C e depois bombeada via uma mangueira de teflon parà uma solução de 1,37 g de iodo em 10 ml de tetra-hidrofurano, arrefecida a -50°C. A mistura da reacção é aquecida, por um período de 2 horas até à temperatura ambiente, depois adicionada a uma solução de cloreto de amónio concentrada e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução de tiossulfato de sódio concentrada e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio concentrada, seca em sulfato de sódio e concentrada. São obtidos 2,6 g de 5c) como resina amarela clara, a qual sem purificação adicional é transformada no passo seguinte. ‘H-NMR (CDCI3): d = 0,88 ppm (s, 6H, cetal-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 3,42-3,70 (m, 4H, cetai-OCH2); 3,90 e 3,99 (2d, J = 12 Hz, cada 1H, H-21); 6,07-6,18 (m, 2H, H-171 e H-172)

I

Uma solução 2,6 g da substância descrita em 5c) em 10 ml de dimetilformamida é misturada com 4,9 g de acetato de potássio, agitada durante 80 minutos a 80°C, adicionada a água, após o arrefecimento e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio concentrada, seca em sulfato de sódio e concentrada. São obtidos 1,99 g de 5d) como resina incolor, a qual sem purificação adicional é transformada no passo seguinte. 'H-NMR (CDCI3): d = 0,88 ppm (s, 6H, cetal-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, acetiloxi-CH3); 3,42-3,72 (m, 4H, cetal-OCHy: 4,67 e 4,85 (2d, J = 15 Hz, cada 1H, H-21); 5,99 e 6,12 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172) e) 21 -(Acetiloxi)-14,17-eteno-19-norpregn-5 (10)-en-3,20-diona

Uma solução de 1,99 g da substância descrita em 5d) em 10 ml de tetra-hidrofurano é misturada com 100 ml de ácido acético a 70% e agitada durante 60 minutos à temperatura ambiente e subsequentemente 60 minutos a 40°C. A mistura de reacção é adicionada a água, neutralizada com lixívia de soda cáustica e extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas juntas são lavadas com uma solução de cloreto de sódio concentrada, secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 1,15 g de 5e).

Pf.:126-128°C [a]D20 = +199,6° (CHCb, c = 0,500) 'H-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, acetiloxi-CH3); 4,67 e 4,84 (2d, J = 16 Hz, cada 1H, H-21); 6,02 e 6,14 (2d, J = 6 Hz, cada IH, H-171 e H-172) f) 21 -(Acetiloxi)-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona 36 36

Uma solução de 500 mg da substância descrita em 5e) em reagir com 1 ml de ácido clorídrico 4-normal, agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e concentrada até à secura. São obtidos 500 mg de 5f) como espuma, o qual é transformado sem qualquer purificação adicional no passo seguinte. 'H-NMR (CDCls): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, acetiloxi-CH3); 4,68 e 4,83 (2d, J = 16 Hz, cada 1H, H-21); 5,86 (s largo, 1H, H-4); 6,02 e 6,10 (2d, J = 6 Hz, cada ΙΗ,Η-171 eH-172) g) 21-Hidroxi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona

Uma solução de 500 mg da substância descrita em 5f) em 15 ml de acetona é feita reagir com 1,8 ml de solução de carbonato de potássio aquosa a 10%, agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois adicionada a água. Acidifica-se com ácido clorídrico 1-normal para um pH 5, extrai-se três vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas juntas com uma solução de cloreto de sódio concentrada, seca-se com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. O resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 282 mg de 5g).

Pf.:'160-163°C [a]D20 = +162,3° (CHC13, c = 0,510) 'H-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = 5 Hz, 1H, OH); 4,23 e 4,42 (2dd, J = 16 Hz e 5 Hz, cada 1H, H-21); 5,87 (s largo, 1H, H-4); 5,87 e 6,10 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 eH-172)

Exemplo 6 21-Hidroxi-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona a) 21 -(Acetiloxi)-14,17-eteno-19-norpregn-4,9-dien-3,20-diona 37 540 mg da substância descrita em 5e) são transformados de acordo com o méredo descrito no exemplo 4b). Obtêm-se 292 mg de 6a).

Pf.: 182-184°C [a]D20 = -106,6° (CHCI3, c = 0,495) 'H-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, acetiloxi-CH3); 4,69 e 4,83 (2d, J = 16 Hz, cada 1H, H-21); 5,72 (s largo, 1H, H-4); 6,02 e 6,10 (2d, J = 6 Hz, cada ΙΗ,Η-171 andH-172) b) 21 -Hidroxi-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona 270 mg da substância descrita em 6a) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo 5g). Obtêm-se 159 mg de 6b).

Pf.: 143-146°C [a]D20 = -171,4° (CHC13, c = 0,505) ‘H-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,33 (s largo, 1H, OH); 4,24 e 4,43 (2d largo, J = 16 Hz, cada 1H, H-21); 5,72 (s largo, 1H, H-4); 5,95 e 6,10 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 eH-172)

Exemplo 7 21 -Metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3.20-diona a) 3-Metoxi-21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ona A uma solução de 1,5 ml de di-isopropilamina em 15 ml de tetra-hidrofurano adiciona-se, gota a gota, a -20°C, 6,6 ml de uma solução 1,6-molar de n-butil-lítio em hexano, agita-se subsequentemente mais 30 minutos a 0°C, adiciona-se, gota a gota, a -30°C, uma solução de 2,4 g da substância descrita em lb) e 0,78 ml de 1,3-dimetilimidazolin-2-ona em 46 ml de tetra-hidrofurano e agita-se durante mais 30 minutos a -30°C. Em seguida, adiciona-se, gota a gota, 0,66 ml de iodeto de metilo e deixa-se aquecer até 38

0°C. Agita-se a mistura de reacção numa solução de cloreto de amónrn^jicenu-^a, dilui-se com água, extrai-se três vezes com acetato de etilo. lavam-se as fases orgânicas juntas com uma solução de cloreto de sódio concentrada, seca-se em sulfato de sódio e concentra-se. O resíduo é cristalizado em éter di-isopropílico. São obtidos 2,12 g de 7a).

Pf.: 94°C [a]D20 = +170,8° (CHC13, c = 0,505) ‘H-NMR (CDC13): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 6,05 e 6,12 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J - 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 21 -Metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-20-ol-3-ona 1,9 g da substância descrita em 7a) são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo ld). O produto bruto é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 750 mg de um produto intermediário, os quais são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo le). Após cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano, obtêm-se 317 mg de 7b). ‘H-NMR (CDCI3): d = 0,89 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (1,03) (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,70 (dd, J = 8 e 3 Hz, 1H, H-20); 5,83 (5,85) (s largo, 1H, H-4); 5,89 e 5,94 (5,96 e 6,02) (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172) (Sinais do 2o diaesterioisómero em parêntesis) c) 21 -Metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona A uma suspensão de 1,67 g de dicromato de piridínio em 15 ml de dimetilformamida é adicionada, sob agitação, uma solução de 300 mg do composto descrito em 7b) em 40 ml de diclorometano. A mistura é agitada durante uma hora à temperatura ambiente, misturada com 50 ml de acetato de etilo, agitada durante mais uma hora e depois filtrada. O filtrado é lavado cinco vezes com água e depois com uma solução de cloreto 39

l^y;i V__ de sódio concentrada, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentradò>©,jesíduc/e purificado por meio de HPLC. São obtidos 100 mg de 7c).

Pf.: 140-149°C

[a]D20 = +147,0° (CHC13; c = 0,510) ‘H-NMR (CDCls): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,86 (s largo, 1H, H-4); 6,02 (s, 2H, H-171 e H-172)

Exemplo 8 21 -Metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona a) 20,20-[l ,2-etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-31 -metil-14,17-eteno-19-norpregna- l,3,5(10)-trieno A uma solução de 21,3 g do composto descrito em 7a) em 250 ml de tolueno são adicionados, à temperatura ambiente e sob agitação, 62 ml de etilenoglicol, 52 ml de ortoformiato de trimetilo e 1,0 g de ácido toluenossulfónico. Aquece-se durante 8 horas a 60°C. Após arrefecimento são adicionados 15 ml de trietilamina e 250 ml de acetato de etilo e a mistura lavada três vezes com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio concentrada. A fase orgânica é seca em carbonato de potássio, filtrada e concentrada. São obtidos 27 g de 8a), os quais são transformados sem purificação adicional no passo seguinte. ‘H-NMR (CDCfi): d = 0,94 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,95-4,18 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,98 (s, 2H, H-171 e H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-2,5(10)-dieno 40 40

Λ-ASsg 27 g da substância descrita em 8a) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo 1 d). Obtêm-se 18,9 g de 8b). 'H-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,95 (s, 3H, H-18); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,93-4,10 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,62-4,67 (m, 1H, H-2); 5,92 (s, 2H, H-171 e H-172) c) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-21 -metil-14,17-eteno-19-norpregn-5( 10)-en-3-ona

Uma solução de 18,2 g da substância descrita em 8b) em 700 ml de tetra-hidrofurano é feita reagir, sob agitação, com 250 ml de uma solução de cloreto de amónio concentrada e 18 ml de solução de ácido oxálico concentrada e agitada durante 6 horas. Subsequentemente, é diluída com água e extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas juntas são lavadas com uma solução de cloreto de sódio concentrada, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 11,0 g de 8c) como espuma.

[a]D20 = +169,6° (CHCI3; c = 0,510) 'H-NMR (CDCI3): δ = 0,92 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0, 97 (s, 3H, H-18); 2,72 e 2,82 (2d largo, J = 20 Hz, cada 1H, H-4); 3,95-4,12 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,87-5,98 (m, 2H, H-171 e H-172) d) 21 -Metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona 11 g da substância descrita em 8c) são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo 4b). Obtêm-se 3,75 g de 8d).

