【発明の詳細な説明】
14α,17α−C2架橋した19−
ノル−プロゲステロン誘導体
本発明は、一般式(I)
[式中、
R3は、酸素原子、ヒドロキシイミノ基又は2個の水素原子を表し、
R6は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表すか、又はα−又は
β−位置のC1〜C4アルキルを表し、その際、R6′及びR7は水素原子を表すか
、又は
R6は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表すか、又はC1〜C4
アルキル基を表し、その際、R6′及びR7は一緒になって1つの付加的結合を表
し、
R7はα−又はβ−位置のC1〜C4アルキルを表し、その際、R6及びR6′は水
素原子を表すか、又は
R6及びR7は、一緒になって、α−又はβ−位置のメチレン基を表し、R6′は
水素原子を表すか、又は
R6及びR6′は、一緒になって、エチレン基又はメチレン基を表し、R7は水素
原子を表し、
R9及びR10は、それぞれ水素原子又は一緒になって1つの結合を表し、
R11及びR12は、それぞれ水素原子又は一緒になって1つの結合を表し、
R13はメチル基又はエチル基を表し、
R15は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表し、
R16及びR16′は相互に無関係に水素原子、C1〜C3アルキル基又はC2〜C4ア
ルケニル基又は一緒になってC1〜C3アルキリデン基を表し、
R15及びR16は、一緒になって1つの結合並びにR16′は水素原子又はC1〜C3
アルキル基を表すか、又はR15及びR16は一緒になって、部分式:
(その際、n=1及び2及びXはメチレン基又は酸素原子を表す)の環を表し、
R16′は水素原子を表し、
4アルケニル基を表し、
なって1つの結合を表し、
R21は、水素原子又はC1〜C3アルキル基を表し、
R21′は、水素原子、C1〜C3アルキル基又はヒドロキシ基を表す]で示される
14,17−C2架橋したステロイドに関する、ただし14,17−エタノ−1
9−ノルプレグン−4−エン−3,20−ジオンを除く。
基が相応する炭素原子のα−又はβ−位置に存在できることを意味する。
可能な置換基として前記されたC1〜C3アルキル基は、メチル基、エチル基、
n−プロピル基又はi−プロピル基であり、C1〜C4アルキル基は、さらにn−
ブチル基、i−ブチル基又はt−ブチル基である。全ての場合にメチル基又はエ
チル基が有利である。
アルケニル基の場合、ビニル基、アリル基又はブト−3−エニル基が挙げられ、
ビニル基が有利である。
本発明により、
R3は、1個の酸素又は2個の水素原子を表し、及び/又は
R6は、R6′及びR7が水素原子である場合、水素原子又はα−又はβ−位置の
C1〜C4アルキル基を表すか、又は
R6′は、R6′及びR7が一緒になって1つの付加的結合を表す場合、水素原子
、塩素原子又は臭素原子又はC1〜C4アルキルを表し、及び/又は
R16及びR16′はそれぞれ水素原子、それぞれメチル基又は
この両方の置換基の一方がC1〜C4アルキル基又はビニル基を表し、この両方
の置換基の他方が水素原子を表すか、又は
両方が一緒になってC1〜C3アルキリデン基を形成する、及び/又は
ル基を表し、及び/又は
なって1つの結合を表し、
R21は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表し、並びにR21′は水素原子又はヒ
ドロキシル基を表し、他の
置換基は式(I)中に示された全てのものを表すことができる、一般式(I)の
化合物が有利である。
次に記載する化合物は本発明の場合、特に有利である:
14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオ
ン;
14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオ
ン;
14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,15−ジエン−3,20−ジ
オン;
14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6,15−トリエン−3,2
0−ジオン;
14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9,15−トリエン−3,2
0−ジオン;
21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,2
0−ジオン;
21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−
3,20−ジオン;
21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−
3,20−ジオン;
21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,15−ジエン
−3,20−ジオン;
21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9,15−ト
リエン−3,20−ジオン;
14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,20−ジオン;
14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオ
ン;
14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオ
ン;
21−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,2
0−ジオン;
21−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−
3,20−ジオン;
21−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−
3,20−ジオン;
21−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9,11−ト
リエン−3,20−ジオン
21−ヒドロキシ−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3
,20−ジオン;
21−ヒドロキシ−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエ
ン−3,20−ジオン;
171−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,2
0−ジオン;
171−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−
3,20−ジオン;
172−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,2
0−ジオン;
172−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−
3,20−ジオン;
15β,16α−ジメチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−
エン−3,20−ジオン;
6−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−3
,20−ジオン;
6−クロロ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−3
,20−ジオン;
6α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,2
0−ジオン;
6,21−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジ
エン−3,20−ジオン;
15β,16α−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−
エン−3,20−ジオン;
6−クロロ−21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,
6−ジエン−3,20−ジオン;
16α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,
20−ジオン;
16α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン
−3,20−ジオン;
16α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン
−3,20−ジオン;
16α,21−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9
−ジエン−3,20−ジオ
ン;
21−ヒドロキシ−16α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグ
ン−4−エン−3,20−ジオン;
16α−エチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,
20−ジオン;
16α−エテニル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3
,20−ジオン;
16−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,15−ジエン
−3,20−ジオン;
(171R)−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4
−エン−3,20−ジオン
(171S)−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4
−エン−3,20−ジオン
(171R)−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4
,9−ジエン−3,20−ジオン;
(171S)−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4
,9−ジエン−3,20−ジオン;
(172R)−172−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4
−エン−3,20−ジオン;
(172R)−172−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4
,6−ジエン−3,20−ジオン;
(172R)−172−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4
,9−ジエン−3,20−ジオン;
(172R)−172,21−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプレ
グナ−4,6−ジエン−3,20−ジオン;
(172R)−172,21−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプレ
グナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;
(172R)−172,21−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプレ
グナ−4,9,11−トリエン−3,20−ジオン;
16−メチレン−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,
20−ジオン;
16−メチレン−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン
−3,20−ジオン;
16−メチレン−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン
−3,20−ジオン;
21−ヒドロキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3
,20−ジオン;
21−ヒドロキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエ
ン−3,20−ジオン;
21−ヒドロキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエ
ン−3,20−ジオン;
21−ヒドロキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9,15
−トリエン−3,20−ジオン;
(21R)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ−19−
ノルプレグン−4−エン−3,20−ジオン;
(21S)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ−19−
ノルプレグン−4−エン−3,20−ジオン;
(21R)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ−19−
ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;
(21S)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ−19−
ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;
(21R)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオン;
(21S)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオン;
(21R)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ−19−
ノルプレグナ−4,9,1
5−トリエン−3,20−ジオン;
(21S)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ−19−
ノルプレグナ−4,9,15−トリエン−3,20−ジオン;
14,17−エタノ−18a−ホモ−19−ノルプレグン−4−エン−3,2
0−ジオン;
14,17−エタノ−18a−ホモ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−
3,20−ジオン
14,17−エタノ−18a−ホモ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−
3,20−ジオン
14,17−エタノ−18a−ホモ−19−ノルプレグナ−4,15−ジエン
−3,20−ジオン
21−メチル−14,17−エタノ−18a−ホモ−19−ノルプレグン−4
−エン−3,20−ジオン
21−メチル−14,17−エタノ−18a−ホモ−19−ノルプレグナ−4
,6−ジエン−3,20−ジオン;
21−メチル−14,17−エタノ−18a−ホモ−19−ノルプレグナ−4
,9−ジエン−3,20−ジオン;
(21R)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ−18a
−ホモ−19−ノルプレグン−4−エン−3,20−ジオン;
(21S)−21−ヒドロキシ−21−メチル−1
4,17−エタノ−18a−ホモ−19−ノルプレグン−4−エン−3,20−
ジオン;
(21R)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ−18a
−ホモ−19−ノルプレグナ−4,9−エン−3,20−ジオン;
(21S)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ−18a
−ホモ−19−ノルプレグナ−4,9−エン−3,20−ジオン;
(21R)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ−18a
−ホモ−19−ノルプレグナ−4,6−エン−3,20−ジオン;
(21S)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ−18a
−ホモ−19−ノルプレグナ−4,6−エン−3,20−ジオン。
