DE19848305C1 - Verfahren zur Umsetzung von substituierten Propargylalkoholen in Gegenwart von sauren Ionenaustauschern und Zwischenprodukte des Verfahrens - Google Patents
Verfahren zur Umsetzung von substituierten Propargylalkoholen in Gegenwart von sauren Ionenaustauschern und Zwischenprodukte des VerfahrensInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umsetzung von substituierten Propargylalkoholen in Gegenwart von sauren Ionenaustauschern (modifizierte RUPE Umlagerung) und Zwischenprodukte des Verfahrens. DOLLAR A 3-Methoxy-21-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),14,16-pentaen-20-on ist ein wichtiges Zwischenprodukt innerhalb der Synthese von (21S)-21-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-nor-pregna-4,9,15-trien-3,20- DOLLAR A dion, eines neuen Progesteronderivates, analog der Wirkung von Trimegeston.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umsetzung von substituierten Propargyl
alkoholen in Gegenwart von sauren Ionenaustauschern und Zwischenprodukte des
Verfahrens.
Die Verbindung 3-Methoxy-21-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),14,16-pentaen-20-on
ist ein wichtiges Zwischenprodukt innerhalb der Synthese von (21S)-21-Hydroxy-21-
methyl-14,17-ethano-19-nor-pregna-4,9,15-trien-3,20-dion, eines neuen
Progesteronderivates, analog der Wirkung von Trimegeston (Organic Process
Research & Development, 1997, 1, 2-13). Bei (21S)-21-Hydroxy-21-methyl-14,17-
ethano-19-nor-pregna-4,9,15-trien-3,20-dion (WO 96/20209) handelt es sich um ein
neues Steroidhormon, das sehr hohe gestagene Wirkung und keine androgene
Partialwirkung besitzt. Die Herstellung erfolgt durch eine 17-stufige Synthese.
Die bisher bekannte Synthese von 3-Methoxy-21-methyl-19-nor-pregna-
1,3,5(10),14,16-pentaen-20-on erfolgte aus dem 3-Methoxy-21-methyl-19-nor-17α-
pregna-1,3,5(10),15-tetraen-20-in-17β-ol durch Rupe-Umlagerung in Ameisensäure
(Chemical Reviews 1971, 71, 429-438). Nachteilig ist bei dieser bekannten
Reaktion die geringe Ausbeute und die Handhabung der wäßrigen Ameisensäure bei
der Aufarbeitung des Reaktionsproduktes. Es sind bereits aus der Literatur Rupe-
Umlagerungen unter Verwendung von Ionenaustauschern bekannt, so
beispielsweise aus J. Am. Chem. Soc. 75, 4740-4742 (1953) und US 4,301,303.
Jedoch verlaufen diese Reaktionen unter Verwendung von organischen
Carbonsäuren, wie beispielsweise Ameisen- und Essigsäure.
In der ersten Stufe der Synthese des Gestagens wird durch eine metallorganische
Reaktion Propin an Estronmethylether-15-en addiert. Letzteres wird ausgehend von
Estronmethylether über 4 Stufen hergestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren, Variante der RUPE Umlagerung, hat die Vorteile
der Steuerung hinsichtlich der Produkte, einer hohen Ausbeute, einer einfachen
Isolierung des Endproduktes und der verwendete Ionenaustauscher und das
verwendete Lösungsmittel lassen sich ohne große Verluste wiederverwenden. Die
Steuerung hinsichtlich der Produkte erfolgt durch den in der Reaktionsmischung
enthaltenden Wassergehalt und/oder durch die Wahl des eingesetzten
Ionenaustauschers. Durch das Verfahren lassen sich neue Verbindungen erhalten, die
Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Wirkstoffen darstellen.