Pf: 145-146°C

[a]D20 = -180,1° (CHCI3, c = 0,510) 41 41

'H-NMR (CDCb): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J largo, 3H, H-4); 6,03 (s, 2H, H-171 e H-172)

Exemplo 9 21 -Metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-diona a) 3,3-[2,2-Dimetil-1,3-propanodi-ilbis(oxi)]-21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-5(10),9(1 l)-dien-20-ona A uma solução de 3,5 g do composto descrito em 8d) em 30 ml de diclorometano são adicionados, sob agitação, 2,87 g de 2,2-dimetilpropano-l,3-diol, 1,4 ml de ortoformiato de trimetilo e 100 mg de ácido p-toluenossulfónico. Após 3 horas é diluída com diclorometano, lavada com água e com uma solução de cloreto de sódio concentrada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 3,84 g de 9a) como espuma. ‘H-NMR (CDCI3): d = 0,82 e 0,89 ppm (2s, 6H, cetai-CH3); 1,09 (s, 3H, H-18); 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,42-3,52 (m, 2H, cetal-OCH2); 3,57-3,68 (m, 2H, cetal-OCH2); 5,45-5,53 (m, 1H, H-l 1); 6,03 e 6,12 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172) b) 21 -Metil-14,17-eteno-19-norpregna-5( 10),9( 11 )-dien-3,20-diona 500 mg do composto descrito em 9a) são dissolvidos, por meio de raios ultravioleta, em 25 ml de ácido acético a 70% e 5 ml de tetra-hidrofurano e subsequentemente agitados durante 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida, neutraliza-se, sob agitação, com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio concentrada. Extrai-se três vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas juntas com uma solução de cloreto de sódio concentrada, seca-se em sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. São obtidos 480 mg de 9b), os quais são transformados sem purificação adicional no passo seguinte.

42 42

Ή-NMR (CDC13): δ = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = largo, 2H, H-4); 5,53-5,60 (m, 1H, H-ll); 6,07 e 6,13 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172) c) 21-Metil-l4,17-eteno-19-norpregna-4,9,l l-trien-3,20-diona 480 mg do composto descrito em 9b) são dissolvidos em 40 ml de diclorometano e feitos reagir com 600 mg de 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona. Agita-se durante 4 horas à temperatura ambiente, filtra-se, lava-se o filtrado com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio concentrada, uma solução de tiossulfato de sódio concentrada e novamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio concentrada, seca-se em sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. O resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano. São obtidos 206 mg de 9c).

Pf.: 117-119°C [a]D20 = -27 8,8° (CHC!3, c = 0,500) ‘H-NMR (CDC13): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s largo, 3H, H-4); 5,99 e 6,08 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 6,04 (d, J = 12 Hz; 1H, H-l 1); 6,44 (d, J = 12 Hz; 1H, H-12)

Exemplo 10 171 -Metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona a) 3-Metoxi-16-metil-19-norpregna-1,3,5(10), 14,16-pentaen-20-ona

Uma suspensão de 15,2 g de iodeto de cobre(I) em 50 ml de éter dietílico é adicionada, gota a gota, a 0°C, a 90 ml de uma solução 1,6-molar de metil-lítio em éter dietílico. Após 30 minutos de agitação, são adicionados, gota a gota, a -70°C, 12 ml de trietilamina e posteriormente 11 ml de clorosilano de trimetilo. Subsequentemente, é adicionada, gota a gota, uma solução de 15 g do composto descrito em la) em 220 ml 43 de tetra-hidrofurano. Deixa-se agitar durante mais 2 horas a -70°<Sv, adicionam-se, depois, 100 ml de uma solução de cloreto de amónio ..concentrada, aquece-Se até à temperatura ambiente, agita-se com 400 ml de acetato de etilo, filtram-se os componentes sólidos e extrai-se a fase aquosa novamente com acetato de etilo. As fases orgânicas juntas são lavadas quatro vezes com uma solução de cloreto de amónio semi-concentrada, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo é dissolvido, por meio de raios ultravioletas, em 500 ml de acetonitrilo. À solução adicionam-se 10,9 g de acetato de paiádio(II) e aquece-se durante 20 horas a 80°C. Após o arrefecimento adicionam-se 400 ml de acetato de etilo, filtra-se por sucção por celite e concentra-se. O resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e n-hexano. São obtidos 5,03 g de 10a).

Pf.: 166-167°C [a]D20 = +459,2° (CHC13, c = 0,505) lH-NMR (CDC13): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,37 e 2,40 (2s, 6H, I6-CH3 e H-21); 3,80 (s, 3H, 3-OCH3); 5,92 (d, J = 2 Hz, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,75 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 3-Metoxi-171 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ona 5,0 g do composto descrito em 10a), são transformados pelo método descrito no exemplo lb). Obtêm-se 3,38 g de 10b) como espuma. 'H-NMR (CDCI3): d = 0,85 ppm (s, 3H, H-18); 1,74 (s larga, 17'-CH3); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 5,67 (s larga, H-172); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) c) 171 -Metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona 500 mg do composto descrito em 10b) são transformadas segundo os métodos descritos nos exemplos lc), ld) e le). Obtêm-se 344 mg de 10c).

44 44

Pf.: 137°C [a]D20 = + 109,6° (CHC13, c = 0,500) 'H-NMR (CDCI3): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,70 (s larga, 17'-CH3); 2,16 (s, 3H, H-21); 5,58 (s larga, 1H, H-172); 5,84 (s larga, 1H, H-4)

Exemplo 11 171 -Metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3.20-diona 250 mg do composto descrito em 10c) são transformados pelos métodos descritos nos exemplos 2a) e 2b). Obtêm-se 102 mg de 11).

Pf.: 132-136°C 'H-NMR (CDCI3): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,69 (s larga, 17'-CH3); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,47 (s larga, 1H, H-172); 5,80 (s larga, 1H, H-4); 6,17-6,30 (m, 2H, H-6 e H-7)

Exemplo 12 (17 lR)-171 -Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona a) 3-Metoxi-171 -metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ona 2,75 g do composto descrito em 10b) são dissolvidos em 125 ml de tetra-hidrofurano, em agitação. Adicionam-se 765 mg de paládio a carvão activado (10%). coloca-se 0 aparelho sob hidrogénio e agita-se até que a absorção de hidrogénio tenha terminado. Após a filtração da solução por celite, ela é concentrada sob vácuo. Obtêm-se 2,9 g de 12a) como espuma. 'H-NMR (CDCI3): d = 0,88 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (1,10) (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17'-CH3); 2,08 (2,11) (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

45 *T / (Sinais do 2o diaesterioisómero em parêntesis) b) (171R)-171 -Metil-14,17-etano-19-norpregn-5( 10)-en-3,20-diona / / 2,9 g do composto descrito em 12a) é transformado de acordo com os métodos descritos nos exemplos lc), ld) e 8c). Obtêm-se 209 mg de 12b), 310 mg de ambos os C-171-epímeros de 20,20-[ 1,2-etanodi-ilbis(oxi)]-171 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona na mistura com (17l5)-171-metil-14,17-etano-19-norpregn-5(10)-en-3,20-diona, bem como 1,36 g de ambos os C-17'-epímeros de 20,20-[l,2-etanodi-ilbis(oxi)]-17l-metil-14,17-etano-19-norpregn-5( 10)-en-3-ona. ‘H-NMR (CDC13): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17‘-CH3); 2,06 (s, 3H, H-21) c) (171R)-171 -Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 190 mg de 12b) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo le). Obtêm-se 105 mg de 12c). 'H-NMR (CDC13): d - 0,95 ppm (s, 3H, H-18): 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17'-CH3); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,81 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 13 (17^-171 -Metil-14,17-etano-19-norpre,gn-4-en-3,20-diona 300 mg da mistura de ambos os C-17'-epímeros, 20,20-[l,2-etanodi-ilbis(oxi)]-17'-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona e (1715)-171 -metil-14,17-etano-19-norpregn-5(10)-en-3,20-diona. descrita em 12b), são transformados de acordo com o método descrito no exemplo le). Obtêm-se 77 mg de 12c) e 122 mg de 13).

46 'H-NMR (CDC13): d = 0,68 ppm (dd, J = 6 Hz e 13 Hz, 1H, H-172); 0,92 (s, 3H, H-18);í 0,96 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 171-CH3); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,82 (s largo, 1H, H-4)

Exemplos 14 e 15 14: (17'./?)-17‘-metil-14.17-etano-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-diona 15: (17 'SO-171 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona 1,30 g da mistura de ambos os C-17'-epímeros de 20,20-[l,2-etanodi-ilbis(oxi)]-17l-metil-14,17-etano- 19-norpregn-5(10)-en-3-ona, descrita em 12b), são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 4b) e le). Obtêm-se 200 mg de 14) e 120 mg de 15). 14) : ‘H-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17'-CH3); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,65 (s largo, 1H, H-4) 15) : 'H-NMR (CDCI3): d = 0,76 ppm (dd, J = 5 Hz e 12 Hz, 1H, H-172); 0,95 (d, J = 7,5 Hz, 3 H, 17'-CH3); 1,01 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 16 14,17-Etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona a) 3-Metoxy-16a-fenilsulfonil-14,17-etano-19-norpregna-l,3,5( 10)-trien-20-ona

Uma mistura de 14,7 g da substância descrita em la) e 24,0 g de fenilvinilsulfono é aquecida a 155°C em 100 ml de benzeno, durante 10 dias. Após arrefecimento, a mistura de reacção é concentrada e 0 resíduo submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica, primeiro com diclorometano e depois com uma mistura de acetato de etilo e hexano. Obtêm-se 14,9 g de 16a). 47

Pf.: 178-179°C 'H-NMR (CDC13): δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH3); 4,58 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H, H-16); 6,48 e 6,50 (2d, J = 5 Hz, cada 1H. H-171 e H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,52-7,87 (m, 5H, S02C6H5) b) 3-Metoxy-14,17-etano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-ol 120 g de Níquel de Raney humedecido com água é lavado várias vezes com etanol e. depois, suspenso em 900 ml de etanol. A esta suspensão são adicionados 6,95 g da substância descrita em 16a) e é aquecida no refluxo, durante 16 horas. Após arrefecimento, a suspensão é decantada, para remoção do Níquel de Raney, lavada diversas vezes com etanol e concentrada. O resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano. São obtidos 1,40 g de 3-metoxy-14,17-etano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-ona, com um 1

Pf. de 140-142°C e 2,70 g de 16b).

Pf.: 90-100°C 'H-NMR (CDCI3): δ = 0,88 e 0,92 ppm (2s, 3H, H-18): 1,12 e 1,18 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,95 (q, J = 6 Hz, 1H, H-20); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) c) 3-Metoxy-14,17-etano-19-norpregna-2,5( 10)-dien-20-ol 5,50 g do composto descrito em 16b) são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo ld). Obtêm-se 5,50 g de 16c). ‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,87 e 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,10 e 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH3); 3,87-3,98 (m, 1H, H-20); 4,65 (m, 1H, H-2) 48 48

d) 14,17-Etano-19-norpregn-5( 10)-en-20-ol-3 -ona 1,70 g do composto descrito em 16c) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo 4a). Obtêm-se 0,80 g de 16d).