モルモットの子宮のホモジェネートからの細胞質ゾル及び参照物質としての3
H−プロゲステロンの使用下でのゲスターゲン作用に関するゲスターゲンレセプ
ター結合試験において、この新規の化合物はゲスターゲン受容体に対して著しく
強い親和性を示す。ラットの妊娠維持試験において、一般式(I)の本発明によ
る化合物は著しく高いゲスターゲン作用を示した。
一般式(I)の化合物は他のステロイド受容体に関する作用を示す。
一般式Iの範囲からディスクレームした化合物の14,17−エタノ−19−
ノルプレグン−4−エン−
3,20−ジオンは、A.J.Solo 及び J.N.Kapoor,Med.Chem.16,270(1973)
に既に記載されている。この化合物は、ゲスターゲン作用に関する子宮内膜トラ
ンスフオーメーション試験(Clauberg-Test)において、皮下適用によると良好
の作用を示すが、経口投与によると僅かな作用しか示さない。皮下での作用と経
口での作用との間のファクターは、前記の文献によると20を越える。
妊娠維持試験において、ディスクレームした化合物のゲスターゲン作用をほと
んど全てが上回る著しく高いゲスターゲン作用に加えて、一般式Iの本発明によ
る化合物は、既に公知の14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−
3,20−ジオンとは反対に、ほとんど全てが経口投与によっても良好なゲスタ
ーゲン作用を示す。本発明による化合物についての皮下での作用と経口での作用
との間のファクターは、ほぼ3〜5である。本発明による化合物は、明らかに改
善された作用スペクトルによりディスクレームした化合物とは異なっている。
その高いゲスターゲン作用に基づき、一般式(I)の新規の化合物は、例えば
単独で又はエストロゲンと組み合わせて、避妊のための調製剤の形で使用するこ
とができる。この新規の化合物は、今日ゲスターゲンにとって他の全ての周知の
使用領域にも使用することができる。
適当な投与量は通常のように、例えば所定の使用量、例えば避妊のための30
〜150μgのレボノルゲストレル(Levonorgestrel)に対して生物学的同等性
である量について、公知のゲスターゲンと比較して生物学的同等性を測定するこ
とにより決定することができる。
本発明による化合物の避妊調製剤中の投与量は有利に1日当たり0.01〜2
mgであるべきである。
ゲスターゲン及びエストロゲン作用物質成分は、避妊調製剤中の形で、有利に
一緒に経口投与される。毎日の服用量は有利に1回で投与される。
エストロゲンとして、有利に合成エストロゲン、例えばエチニルエストラジオ
ール、14α,17a−エタノ−1,3,5(10)−エストラトリエン−3,
17β−ジオール(WO 88/01275)又は14α,17α−エタノ−1
,3,5(10)−エストラトリエン−3,16α,17β−トリオール(WO
91/08219)が挙げられる。このエストロゲンは0.01〜0.05m
gのエチニルエストラジオールに相当する量で投与される。
一般式(I)の新規の化合物は、婦人科学的障害の治療及び補充療法のために
調剤中に使用することもできる。その有利な作用形態に基づき、本発明による化
合物は月経前失調症、例えば頭痛、抑鬱症、水分貯留及び乳房痛の治療のために
特に良好に適している。月
経前失調症の治療の際の1日の服用量は、約1〜20mgである。
最終的に、この新規の化合物は、最近公知になった、競合的プロゲステロンア
ンタゴニストの付加的使用により優れている女性の生殖力コントロールのための
組成物におけるゲスターゲン成分としても使用することができる(H.B.Croxatto
及び A.M.Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulat
ion,ed.by Runnebaum,Rabe & Kiesel - Vol.2,Advances in Gynecological
and Obsteric Research Series,Parthenon Publishing Group - 1991,P.245
)。この投与量は既に示された範囲内にあり、この調製は常用のOC−調製剤と
同様に行われる。付加的な、競合的プロゲステロンアンタゴニストの適用は、こ
の場合、連続的に行うこともできる。
新規の化合物をベースとする調製剤の調製は、それ自体公知の方法で、作用物
質を、場合によりエストロゲンと組み合わせて、調剤学的に慣用の担持物質、希
釈剤、場合により矯味剤等と一緒に加工し、所望の適用形態に変換することによ
り行われる。
有利な経口投与のために、特に錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、懸濁剤又
は溶液剤が挙げられる。
腸管外投与のために、特に油溶液、例えばゴマ油、ヒマシ油及び綿実油中の溶
液が適している。溶解性を
高めるために、溶解助剤、例えばベンジルベンゾエート又はベンジルアルコール
を添加することもできる。
一般式Iの化合物は、子宮内放出系(IUD)により適用することもできる;
この場合、活性化合物の放出速度は、1日の放出用量が前記した服用範囲内にあ
るように選択される。
本発明の物質を経皮系の形に加工し、それにより経皮適用することも可能であ
る。
一般式(I)の化合物の製造のために最初に必要な出発化合物は、次の合成ル
ートにより得ることができる:
反応式1
R13=−CH3、−C2H5;R21=水素、C1〜C3アルキル;A及びB=相互に
無関係に水素又はC1〜C3アルキル
反応式1に従って、例えば自体公知の一般式1(例えばDE4326240A
1参照)の化合物は、末端のアルキンのアニオンの付加により、自体公知の一般
式2の化合物に変換することができる。この化合物を、不活性溶剤、例えばトル
エン、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンの存在又は不在で、酸、例えば硫
酸、塩酸、p−トルエンスルホン酸、ギ酸又は酢酸と反応させることにより一般
式3の化合物に変換する(例えばD.K.phillips,P.P.Wickham,G.O.Potts及び
A.Arnold,J.Med.Chem.,11,924(1968)参照)。所望の場合に、一般式3の化
合物を、適当な求核試薬、例えばジアルキル銅化合物を用いて酸化、例えば修正
サエグサ酸化(modifizierten Saegusa-Oxidation)(I.Minami et al.,Tetra
hedron 42,2971(1986)又はEP−A0299913参照)を実施し、一般式4
の化合物(その際、Bはアルキル基を表す)に変換することができる。その他、
Bは水素を表す。
次に、一般式4の化合物を、エテンを用いて、加圧下で及び高めた温度で、自
体公知の方法で付加環化させて一般式5の化合物に変換することができる。次い
で、この化合物を標準方法により、貴金属触媒、例えば白金又はパラジウムを用
いて、171,172−二重
より、一般式6の化合物に変換することができる。R21が水素原子を表す一般式
5及び6の化合物は、標準方法によりアルキル化することもでき、R21がC1〜
C3アルキル基を表す一般式5及び6の相応する化合物に変換することができる
(例えば、R.Bloch Tetrahedron 39,639(1983)参照)。一般式5の化合物は、
標準方法によりケタール化して一般式7の化合物にすることができ、水素化する
ことにより一般式8の化合物に変換することができる。この化合物は一般式6の
化合物のケタール化によっても得ることができる。この場合、炭素原子20の1
,2−エタンジイルビス(オキシ)保護基の代わりに、一般に他の公知のケト保
護基、例えば2,2−ジメチル−1,3−プロパンジイルビス(オキシ)−基も
本発明の場合に適している。本発明の範囲内で使用することができる他の保護基
は、「有機合成における保護基」(”Protective Groups in Organic Synthesis"
,Theodora W.Greene,Peter G.N.Wuts,John Wiley and Sons,Inc.,New Y
ork,1991,P.178 -210)から推知される。
R13がエチル基及びR21が水素原子もしくはC1〜C3アルキル基又はR13がメ
チル基及びR21がC1〜C3アルキル基を表す一般式5及び6の化合物は、まとめ
て一般式11の中間化合物として本発明の対象に属する:
[式中、
R13=−C2H5;R21=水素、C1〜C3アルキル又はR13=−CH3;R21=C1
〜C3アルキル及び
アルキル、
の結合を表す]。
一般式5もしくは6のケタール化により得られた一般式7及び8の化合物は全
て新規であり、同様に一般式IIIの中間化合物としてまとめて本発明の対象に
属する:
[式中、
R13=−CH3、−C2H5、
アルキル、
て1つの結合、
K=ケタール保護基、
R21=水素、C1〜C3アルキルを表す]。
反応式2
R13=−CH3、−C2H5;R21=水素、C1〜C3アルキル;A及びB=相互に
無関係に水素又はC1〜C3アルキル。
反応式2に従って、一般式4の化合物は、自体公知の方法により、フェニルビ
ニルスルホンと不活性溶剤中で反応させて、一般式9の化合物(J.R.Bull 及び
R.I.Thomson S.Afr.J.Chem.44,87(1991))にされる。この化合物の還元は
、金属、例えばラネーニッケル又は低級アルコール例えばメタノールもし
くはエタノール中のマグネシウムにより、一般式6及び10の化合物に変換され
、これらは酸化法もしくは還元法により、例えば二クロム酸ピリジニウムを用い
てもしくはオペナウアー酸化の条件下で又は水素化ホウ素ナトリウムもしくは水
素化アルミニウムリチウムを用いて、相互に変換することができる。
15及び/又は16の位置において置換されている本発明による化合物の製造
は、一般式4の化合物を、適当なオレフィン、例えばプロペン、2−メチルプロ
ペン、2−ブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン又は2,5−ジヒドロフラ
ンと反応させ、場合により生じた171,172−二重結合を水素化することによ
り行われる。こうして得られた化合物の更なる反応は、一般式6の化合物の更な
る反応と同様に行われる。
16の位置にアルキル基又はアルケニル基を有する本発明による化合物を製造
するために、反応式3に従って、一般式4の化合物を、式:H2C=CH−CO
Oアルキル(アルキル=C1〜C4アルキル)のアクリル酸エステルと反応させる
こともできる。
反応式3
R13=−CH3、−C2H5;R21=水素、C1〜C3アルキル;A及びB=相互に
無関係に水素又はC1〜C3アルキル。
こうして得られた一般式11の化合物を、20−ケト基のケタール化及び生じ
た171,172−二重結合の水素化により反応させて、一般式12の化合物にし
、この化合物を水素化アルミニウムリチウムと反応させて一般式13の16−ヒ
ドロキシメチル化合物にすることができる。
一般式13の化合物を、標準方法(例えばJ.Hooz及び S.S.Gilani,Can.J
.Chem.46,86(1968)参照)により相応する16−ブロモメチル化合物に変換す
ることができ、この化合物をブリッチ−還元の条件下で16−メチル化合物に還
元する。この場合、
芳香族のA環も2,5(10)−ジエン構造を形成しながら還元される。
一般式13の化合物は、自体公知の方法により、例えば二クロム酸ピリジニウ
ムを用いて酸化することにより、相応する16−アルデヒドに変換することがで
き、この16−アルデヒドは相応するホスホリリドと反応させることにより本発
明による16−アルケニル化合物に変換され、この化合物は水素化により16−
アルキル化合物に変換することができる。
16−アルデヒドは、アリールヒドラジンと一緒に加熱することにより、自体
公知の方法(例えばM.Pieper et al.,Liebigs Ann.Chem.,1334(1986)参照)
によりアリールヒドラゾンへ変換することができ、これをシャピロ−もしくはバ
ンフォード−スティーブンス反応(Shapiro- bzw.Bamford-Stevenz Reaktion)
の意味での塩基処理において16−エキソメチレン化合物に切断する。もう一つ
は、この16−アルデヒドをスルホン酸誘導体、例えばスルホン酸ハロゲン化物
又はスルホン酸無水物と、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド又はカリ
ウムヘキサメチルジシラジドの存在で、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン
中で反応させることによりエノールスルホン酸エステルに変換することができ、
この化合物を還元分解により、例えばギ酸アンモニウムを用いて、パラジウム(
II)触媒、例えば酢酸パラジウム(II
)の触媒量の存在で、適当な溶剤、例えばアセトニトリル中で処理することによ
り、16−エキソメチレン化合物に変換することができる。
一般式11、12及び13の化合物は、本願明細書中に記載された誘導体と共
に、全て新規であり、一般式IVの中間化合物として本発明の対象に属する:
[式中、
R13=CH3、−C2H5、
R16=−COOアルキル(その際、アルキルはC1〜C4アルキル基を表す)又は
−CH2OH、又はCHO又はメチレン、
アルキル、
て1つの結合、
K=酸素原子又はケタール保護基、
R21=水素、C1〜C3アルキルを表す]。
一般式12の化合物は、アルカリ性加水分解により、相応するカルボン酸へ変
換することができ、これは脱カルボキシル及び酸化により、例えばトルエン中の
四酢酸鉛及び酢酸銅(II)と共に加熱(例えばJ.D.Bacha 及び J.K.Kochi,
Tetrahedron 24,2215(1968)参照)することにより、15,16−二重結合を有
する誘導体に変えることができる。15,16−二重結合を有する14,17−
C2架橋誘導体は、他の方法でも得ることができる:
1. 一般式4の化合物を無水マレイン酸と反応させディールス・アルダー生成
物(Diels-Alder Produkt)にし、171,172−二重結合の接触水素化を行い
、ビストリフェニルホスフィンニッケルジカルボニルと共に適当な溶剤、例えば
ジグリム中で加熱することにより相応する15,16−二重結合誘導体が生じる
(例えばK.Wiesner et al.,Can.J.Chem.52,640(1974)参照)。もう一つは
、171,172−飽和無水物から出発して、塩基、例えば苛性ソーダ水溶液と反
応させて15,16−ジカルボン酸にし、これを2重の脱カルボキシルを介して
相応する15,16−二重結合誘導体に変換する(例えばC.M.Cimarusti 及び
J.Wolinsky,J.Am.Chem.Soc.90,113(1968)参照)。例えばジカルボン酸を
四酢酸鉛と一緒に適当な溶剤、例えばピリジン中で30〜100℃の温度に加熱
する。
ディールス・アルダー付加物は他の誘導体の合成のためにも利用することがで
きる:ディールス・アルダー生成物を適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて還元し(例えば、D.M.Bailey 及び R.F.Johnson,J.Org.Chem
.35,3574(1970)参照)、相応する20−アルコールを例えばクロロクロム酸ピ
リジニウムを用いて酸化し、及びケトンをケタールとして保護し、適当な還元剤
、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いてラクトンを還元することにより1
5,16−ビスヒドロキシメチル化合物に変えられる。このヒドロキシ官能基を
例えば適当な条件下で環状エーテルに縮合させることができる。これは有利に塩
基性条件下で、例えば塩基、例えばピリジンの存在でスルホン酸誘導体、例えば
スルホン酸ハロゲン化物又はスルホン酸無水物で処理することにより実施される
。
2. 反応式4によるディールス・アルダー反応の意味での一般式4の化合物の
ビニレンカーボネートとの反応は、一般式14の付加環化生成物が生じる(ビニ
レンカーボネートとのディールス・アルダー反応について、例えばY.Shizuri e
t al.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.292(1985)又はG.H.Posner et al.,Tet
rahedoron hett.32,5295(1991)参照)。標準方法による171,172−二重結