Die Aufgabe der Erfindung beinhaltet die gezielte Umsetzung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I in Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III, im
einzelnen
Verfahren zur Umsetzung von substituierten Propargylalkoholen der
allgemeinen Formel I
worin
R1 = Wasserstoff, eine Alkyl- oder Phenyl-gruppe
R2, R3 und R4 = Wasserstoff, ein quartäres, tertiäres, sekundäres oder primäres Kohlenstoffatom, das gegebenenfalls Teil eines 5- oder 6-gliedrigen Ringsystems oder des D-Rings eines Steroids sein kann, bedeuten und die gestrichelte Linie in α,β-Stellung zur Hydroxylgruppe die Bedeutung einer Einfach- oder Doppelbindung hat, durch Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20-140°C, vorzugsweise
70-90°C, im besonderen bei 80°C, mit einem saurem kationischen Ionenaustauscherharz in einem organischen Lösung, mittel in Abwesenheit organischer Carbonsäuren, gegebenenfalls in Anwesenheit geringer Wassermengen zu Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III
R1 = Wasserstoff, eine Alkyl- oder Phenyl-gruppe
R2, R3 und R4 = Wasserstoff, ein quartäres, tertiäres, sekundäres oder primäres Kohlenstoffatom, das gegebenenfalls Teil eines 5- oder 6-gliedrigen Ringsystems oder des D-Rings eines Steroids sein kann, bedeuten und die gestrichelte Linie in α,β-Stellung zur Hydroxylgruppe die Bedeutung einer Einfach- oder Doppelbindung hat, durch Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20-140°C, vorzugsweise
70-90°C, im besonderen bei 80°C, mit einem saurem kationischen Ionenaustauscherharz in einem organischen Lösung, mittel in Abwesenheit organischer Carbonsäuren, gegebenenfalls in Anwesenheit geringer Wassermengen zu Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III
worin die gestrichelte Linie in Konjugation zur Doppelbindung die Bedeutung
einer Einfach- oder Doppelbindung hat und die
Reste R1-R4 die oben genannte Bedeutungen besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch die folgenden Besonderheiten
im Einzelnen aus:
als saures Ionenaustauscherharz kann solches auf Polystyrolbasis mit sauren Gruppen (Sulfonsäure- oder Carboxylgruppen), mit Vorteil Amberlyst IR 120 H oder Amberlyst AMB 252 C eingesetzt werden,
als organische Lösungsmittel können Ether (Methyl-tert.-butylether, MTB), Ester (Ethylacetat), Alkohole oder aromatische Kohlenwasserstoffe (Toluol oder Benzoetrifluorid) oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet werden,
die molare Konzentration von Wasser im Verhältnis zur eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel I wird dazu benutzt die Reaktion hinsichtlich der Produktverteilung an den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III zu steuern, diese molare Konzentration an Wasser beträgt 0,5-4,0 Equivalente bezogen auf eingesetztes Produkt, mit Vorteil 1,0-3,0 Equivalente, mit besonderen Vorteil 0,5-2,0 Equivalente, um überwiegend das Keton der allgemeinen Formel II zu erhalten,
ist die molare Konzentration an Wasserkleiner 0,5 Equivalente oder wird nahezu wasserfrei gearbeitet, wird überwiegend die acetylenische Verbindung der allgemeinen Formel III erhalten.
als saures Ionenaustauscherharz kann solches auf Polystyrolbasis mit sauren Gruppen (Sulfonsäure- oder Carboxylgruppen), mit Vorteil Amberlyst IR 120 H oder Amberlyst AMB 252 C eingesetzt werden,
als organische Lösungsmittel können Ether (Methyl-tert.-butylether, MTB), Ester (Ethylacetat), Alkohole oder aromatische Kohlenwasserstoffe (Toluol oder Benzoetrifluorid) oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet werden,
die molare Konzentration von Wasser im Verhältnis zur eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel I wird dazu benutzt die Reaktion hinsichtlich der Produktverteilung an den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III zu steuern, diese molare Konzentration an Wasser beträgt 0,5-4,0 Equivalente bezogen auf eingesetztes Produkt, mit Vorteil 1,0-3,0 Equivalente, mit besonderen Vorteil 0,5-2,0 Equivalente, um überwiegend das Keton der allgemeinen Formel II zu erhalten,
ist die molare Konzentration an Wasserkleiner 0,5 Equivalente oder wird nahezu wasserfrei gearbeitet, wird überwiegend die acetylenische Verbindung der allgemeinen Formel III erhalten.