Pf.: 103-117°C ‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,87 e 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,11 e 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 2,69 e 2,78 (2d, J = 20 Hz, cada 1H, H-4); 3,85-3,98 (m, 1H, H-20) e) 14,17-Etano-19-norpregna-4,9-dien-20-ol-3-ona A uma solução de 0,16 ml de bromo em 10 ml de piridina é adicionada, gota a gota, sob arrefecimento em gelo e agitação, uma solução de 0,80 g do composto descrito em 16d) em 10 ml de piridina. Após 3 horas, a mistura de reacção é vertida para uma solução de ácido clorídrico 2-normal e ajustada para um valor de pH entre 4 e 5. Extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e uma solução de cloreto de sódio concentrada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é submetido a uma cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 0,22 g de 16e). ‘H-NMR (CDCb): δ = 1,01 e 1,07 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12 e 1,15 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,88-4,00 (m, 1H, H-20); 5,67 (s largo, 1H, H-4) f) 14,17-Etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona A uma solução de 220 mg do composto descrito em 16e) em 20 ml de diclorometano, são adicionados, sob arrefecimento em gelo, 360 mg de clorocromato de piridínio. A mistura é agitada durante 2 horas, à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada. O filtrado é concentrado e submetido a uma cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 130 mg de 16f) como espuma. 49 49

[a]D20 = -2 5 5,3° (CHCI3, c = 0,600) 'H-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,67 (s largo, 3H, H- 4)

Exemplo 17 14.17-Etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona a) 14,17-Etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 5,50 g do composto descrito em 16c) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos le) e 16f). Obtêm-se 2,80 g de 17a).

Pf.: 140-145°C [a]D20 = +67,6° (CHCI3; c = 0,550) ‘H-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,83 (s largo, 1H, H- 4) b) 14,17-Etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona 326 mg do composto descrito em 17a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 2a) e 2b). Obtêm-se 160 mg de 1 7c).

Pf.: 126-132°C [a]D20 = +31,8° (CHC13; c = 0,575) 'H-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s largo, 1Η, H-4); 6,14-6,23 (m, 2H, H-6 e H-7)

Exemplo 18 21 -Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 50 a) 3-Metoxi-21-metil-14,17-etano-l9-norpregna-l,3,5(I0)-trien-20-ona { 133 g do composto descrito em lb) são dissolvidos em 2 1 de acetato de etilo, em agitação. Adicionam-se 13 g de paládio a carvão activado (10%), coloca-se o aparelho sob hidrogénio e agita-se até que a absorção de hidrogénio tenha terminado. Após filtração da solução por celite, concentra-se. Após cristalização em acetato de etilo, obtêm-se 129 g de 18a).

Pf.: 146-147°C [a]D20 = +66,7° (CHC13; c = 0,490) 'H-NMR (CDC13): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 3-Metoxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ona 5,00 g do composto descrito em 18a) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo 7a). Obtêm-se 4,4 g de 18b) como espuma.

[a]D20 = +71,3° (CHC13; c = 0,545) 'H-NMR (CDC13): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 2,40-2,50 (m, 2H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) c) 3-Metoxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5( 10)-dien-20-ol 2,70 g do composto descrito em 18b) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo ld). São obtidos 1,75 g de 18c).

Pf.: 137-143°C 51 51

Ή-NMR (CDC13): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55| (s 3H, 3-OCHs); 4,66 (s largo, 3H, H-2) d) 21 -Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-20-ol-3-ona 356 mg do composto descrito em 18c) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo le). São obtidos 300 mg de 18d). ‘H-NMR (CDCI3): d - 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55-3,63 (m, 1H, H-20); 5,81 (s largo, 1H, H-4) e) 21 -Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 300 mg do composto descrito em 18d) são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo 14f). São obtidos 200 mg de 18e).

Pf.: 123-128°C [a]D20 =+63,8° (CHC13; c = 0,525) ‘H-NMR (CDCh): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H. H-22); 5,82 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 19 21 -Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3.20-diona 770 mg do composto descrito em 18c) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 4a), 4b) e 16f). São obtidos 170 mg de 19).

Pf.: 130°C [a]D20 = -251,2° (CHC13; c = 0,470) 'H-NMR (CDCI3): d = 1,02 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (s largo, 1H, H-4) 52 52

Exemplo 20 21 -Metil-14,17-etano-19-norpregna-4.6-dien-3,20-diona 370 mg do composto descrito em I8d) são transformados de acordo com os métodos descritos rios exemplos 2a). 2b) e 16f). São obtidos 120 mg de 20).

Pf.: 155-158°C [a]D20 =+20,0° (CHC13; c = 0,490) 'H-NMR (CDC13): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,78 (s largo, 1H, H-4); 6,15-6,23 (m, 2H, H-6 e H-7)

Exemplo 21 21,21 -Dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona a) 3,3 -[2,2-Dimetil-1,3-propanodi-ilbis(oxy)]-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna- 5(10),9(1 l)-dien-20-ona 18,3 g do composto descrito em 18c) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 4a), 4b), 9a) e 7c). São obtidos 1,0 g de 21a). 'H-NMR (CDC13): d = 0,85 e 0,90 ppm (2s, 6H, cetal-CH3); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,09 (s, 3H, H-18); 3,42-3,52 (m, 2H, cetal-OCH2); 3,57-3,68 (m, 2H, cetal-OCH2); 5,50-5,55 (m, 1H, H-ll); b) 21,21 -Dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona 210 mg do compostos descrito em 21a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 7a) e le). São obtidos 108 mg de 21b). 1 H-NMR (CDC13): d = 1,01 ppm (d, J = 6 Hz, 6H, H-22, H-22'); 3H, 5,68 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 22 6-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona a) 6-Metileno-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 6,10 g do composto descrito em 17a) são transformados, de acordo com 0 método descrito no exemplo 2a), no seu correspondente éter dienólico, o qual é adicionado a 60 ml de dimetilformamida, como produto bruto, e feito reagir com uma solução de 5,2 ml de cloreto de fosforoxi em 30 ml de dimetilformamida, a 0°C. Após uma hora, a mistura de reacção é gotejada para uma solução de hidrogenocarbonato de sódio concentrada e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e uma solução de cloreto de sódio concentrada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. São obtidos 5,27 g do composto 6-formilo, como produto bruto, os quais são dissolvidos em 14 ml de etanol e 28 ml de dimetilformamida e feitos reagir, em porções, com 0,66 g de borohidreto de sódio. Após uma hora são adicionados, gota a gota, 7,5 ml de ácido sulfúrico dois-normal. Após 15 minutos, a mistura de reacção é diluída com 120 ml de água, neutralizada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio concentrada e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e uma solução de cloreto de sódio concentrada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. São obtidos 4,31 g de 22a), como produto bruto. 'H-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 4,94 e 5,18 (2s largo, cada 1H, 6-=CH2), 6,11 (s largo, 1 Η, H-4) b) 6-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona 1,05 g de paládio em carvão (5%) são aquecidos no refluxo em 50 ml metanol, durante 30 minutos e, depois, feitos reagir com uma solução de 2,15 g do composto descrito em 54 ---- 22a) em 90 ml de metanol e aquecidos durante 90 minutos, sob refluxo. O catalisador é removido por filtração e, após concentração, o resíduo é submetido a uma cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 88 mg de 22b). ‘H-NMR (CDC13): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,83 (s largo, 1H, 6-CH3); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,93 e 5,99 (2s largo, 2H, H-4 e H-7)

Exemplo 23 6a-Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-diona

Uma solução de 2,15 g do composto descrito em 22a) em 30 ml de etanol é feita reagir com 3 ml de ciclo-hexano e 0,25 g de paládio em carvão (10%) e aquecida durante 75 minutos, sob refluxo. O catalisador é removido por filtração e, após concentração, o resíduo é submetido a uma cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 140 mg de 23). 'H-NMR (CDCU): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,12 (d, J = 7 Hz, 3H, 6-CH3); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,86 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 24 21 -Hidroxi-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-diona 4,9 g do composto descrito em 17a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 9a), 5c), 5d), le) e 5g). São obtidos 253 mg de 24), [a]D20 = +65,9° (CHC13; c = 0,525) 'H-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,35 (t, J = 5 Hz, 1H, 21-OH), 4,24 e 4,27 (2d, J = 5 Hz, cada 1H, H-21); 5,72 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 25 21 -Hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona 805 mg do composto descrito em 16f) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 9a), 5c), 5d),le) e 5g). São obtidos 110 mg de 25).

[a]D20 = -232,8° (CHC13; c = 0,500) ‘H-NMR (CDC13): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = 5 Hz, 1H, 21-OH); 4,23 e 4,27 (2d, J = 5 Hz, cada 1H, H-21); 5,68 (s largo, 1H, H-4)

Exemplos 26 e 27 26: (2\R)-21 -Hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona 27: (215Q-21 -Hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona 2,00 g do composto descrito em 21a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 5c), 5d), le) e 5g). São obtidos 640 mg da mistura 21 -epimérica, a qual é separada em 210 mg de 26) e 230 mg de 27), através de uma cromatografia em gel de sílica, usando uma mistura de acetato de etilo e hexano. 26: [a]D20 =-1,6° (CHC13;c = 0,495) ‘H-NMR (CDClj): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22); 3,60 (d, J = 6 Hz, 1H, 21-OH); 4,37-4,46 (m, 1H, H-21); 5,68 (s largo, 1H, H-4) 27: [a]D20 = -1,0° (CHC13; c = 0,475) ‘H-NMR (CDC13): d = 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 1,29 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22), 3,40 (d, J = 7 Hz, 1H, 21-OH), 4,33-4,44 (m, 1H, H-21); 5,68 (s largo, 1H, H-4) 56

Exemplo 28 ^ / 16a-Metil-14,17-etano-19-norpregn~4-en-3,20-diona a) 3-Metoxi-20-oxo-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5( 10)-trien-16a-carboxi lato de metilo 19,4 g do composto descrito no exemplo la), 37 ml de acrilato de metilo destilados de fresco e 200 mg de hidroquinona são deixados ficar num tudo fechado, durante 7 dias a 120°C. Após arrefecimento e remoção das partículas voláteis por destilação, sob pressão reduzida, o resíduo é submetido a uma cromatografía em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 21,0 g de 28a).