合の水素化及び環状カーボネートの分解により、例えばこのカーボネートを適当
な溶剤、例えばメタノール中で塩基、例えば炭酸カリウムと反応させることによ
り式17のジオールが得られる。水素化及びカーボネート分解の
順序は任意である。
反応式4
R13=−CH3、−C2H5;R21=水素、C1〜C3アルキル;A及びB=相互に
無関係に水素又はC1〜C3アルキル
オレフィン中のビシナルのジオールを変換するために、一連の当業者に周知の
方法の一つが選択される(例えばM.Ando et al.,Chemistry Letters 879(1986
)参照)。例えば一般式17のジオールをオルトエステル、例えばトリメチルオ
ルトホルメートと、酸触媒、例えばピリジニウムパラトルエンスルホネートを用
いて、適当な溶剤中で(ここでは例えばジクロロメタンが挙げられる)又は溶剤
なしで反応させ、相応するオルトエステルにし、これを適当な溶剤、例えば無水
酢酸中で加熱することにより一般式18のオレフィンに切断される。
一般式14、15、16、17及び18の化合物は、本願明細書中に記載され
た誘導体と共に、全て新規であり、一般式Vの中間化合物として本発明の対象に
属する:
[式中、
R13=−CH3、−C2H5、
R15及びR16=一緒になって次の部分式の環:
その際、
X及びY=相互に無関係にそれぞれ1個の酸素原子又は2個の水素原子、
Rm=C1〜C3アルキル
を表すか、又は
R15及びR16=それぞれ−OH基又は
R15及びR16=一緒になって1つの結合
及び
アルキル、
て1つの結合、
K=酸素又はケタール保護基、
R21=水素又はC1〜C3アルキルを表す]。
14,17−C2架橋したステロイドのD環の他の置換モデルは、例えば一般
式4のジエンをアセチレンカルボン酸アルキルエステル(アルキル=C1〜C4ア
ルキル)と反応させることにより製造することができる一般式19のディールス
・アルダー生成物から出発して製造することができる:
反応式5
R13=−CH3、−C2H5;R21=水素、C1〜C3アルキル;A及びB=相互に無
関係に水素又はC1〜C3アルキル;R15=水素、C1〜C3アルキル
付加環化生成物19のケタール化により一般式21の化合物が生じる。15,
16−二重結合の選択的還元は適当な溶剤、有利にアルコール、例えばメタノー
ル中でマグネシウムを用いて行い、式23(その際、R15は水素原子を表す)の
化合物が生じる。式21の
化合物の1,4−付加は自体公知の方法により実施される。このように、例えば
適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中でのジメチル銅との反応により一般式
23(その際、R15はメチル基を表す)の化合物が生じる。貴金属触媒を用いる
接触酸化により、各々の中間体が必要な場合に、171,172−二重結合を選択
的に除去することができる。C16のエステル官能基は多様な方法で変性すること
ができる。既に、アクリル酸アルキルエステルを用いた付加環化の生成化合物に
ついて記載された態様に加えて、さらに次のものを挙げることができる:
一般式23及び24の化合物のようなα,β−飽和エステルを水素化アルミニ
ウムリチウムで還元し、生じたアルコールを脱離基に変換し、例えば適当な塩基
、例えばピリジンを使用して、不活性溶剤、例えばジクロロメタンを用いて又は
用いずにスルホン酸ハロゲン化物と反応させることによりスルホン酸エステルに
変換することにより得られ、引き続き適当な還元剤、例えば水素化ホウ素トリエ
チルリチウムで還元させて16−メチル誘導体が得られる。
一般式21及び22の化合物のようなα,β−不飽和エステルを、場合により
ルイス酸、例えば塩化亜鉛を用いて、適当な還元剤、例えばジイソブチルアルミ
ニウムヒドリドで処理することで15,16−不飽和16−ヒドロキシメチル誘
導体が生じる。相応するカ
ルボン酸エステルもしくはスルホン酸エステルへの変換は、自体公知の方法によ
り行われる。例えばアリルアルコールをピリジン中で塩化アセチルと反応させる
ことにより相応する酢酸エステルにする。ブリッチ還元(Brich-Reduktion)の
条件下で、次いで相応する15,16−不飽和の16−メチル誘導体が得られる
(酢酸アリルのブリッチ還元のために、例えばR.T.Jacobs et al.,J.Org.C
hem.55,4051(1990)参照)。この場合、芳香族A環も2,5(10)−ジエン
構造を形成しながら還元される。
一般式19、20、21、22、23及び24の化合物は、本願明細書中に記
載された誘導体と共に、全て新規であり、一般式VIの中間化合物として本発明
の対象に属する:
[式中、
R13=−CH3、−C2H5、
R15及びR16=それぞれ水素又は一緒になって1個の結合、
R15′=水素又はC1〜C3アルキル、
R16′=−COOアルキル(その際、アルキルはC1〜C4アルキル基である)、
又はCH2OH又はCHO、又はC1〜C3アルキル基、
アルキル、
て1つの結合、
K=酸素原子又はケタール保護基、
R21=水素又はC1〜C3アルキルを表す]。
前記の一般式III、IV、V及びVIの化合物において、Kがケタール保護
基を表す場合、Kは有利に1,2−エタンジイルビス(オキシ)−基又は2,2
−ジメチル−1,3−プロパンジイルビス(オキシ)基である。
一般式6、7、8及び9のこうして得られた化合物、並びに15位、16位、
171位172位が置換されている相応する誘導体の還元により、ブリッチ還元の
自体公知の条件下(例えばJ.Fried,J.A.Edwards,Organic Reactions in Ste
roid Chemistry,Nostrand Reinhold Company 1972,P.1-60参照)で、相応す
る3−メトキシ−Δ2,Δ5(10)−誘導体に変えられる。この誘導体は希鉱
酸を用いて反応させ及び場合により引き続き20−ヒドロキシ基を標準方法によ
り、例えば二クロム酸ピリジニウムを用いて酸化させることにより、本発明によ
る一般式(I)
のΔ4−3−ケトンに変換することができる。この3−メトキシ−Δ2,Δ5(
10)−誘導体は、同様に、標準方法(例えばD.Burn 及び V.Petrow J.Chem
.Soc.,364(1962)参照)によってもΔ5(10)−3−ケトンに変換すること
ができ、このケトンを臭素化−脱臭化水素により及び場合により20−ヒドロキ
シ基の引き続く酸化により、本発明による一般式(I)のΔ4,Δ9−3−ケト
ンに変換される(例えばJ.Fried,J.A.Edwards,Organic Reactions in Stero
id Chemistry,Nostrand Reinhold Company 1972,P.265-374参照)。標準方法
によるΔ4,Δ9−3−ケトンのケタール化によりΔ5(10),Δ9(11)
−3−ケタールにし、これを穏和な酸性条件下で、例えば水性酢酸を用いて、Δ
5(10),Δ9(11)−3−ケトンに分解させる。Δ4,Δ9−3−ケトン
の脱共役(Dekonjugation)は、場合により酸、例えば塩酸で、溶解助剤、例え
ばアセトンの添加下で処理することにより実施することができる。得られた脱共
役されたジエノンを酸化剤(例えばDE2748250C2参照)、例えば2,
3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノンと、適当な溶剤、例えばジ
クロロメタン中で反応させることにより、場合によりなお存在する保護基の除去
後に、本発明による一般式(I)のΔ4,Δ9,Δ11−3−ケトンが生じる。
次の工程は全ての原則において基R6、R6′及びR7の構築に通用する。6,
7−二重結合の導入は、ジエノールエーテル臭素化(Dienoletherbromierung)
及び引き続く臭化水素分解(Bromwasserstoffabspaltung)を介して(例えばJ.
Fried,J.A.Edwards,Organic Reactions in Steroid Chemistry,Nostrand Re
inhold Company 1972,P.265-374参照)、又はクロラニル又は2,3−ジクロ
ロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノンとの反応によっても行われる。
ジエノールエーテル臭素化は、例えばステロイズ(Steroids 1,233(1965))
の手順と同様に行われる。臭化水素分解は、6−ブロモ化合物を、塩基性の薬品
、例えば臭化リチウム又は炭酸リチウムと共に、非プロトン性溶剤、例えばジメ
チルホルムアミド中で、50〜150℃の温度で加熱するか、又は6−ブロモ化
合物をコリジン又はルチジン中で加熱することにより行われる。
6,7−メチレン官能基を有する化合物について、この導入は、ジエノンから
ジメチルスルホオキソニウムメチリドと反応させることにより行われ、その際、
もちろんα−及びβ−異性体の混合物が生じ(この割合は使用した基質に依存し
て、約1:1である)、これは例えばカラムクロマトグラフィーにより分離する
ことができる。
R7がアルキルを表す化合物は、4,6−ジエン−3−オン−化合物から1,
6−付加により公知の方法により製造される(J.Fried,J.A.Edwards: Organi
c Reactions in Steroid Chemistry,Nostrand Reinhold Company 1972,P.75-
82; A.Hosomi及び H.Sakurai,J.Am.Chem.Soc.99,1673(1977))。7−ア
ルキル官能基の導入は、この場合、一般にジアルキル銅リチウム化合物を介して
行われる。
R6が塩素原子を表し、R6′及びR7は一緒になって1つの付加的結合を形成
する化合物は、同様に4,6−ジエン−3−オン一化合物から出発して製造され
る。このために、まず6,7−二重結合を、有機過酸、例えば塩化メチレン中の
メタ−クロロ過安息香酸の使用下で、炭酸水素ナトリウム溶液の存在でエポキシ
化する(W.Adam,J.-C.Liu 及び O.Rodriguez,J.Org.chem.38,2269(197
3)参照)。このエポキシドの開環は及び第1に形成された7α−ヒドロキシ基の
除去は、例えば酢酸中で塩化水素ガスと反応させることにより行われる(特に、
DE−A1158966及びDE−A4006165参照)。
6−メチレン基の導入は、例えば3−アミノ−3,5−ジエン−誘導体から出
発して、アルコール性溶液中で6α−ヒドロキシメチル基を形成させながらホル
マリンと反応させ、引き続き、例えばジオキサン/水
中で塩酸を用いる酸性脱水により行うことができる。しかしながら、この脱水は
、まず脱離基を導入し、次いで除去するようにして行うこともできる。脱離基と
して例えばメシレート、トシレート又はベンゾエートが適している(DE−A3
402329、EP−A150157、US4584288(86);K.Nichi
sch,S.Beier,D.Bittler,W.Elger,H.Laurent,W.Losert,Y.Nishino,
E.Schillinger 及び R.Wiechert,J. Med.Chem.34,2464(1991)参照)。
6−メチレン化合物を製造するためのもう一つの態様は、4(5)不飽和3−
ケトンをホルムアルデヒドのアセタールと、酢酸ナトリウムの存在で、例えばホ
スホルオキシクロリド又はホスホルペンタクロリドと一緒に適当な溶剤、例えば
クロロホルム中で直接反応させることである(例えばK.Annen,H.Hofmeister
,H.Laurent 及び R.Wiechert,Synthesis 34,(1982)参照)。6−メチレン
基を導入するためのもう一つの態様は、Δ4−3−ケトンを反応させてジエノー
ルエーテルにし、これをジメチルホルムアミド及びホスホオキソクロリドと反応
させてアルデヒドにし、これを複合した水素化ホウ素で還元し、引き続き鉱酸を
用いて自体公知の方法で脱水する(WO90/12027参照)。
6−メチレン化合物は、R6がメチルであり、R6′
及びR7が一緒になって1つの付加的結合を形成する一般式(I)の化合物の製
造のために利用することができる。
このために、例えばD.Burn,D.N.Kirk 及び Petrow,Tetrahedron 21,1619
(1965)に記載された方法を利用することができ、その際、二重結合の異性化は、
6−メチレン化合物をエタノール中で、触媒として、水素を用いて前処理した、
又は少量のシクロヘキセンと共に加熱することにより前処理した5%のパラジウ
ム−炭素を用いて加熱することにより行われる。この異性化は、反応混合物に少
量のシクロヘキセンを添加する場合、前処理していない触媒を用いても行うこと
ができる。僅かな割合の水素化された生成物の発生を、過剰量の酢酸ナトリウム
の添加により阻止することができる。
6−メチル−4,6−ジエン−3−オン−誘導体の製造は直接行うこともでき
る(K.Annen,H.Hofmeister,H.Laurent 及び R.Wiechert,Liebigs Ann.C
hem.712,(1983)参照)。
R6がα−メチル官能基である化合物は、6−メチレン化合物から、適当な条
件下での水素化により製造することができる。最良の結果(エキソ−メチレン官
能基の選択的水素化)は、トランスファー水素化(Transfer-Hydrierung)によ
り達成される(E.A.Brande,R.P.Linstead 及び P.W.D.Mitchell,J.Che
m.Soc.3578(1954))。6−メチレン誘導体を適当な溶剤、例えばエタノール中
で、ヒドリドドナー、例えばシクロヘキセン及び貴金属触媒の存在で加熱する場
合、著しく良好な収率で6α−メチル誘導体が得られる。僅かな割合の6β−メ
チル化合物は酸により異性化することができる(例えばD.Burn,D.N.Kirk 及
び V.Petrow,Tetrahedron 21,1619(1965)参照)。
17アセチル誘導体の同族のケトンへのアルキル化は、既に記載されたように
、芳香族のA環を有する化合物にだけでなく、更なる合成の進行において適当に
保護された誘導体に関しても行われる。
21−OH−置換基の導入は、適当に保護された20−ケト化合物に関して、
自体公知の方法により、例えばエノレートの直接酸化(例えばE.Vedejs,D.A
.Engler 及び J.E.Telschow,J.Org.Chem.43,188(1978)及び J.C.And
erson 及び S.C.Smith,synlett 1990,107参照)又はエノレートの相応するヨ
ージドへの変換、ヨージドのアセテートによる置き換え及びアセテートの加水分
解により行われる。この場合、場合により生じるジアステレオマー混合物はクロ
マトグラフィーにより分離することができる。
全ての基の導入の後に、存在する保護基は標準的方法により分解することがで
きる。
R3が酸素を表す一般式(I)の得られた化合物は、所望の場合に、第3級ア
ミンの存在で、−20〜+40℃の温度で、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド
と反応させることによりオキシムに変換することができる(R3はN−OHを表
す一般式(I)、その際ヒドロキシ基はsyn−又はanti−位置であること
ができる)。
3−オキソ基を除去して、R3が2個の水素原子を表す一般式(I)の最終生
成物にすることは、例えばドイツ国特許出願公開(DE−A)第2805490
号明細書に記載された手順により、チオケタールの還元分解により行うことがで
きる。
次の実施例は本発明を詳説する。
例1
14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,20−ジオン
a)3−メトキシ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10),14,16−ペン
タエン−20−オン
3−メトキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10),15−テ
トラエン−20−イン−17β−オール(J.Med.Chem.,11,924(1968))84
.2gを、86%ギ酸875ml中で撹拌下に110℃まで加熱する。2時間後
に、水1000mlの添加の下に冷却させる。沈殿する固体を濾別し、乾燥させ
、シリカゲルで酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を
用いてクロマトグラフィーする。1a) 47.8gが得られる。
融点:152〜155℃
b)3−メトキシ−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(1
0)−トリエン−20−オン
ベンゾール2.5リットル中の1a)の下に記載の物質200gの溶液を、30
0バールのエチレン圧力下に160℃まで240時間加熱する。冷めた後に、こ
の反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルで酢酸エチル及びヘキサンからの混
合物を用いてクロマトグラフィーする。1b) 175gが得られる。
c)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
4,17−エテノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン
ジクロロメタン175ml中の1b)の下に記載の化合物25gの溶液に、室
温で撹拌下にエチレングリコール75ml、トリメチルオルトホルミエート63
ml及びp−トルオールスルホン酸1.25gを添加する。90分後に、トリエ
チルアミン15ml及びジクロロメタン100mlを添加し、反応混合物を濃厚
炭酸水素ナトリウム溶液で3回洗浄する。有機相を、炭酸カリウムを介して乾燥
させ、濾別し、濃縮する。1c) 31gが得られる。
d)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
4,17−エテノ−19−ノルプレグナ−2,5(10)−ジエン
液体アンモニア2.2リットルに、−70℃で、テトラヒドロフラン400m
l及びt−ブタノール70mlからの混合物中の1c)の下に記載の化合物31
gの溶液を添加する。この混合物に、撹拌下にリチウム16gを少量宛添加する
。−40℃まで加温させ、5.5時間後にエタノール350mlを滴加し、次い
でこの混合物を室温まで加温させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相
を、水及び濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ
、濾別し、真空中で濃縮する。結晶性の1d) 23.1gが得られ、これを、更
なる精製なしに次工程中で反応させる。
e)14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−
エン−3,20−ジオン
テトラヒドロフラン30ml及びアセトン150ml中の1d)の下に記載の
化合物2.7gの溶液に、撹拌下に4規定塩酸7.8mlを加える。2時間後に、
溶剤を除去し、残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。1e) 1
.72gが得られる。
融点139〜143℃
例2
14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオン
a)3−エトキシ−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−3,5−ジエン
−20−オン
テトラヒドロフラン80ml中の1e)の下に記載の化合物2.02gの溶液
に、撹拌下にエタノール6.1ml、トリエチルオルトホルミエート6.1ml及
びp−トルオールスルホン酸145mgを添加する。室温で2時間後に、トリエ
チルアミン2.5mlを添加し、炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、この混合物
を酢酸エチルで抽出する。有機相を水及び濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾別し、濃縮する。2a) 3.3gが無色油状
物として得られ、これを更なる精製なしに次工程中で反応させる。
b)14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジ
オン
ジオキサン41ml及び水10ml中の2a)の下に記載の化合物3.3gの
溶液に、10%酢酸ナトリウム溶液16mlを、次いで0℃で撹拌下に1,3−
ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン890mgを加える。15分後に、こ
の反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃厚塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、ジメチルホルムアミド1
20ml中の炭酸リチウム2.4g及び臭化リチウム3.4gからの懸濁液中に濾
過する。この混合物を、酢酸エチルの留去下に150℃まで加熱する。1時間後
に、この混合物を冷却させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水
及び濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾別
し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでn−ヘキサン及び酢酸エチルからの混合
物を用いてクロマトグラフイーする。2b) 880mgが得られる。
例3
7β−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプ レグン−4−エン−3,20−ジオン
ジエチルエーテル25ml中のヨウ化銅(I)1.9gからの懸濁液に、ジエ
チルエーテル中のメチルリチウムの1.6モル溶液8.5mlを滴加する。0℃で
30分間の撹拌の後に、テトラヒドロフラン40mlを添加し、次いで−40℃
でホウトリフルオリドエテラート(Bortrifluoridetherat)1.23mlを、そ
の後にテトラヒドロフラン15ml中の2b)の下に記載の化合物340mgか
らの溶液を滴加する。4時間かけて室温まで加温し、更に72時間撹拌し、この
反応混合物を濃厚塩化アンモニウム溶液100ml中に注入する。この混合物を
酢酸エチルで4回抽出し、集められた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介
して乾燥させ、濾別し、濃縮する。シリカゲルでの、酢酸エチル及びヘキサンか
らの混合物を用いるクロマトグラフィーの後に、3) 46mgが得られる。
融点:133〜135℃
例4
14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
a)14,17−エテノ−19−ノルプレグン−5(10)−エン−3,20−
ジオン
アセトン60ml中の1d)の下に記載の化合物3.
0gの懸濁液に、撹拌下に室温で水30ml中のシュウ酸2水和物2.1gの溶
液を滴加する。2時間後に、濃厚炭酸水素ナトリウム溶液150mlを加え、酢
酸エチルで3回抽出する。集められた有機相を、濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾別し、濃縮する。残留物を、シリカゲ
ルで酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。4
a) 1.51gが得られる。
b)14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジ
オン
ピリジン6.5ml中の4a)の下に記載の化合物500mgの溶液に、撹拌下
にピリジニウムブロミド−ペルブロミド530mgを加え、室温で1時間、次い
で50℃で更に2時間撹拌する。冷めた後に、この反応混合物を6規定塩酸20
ml中に撹拌導入し、酢酸エチルで3回抽出する。集められた有機相を、水及び
濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾別し、
濃縮する。残留物を、シリカゲルで酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用い
てクロマトグラフィーする。4b) 0.31gが得られる。
例5
21−ヒドロキシ−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3, 20−ジオン
a)3,3;20,20−ビス[2,2−ジメチル−1,3−プロパンジイルビス
(オキシ)]−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−5(10)−エン
トルオール30ml中の1e)の下に記載の化合物3.2gの溶液に、撹拌下
に2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール2.08g、トリメチルオルトホ
ルミエート2.7ml及びp−トルオールスルホン酸190mgを添加する。2
時間後にトリエチルアミン5mlを加え、酢酸エチルで希釈し、水で5回、濃厚
塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾別し、
濃縮する。残留物を、シリカゲルで酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用い
てクロマトグラフィーする。5a) 3.85gが発泡体として得られる。
b)3,3−[2,2−ジメチル−1,3−プロパンジイルビス(オキシ)]−
14,17−エテノ−19−ノルプレグン−5(10)−エン−20−オン
ジクロロメタン50ml中の5a)の下に記載の化合物3.85gからの溶液
に、シリカゲル(0.063〜0.2mm)11g及び濃厚シュウ酸水溶液1.1
mlを加え、30分間強く撹拌する。1規定苛性ソーダ溶液100ml及びジク
ロロメタン100mlを添加し、5分間撹拌し、沈積させ、濾過し、残留物をジ
クロロメタンで洗浄し、集められた有機相を濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を、シリカゲルで
酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。5b)
1.93gが発泡体として得られる。
c)3,3−[2,2−ジメチル−1,3−プロパンジイルビス(オキシ)]−
21−ヨード−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−5(10)−エン−
20−オン
テトラヒドロフラン10ml中のN−シクロヘキシルイソプロピルアミン1.
9mlの溶液に、−40℃でヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6モル溶液
3.9mlを滴加する。15分間の撹拌の後に、テトラヒドロフラン15ml中
の5b)の下に記載の物質1.93gの溶液を滴加する。−30℃で30分間の
撹拌の後に、この溶液を−50℃まで冷却させ、次いでテ
フロン管を介して、テトラヒドロフラン10ml中のヨウ素1.37gからの、
−50℃までに冷却された溶液にポンプで送る。この反応混合物を、2時間かけ
て室温まで加温し、次いで濃厚塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。有機相を、濃厚チオ硫酸ナトリウム溶液及び濃厚炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濃縮する。5c) 2.6gが淡
黄色樹脂として得られ、これを、更なる精製なしに次工程中で反応させる。
d)21−(アセチルオキシ)−3,3−[2,2−ジメチル−1,3−プロパ
ンジイルビス(オキシ)]−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−5(1
0)−エン−20−オン
ジメチルホルムアミド10ml中の5c)の下に記載の物質2.6gの溶液に
、酢酸カリウム4.6gを加え、80℃で80分間撹拌し、冷めた後に水上に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を、濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムを介して乾燥させ、濃縮する。5d) 1.99gが無色樹脂として得
られ、これを、更なる精製なしに次工程中で反応させる。
e)21−(アセチルオキシ)−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−
5(10)−エン−3,20−ジオン
テトラヒドロフラン10ml中の5d)の下に記載の物質1.99gの溶液に
、70%酢酸100mlを加え、室温で60分間、引き続き40℃で60分間撹
拌する。この反応混合物を水上に注ぎ、苛性ソーダ溶液を用いて中和し、酢酸エ
チルを用いて3回抽出する。集められた有機相を、濃厚塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濃縮する。残留物を、シリカゲルで酢
酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。5e)
1.15gが得られる。
f)21−(アセチルオキシ)−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−
4−エン−3,20−ジオン
アセトン25ml中の5e)の下に記載の物質500mgの溶液に、4規定塩
酸1mlを加え、室温で30分間撹拌し、次いで濃縮乾固させる。5f) 50
0mgが発泡体として得られ、これを、更なる精製な
しに次工程中で反応させる。
g)21−ヒドロキシ−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−
3,20−ジオン
メタノール15ml中の5f)の下に記載の物質500mgの溶液に、10%
炭酸カリウム水溶液1.8mlを加え、室温で30分間撹拌し、次いで水上に注
ぐ。1規定塩酸を用いてpH5までに酸性化し、酢酸エチルで3回抽出し、集め
られた有機相を、濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾
燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を、シリカゲルで酢酸エチル及びヘキサンか
らの混合物を用いてクロマトグラフィーする。5g) 282mgが得られる。
例6
21−ヒドロキシ−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン −3,20−ジオン
a)21−(アセチルオキシ)−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−
4,9−ジエン−3,20−ジオン
5e)の下に記載の物質540mgを例4b)中に
記載の方法に従って反応させる。6a) 292mgが得られる。
b)21−ヒドロキシ−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジ
エン−3,20−ジオン
6a)の下に記載の物質270mgを、例5g)中に記載の方法に従って反応
させる。6b) 159mgが得られる。
例7
21−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,20 −ジオン
a)3−メトキシ−21−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ
−1,3,5(10)−トリエン−20−オン
テトラヒドロフラン15ml中のジイソプロピルアミン1.5mlからの溶液
に、−20℃でヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6モル溶液6.6mlを滴
加し、引き続き0℃で更に30分間撹拌し、次いで−30℃でテトラヒドロフラ
ン46ml中の1b)の下に
記載の物質2.4g及び1,3−ジメチルイミダゾリン−2−オン0.78mlか
らの溶液を滴加し、−30℃で更に30分間撹拌する。引き続き、ヨウ化メチル
0.66mlを滴加し、0℃まで加温する。この反応混合物を濃厚塩化アンモニ
ウム溶液中に撹拌導入し、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、集められた有
機相を濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾
過し、濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルから晶出させる。7a) 2.