Pf.: 145-146°C [a]D20 = +216,4° (CHC13; c = 0,505) 'H-NMR (CDC13): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,29 (s, 3H, H-21);' 3,60 (s, 3H, C02CH3); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,84 (dd, J = 9,5 e 4,5Hz,H-16); 6,15 e 6,27 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd. J = 9 e 3Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien- 16a-carboxilato de metilo 20,8 g do composto descrito em 28a) são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo lc). São obtidos 17,0 g de 28b).

Pf.: 128-130°C [a]D20 = +141,2° (CHC13; c = 0,505) 'H-NMR (CDCI3): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,38 (dd, J = 9,5 e 4,5 Hz, 1H, H-l6); 3,60 (s, 3H, CO2CH3); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,] 8 (m, 4H, 2O-OCH2CH2O-); 6,00 e 6,23 (2d, J - 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) 57 c) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-eteno-19-norpregna- i'*3,5( 10)-£rien- 16a-metanol

Uma solução de 8,2 g do composto descrito em 28b) em 150 ml de tetra-hidrofurano é vertida, gota a gota, para uma suspensão de 2,84 g de hidreto de lítio-alumínio em 100 ml de tetra-hidrofurano, arrefecida para 0°C. Após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, são adicionados lentamente 5 ml de água. Após outros 20 minutos, é filtrada por celite, lavada com diclorometano, seca em sulfato de sódio e concentrada. São obtidos 7,1 g de 28c). Para fins analíticos é cristalizada uma amostra em pentano.

Pf.: 162-164°C [a]D20 = +104,2° (CHC13; c = 0,520) 'H-NMR (CDC13): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,48 (s, 3H, H-21); 3,18-3,44 (m, 2H, 16-CH2OH); 3,77 (s, 3H, 3-OCH3); 4,01-4,12 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,95 e 6,04 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) d) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16a-metanol 7,8 g do composto descrito em 28c) são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo 16a). São obtidos 7,4 g de 28d).

Pf.: 190-193°C [a]D20 = +5,5° (CHCf; c = 0,505) ‘H-NMR (CDC13): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,54 (m, 1H, 16-CH2OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,69-4,10 (m, 5H, 20-OCPI2CH2O- e 16-CH2OH); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) e) 16a-(Bromometil)-20,20-[ 1,2-etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5 (10)-trieno 58

6,8 g do composto descrito em 28d), 7,2 g de tetra-bromometano e 5,t g de trifenilfosfina são agitados em 250 ml de diclorometano, durante 16 horas à temperatura ambiente. Após concentração, a mistura é submetida a uma cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 2,2 g de 28e).

Fp.:176-177°C [a]D20 = -21,7° (CHC13; c = 0,505) Ή-NMR (CDCls): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 (dd, J - 10 e 12 Hz, 16-CH2Br); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH2CH2O- e 16-CH2Br); 6,63 f (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) f) 20,20-[l ,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-l 6a-metil-l 4,17-etano-19-norpregna- 2,5(10)-dieno 1,78 g do composto descrito em 28e) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo ld). São obtidos 1,1 g de 28f).

Pf.:174-178°C [a]D20 = +41,4° (CHC13; c = 0,50) ‘H-NMR (CDCls): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7 Hz, I6-CH3); 1,25 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,78-4,01 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,64 (m, 1H, H-2) g) 16a-Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 1,05 g do composto descrito em 28f) são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo le). São obtidos 0,7 g de 28g).

Pf.: 172-173°C [a]D20 = +52,7° (CHC13; c = 0,485) ‘H-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7 Hz, I6-CH3); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1 Hz, H-4) 59

Exemplo 29 16a-Etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-diona a) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16a-carbaldeído 2.7 g do composto descrito em 28d) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo 7c). São obtidos 2,4 g de 29a). ‘H-NMR (CDC13): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,34 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,16 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 9,88 (d, J = 2 Hz, CHO) b) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-16a-etenil-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5 (lO)-trieno 10.7 g de brometo de metiltrifenilfosfónio são suspensos em 70 mi de tetra-hidrofurano e misturados, gota a gota a 0°C, com um total de 18 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio em hexano. Após 20 minutos de agitação a 0°C e 1 hora de agitação à temperatura ambiente, são adicionados, gota a gota, 2,6 g do composto descrito em 29a) em 40 ml de tetra-hidroíurano. Após 2 horas as partículas sólidas precipitadas são filtradas e o filtrado é concentrado. O resíduo é divido entre água e acetato de etilo, a fase orgânica lavada com uma solução de cloreto de sódio concentrada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Após cromatografia em gel de sílica, com uma mistura de acetato de etilo e hexano, são obtidos 1,6 g de 29b).

[a]D20 = +13,7° (CHC13; c = 0,510) ‘H-NMR (CDC13): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,84-4,03 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,96-5,08 (m, 2H, vinil-CH2); 6,02-6,17

c) 20,20-[l,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-16a-etil-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna~ l,3,5(10)-trieno 1.0 g do composto descrito em 29b) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo 16a). São obtidos 1,0 g de 29c). ‘H-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, 16-etil-CH3); 1,00 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H.H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH3); 3,70-4,02 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) d) 20,20-[ 3,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-16a-etil-3-metoxi-l 4,17-etano-19-norpregna-2,5( 10)-dieno 1.0 g do composto descrito em 29c) são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo ld). São obtidos 1,07 g de 29d), 0 qual sofre, como produto bruto, transformações subsequentes. 'H-NMR (CDC13): d = 3,54 ppm (s, 3H, 3-OCH3); 3,75-4,01 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,63 (m, 1H, H-2) e) 16a-Etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 0,97 g do composto descrito em 29d) são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo le). Após cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano, são obtidos 0,56 g de 29e), o qual é cristalizado em éter di-isopropílico.

Pf.: 145-147°C

[a]D20 = +42,9° (CHCI3; c = 0,515) 61

Exemplo 30 16a-Etenil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3.20-diona a) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-16a-etenil-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dieno 0,5 g do composto descrito em 29b) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo ld). São obtidos 0,5 g de 30a), o qual é subsequentemente processado, sem ser purificado. ‘H-NMR (CDC13): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,23 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,02 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,64 (m, 1H, H-2); 4,93-5,07 (m, 2H, vinil-CH2); 6,08 (m, 1H, vinil-CH) b) 16cc-Etenil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 0,49 g do composto descrito em 30a) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo le). Após cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano, são obtidos 0,27 g de 30b).

Pf.: 171°C [a]D20 = +26,7° (CHCI3; c = 0,515) 'H-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,03-5,13 (m, 2H, vinil-CHa); 5,72-5,87 (m, 2H, vinil-CH e H-4)

Exemplo 31 16-Metileno-14.17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona a) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-16-metileno-14,17-etano-19-norpregn l,3,5(10)-trieno 27,86 g do composto descrito em 29a) são dissolvidos em 268 ml de tetra-hidrofurano e feitos reagir com 26,6 g de hexametildisilazida de potássio a 0°C. Após 1 hora, são adicionados, gota a gota, 17,8 ml de fluoreto de nonaflilo (fluoreto de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutanosulfonilo). Após 3 horas de agitação à temperatura ambiente divide-se entre água e acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e uma de cloreto de sódio concentradas. Após secagem da fase orgânica em sulfato de sódio, filtra-se, concentra-se e recupera-se o resíduo em 546 ml de dimetilformamida. Após a adição de 111,5 ml de trietilamina, 2,0 g de cloreto de bis-(trifenilfosfino)-paládio(II) e 19,5 ml de ácido fórmico, aquece-se para 80°C, durante 7 horas e em seguida deixa-se à temperatura ambiente, durante a noite. Após separação entre acetato de etilo e água, a fase orgânica é lavada com uma solução de cloreto de sódio concentrada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 5,33 g de 31a).

[a]D20 = +21,1° (CHC13; c = 0,530) 'H-NMR (CDC13): d - 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 1,44 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,87-4,07 (m, 4H, 2O-OCH2CH2O-); 4,90 ppm (s largo, 1H, 16-metileno); 5,15 (s largo, 1H, 16-metileno); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) b) 16-Metileno-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 510 mg do composto descrito em 31a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos ld) e le). São obtidos 440 mg de 31b), os quais são digeridos com éter di-isopropílico. 63 'H-NMR (CDC13): d = 1,09 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,83 (s largo! 1H, 16-metileno); 4,90 (s largo, 1H, 16-metileno); 5,82 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 32 16-Metileno-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona a) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-16-metileno-14,17-etano-19-norpregn-5( 10)-en-3-ona 6.8 g do composto descrito em 31a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos ld) e 8c). Após cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano, são obtidos 4,9 g de 32a). Além disso são obtidos 600 mg de 20,20-[l,2-etanodi-ilbis(oxi)]-16-metileno-14,17-etano- 19-norpregn-4-en-3-ona. lI-I-NMR (CDCI3) para 0 composto 32a): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,41 (s, 3H, H-21); 2,68 e 2,78 (2d largo, J = 20 Hz, cada 1H, H-4); 3,84-4,05 (m, 4H, 2O-OCH2CH2O-); 4.89 (s largo, 1H, 16-metileno); 5,12 (s largo, 1H, 16-metileno) ‘H-NMR (CDCI3) para 20,20-[l,2-etanodi-ilbis(oxy)]- 16-metileno-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona: d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,84-4,04 (m, 4H, 2O-OCH2CH2O-); 4,88 (s largo, 1H, 16-metileno); 5,13 (s largo, 1H, 16-metileno); 5,82 (s largo, 1H, H-4) b) 16-Metileno-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona 4.9 g do composto descrito em 32a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 4b) e le). Após cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano e digestão do produto com éter di-isopropílico são obtidos 1,52 g de 32b).