12gが得られる。
b)21−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−20
−オール−3−オン
7a)の下に記載の物質1.9gを、例1d)中に記載の方法に従って反応さ
せる。この粗製生成物を、シリカゲルで酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を
用いてクロマトグラフィーする。中間生成物750mgが得られ、これを、例1
e)中に記載の方法に従って反応させる。シリカゲルでの、酢酸エチル及びヘキ
サンからの混合物を用いるクロマトグラフィーの後に、7b) 317mgが得
られる。
c)21−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,
20−ジオン
ジメチルホルムアミド15ml中のピリジニウムジクロマート1.67gの懸
濁液に、撹拌下にジクロロメタン40ml中の7b)の下に記載の化合物300
mgの溶液を添加する。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで酢酸エチル5
0mlを加え、更に1時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を、水で5回、次いで
濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾別し、
濃縮する。残留物を、HPLCを用いて精製する。7c) 100mgが得られ
る。
例8
21−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3 ,20−ジオン
a)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−3
1−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−ト
リエン
トルオール250ml中の7a)の下に記載の化合物21.3gの溶液に、室
温で撹拌下にエチレングリコール62ml、トリメチルオルトホルミエート52
ml及びp−トルオールスルホン酸1.0gを添加する。60℃まで8時間加熱
する。冷めた後に、トリエチルアミン15ml及び酢酸エチル250mlを添加
し、この混合物を濃厚炭酸水素ナトリウム溶液で3回洗浄する。有機相を、炭酸
カリウムを介して乾燥させ、濾別し、濃縮する。8a) 27gが得られ、これ
を、更なる精製なしに次工程中で反応させる。
b)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−2
1−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−2,5(10)−ジエン
8a)の下に記載の物質27gを、例1d)中に記載の方法に従って反応させ
る。8b) 18.9gが得られる。
c)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−21−メチル−1
4,17−エテノ−19−ノルプレグン−5(10)−エン−3−オン
テトラヒドロフラン700ml中の8b)の下に記
載の物質18.2gからの溶液に、撹拌下に濃厚塩化アンモニウム溶液250m
l及び濃厚シュウ酸溶液18mlを加え、6時間撹拌する。引き続き、水で希釈
し、酢酸エチルで3回抽出する。集められた有機相を、濃厚塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾別し、濃縮する。残留物を、シ
リカゲルで酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いてクロマトグラフィーす
る。8c) 11.0gが発泡体として得られる。
d)21−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン
−3,20−ジオン
8c)の下に記載の物質11gを、例4b)中に記載の方法に従って反応させ
る。8d) 3.75gが得られる。
例9
21−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9,11−トリ エン−3,20−ジオン
a)3,3−[2,2−ジメチル−1,3−プロパンジイルビス(オキシ)]−
21−メチル−14,17−エ
テノ−19−ノルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン−20−オン
ジクロロメタン30ml中の8d)の下に記載の化合物3.5gの溶液に、撹
拌下に2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール2.87g、トリメチルオル
トホルミエート1.4ml及びp−トルオールスルホン酸100mgを添加する
。3時間後に、ジクロロメタンで希釈し、水及び濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾別し、濃縮する。残留物を、シリカゲ
ルで酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。9
a) 3.84gが発泡体として得られる。
b)21−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−5(10),9
(11)−ジエン−3,20−ジオン
9a)の下に記載の化合物500mgを、超音波を用いて70%酢酸25ml
及びテトラヒドロフラン5ml中に溶かし、引き続き室温で4時間撹拌する。引
き続き、撹拌下に濃厚炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和する。酢酸エチルで
3回抽出し、集められた有機相を濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥させ、濾別し、濃縮する。9b)
480mgが得られ、これを、更なる精製なしに次工程中で反応させる。
c)21−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9,11−ト
リエン−3,20−ジオン
9b)の下に記載の化合物480mgをジクロロメタン40ml中に溶かし、
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアン−p−ベンゾキノン 600mgを加える。
室温で4時間撹拌し、濾過し、濾液を、濃厚炭酸水素ナトリウム溶液、濃厚チオ
硫酸ナトリウム溶液及び改めて濃厚炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムを介して乾燥させ、濾別し、濃縮する。残留物を、シリカゲルで酢酸エチ
ル及びシクロヘキサンからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。9c)2
06mgが得られる。
例10
171−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,2 0−ジオン
a)3−メトキシ−16−メチル−19−ノルプレグナ−1,3,5(10),
14,16−ペンタエン−2
0−オン
ジエチルエーテル50ml中のヨウ化銅(I)15.2gからの懸濁液に、0
℃でジエチルエーテル中のメチルリチウムの1.6モル溶液90mlを滴加する
。30分間の撹拌の後に、−70℃でトリエチルアミン12ml、及びその後に
トリメチルクロロシラン11mlを滴加する。引き続き、テトラヒドロフラン2
20ml中の1a)の下に記載の化合物15gからの溶液を滴加する。−70℃
で更に2時間撹拌し、次いで濃厚塩化アンモニウム溶液100mlを添加し、室
温まで加温し、酢酸エチル400mlと一緒に振盪し、固体成分を濾別し、水相
を改めて酢酸エチルで抽出する。集められた有機相を、半濃厚塩化アンモニウム
溶液で4回洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾別し、濃縮する。残留
物を、超音波を用いてアセトニトリル500ml中に溶かす。この溶液に、酢酸
パラジウム(II)10.9gを添加し、80℃まで20時間加熱する。冷めた後
に、酢酸エチル400mlを添加し、セライトを介して吸引濾過し、濃縮する。
残留物を、シリカゲルで酢酸エチル及びn−ヘキサンからの混合物を用いてクロ
マトグラフィーする。10a) 5.03gが得られる。
b)3−メトキシ−171−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ
−1,3,5(10)−トリエン−20−オン
10a)の下に記載の化合物5.0gを、例1b)中に記載の方法に従って反
応させる。10b) 3.38gが発泡体として得られる。
c)171−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3
,20−ジオン
10b)の下に記載の化合物500mgを、例1c)、1d)及び1e)中に
記載の方法に従って反応させる。10c) 344mgが得られる。
例11
171−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン− 3,20−ジオン
10c)の下に記載の化合物250mgを、例2a)及び2b)中に記載の方
法に従って反応させる。11) 102mgが得られる。
融点:132〜136℃
例12
(171R)−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4 −エン−3,20−ジオン
a)3−メトキシ−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ
−1,3,5(10)−トリエン−20−オン
10b)の下に記載の化合物2.75gを、振盪器(Schuettelente)中でテトラ
ヒドロフラン125ml中に溶かす。活性炭上のパラジウム(10%)765m
gを添加し、この装置を水素下に置き、水素吸収の終了まで振盪する。セライト
を介する溶液の濾過の後に、真空中で濃縮する。12a) 2.9gが発泡体と
して得られる。
b)(171R)−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン
−5(10)−エン−3,20−ジオン
12a)の下に記載の化合物2.9gを、例1c)、1d)及び8c)中に記
載の方法に従って反応させる。12b) 209mg、(171S)−171−メ
チル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−5(1
0)−エン−3,20−ジオンとの混合物中の20,20−[1,2−エタンジイ
ルビス(オキシ)]−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン
−4−エン−3−オンの両方のC−171−エピマー310mg及び20,20−
[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−171−メチル−14,17−エタノ
−19−ノルプレグン−5(10)−エン−3−オンの両方のC−171−エピ
マー 1.36gが得られる。
c)(171R)−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン
−4−エン−3,20−ジオン
12b)190mgを、例1e)中に記載の方法に従って反応させる。12c
) 105mgが得られる。
例13
(171S)−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4 −エン−3,20−ジオン
12b)の下に記載の、20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]
−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3−オ
ンの両方のC−171−エピマー及び(171S)−1
71−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−5(10)−エン−3
,20−ジオンからの混合物300mgを、例1e)中に記載の方法に従って反
応させる。12c) 77mg及び13) 122mgが得られる。
例14及び15
14:(171R)−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグ ナ−4,9−ジエン−320−ジオン
15:(171S)−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグ ナ−4,9−ジエン−320−ジオン
12b)の下に記載の、20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]
−171−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−5(10)−エン
−3−オンの両方のC−171−エピマーからの混合物1.30gを、例4b)及
び1e)中に記載の方法に従って反応させる。14) 200mg及び15)1
20mgが得られる。
例16
14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
a)3−メトキシ−16α−フェニルスルホニル−14,17−エテノ−19
−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−オン
1a)の下に記載の物質14.7g及びフェニルビニルスルホン24.0gから
の混合物を、ベンゾール100ml中で155℃まで10日間加熱する。冷めた
後に、この反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルで、差し当たりジクロロメ
タンを用いて、次いで酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いてクロマトグ
ラフィーする。16a) 14.9gが得られる。
融点:178〜179℃
b)3−メトキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10
)−トリエン−20−オール
水湿潤なラネーニッケル120gを、エタノールで数回洗浄し、最後にエタノ
ール900ml中に懸濁さ
せる。この懸濁液に、16a)の下に記載の物質6.95gを添加し、還流で1
6時間加熱する。冷めた後に、ラネーニッケルを傾瀉により除去し、エタノール
で数回後洗浄し、濃縮する。残留物を、シリカゲルで酢酸エチル及びシクロヘキ
サンからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。140−142℃の融点を
有する3−メトキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(1
0)−トリエン−20−オン 1.40g及び16b) 2.70gが得られる。
融点:90〜100℃
c)3−メトキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−2,5(10)
−ジエン−20−オール
16b)の下に記載の化合物5.50gを、例1d)中に記載の方法に従って
反応させる。16c) 5.50gが得られる。
d)14,17−エタノ−19−ノルプレグン−5(10)−エン−20−オー
ル−3−オン
16c)の下に記載の化合物1.70gを、例4a)中に記載の方法に従って
反応させる。16d) 0.80gが得られる。
融点:103〜117℃
e)14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−オール
−3−オン
ピリジン10ml中の臭素0.16mlの溶液に、氷冷及び撹拌下にピリジン
10ml中の16d)の下に記載の化合物0.80gの溶液を滴加する。3時間
の後に、この反応混合物を2規定塩酸に注入し、pH値4〜5に調節する。それ
を酢酸エチルで抽出する。有機相を、水及び濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾別し、濃縮する。残留物を、シリカゲルで
酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。16e
)0.22gが得られる。
f)14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジ
オン
ジクロロメタン20ml中の16e)の下に記載の化合物220mgの溶液に
、氷冷下にピリジニウムクロロクロマート360mgを添加する。この混合物を
、室温で2時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルで酢酸エチ
ル及びヘキサンからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。16f) 13
0mgが発泡体として得られる。
例17
14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオン
a)14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,20−ジオン
16c)の下に記載の化合物5.50gを、例1e)及び16f)に記載の方
法に従って反応させる。17a) 2.80gが得られる。
b)14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジ
オン
17a)の下に記載の化合物326mgを、例2a)及び2b)中に記載の方
法に従って反応させる。17c) 160mgが得られる。
例18
21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,20 −ジオン
a)3−メトキシ−21−メチル−14,17−エタ
ノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−オン
1b)の下に記載の化合物133gを、振盪器中で酢酸エチル2リットル中に
溶かす。活性炭上のパラジウム(10%)13gを添加し、この装置を水素下に
置き、水素吸収の終了まで振盪する。セライトを介する溶液の濾過の後に、濃縮
する。酢酸エチルからの晶出の後に、18a) 129gが得られる。
b)3−メトキシ−21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−
1,3,5(10)−トリエン−20−オン
18a)の下に記載の化合物5.00gを、例7a)中に記載の方法に従って
反応させる。18b) 4.4gが発泡体として得られる。
c)3−メトキシ−21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−
2,5(10)−ジエン−20−オール
18b)の下に記載の化合物2.70gを、例1d)
中に記載の方法に従って反応させる。18c) 1.75gが得られる。
融点:137〜143℃
d)21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−20
−オール−3−オン
18c)の下に記載の化合物356mgを、例1e)中に記載の方法に従って
反応させる。18d) 300mgが得られる。
e)21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,
20−ジオン
18d)の下に記載の化合物300mgを、例14f)中に記載の方法に従っ
て反応させる。18e)200mgが得られる。
例19
21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3 ,20−ジオン
18c)の下に記載の化合物770mgを、例4a)、4b)及び16f)中
に記載の方法に従って反応させる。19) 170mgが得られる。
例20
21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−3 ,20−ジオン
18d)の下に記載の化合物370mgを、例2a)、2b)及び16f)中
に記載の方法に従って反応させる。20) 120mgが得られる。
例21
21,21−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジ エン−3,20−ジオン
a)3,3−[2,2−ジメチル−1,3−プロパンジイルビス(オキシ)]−
21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−5(10),9(11
)−ジエン−20−オン
18c)の下に記載の化合物18.3gを、例4a)、4b)、9a)及び7
c)中に記載の方法に従って反応させる。21a) 1.0gが得られる。
b)21,21−ジメチル−14,17−エタノ−1
9−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
21a)の下に記載の化合物210mgを、例7a)及び1e)中に記載の方
法に従って反応させる。21b) 108mgが得られる。
例22
6−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−3, 20−ジオン
a)6−メチレン−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,
20−ジオン
17a)の下に記載の化合物6.10gを、例2a)中に記載の方法に従って
反応させて相応するジエノールエーテルにして、これを粗製生成物としてジメチ
ルホルムアミド60ml中に加え、0℃でジメチルホルムアミド30ml中のオ
キシ塩化リン5.2mlの溶液と混ぜる。1時間後に、この反応混合物を、濃厚
炭酸水素ナトリウム溶液中に滴下し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水及び
濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾別し、
濃縮する。6−ホルミル化合物5.27gが粗製生成物として得られ、これを、
エタノール14ml及びジメチルホルムアミド28ml中に溶かし、ホウ水素化
ナトリウム0.66gと少量宛混ぜる。1時間後に、2規定硫酸7.5mlを滴加
する。15分後にこの反応混合物を、水120mlで希釈し、濃厚炭酸水素ナト
リウム
溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水及び濃厚塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾別し、濃縮する。22
a) 4.31gが粗製生成物として得られる。
b)6−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン−
3,20−ジオン
石炭上のパラジウム(5%)1.05gを、メタノール50ml中で還流で3
0分間加熱し、引き続き、メタノール90ml中の22a)の下に記載の化合物
2.15gの溶液と混合し、還流で90分間加熱する。触媒を濾別し、濃縮の後
に、残留物を、シリカゲルで酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いてクロ
マトグラフィーする。22b) 88mgが得られる。
例23
6α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,20 −ジオン
エタノール30ml中の22a)の下に記載の化合物2.15gの溶液に、シ
クロヘキサン3ml及び石炭上のパラジウム(10%)0.25gを加え、還流
で75分間加熱する。触媒を濾別し、濃縮の後に残留物を、シリカゲルで酢酸エ
チル及びヘキサンからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。23) 14
0m
例24
21−ヒドロキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3, 20−ジオン
17a)の下に記載の化合物4.9gを、例9a)、5c)、5d)、1e)
及び5g)中に記載の方法に従って反応させる。24) 253mgが得られる
。
例25
21−ヒドロキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン −3,20−ジオン
16f)の下に記載の化合物805mgを、例9a)、5c)、5d)、1e
)及び5g)中に記載の方法に従って反応させる。25) 110mgが得られ
る。
例26及び27
26:(21R)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ− 19−ノルプレグナ−4,9 −ジエン−3,20−ジオン
27:(21S)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ− 19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
21a)の下に記載の化合物2.00gを、例5c)、5d)、1e)及び5
g)中に記載の方法に従って反応させる。21−エピマー混合物640mgが得
られ、これを、シリカゲルでの酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いるク
ロマトグラフィーにより分離して、26) 210mg及び27) 230mg
にする。
例28
16α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,2 0−ジオン
a)3−メトキシ−20−オキソ−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−
1,3,5(10)−トリエン−16α−カルボン酸メチルエステル
例1a)中に記載の化合物19.4g、蒸留されたばかりのアクリル酸メチル
エステル37ml及びヒドロ
キノン200mgを、密閉された管内で120℃で7日間放置する。冷却し、減
圧下で全揮発性成分を留去した後に、残留物を、シリカゲルで酢酸エチル及びヘ
キサンからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。28a) 21.0gが
得られる。
b)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
4,17−エテノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−16α
−カルボン酸メチルエステル
28a)の下に記載の化合物20.8gを、例1c)中に記載の方法に従って
反応させる。28b) 17.0gが得られる。
c) 20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−
14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−16
α−メタノール
テトラヒドロフラン150ml中の28b)の下に記載の化合物8.2gの溶
液を、0℃までに冷却された、テトラヒドロフラン100ml中の水素化リチウ
ムアルミニウム2.84gの懸濁液中に滴加する。室温で2時間の撹拌の後に、
水5mlを徐々に加える。更に20分間の後に、セライトを介して濾別し、ジク
ロロメタンで後洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濃縮する。28c)
7.1gが得られる。分析上の目的のために、試料をペンタンから晶出させる
。
d)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
4,17−エタノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−16α
−メタノール
28c)の下に記載の化合物7.8gを、例16a)中に記載の方法に従って
反応させる。28d) 7.4gが得られる。
e)16α−(ブロモメチル)−20,20−[1,
2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−14,17−エタノ−19
−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン
28d)の下に記載の化合物6.8g、テトラブロモメタン7.2g及びトリフ
ェニルホスフィン5.7gを、ジクロロメタン250ml中で室温で16時間撹
拌する。濃縮の後に、シリカゲルで酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用い
てクロマトグラフィーする。28e) 2.2gが得られる。
f)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
6α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−2,5(10)−ジエ
ン
28e)の下に記載の化合物1.78gを、例1d)中に記載の方法に従って
反応させる。28f) 1.1gが得られる。
g)16α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3
,20−ジオン
28f)の下に記載の化合物1.05gを、例1e)中に記載の方法に従って
反応させる。28g) 0.7gが得られる。
例29
16α−エチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,2 0−ジオン
a)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
4,17−エタノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−16α
−カルバルデヒド
28d)の下に記載の化合物2.7gを、例7c)中に記載の方法に従って反
応させる。29a) 2.4gが得られる。
b)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−16α−エテニル
−3−メトキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)
−トリエン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド10.7gを、テトラヒドロフラン
70ml中に懸濁させ、0℃でヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6モル溶
液合計18mlを滴加する。0℃で20分間の撹拌及び室温で1時間の撹拌の後
に、テトラヒドロフラン40ml中の29a)の下に記載の化合物2.6gを滴加
する。2時間後に、固体成分から濾別し、濃縮する。残留物を水及び酢酸エチル
の間で分配させ、有機相を、濃厚塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルでの酢酸エチル及びヘキサ
ンからの混合物を用いるクロマトグラフィーの後に、29b) 1.6gが得ら
れる。
c)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−16α−エチル−
3−メトキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−
トリエン
29b)の下に記載の化合物1.0gを、例16a)中に記載の方法に従って
反応させる。29c) 1.0gが得られる。
d)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキ
シ)]−16α−エチル−3−メトキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレ
グナ−2,5(10)−ジエン
29c)の下に記載の化合物1.0gを、例1d)中に記載の方法に従って反
応させる。29d) 1.07gが得られ、これを、粗製生成物として更に反応さ
せる。
e)16α−エチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−
3,20−ジオン
29d)の下に記載の化合物0.97gを、例1e)中に記載の方法に従って
反応させる。シリカゲルでの酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いるクロ
マトグラフィーの後に、ジイソプロピルエーテルから晶出させる29e) 0.