Pf.:141°C (decomposição) [a]D20 = -358,8° (CHCh; c = 0,515) 64 64

Ή-NMR (CDC13): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,84 (s Iarg. 1H, 16-metileno); 4,90 (s largo, 1H, 16-metileno); 5,68 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 33 16-Metileno-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona 600 mg de 20,20-[l,2-etanodi-ilbis(oxi)]-16-metileno-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona do exemplo 32a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 2a), 2b) e le). Após cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano e cristalização do produto em éter di-isopropílico. são obtidos 70 mg de 33). 'H-NMR (CDCI3): d = 1,10 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 4,86 (s largo, 1H, 16-metileno); 4,92 (s largo, 1H, 16-metileno); 5,78 (s largo, 1H, H-4); 6,10-6,26 (m, 2H, H-6 e H-7)

Exemplo 34 16oc-Metil-14.17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona a) 20,20-[l,2-etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-16a-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trieno 11,7 g do composto descrito em 28b) dissolvidos numa mistura de 15 ml de piridina e 110 ml de diclorometano, são lentamente misturados com 4,7 ml de cloreto do ácido metanossulfónico, a 0°C. Após 24 horas à temperatura ambiente, é adicionada uma solução concentrada de hidrogenocarbonato de sódio gelada. A fase orgânica é lavada três vezes com uma solução concentrada de hidrogenocarbonato de sódio gelada, seca em sulfato de sódio e filtrada. Sob pressão reduzida, são eliminados todos os componentes voláteis. São obtidos 14,3 g de 34a), os quais são subsequentemente transformados sem purificação. 65 'H-NMR (CDC13): d = 1,11 ppm (s, 3H, H-18); 1,31 (s, 3H, H-21); 3,02 (s, 3 S02CH3); 3,68 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH2CH2O-); 4,12 (dd, J = 9 e 10 Hz, 1H, I6-CH2); 4,80 (dd, J = 4 e 10 Hz, 1H, 16-CH2); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna- 1,3,5(10)-trieno 14,3 g do composto descrito em 34a) são suspensos em 20 ml de tetra-hidrofurano e misturados com 150 ml de uma solução 1 molar de borohidreto de lítio-trimetilo em tetra-hidrofurano. Após 5,5 horas de aquecimento sob argon, deixa-se 15 horas à temperatura ambiente e separa-se entre acetato de etilo e uma solução concentrada de cloreto de amónio. A fase orgânica é lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio concentrada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Após cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano, são obtidos 6,0 g de 34b).

Pf.: 132-134°C ‘H-NMR (CDCI3): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,19 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH3); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,83-4,04 (m, 5H, 20-OCH2CH2O-); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) c) 3-Metoxi-16cx-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ona 5,96 g do composto descrito em 34b) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo le). São obtidos 5,58 g de 34c) como produto bruto.

Pf.: 115-116°C fJD20 = +51,3° (CHC13; c = 0,530) 'H-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH3); %l 1 (_ 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4J; 6>1 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) d) 3-Metoxi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20Ç-ol 5,53 g do composto descrito em 34c) são dissolvidos numa mistura de 90 ml de metanol e 130 ml de diclorometano e são adicionados, em porções, 2,37 g de borohidreto de sódio. Após 2 horas à temperatura ambiente adiciona-se água, acidifica-se com ácido clorídrico 2 normal e extrai-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Após lavagem da fase orgânica com água, com uma solução concentrada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução concentrada de cloreto de sódio, seca-se em sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. Após cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano, são obtidos 4,28 g de 34d). 'H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,04 (1,13) (d, J = 7,5 Hz, I6-CH3); 1,24 (1,22) (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,88-3,98 (m, 1H, H-20); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) (Sinais do 2o diaesterioisómero entre parêntesis) e) 3-Metoxi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5( 10)-όϊεη-20ξ-ο1 4,26 g do composto descrito em 34d) são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo ld). São obtidos 4,45 g de 34e) como produto bruto. 'H-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH3); 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,53 (s, 3H, 3-OCH3); 3,84-3,96 (m, 1H, H-20); 4,64 (s largo, 1H, H-2) (Dados NMR apenas para 0 diaesterioisómero principal) f) 16a-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona 2 g do composto descrito em 34e) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos le), 2a), 2b) e 7c). São obtidos 446 mg de 34f).

Pf.:165°C [a]D20 = +16,4° (CHC13; c = 0,525) ‘H-NMR (CDC13): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s largo, 1H, H-4); 6,08-6,22 (m, 2H, H-6 e H-7)

Exemplo 35 16a-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-diona 2,5 g do composto descrito em 34e) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 4a), 4b) e 7c). São obtidos 410 mg de 35).

Pf.: 125-126°C [a]D20 = -3 00,7° (CHC13; c = 0,530) 'H-NMR (CDCI3): d - 0,98 (d, J = 7,5 Hz, 3 H, I6-CH3); 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,68 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 36 16a,21 -Dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-diona 3,2 g do composto descrito em 34e) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 4a), 4b), 9a), 7c), 7a) e le). São obtidos 308 mg de 36).

[a]D20 = -274,3° (CHC13; c = 0,535) 'H-NMR (CDCh): d = 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3); 1,04 (t, J - 7 Hz, 3H, H-22); 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 5,69 (s largo, 1H, H-4) i 68 1

Exemplo 37 21 -Hidroxi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 1,25 g do composto descrito em 34e) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos le), 9a), 7c), 5c), 5d), le) e 5g). São obtidos 73 mg de 37).

[a]D20 = +56,4° (CHC13; c = 0,250) ]H-NMR (CDCI3): d = 0,97 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3); 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 4,22 (s largo, 2H, H-21); 5,82 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 38 172-Metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3.20-diona a) 17a-Etinil-3-metoxi-15-metilestra-l,3,5(10),15-tetraen-17p-ol A 0°C é introduzido acetileno em 500 ml de tetra-hidrofurano, durante 30 minutos. Em seguida, são adicionados, gota a gota, 230 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio em hexano. Após outros 30 minutos, é adicionada, gota a gota, uma solução de 12,1 g de 3-metoxi-15-metil-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-ona (vide DE 4326240 Al) em 250 ml de tetra-hidrofurano. Após 30 minutos, divida-se entre uma solução semi-saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo, a fase orgânica é lavada com uma solução semi-saturada e saturada de cloreto de sódio, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Ao mesmo tempo ocorre a cristalização. No total são obtidos 12,12 g de 38a).

[a]D20 = -191,4° (CHCI3; c = 0,500) 69

6.73 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) Λ ( b) 3-Metoxi-17 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ona 12,10 g do composto descrito em 38a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos la) e lb). São obtidos 8,95 g de 38b).

Pf.: 123,5-125°C [a]D20 = -207,5° (CHC13; c = 0,520) 'H-NMR (CDC13): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,88 (s largo, 3H, 172-CH3); 2,21 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 5,66 (s largo, 1H, H-171); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6.73 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) c) 20,20-[l,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-172-metil-14,17-eteno-l9-norpregna-2,5(10)- dieno 1,50 g do composto descrito em 38b) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 1c) e ld). São obtidos 1,65 g de 38c) em bruto. ‘.H-NMR (CDC13): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 1,80 (s largo, 3H, 172-CH3); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,83-4,02 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,65 (s largo, 1H, H-2); 5,53 (s largo, 1H, H-171) d) 172-Metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona 270 mg do composto descrito em 38c) são transformados de acordo com os métodos descritos no exemplo le). São obtidos 126 mg de 38d), após HPLC. 'H-NMR (CDC13): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,82 (s largo, 3H, 172-CH3); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,63 (s largo, 1H, H-171); 5,85 (s largo, 1H, H-4)

I

Exemplo 39 172-Metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3.20-diona 1,41 g do composto descrito em 38c) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 4a) e 4b). São obtidos 178 mg de 39), após HPLC.

[a]D20 = -306,2° (CHC13; c = 0,510) 'H-NMR (CDCh): d = 0,98 ppm (s, 3Ή, H-18); 1,73 (s largo, 3H, 172-CH3); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,67 e 5,73 (s largo, cada 1H, H-4 e H-171)

Exemplo 40 (172R)-l 72-Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona a) (172J?)-3-Metoxi-172-metil-l4,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ona 7,95 g do composto descrito em 38b) são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo 12a). São obtidos 6,97 g de 40a).

Pf.: 107,5-109,5°C 'H-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H,3-OCH3); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) (17^)-20,20-( 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-172-metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dieno 71

subsequente transformado sem purificação. 'H-NMR (CDC13): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH3); 3,83-4,00 (m, 4H. 20-OCH2CH2O-); 4,64 (s largo, 1H, H-2) c) (112R)-172-Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 0,27 g do composto descrito em 40b) são transformados de acordo com1 0 método descrito no exemplo le). São obtidos 0,14 g de 40c). 'H-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2,05 (s, 3H, H-21); 5,79 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 41 (112R)-172-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,2 0-diona 1,1 g do composto descrito em 40b) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos le), 2a) e 2b). São obtidos 0,21 g de 41).

[a]D20 = +117,3° (CHCb; c = 0,450) 'H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 0,99 (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,68 (s largo, 1H, H-4); 6,11-6,27 (m, 2H, H-6 e H-7)

Exemplo 42 (17 2R)-17Z-Metil-14,17-etano-19-norprefina-4,9-dien-3,20-diona 72

1,4 g do composto descrito em 40b) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 4a) e 4b). São obtidos 0,56 g de 42).

Pf.: 118-120°C [a]D20 = -270,5° (CHC13; c = 0,495) 'H-NMR (CDCI3): d = 1,06 ppm (s, 3H, H-18); 1,09 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 43 f 17 2R)-172,21 -Dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona a) (172R)-172,21 -Dimetil-20,20-[l,2-etanodi-ilbis(oxi)]-14,17-etano-19-norpregn-5( 10)-en-3-ona 3,65 g do composto descrito em 40a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 7a), lc), ld) e 8c). São obtidos 2,33 g de 43a) e além disso, 0,63 g de (172i?)-172,21-dimetil-20,20-[l,2-etanodi-ilbis(oxi)]-14,17-etano-19-norpregn-4-en- 3 -ona. 'H-NMR (CDC13): d = 0,86 ppm (t, J = 7,7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2,67 e 2,78 (d, J = 20 Hz, cada 1H, H-4); 3,90-4,08 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-) b) (172R)-172,21 -Dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona 2,33 g do composto descrito em 43a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 4b) e le). São obtidos 0,8 g de 43b) e, além disso, 0,48 g de (172J?)-172,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-5( 10),9(1 l)-dien-3,20-diona.

[a]D20 para o composto 43b) = -285,4° (CHC13; c = 0,515) 'v—-'Sj 'H-NMR (CDCI3) para 0 composto 43b): d = 1,00 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,0 (s, 3H, H-18); 1,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 5,67 (s largo, 1H, H-4) 1 H-NMR (CDCI3) para (172./?)-172,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-5( 10),9(11)-dien-3,20-diona: d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,04 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2,88 (s largo, 2H, H-4); 5,59-5,68 (m. 1H, H-l 1)

Exemplo 44 (17 2R)-172,21 -Dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-diona 0,45 g do composto descrito em 43b), (172i?)-172,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-5(10),9(1 l)-dien-3,20-diona, são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo 9c). São obtidos 0,16 g de 44).