56gが得られる。
例30
16α−エテニル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3, 20−ジオン
a)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−16a−エテニル
−3−メトキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−2,5(10)−ジ
エン
29b)の下に記載の化合物0.5gを、例1d)中に記載の方法に従って反
応させる。30a) 0.5gが得られ、これを、精製なしに更に加工する。
b)16α−エテニル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−
3,20−ジオン
30a) 0.49gを、例1e)中に記載の方法に従って反応させる。シリ
カゲルでの酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いるクロマトグラフィーの
後に、30b) 0.27gが得られる。
例31
16−メチレン−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,2 0−ジオン
a)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
6−メチレン−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−
トリエン
29a)の下に記載の化合物27.86gをテトラヒドロフラン268ml中に
溶かし、0℃でカリウムヘキサメチルジシラジド26.6gを加える。1時間後
に、ノナフリルフルオリド(1,1,2,2,3,3,4,4,
4−ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド)17.8mlを滴加する。室温
で3時間の撹拌の後に、水と酢酸エチルとの間で分配させ、有機相を濃厚炭酸水
素ナトリウム溶液及び食塩溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムを介して有機相を乾
燥させた後に、濾過し、濃縮し、残留物をジメチルホルムアミド546ml中に
加える。トリエチルアミン111.5ml、ビス−(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II)−クロリド2.0g及びギ酸19.5mlの添加の後に、80℃
まで7時間加温し、引き続き、室温で1晩にわたり放置する。酢酸エチルと水と
の間での分配の後に、有機相を、濃厚食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介し
て乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を、シリカゲルで酢酸エチル及びヘキサ
ンからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。31a) 5.33gが得ら
れる。
b)16−メチレン−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3
,20−ジオン
31a)の下に記載の化合物510mgを、例1d)及び1e)中に記載の方
法に従って反応させる。31b) 440mgが得られ、これをジイソプロピル
エーテルに浸漬する。
例32
16−メチレン−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン− 3,20−ジオン
a)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−16−メチレン−
14,17−エタノ−19−ノルプレグン−5(10)−エン−3−オン
31a)の下に記載の化合物6.8gを、例1d)及び8c)中に記載の方法
に従って反応させる。シリカゲルでの酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用
いるクロマトグラフィーの後に、32a) 4.9gが得られる。更に、20,2
0−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−16−メチレン−14,17−エ
タノ−19−ノルプレグン−4−エン−3−オン 600mgが得られる。
b)16−メチレン−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエ
ン−3,20−ジオン
例32a)中に記載の化合物4.9gを、例4b)及
び1e)中に記載の方法に従って反応させる。シリカゲルで酢酸エチル及びヘキ
サンからの混合物を用いてクロマトグラフィーし、ジイソプロピルエーテルに生
成物を浸漬した後に、32b) 1.52gが得られる。
例33
16−メチレン−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン− 3,20−ジオン
例32a)からの20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−16
−メチレン−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3−オン
600mgを、例2a)、2b)及び1e)中に記載の方法に従って反応させる
。シリカゲルでの酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いるクロマトグラフ
ィー並びにジイソプロピルエーテルからの生成物の晶出の後に、33) 70m
gが得られる。
例34
16α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン− 3,20−ジオン
a)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキ
シ)]−3−メトキシ−16α−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−
14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン
28b)の下に記載の化合物11.7gをピリジン15ml及びジクロロメタン
110mlからの混合物中に溶かし、0℃で徐々にメタンスルホン酸クロリド4
.7mlを加える。室温で24時間の後に、濃厚氷冷炭酸水素ナトリウム溶液を
加える。有機相を、濃厚氷冷炭酸水素ナトリウム溶液で3回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥させ、濾過する。減圧下に、全揮発性成分を除去する。34a
) 14.3gが得られ、これを、精製なしに更に反応させる。
b)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
6α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−
トリエン
34a)の下に記載の化合物14.3gをテトラヒドロフラン20ml中に懸濁
させ、テトラヒドロフラン中のリチウムトリエチルホウヒドリドの1モル溶液1
50mlを加える。アルゴン下で5.5時間の加熱の後に、室温で15時間放置
し、酢酸エチルと濃厚塩化アンモニウム溶液との間で分配させる。有機相を、濃
厚
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、
濃縮する。シリカゲルでの酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いるクロマ
トグラフィーの後に、34b) 6.0gが得られる。
融点:132〜134℃
c)3−メトキシ−16α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ
−1,3,5(10)−トリエン−20−オン
34b)の下に記載の化合物5.96gを、例1e)中に記載の方法に従って
反応させる。34c) 5.58gが、粗製生成物として得られる。
d)3−メトキシ−16α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ
−1,3,5(10)−トリエン−20ξ−オール
34c)の下に記載の化合物5.53gをメタノール90ml及びジクロロメタ
ン130ml中に溶かし、ホウ水素化ナトリウム2.37gを少量宛加える。室
温で2時間後に、水を加え、2規定塩酸を用いて酸性化し、水相をジクロロメタ
ンで2回抽出する。水、濃厚
炭酸水素ナトリウム溶液及び濃厚食塩溶液を用いる有機相の洗浄の後に、硫酸ナ
トリウムを介して乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルでの酢酸エチル及び
ヘキサンからの混合物を用いるクロマトグラフィーの後に、34d) 4.28
gが得られる。
e)3−メトキシ−16α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ
−2,5(10)−ジエン−20ξ−オール
34d)の下に記載の化合物4.26gを、例1d)中に記載の方法に従って
反応させる。34e) 4.45gが、粗製生成物として得られる。
f)16α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエ
ン−3,20−ジオン
34e)の下に記載の化合物2gを、例1e)、2a)、2b)及び7c)中
に記載の方法に従って反応させる。34f) 446mgが得られる。
例35
16α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン− 3,20−ジオン
34e)の下に記載の化合物2.5gを、例4a)、4b)及び7c)中に記
載の方法に従って反応させる。35) 410mgが得られる。
例36
16α,21−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9− ジエン−3,20−ジオン
34e)の下に記載の化合物3.2gを、例4a)、4b)、9a)、7c)
7a)及び1e)中に記載の方法に従って反応させる。36) 308mgが得
られる。
例37
21−ヒドロキシ−16α−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグ ン−4−エン−3,20− ジオン
34e)の下に記載の化合物1.25gを、例1e)、9a)、7c)、5c
)、5d)、1e)及び5g)中に記載の方法に従って反応させる。37) 7
3mgが得られる。
例38
172−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,2 0−ジオン
a)17α−エチニル−3−メトキシ−15−メチルエストラ−1,3,5(1
0),15−テトラエン−17β−オール
0℃で30分かけて、アセチレンをテトラヒドロフラン500ml中に導入す
る。引き続き、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6モル溶液230mlを
滴加する。更に30分の後に、テトラヒドロフラン250ml中の3−メトキシ
−15−メチル−エストラ−1,3,5(10),15−テトラエン−17−オン
(ドイツ特許(DE−A1)第4326240号明細書を参照)12.1gの溶
液を滴加する。30分後に、半飽和食塩溶液と酢酸エチルとの間で分配させ、有
機相を半飽和及び飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾
過し、濃縮する。その際、晶出
が起こる。合計で、38a) 12.12gが得られる。
b)3−メトキシ−172−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ
−1,3,5(10)−トリエン−20−オン
38a)の下に記載の化合物12.10gを、例1a)及び1b)中に記載の
方法に従って反応させる。38b) 8.95gが得られる。
c)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
72−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−2,5(10)−ジエ
ン
38b)の下に記載の化合物1.50gを、例1c)及び1d)中に記載の方
法に従って反応させる。粗製38c) 1.65gが得られる。
d) 172−メチル−14,17−エテノ−19−ノ
ルプレグン−4−エン−3,20−ジオン
38c)の下に記載の化合物270mgを、例1e)中に記載の方法に従って
反応させる。HPLCの後に、38d) 126mgが得られる。
例39
172−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン− 3,20−ジオン
38c)の下に記載の化合物1.41gを、例4a)及び4b)中に記載の方
法に従って反応させる。HPLCの後に、39) 178mgが得られる。
例40
(172R)−172−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4 −エン−3,20−ジオン
a)(172R)−3−メトキシ−172−メチル−14,17−エタノ−19
−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−オン
38b)の下に記載の化合物7.95gを、例12a)中に記載の方法に従っ
て反応させる。40a) 6.97gが得られる。
融点:107.5〜109.5℃
b)(172R)−20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3
−メトキシ−172−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−2,5
(10)−ジエン
40a)の下に記載の化合物3.5gを、例1c)及び1d)中に記載の方法
に従って反応させる。粗製40b) 4.0gが得られ、これを、精製なしに更
に反応させる。
c)(172R)−172−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン
−4−エン−3,20−ジオン
40b)の下に記載の化合物0.27gを、例1e)中に記載の方法に従って
反応させる。40c) 0.14gが得られる。
例41
(172R)−172−メチル−14,17−エタノー19−ノルプレグナ−4, 6−ジエン−3,20−ジオン
40b)の下に記載の化合物1.1gを、例1e)、2a)及び2b)中に記
載の方法に従って反応させる。41) 0.21gが得られる。
例42
(172R)−172−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4, 9−ジエン−3,20−ジオン
40b)の下に記載の化合物1.4gを、例4a)及び4b)中に記載の方法
に従って反応させる。42) 0.56gが得られる。
例43
(172R)−172,21−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグ ナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
a)(172R)−172,21−ジメチル−20,20−[1,2−エタンジイ
ルビス(オキシ)]−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−5(10)−
エン−3−オン
40a)の下に記載の化合物3.65gを、例7a)
、1c)、1d)及び8c)中に記載の方法に従って反応させる。43a) 2
.33g及びこれと並んで(172R)−172,21−ジメチル−20,20−[
1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−14,17−エタノ−19−ノルプレグ
ン−4−エン−3−オン 0.63gが得られる。
b)(172R)−172,21−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプ
レグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
43a)の下に記載の化合物2.33gを、例4b)及び1e)中に記載の方
法に従って反応させる。43b) 0.8g及びこれと並んで(172R)−172
,21−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−5(10),9(
11)−ジエン−3,20−ジオン 0.48gが得られる。
例44
(172R)−172,21−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグ ナ−4,9,11−トリエン−3,20−ジオン
例43b)中に記載の化合物(172R)−172,21−ジメチル−14,17
−エタノ−19−ノルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン−3,20−ジ
オン 0.45gを、例9c)中に記載の方法に従って反応させる。44) 0.
16gが得られる。
例45
(172R)−172,21−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグ ナ−4,6−ジエン−3,20−ジオン
例43a)中に記載の化合物(172R)−172,21−ジメチル−20,20
−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−14,17−エタノ−19−ノルプ
レグン−4−エン−3−オン 0.62gを、例2a)、2b)及び1e)中に
記載の方法に従って反応させる。45) 0.13gが得られる。
例46
14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,15−ジエン−3,20−ジオ ン
a)15β,16β−ジヒドロ−3−メトキシ[1,3]ジオキソロ[4′,5
′:15,16]−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)
−トリエン−2′,20−ジオン
例1a)中に記載の化合物56gを、ビニレンカルボナート90.5ml及び
ヒドロキノン50mgと混ぜ、アルゴン下に170℃の浴温で18時間保持する
。高真空中で全揮発性成分を除去した後に、残留物を、シリカゲルで酢酸エチル
及びヘキサンからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。ジイソプロピルエ
ーテル及びアセトンの混合物からの晶出の後に、46a) 56.04gが得ら
れる。
b)15β,16β−ジヒドロ−3−メトキシ[1,3]ジオキソロ[4′,5
′:15,16]−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)
−トリエン−2′,20−ジオン
例46a)中に記載の化合物56gを、例12a)中に記載の方法に従って反
応させる。46b) 56gが得られる。
c)15a,16α−ジヒドロキシ−3−メトキシ−14,17−エタノ−19
−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−オン
例46b)中に記載の化合物50gを、メタノール250ml、テトラヒドロ
フラン500ml及び水150mlからの混合物中の炭酸カリウム26gと一緒
に6時間加熱して沸騰させる。引き続く溶剤の除去の後に、氷水2リットル上に
注ぎ、吸引濾過し、フィルターケーキを水1リットルで洗浄する。46c) 4
5.80gが得られる。
d)3−メトキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10
),15−テトラエン−20−オン
例46c)中に記載の化合物45.7gを、ジクロロメタン1.5リットル中に
溶かし、0℃でトリメチルオルトホルミエート150ml並びにピリジニウムパ
ラトルオールスルホナート6gと混合する。室温で6時間後に、沈殿物をシリカ
ゲルカラムを介して濾過し、濃縮する。蒸発濃縮残留物を、無水酢酸1リットル
中
に加え、5時間加熱して沸騰させる。濃縮の後に、残留物を濃厚炭酸水素ナトリ
ウム溶液とジクロロメタンとの間で分配させる。有機相を、濃厚食塩溶液を用い
て洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、濃縮した後に、シリカゲ
ルで酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。4
6d) 6.75gが得られる。クロマトグラフィーの全ての極性画分を集め、
濃縮する。残留物を、炭酸カリウム20gと一緒にメタノール800ml中で3
時間加熱して沸騰させ、氷水2リットル上に注ぎ、吸引濾過し、フィルターケー
キを水0.5リットルで洗浄する。例46c)中に記載の化合物27.5gが得ら
れ、これから、例46d)中に記載の方法に従って更に46d) 4.50gが
得られる。
e)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
4,17−エタノ−19−ノルプレグナ−2,5(10),15−トリエン
例46d)中に記載の化合物4.5gを、例1c)及び1d)中に記載の方法
に従って反応させる。粗製46e) 5.33gが得られる。
f)14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,15−ジエン−3,20−
ジオン
例46e)中に記載の化合物2.0gを、例1e)中に記載の方法に従って反
応させる。粗製46f) 1.32gが得られる。
例47
14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,615−トリエン−3,20− ジオン
例46f)中に記載の化合物1.2gを、例2a)及び2b)中に記載の方法
に従って反応させる。47) 0.54gが得られる。
融点:138〜140℃
例48
14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,915−トリエン−3,20− ジオン
例46e)中に記載の化合物3.33gを、例8c)及び4b)中に記載の方
法に従って反応させる。48
) 1.08gが得られる。
例49
21−ヒドロキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9,15− トリエン−3,20−ジオン
a)3,3−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−14,17−エタノ−
19−ノルプレグナ−5(10),9(11),15−トリエン−20−オン
例48)中に記載の化合物1.0gを、例1c)中に記載の方法に従って反応
させる。49a) 0.29g及び相応する3,20−ビスケタール0.7gが得
られる。
b)21−ヒドロキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9,15
−トリエン−3,20−ジオン
例49a)中に記載の化合物0.28gを、例5c)、5d)、1e)及び5
g)中に記載の方法に従って反応させる。49b) 11mgが得られる。
例50
21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,15−ジエン− 3,20−ジオン
a)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−21−メチル−1
4,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,15−ジエン−3−オン
例46d)中に記載の化合物6.6gを、例7a)、8a)、1d)及び8c
)中に記載の方法に従って反応させる。50a) 0.605g及び20,20−
[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−21−メチル−14,17−エタノ−
19−ノルプレグナ−5(10),15−ジエン−3−オン 3.70gが得られ
る。
b)21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,15−ジエ
ン−3,20−ジオン
例50a)中に記載の化合物142mgを、例1e)中に記載の方法に従って
反応させる。50b) 127gが得られる。
例51
21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,6,15−トリ エン−3,20−ジオン
例50a)中に記載の化合物460mgを、例2a)、2b)及び1e)中に
記載の方法に従って反応させる。51) 210mgが得られる。
例52
21−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,9,15−トリ エン−3,20−ジオン
例50a)からの20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−21
−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−5(10),15−ジエン
−3−オン 3.7gを、例4b)及び1e)中に記載の方法に従って反応させ
る。52) 2.1gが得られる。
例53及び54
53: (21R)−21−ヒドロキシ−21−メ チル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−49,15−トリエン−3,2 0−ジオン 54: (21S)−21−ヒドロキシ−21−メチル−14,17−エタノ −19−ノルプレグナ−49,15−トリエン−3,20−ジオン
例52)中に記載の化合物1.72gを、例9a)、5c)、5d)、1e)
及び5g)中に記載の方法に従って反応させる。53) 198mg及び54)
250mgが得られる。
例55
16−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,15−ジエン− 3,20−ジオン
a)3−メトキシ−20−オキソ−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−
1,3,5(10),15−テトラエン−16−カルボン酸メチルエステル
例1a)中に記載の化合物20g、プロピオール酸メチルエステル20ml及
びヒドロキノン50mgを
、密閉された管内でアルゴン下に浴温110℃で34時間保持する。冷却、揮発
成分の除去並びに、シリカゲルでの酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用い
る、残留物のクロマトグラフィーの後に、55a)12.66gが得られる。
b)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
4,17−エテノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10),15−テトラエン−
16−カルボン酸メチルエステル
例55a)中に記載の化合物10.83gを、例1c)中に記載の方法に従っ
て反応させる。55b) 11.46gが得られる。
c)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
4,17−エタノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10),15−テトラエン−
16−カルボン酸メチルエステル
例55b)中に記載の化合物2.50gを、石炭上のパラジウム(10%)1
00mgで、メタノール及び酢酸エチル各250mlからの混合物中で常圧で、
水素1当量が吸収されるまで水素化する。触媒の濾別、濃縮並びにシリカゲルで
の酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いるクロマトグラフィーの後に、5
5c) 1.99gが得られる。
d)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
4,17−エタノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10),15−テトラエン−
16−メタノール
例55c)中に記載の化合物2.52gをテトラヒドロフラン40ml中に溶か
し、塩化亜鉛157mgを加える。−78℃で、トルオール中のジイソブチルア
ルミニウムヒドリドの1.2モル溶液24mlを滴加する。引き続き、この温度
で3.5時間放置し、水を加え、溶かし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃厚食
塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカ
ゲルでの酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いるクロマトグラフィーの後
に、55d) 1.46gが得られる。
e)16−[(アセチルオキシ)メチル]−20,20−[1,2−エタンジイ
ルビス(オキシ)]−3−メトキシ−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ
−1,3,5(10),15−テトラエン
ピリジン60ml中の例55d)中に記載の化合物1.475gに、0℃で塩
化アセチル1.3mlを滴加する。室温で1.5時間後に、氷冷濃厚炭酸水素ナト
リウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を、順々に濃厚炭酸水素ナ
トリウム溶液及び食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し
、濃縮する。粗製55e) 1.85gが得られる。
f)16−メチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグナ−4,15−ジエ
ン−3,20−ジオン
粗製55e) 1.73gを、例1d)及び1e)中に記載の方法に従って反
応させる。55f) 34mg及び例31b)中に記載の化合物92mgが得ら
れる。
例56
15,16α−ジメチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン −3,20−ジオン
a)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−3−メトキシ−1
5β−メチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−
トリエン−16α−カルボン酸メチルエステル
ジエチルエーテル420ml中のヨウ化銅(I)30.47gに、0℃でジエ
チルエーテル中のメチルリチウムの1.6モル溶液200mlを滴加する。この
温度で30分後に、テトラヒドロフラン500mlで希釈する。−50℃までに
冷却の後に、テトラヒドロフラン200ml中の例55b)中に記載の化合物7.
0gを滴加する。0℃までに加温の後に、この温度で4時間放置する。−20℃
での濃厚塩化アンモニウム溶液の添加の後に、水と酢酸エチルとの間で分配させ
、有機相を、順々にアンモニア溶液、水及び濃厚食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を、シリカゲルで酢酸エチル及
びヘキサンからの混合物でクロマトグラフィーする。56a) 5.47gが得
られる。
b)15β,16α−ジメチル−14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4
−エン−3,20−ジオン
例56a)中に記載の化合物2.0gを、例28c)、34a)、34b)、
1d)及び1e)中に記載の方法に従って反応させる。56b) 303mgが
得られる。
例57
15β,16α−ジメチル−14,17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エ ン−3,20−ジオン
例56a)中に記載の化合物1.48gを、例28c)、34a)、34b)
、55c)、1d)及び1e)中に記載の方法に従って反応させる。57) 2
23mgが得られる。
例58
2′,5′,15β,16β,−テトラヒドロフロ[3′,4′:15,16]−14 ,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,20−ジオン
a)15β,16β−ジヒドロ−3−メトキシ[2H
,5H]フロ[3′,4′:15,16]−14,17−エテノ−19−ノルプレグ
ナ−1,3,5(10)−トリエン−2′,5′,20−トリオン
例1a)中に記載の化合物10.0g及び無水マレイン酸10.0gを、アルゴ
ン下で95℃で18時間撹拌する。高真空中で過剰な無水マレイン酸を除去した
後に、残留物をジイソプロピルエーテルから晶出させる。58a) 9.8gが
得られる。
b)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−14,17−エテ
ノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−15α,16α−ジメ
タノール
例58a)中に記載の化合物5.45gを、例34d)、7c)、1c)及び
28c)中に記載の方法に従って反応させる。粗製58b) 4.13gが得ら
れる。
c)20,20−[1,2−エタンジイルビス(オキ
シ)]−3−メトキシ−2′,5′,15β,16β−テトラヒドロフロ[3′,4
′:15,16]−14,17−エテノ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)
−トリエン
例58b)中に記載の化合物4.1gを、ジクロロメタン70ml及びピリジ
ン14mlからの混合物中で0℃まで冷却し、メタンスルホン酸クロリド 合計
3.34mlを滴加する。室温で3時間撹拌の後に、濃厚炭酸水素ナトリウム溶
液を加える。20分後に、水と酢酸エチルとの間で分配させ、有機相を、濃厚炭
酸水素ナトリウム溶液及び食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ
、濾過し、濃縮し、シリカゲルで酢酸エチル及びヘキサンからの混合物でクロマ
トグラフィーする。58c) 0.81gが得られる。
d)2′,5′,15β,16β−テトラヒドロフロ[3′,4′:15,16]−
14,17−エテノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,20−ジオン
例58c)中に記載の化合物0.41gを、例1d)及び1e)中に記載の方
法に従って反応させる。58d) 0.23gが得られる。
例59
2′,5′,15β,16β−テトラヒドロフロ[3′,4′:15,16]−14, 17−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,20−ジオン
例58c)中に記載の化合物0.4gを、例55c)、1d)及び1e)中に
記載の方法に従って反応させる。59) 0.234gが得られる。
例60
14,17−エタノ−18a−ホモ−19−ノルプレグナ−4,15−ジエン− 3,20−ジオン
a)3−メトキシ−14,17−エタノ−18a−ホモ−19−ノルプレグナ−
1,3,5(10),15−テトラエン−20−オン
3−メトキシ−15−メチル−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),1
5−テトラエン−17−オン(ドイツ特許(DE−A1)第3710728号明
細書を参照)34.0gを、例38a)、1a)、58a)及び18a)中に記
載の方法に従って反応させ、引き続きテトラヒドロフラン中の2規定苛性ソーダ
溶液と反応させる。生じるジカルボン酸2.0gを、粗製生成物としてピリジン
20ml中に溶かし、四酢酸鉛
2.2gを加え、70℃まで10時間加熱する。引き続き、この反応混合物を、
4規定塩酸中に導入する。沈殿物を、濾別し、シリカゲルでn−ヘキサン及び酢
酸エチルからの混合物を用いてクロマトグラフィーする。60a) 90mgが
得られる。
b)14,17−エタノ−18a−ホモ−19−ノルプレグナ−4,15−ジエ
ン−3,20−ジオン
60a)の下に記載の化合物115mgを、例1c)、1d)及び1e)中に
記載の方法に従って反応させる。60b) 18mgが得られる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),AU,BG,BR,BY,C
A,CN,CZ,EE,FI,HU,JP,KR,LT
,LV,MX,NO,NZ,PL,RO,RU,SG,
SI,SK,UA
(72)発明者 ヨアヒム クーンケ
ドイツ連邦共和国 D−14089 ベルリン
ツィンゲルレヴェーク 27デー
(72)発明者 ヴォルフガング シュヴェーデ
ドイツ連邦共和国 D−13467 ベルリン
クロスターハイダー ヴェーク 35
(72)発明者 カール−ハインリッヒ フリッツェマイア
ー
ドイツ連邦共和国 D−13505 ベルリン
ロールヴァイシュトラーセ 32
(72)発明者 ロルフ クラッテンマッハー
ドイツ連邦共和国 D−13467 ベルリン
アム ゼーシュロス 3
(72)発明者 ハンス−ペーター ムーン
ドイツ連邦共和国 D−13465 ベルリン
マルクグラーフェンシュトラーセ 61
【要約の続き】
アルキルを表し、その際、R6及びR6′は水素原子を表
すか、又はR6及びR7は、一緒になって、α−又はβ−
位置のメチレン基を表し、R6′は水素原子を表すか、
又はR6及びR6′は、一緒になって、エチレン基又はメ
チレン基を表し、R7は水素原子を表し、R9及びR10
は、それぞれ水素原子又は一緒になって1つの結合を
表し、R11及びR12は、それぞれ水素原子又は一緒にな
って1つの結合を表し、R13はメチル基又はエチル基を
表し、R15は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表し、
R16及びR16′は相互に無関係に水素原子、C1〜C3ア
ルキル基又はC2〜C4アルケニル基又は一緒になってC1
〜C3アルキリデン基を表し、R15及びR16は、一緒に
なって1つの結合並びにR16′は水素原子又はC1〜C3
アルキル基を表すか、又はR15及びR16は一緒になっ
て、部分式:
(その際、n=1及び2及びXはメチレン基又は酸素原
子を表す)の環を表し、R16′は水素原子を表し、
4アルケニル基を表し、
なって1つの結合を表し、R21は、水素原子又はC1〜
C3アルキル基を表し、R21′は、水素原子、C1〜C3
アルキル基又はヒドロキシ基を表す]で示される14,
17−C2架橋ステロイドに関する、ただし14,17
−エタノ−19−ノルプレグン−4−エン−3,20−
ジオンを除く。この新規化合物は、ディスクレームした
化合物とは反対に、経口投与によっても高いゲスターゲ
ン作用を示し、医薬品の製造のために適している。