[a]D20 = -48,1° (CHCI3; c = 0,455) 'H-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,76 (s largo, 3H, H-4); 6,44 (d, J = 12 Hz; 1H, H-l 1); 6.48 (d, J- 12 Hz; 1H, H-12)

Exemplo 45 (17 2RY172,21 -Dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona 0,62 g do composto descrito no exemplo 43a), (17 R)-17 ,21-dimetil-20,20-[l,2- etanodi-il-bis(oxi)]-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-ona, são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 2a), 2b) e le). São obtidos 0,13 g de 45). ‘H-NMR (CDCI3) para 0 composto 43b): d = 0,93-1,02 ppm (m, 9H, 172-CH3, H-18 e H-22); 5,76 (s largo, 1H, H-4); 6,12-6,24 (m, 2H, H-6 e H-7) 74

Exemplo 46 14,17-Etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-diona a) 15P,16P-Di-hidro-3-metoxi[l,3]dioxolo[4',5':15,l6]-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-2',20-diona 56 g do composto descrito no exemplo la) são misturados com 90,5 ml de carbonato de vinileno e 50 mg de hidroquinona e colocados, sob argon, num banho à temperatura de 170°C, durante 18 horas. Após remoção de todos os componentes voláteis sob vácuo forte, o resíduo é submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos, após cristalização numa mistura de éter di-isopropílico e acetona, 56,04 g de 46a).

Pf.: 217-217,5°C [a]D20 = -219,8° (CHC13; c = 0,495) 'H-NMR (CDC13): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 4,99 e 5,76 (2d, J = 8 Hz, H-15 e H-16); 6,31 e 6,40 (2d, J - 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 15β, 16P-Di-hidro-3-metoxi[ 1,3]dioxolo[4',5': 15,16]-14,17-etano-19-norpregna- 1,3,5(10)-trien-2',20-diona 56 g do composto descrito em 46a) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo 12a). São obtidos 56 g de 46b).

Pf.: 223-224°C [a]D20 = -111,2° (CHC13; c = 0,515) 'H-NMR (CDC13): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s. 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 4,68 e 5,48 (2dd, J = 1,5 e 9 Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J - 9, 3Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) 75•\JlA3

c) 15α, 16a-Di-hidro-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1.,3,5( 1Oj-trien-zu^ra^

50 g do composto descrito em 46b) são aquecidos até fervura, durante 6 horas, com 26 g de carbonato de potássio numa mistura de 250 ml de metanol, 500 ml de tetra-hidrofurano e 150 ml de água. Após eliminação contínua do solvente, mistura-se com 2 litros de água gelada, filtra-se sob sucção e lava-se o bolo do filtrado com 1 litro de água. São obtidos 45,80 g de 46c). 'H-NMR (CDC13): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,84-3,93 e 4,62-4,71 (2m, cada 1H, H-171 e H-172); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) d) 3-Metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10), 15-tetraen-20-ona 45,7 g do composto descrito em 46c) são dissolvidos em 1,5 litros de diclorometano e, a 0°C, misturados com 150 ml de ortoformiato de trimetilo, bem como, com 6 g de paratoluenosulfonato de piridínio. Após 6 horas à temperatura ambiente, o precipitado é filtrado através de uma coluna de gel de sílica e concentrado por evaporação. O resíduo, resultante da evaporação, é ressuspenso em 1 litro de anidrido acético e aquecido, até fervura, durante 5 horas. Após concentração, o resíduo é disperso entre uma solução de hidrogenocarbonato de sódio concentrada e diclorometano. Após lavagem da fase orgânica com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secagem em sulfato de sódio, filtração e concentração, esta é submetida a um processo cromatográfico em gel de sílica, com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 6,75 g de 46d). Todas as fracções polares resultantes da cromatografia são juntas e concentradas. O resíduo é aquecido, até fervura, com 20 g de carbonato de potássio em 800 ml de metanol, durante 3 horas e misturado com 2 litros de água gelada, filtrado por sucção e o bolo do filtrado lavado com 0,5 litros de água. São obtidos 27,5 g do composto descrito no exemplo 46c), dos quais são obtidos mais 4,50 g de 46d), de acordo com o método descrito no exemplo 46d).

[a]D20 = +0,5° (CHCI3; c = 0,505) 76 76

Ή-NMR (CDC13): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,79 (s OCH3); 6,22 e 6,13 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-15 e H-16); 6.66 (d, J = 3 Hz. 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J - 9 Hz, 1H, H-l) e) 20,20-[ 1,2-Etanodi-il-bis(oxi)]-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-2,5( 10),15-trieno 4,5 g do composto descrito no exemplo 46d) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos lc) e ld). São obtidos 5,33 g de 46e) em bruto. 'H-NMR (CDC13): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,93-4,07 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,65 (s largo, 1H, H-2); 5,94 e 6,03 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-15 e H-16) f) 14,17-Etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-diona 2,0 g do composto descrito no exemplo 46e) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo le). São obtidos 1,32 g de 46f) em bruto.

Pf.: 131-133°C [a]D20 =+32,0° (CHC13; c = 0,505) 'H-NMR (CDC13): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,85 (s largo, 1H, H-4); 6,05 e 6,19 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-15 e H-16)

Exemplo 47 14,17-Etano-19-norpregna-4,6,15-trien-3.20-diona 1,2 g do composto descrito no exemplo 46f), são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 2a) e 2b). São obtidos 0,54 g de 47).

Pf.: 138-140°C 77

‘H-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,79 (s largo, 1H, H-4); 6,14 a 6,34 (m, 4H, H-6 e H-7 e H-15 e H-16)

Exemplo 48 14,17-Etano-19-norpregna-4,9.15-trien-3.20-diong 3,33 g do composto descrito no exemplo 46e) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 8c) e 4b). São obtidos 1,08 g de 48).

[a]D20 = -272,4° (CHCb; c = 0,475) 'H-NMR (CDCI3): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,70 (s largo, 1H, H-4); 6,06 e 6,23 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 e H-16)

Exemplo 49 21 -Hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9.15-trien-3,20-diona a) 3,3-[l,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-14,17-etano-19-norpregna-5(10),9(l 1), 15-trien-20-ona 1,0 g do composto descrito no exemplo 48) são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo lc). São obtidos 0,29 g de 49a), bem como, 0,7 g dos correspondentes 3,20-biscetais. 'H-NMR (CDCI3): d = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,00 (s, 4H, 3-OCH2OCH2O-); 5,51 (s largo, 1H, H-l 1); 6,04 e 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 e H-16) b) 21 -Hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-diona 78

0,28 g do composto descrito no exemplo 49a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 5c), 5d), le) e 5g). São obtidos 11 mg de 49b). 'H-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 4,33 e 4,42 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-21); 5.70 (s largo, 1H, H-4); 6,12 e 6,15 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 e H-16)

Exemplo 50 21 -Metil-14,17-etano-19-norpregna-4.15-dien-3,20-diona a) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3-ona 6,6 g do composto descrito no exemplo 46d) são transformados segundo os métodos descritos nos exemplos 7a), 8a), ld) e 8c). São obtidos 0,605 g de 50a), bem como 3.70 g de 20,20-[l,2-etanodi-ilbis(oxi)]-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-5(10),15-dien-3-ona. ‘H-NMR (CDCI3) para 0 composto 50a): d = 0,93 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 3,98-4,15 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,83 (s largo, 1H, H-4); 5,96 (s, 2H, H-15 eH-1-6) ‘H-NMR (CDCI3) para 20,20-[l,2-etanodi-ilbis(oxi)]-21-metil-14,17-etano-19- norpregna-5(10),15-dien-3-ona: d = 0,94 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,70 e 2,80 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-4); 3,96-4,14 (m, 4H. 20-OCH2CH2O-); 5,94 e 6,01 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 e H-16) b) 21 -Metil-14,17-etano- 19-norpregna-4,15-dien-3,20-diona 142 mg do composto descrito no exemplo 50a) são transformados de acordo com 0 método descrito no exemplo le). São obtidos 127 g de 50b).

Pf.: 140-141°C

[a]D20 = +25,4° (CHClj; c = 0,495) 79 79

Exemplo 51 21 -Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-diona 460 mg do composto descrito no exemplo 50a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 2a). 2b) e le). São obtidos 210 mg de 51).

Pf.: 153,5-154-5°C [a]D20 = -37,9° (CHC13; c = 0,490)- 'H-NMR (CDC13): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s largo, 1H, H-4); 6,16 a 6,36 (m, 4H, H-6 e H-7 e H-15 e H-16)

Exemplo 52 21 -Metil-14,17-etano-19-norpregna-4.9,15-trien-3,20-diona 3,7 g de 20,20-[l,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-5(l0),15-dien-3-ona, do exemplo 50a), são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 4b) e le). São obtidos 2,1 g de 52). 'H-NMR (CDC13): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,70 (s largo, 1H, H-4); 6,06 e 6,24 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 e H-16)

Exemplos 53 e 54 53: (21./2)-2 l-Hidroxi-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4.9,15-trien-3,20-diona 54: (215)-2l-Hidroxi-21 -metil-14,17-etano- 19-norpregna-4.9.15-trien-3'20-diona

80

1,72 g do composto descrito no exemplo 52) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 9a), 5c), 5d), le) e 5g). São obtidos 198 mg de 53) e 250 mg de 54). 53: [a]D20 = -290,0° (CHC13; c = 0,520) 'H-NMR (CDCb): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1.38 (d, J = 7 Hz, 3H, H-22); 4.43 a 4,56 (m, l.H, H-21); 5,68 (s largo, 1H, H-4); 6,15 e 6,22 (2d, J - 6 Hz, 2H, H-15 e H-16) 54: [a]D20 = -218,4° (CHCI3; c = 0,515) 'H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H, H-22); 4,41 a 4,52 (m, 1H, H-21); 5,71 (s largo, 1H, H-4); 6,10 e 6,18 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 e H-16)

Exemplo 55 16-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-diona a) 3-Metoxi-20-oxo-14,17-eteno-l 9-norpregna-l ,3,5( 10), 15-tetraen-16-carboxilato de metilo 20 g do composto descrito no exemplo la), 20 ml de propiolato de metilo e 50 mg de hidroquinona são colocados num tubo fechado, sob argon, durante 34 horas, num banho à temperatura de 110°C. Após arrefecimento, eliminação de componentes voláteis e cromatografía do resíduo em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano, são obtidos 12,66 g de 55a).

Pf.: 149-149,5°C [a]D20 = -8,3° (CHC13; c = 0,505) 'H-NMR (CDCH): d = 1,30 ppm (s, 3H, H-18); 2,28 (s, 3H, H-21); 3,73 e 3,78 (2s, cada 3H, 3-OCH3 e CO2CH3); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J - 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 81 81

6,76 e 7,02 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 1H, H-15) b) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16-carboxilato de metilo 10,83 g do composto descrito no exemplo 55a) são transformados de acordo com o método descrito no exemplo lc). São obtidos 11,46 g de 55b).

Pf.: 147-147,5°C [a]D20 =-14,7° (CHC13; c = 0,530) 'H-NMR (CDCI3): d = 1,28 ppm (s, 3H, H-18); 1,55 (s, 3H, H-21); 3,73 e 3,78 (2s, cada 3H, 3-OCH3 e CO2CH3); 3,95 a 4,11 (m, 4H, 20 -OCH2CH20-); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 6,67 e 6,80 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,50 (s, 1H, H-15) c) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10), 15-tetraen-16-carboxilato de metilo 2,50 g do composto descrito no exemplo 55b) são hidrogenados em 100 mg de paládio em carvão (10%), numa mistura de 250 ml de metanol e 250 ml de acetato de etilo, sob pressão normal, até ser absorvido 1 equivalente de hidrogénio. Após remoção 0 catalisador por filtração, concentração e cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano, são obtidos 1,99 g de 55c). 'H-NMR (CDCI3): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,54 (s, 3H, H-21); 3,73 e 3,78 (2s, cada 3H, 3-OCH3 e CO2CH3); 3,90 a 4,06 (m, 4H, 20 -0CH2CH20-); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J - 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 6,92 (s, 1H, H-15); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) d) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5( 10), 15- tetraen-16-metanol 82 82

dissolvidos enT^ô^jnl dei tetra 2,52 g do composto descrito no exemplo 55c), hidrofurano, são feitos reagir com 157 mg de cloreto* de zinco. A -78°C, são adicionados, gota a gota, 24 ml de uma solução 1,2 molar de hidreto de di-isobutil-alumínio em tolueno. Em seguida, a mistura é deixada 3,5 horas a esta temperatura, misturada com água, descongelada, e extraída com acetato de etilo, a fase orgânica lavada com uma solução concentrada de cloreto de sódio, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Após cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e hexano, são obtidos 1,46 g de 55d). 'H-NMR (CDC13): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,39 (s, 3H, H-21); 3,24 a 3,32 (m, 1H, 16-CH2); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,94 a 4,13 (m, 4H, 20 -0CH2CH20-); 4,18 a 4,26 (m, 1H, I6-CH2); 6,00 (s largo, 1H, H-15); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J - 9 Hz, 1H, H-l) e) 16-[(AcetiIoxi)metil]-20,20-[ 1,2-etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-etano-19- norpregna-1,3,5(10), 15-tetraeno A 1,475 g do composto descrito no exemplo 55d) em 60 ml de piridina são adicionados, gota a gota, a 0°C, 1,3 ml de cloreto de acerilo. Após 1,5 horas à temperatura ambiente, a mistura é adicionada a uma solução concentrada de hidrogenocarbonato de sódio gelada e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é sucessivamente lavada com uma solução concentrada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução de cloreto de sódio, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. São obtidos 1,85 g de 55e) em bruto. ‘H-NMR (CDCI3): d - 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 2,09 (s, 3H, acetato); 3,77 (s, 3H, 3-OCH3); 3,92 a 4,12 (m, 4H, 20 -0CH2CH20-); 4,74 e 4,82 (2d, J = 1,5 e 20 Hz, cada 1H, I6-CH2); 5,95 (s largo, 1H, H-15); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) í) 16-MetiI-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-diona 83

exemplos ld) e le). São obtidos 34 mg de 55f) e 92 mg do composto descrito no exemplo 31b). 'H-NMR (CDC13): d = 0.96 ppm (s, 3H, H-18); 1,77 (s largo, 3H, Í6-CH3); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,62 (s largo, 1H, H-15); 5,84 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 56 15 β. 16a-Dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3.20-diona a) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-15 β-metil-14,17-eteno-19-norpregna- l,3,5(10)-trien-16a-carboxilato de metilo A 30,47 g de iodeto de cobre(I) em 420 ml de éter dimetílico são adicionados, a 0°C, 200 ml de uma solução 1,6 molar de metil-lítio em éter dietílico. Após 30 minutos a esta temperatura, dilui-se com 500 ml de tetra-hidrofurano. Após arrefecimento para -50°C são adicionados 7,0 g do composto descrito no exemplo 55b) em 200 ml de tetra-hidrofurano. Após aquecimento para 0°C, deixa-se 4 horas a esta temperatura. Após adição de uma solução concentrada de cloreto de amónio a -20°C, dispersa-se entre água e acetato de etilo, a fase orgânica é sucessivamente lavada com uma solução de amoníaco, água e uma solução concentrada de cloreto de sódio, seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e 0 resíduo submetido a um processo cromatográfíco em gel de sílica, com uma mistura de acetato de etilo e hexano. São obtidos 5,47 g de 56a). ‘H-NMR (CDCI3): d= 1,18 ppm (d, J = 7 Hz, 3H, 15-CH3); 1,20 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,14 (d, J = 5 Hz, 1H, H-16); 3,62 (s, 3H, C02CH3); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,79 a 4,13 (m, 4H, 20 -0CH2CH20-); 5,98 e 6,30 (2d, J = 6 Hz, cada l.H, H-I71 e H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 15β, 16ct-Dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona

métodos descritos nos exemplos 28c), 34a), 34b), ld) e le). São obtidos 303 mg de 56b).

[a]D20 = +99,8° (CHC13; c = 0,510) ‘H-NMR (CDCls): d = 0,88 e 1,05 ppm (2d, J = 7 Hz, cada 3H, 15-CH3 e I6-CH3); 1,04 (s, 3H, H-18); 2,14 (s, 3H, H-21); 5,85 (s largo, 1H, H-4); 6,01 e 6,20 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 eH-172)

Exemplo 57 153,16a-Dimetil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 1,48 g do composto descrito no exemplo 56a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 28c), 34a), 34b), 55c), ld) e le). São obtidos 223 mg de 57).

Pf.: 212-214°C [a]D20 =+21,1° (CHC13; c = 0,505) 'H-NMR (CDC13): d = 0,97 e 1,01 ppm (2d, J = 7 Hz, cada 3H, 15-CH3 e I6-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,82 (s largo, 1H, H-4)

Exemplo 58 2’ .51,15 β. 16 β-Τ etra-hidrofuro [3 *,4': 15,161-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-di ona a) 153,163-Di-hidro-3-metoxi[2H,5H]furo[3',4':15,16]-14,17-eteno-19-norpregna- 1,3,5(10)-trien-2',5',20-triona 10,0 g do composto descrito no exemplo la) e 10,0 g de anidrido do ácido maleico são agitados durante 18 horas, a 95°C sob argon. Após remoção do excesso do anidrido do 85 85 cristalizado em éter di-isopropíífco-.-^3ao ft à"' *; í

ácido maleico sob vácuo forte, o resíduo é obtidos 9,8 g de 58a).

Pf.: 186-187°C (decomposição) [a]D20 = +197,0° (CHCl·,; c = 0.500) 'H-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,57 e 4,47 (2d, J = 8 Hz, cada 1H, H-15 e H-16); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 6,41 e 6,49 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)j-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5( 10)-trien-15α, 16a-dimetanol 5,45 g do composto descrito no exemplo 58a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 34d), 7c), lc) e 28c). São obtidos 4,13 g de 58b) em bruto. ‘H-NMR (CDCb): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,48 a 3,58 e 3,60 a 3,69 (2m, cada 1H, CH2OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,93 a 4,10 (m, 6H, CH2OH e 20-OCH2CH2O-); 5,96 e 6,04 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) c) 20,20-[ 1,2-Etanodi-ilbis(oxi)]-3-metoxi-2',5', 15 β, 16p-tetra-hidrofuro[3',4' :15,16]-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trieno 4,1 g do composto descrito no exemplo 58b) arrefecidos para 0°C, numa mistura de 70 ml de diclorometano e 14 ml de piridina e misturados, gota a gota, com um total de 3,34 ml de cloreto do ácido metanossulfónico. Após 3 horas de agitação à temperatura ambiente, adiciona-se uma solução concentrada de hidrogenocarbonato de sódio. Após 20 minutos, dispersa-se entre água e acetato de etilo, a fase orgânica é lavada com uma solução concentrada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução de cloreto de sódio, seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e submetida a um processo 86

cromatográfico em gel de sílica, com uma mistura de acetato de etilo e hexano. -Stao obtidos 0,81 g de 58c).

Pf.: 148-150°C [a]D20 = +135,0° (CHC13; c = 0,480) 'H-NMR (CDC13): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 a 3,83 (m, 4H, 15-CH2 e I6-CH2); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 3,85 a 4,08 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 6,12 e 6,18 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) d) 2',5', 15β, 16P-Tetra-hidrofuro[3',4': 15,16]-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona 0,41 g do composto descrito no exemplo 58c) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos ld) e le). São obtidos 0,23 g de 58d).

Pf.: 163,5-165°C [a]D20 =+149,8° (CHC13; c = 0,485) 'H-NMR (CDCI3): d - 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, H-21); 3,33 a 3,46 e 3,60 a 3,76 (2m, cada 2H, 15-CH2 e 16-CH2); 5,88 (s largo, 1H, H-4); 6,21 e 6,27 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-171 e H-172)

Exemplo 59 2',5M 5 β, 16Q-Tetra-hidrofuiOÍ3'.4' :15.161-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 0,4 g do composto descrito no exemplo 58c) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 55c), ld) e le). São obtidos 0,234 g de 59).

Pf.: 187-189°C

[a]D20 = +72,8° (CHCU; c = 0,520) 87 87

Exemplo 60 14,17-Etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-diona a) 3-Metoxi-14,17-etano-18a-homo- 19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-20-ona 34,0 g 3-metoxi-15-metil-18a-homoestra-l,3,5(10),15-tetraen-17-ona (vide DE 3710728 Al) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos 38a), la), 58a) e 18a) e em seguida, feitos reagir com lixívia de soda cáustica dois-normal em tetra-hidrofurano. 2,0 g do ácido dicarboxílico resultante são dissolvidos, como produto bruto, em 20 ml de piridina, feitos reagir com 2,2 g de tetra-acetato de chumbo e aquecidos para 70°C, durante 10 horas. Depois, a mistura de reacção é introduzida em ácido clorídrico quatro-normal. O precipitado é removido por filtração e submetido a um processo cromatográfico em gel de sílica com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo. São obtidos 90 mg de 60a). 'H-NMR (CDC13): d - 0,62 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-18a); 2,25 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,10 e 6,26 (2d, J = 6 Hz, cada 1H, H-15 e H-16); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 14,17-Etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-diona 115 mg do composto descrito em 60a) são transformados de acordo com os métodos descritos nos exemplos lc), ld) e le). São obtidos 18 mg de 60b). 'H-NMR (CDCI3): d = 0,63 ppm (t, J = 8 Hz, 3H, H-l8a); 2,23 (s, 3H, H-21); 5,86 (s largo, 1H, H-4), 6,03 e 6,24 (2d, J = 5 Hz, cada 1H, H-15 e H-16)

Lisboa, 2 3 AGO. 21)00

Dra. Maria Silvina Fferreira

Agente Ofieiat de Propriedade Industrial R. Castilho, 201-3.° E - 1070-051 LISBOA Telefs. 213 851 339 - 213 854 613

Claims

1 1

RJ representa um átomo de oxigénio, um grupo hidroximino ou dois átomos de hidrogénio, R6 um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um radical C|-C4-alquilo na posição α ou β, em que então R6 e R' representam átomos de hidrogénio, ou então R6 um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um radical C|-C4-alauilo, em que então R6 e R' representam uma ligação conjunta adicional, R' um radical Ci-C4-alquilo na posição α ou β, em que então R6 e R6 representam átomos de hidrogénio, ou então R6 e R' representam em conjunto, um grupo metileno na posição α ou β e R6, um átomo de hidrogénio ou

R9 e R10 cada, um átomo de hidrogénio ou uma ligação conjunta. R1' ε R12 cada, um átomo de hidrogénio ou uma ligação conjunta. Rlj representa.um grupo metilo ou etilo, Rl3 um átomo de hidrogénio ou um radical Cj-C3-alquilo, R16 e R16 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um radical C|-C3-alquilo ou um radical C?-C4-alcenilo ou, em conjunto, um grupo Ci Cj-alquilideno Rl:> e R16 uma ligação conjunta, bem como R16 um átomo de hidrogénio ou um radical C|-C3-alquilo ou R13 e Rl0 em conjunto, um anel de fórmula parcial

em que η = 1 e 2 e X representa um grupo metileno ou um átomo de oxigénio bem como R16 representa um átomo de hidrogénio, R1' um átomo de hidrogénio ou um radical CrC3-alquilo, R1'" um átomo de hidrogénio, um radical Ci-C3-alquilo ou um radical C2-C4-alcenilo R17' e R1'' representam cada, um átomo de hidrogénio ou uma ligação conjunta. R21 representa um átomo de hidrogénio ou um radical C|-C3-alquilo, grupo hidr-οχί. com 211 R um átomo de hidrogénio, um radical C|-C3-alquilo ou um excepção do composto 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dion'a.

2) Compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de RJ representar um átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio.

3) Compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R6 representar um átomo de hidrogénio ou um radical C|-C4-alquilo, na posição α ou β, quando R6 e R7 são átomos de hidrogénio.

4) Compostos de fórmula geral I. de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R6 representar um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um radical C1-C4-alquilo, quando R6 e R7 são uma ligação conjunta adicional.

5) Compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R16 e R16 representarem, cada, um átomo de hidrogénio, cada, um grupo metilo ou um destes substituíntes um grupo Ci-Cí-alquilo ou vinilo e 0 outro, de ambos os substituíntes, um átomo de hidrogénio ou ambos os substituíntes, em conjunto, um grupo Ci-C3-alquilideno.

6) Compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1. caracterizados pelo facto de R17’ representar um átomo de hidrogénio ou um radical Ci-C3-alquilo e R1' " um átomo de hidrogénio, um radical Ci-Cj-alquilo Ou um radical C2-C4-alcenilo e pelo facto de R17' e R17' representarem, cada, um átomo de hidrogénio ou em conjunto, uma ligação adicional.

7) Compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R"1 representar um átomo de hidrogénio ou um radical C|-C3-alquilo, bem como R21 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi. serem um .

8) Compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de os radicais alquilo R6, R7, R15, R16, R16', R17', Rl7\ R21 e/ou R21' radical metilo ou etilo.

9) Compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caract facto de os radicais C2-C4-alcenilo para R16, R16' e/ou R17’ serem um radical vinilo.

10) Compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 3, nomeadamente 14.17- etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 14.17- etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 14.17- etano-l 9-norpregna-4,15-dien-3,20-diona; 14.17- etano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-diona; 14.17- etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-diona; 14.17- eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 14.17- eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 14.17- eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-diona; 21 -hidroxi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 21 -hidroxi-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 17 ‘-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 171 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 172-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 172-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona: 15 β, 1 óoc-dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 6-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-di ona; 6-cloro-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 6cc-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 6,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 5 5

15β, 16a-dimetil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona 6-cloro-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 16a-metil-14.17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 16a,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 21 -hidroxi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 16a-etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 16a-etenil-14,17-etano-l 9-norpregn-4-en-3,20-diona; 16-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-diona; (171R)-171 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; (17^-171 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; (17 lR)-171 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; (17^-171 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; (17 2R)-172-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; (17 2R)-172-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; (172i?)-172-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; (112R)-172,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; (17 2R)-172,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; (112R)-172,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-diona; 16-metileno-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 16-metileno-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 16-metileno-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 21 -hidroxi-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 21 -hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; 21 -hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 21 -hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-diona; (21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; (21S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona; (21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; (215)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; (2\R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; (215)-21-hidroxi-21-metil-14,17-etano-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; (21 Λ)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-diona, _ ^ (21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15 -trien-3,20-diona, 14.17- etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-diona; 14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3.20-diona; 14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; 14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3.20-diona; 21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3.20-diona; 21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3.20-diona; 21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; (21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-diona, (21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-diona; (21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4.9-en-3,20-diona, (215)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-diona; (21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-diona; (21S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-diona.

11) Preparados farmacêuticos contendo pelo menos um composto de fórmula geral í de acordo com a reivindicação 1, bem como um veículo farmaceuticamente compatível.

12) Utilização dos compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de medicamentos.

13) Produtos intermediários de fórmula geral II _17

em que Rlj representa -C2H5; R2; = hidrogénio, C.i-C3-alquilo ou R13 = -CH3; R21 = Ci-C3-alquilo e 7 R17' e R1'’ representam, independentemente um do outro, hidrogénio ou Ç|-Cj-alquilo, R17' e R17' = cada, hidrogénio ou em conjunto uma ligação.

14) Produtos intermediários de fórmula geral III R21

em que Rlj representa -CPI3. -C2H5, R:e R1= independentemente um do outro, hidrogénio ou C|-C:,-alquilo. R!7"e R17" = cada, hidrogénio ou em conjunto uma ligação, K = um grupo protector do cetal, R21 = hidrogénio, Ci-Cs-alquilo.

15) Produtos intermediários de fórmula geral I"V ,=2i

em que Rlj representa CH3, -C2H5, R16 = -COOalquilo. em que alquilo é um radical Ci-C4-alquilo, ou -CHtOH, ou CHO, ou metileno, R17' e R1= independentemente um do outro, hidrogénio ou CrCa-alquilo, R17" e R! /2' = cada, hidrogénio ou em conjunto uma ligação, K = um átomo de oxigénio ou um grupo protector do cetal, 8 8

R21 = hidrogénio, Ci-Cj-alquilo.

16) Produtos intermediários de fórmula geral V =2-

em que Rlj representa -CHj, -C2H5, R13 e R16 - em conjunto um anel de fórmula parcial

em que X e Y representam, independentemente um do outro, cada. um átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio e Rm = CrCs-alquilo ou Rl3eR16 = cada um, um grupo -OH ou R!- e R!Ó = em conjunto uma ligação R1'' e R1 = independentemente um do outro, hidrogénio ou Ci-Cj-alquilo.

R17" e R1'"' = cada, hidrogénio ou em conjunto uma ligação, K = um átomo de oxigénio ou um grupo protector do cetal, R2! = hidrogénio ou.Ci-Cs-aiquilo. 9 9

em que Rlj representa -CH3, -C2H5, Rl3 e R16 = cada, hidrogénio ou em conjunto uma ligação, R13 = hidrogénio ou Ci-Cj-alquilo, R‘6 = -COOalquilo, em que alquilo é um radical C|-C4-alquilo, ou CH2OH, ou CHO, ou um radical Ci-Cj-alquilo, R17' eRlr = independentemente um do outro, hidrogénio ou C|-C3-alquilo, R17' eR!,! = cada, hidrogénio ou em conjunto uma ligação, K = um átomo de oxigénio ou um grupo protector do cetal, R - hidrogénio ou CpCs-alquilo.

18) Produtos intermediários de fórmula geral III, de acordo com a reivindicação 14, em que K representa um grupo l,2-etanodi-ilbis(oxi) ou 2,2-dimetil-l,3-propanodi-ilbis(oxi).

19) Produtos intermediários de fórmula geral IV, de acordo com a reivindicação 15, em que K, caso se trate de um grupo protector do cetal, representa um grupo 1,2-etanodi-ilbis(oxi) ou 2,2-dimetil-l,3-propanodi-ilbis(oxi).

20) Produtos intermediários de fórmula geral V, de acordo com a reivindicação 16, em que K, caso se trate de um grupo protector do cetal, representa um grupo 1,2-etanodi-ilbis(oxi) ou 2,2-dimetil-l,3-propanodi-ilbis(oxi). 10 10

21) Produtos intermediários de fórmula geral VI, de acordo com a reivindicação 17, em que K, caso se trate de um grupo protector do cetal, representa um grupo 1,2-etanodi-il-bis(oxi) ou 2,2-dimetil-l,3-propanodi-il-bis(oxi). Lisboa, 2 3 AGO. 2000

Dra. Maria Silvina Fferreira Agente Ofiaol de Propriedade Industrial R. Castilho, 201-3.° E - 1070-051 LISBOA Telefs.213851 339-213854613