Die eingesetzte Menge an Ionenaustauscher beträgt etwa 0,05-50 g
Ionenaustauscher pro g umzusetzendes Steroid, mit Vorteil 1-3 g
Ionenaustauscher pro g umzusetzendes Steroid, mit besonderem Vorteil
1,2-1,8 g Ionenaustauscher pro g umzusetzendes Steroid.
Ein wichtiger Reaktionsschritt der vorstehend genannten Gestagensynthese ist die
säurekatalysierte Umlagerung bei der aus dem Propargylalkohol das ungesättigte
Keton aufgebaut wird.
Die Rupe-Umlagerung wurde bereits 1924 beschrieben, dabei handelt es sich um
eine Sequenz aus Wasserabspaltung aus dem tertiären Propargylakohol und
anschließende Hydratisierung der Dreifachbindung zum α,β-ungesättigten Keton.
Beides verläuft unter Säurekatalyse.
Eine Konkurrenzreaktion ist die Meyer-Schuster-Reaktion, die zu den isomeren
Ketonen bzw. bei endständigen Acetylenen zu den entsprechenden Aldehyden führt.
Im Laufe der Bearbeitung wurde zunächst versucht, das Verfahren durch Vorlegen
des Steroids im Reaktionsgefäß und Zugabe von verdünnter Ameisensäure 1
Essigsäureethylester-Lösung zu verbessern. Das mit dieser Methode erhaltene
Produkt war allerdings noch stark verunreinigt und die Aufarbeitung war sehr
schwierig. Weiterhin wurde untersucht, ob die Reaktion auch bei tieferen
Temperaturen durchgeführt werden kann. Aus diesem Grund wurden Versuche mit
polymergebundenen Säuren (Ionenaustauscher) unternommen.
M. S. Newman (J. Am. Chem. Soc. 75, 470-4742 (1953) hatte eine Rupe-
Umlagerung durch Verwendung von saurem Dowex-50 Ionenaustauscher in
Essigsäure als Lösungsmittel beschrieben. Ein Einfluß der Essigsäure auf die
Reaktion ist hierbei nicht auszuschließen, die Isolierung des Produktes aus der
essigsauren Lösung ist aufwendig und die Abfallproblematik (saure Abwässer bzw.
aus der Neutralisation resultierende große Salzfrachten) unverändert. Bei der
Verwendung von Amb 252 C in Toluol oder Essigsäureethylester konnte zunächst
ebenfalls kein vollständiger Umsatz erzielt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit
und Ausbeute konnte jedoch durch azeotropes Abdestillieren des in der
Reaktionsmischung zunächst enthaltenen Wasserüberschusses (stammt aus der
Aktivierung des Ionenaustauschers mit wäßrigen Säuren) und Einstellung auf einen
definierten Wassergehalt von 2 mol eq. (wird für die Hydratisierung der
Dreifachbindung benötigt) dramatisch gesteigert werden.
Ohne die genaue Einstellung des Wassergehaltes in der Lösung verläuft die
Reaktion nur sehr schleppend und unvollständig, da bei zu viel Wasser in der Lösung
vermutlich die Benetzung des Ionenaustauschers und damit der Kontakt mit den
reaktiven Sulfonsäuregruppen durch die Lösung nicht mehr optimal möglich ist, und
bei extrem wenig Wasser nicht genügend Wassermoleküle für die Addition an die
Dreifachbindung zur Verfügung stehen. Ein hemmender Einfluß von Wasser auf die
Reaktionsgeschwindigkeit war auch schon in früheren Studien zur Ionenaustauscher
katalysierten Dehydratisierung von Alkoholen gefunden worden. Gates et al. sehen
darin lediglich den Effekt, der durch die Einstellung des Gleichgewichts zwischen der
Sulfonsäure und der hydratisierten Form H3O+ entsteht.
Im 500 g Maßstab konnte die Reaktion im Labor in Toluol oder Essigsäureethylester
als Lösungsmittel erfolgreich durchgeführt werden. Nach 4 Stunden bei 80°C war die
Reaktion vollständig und der polymergebundene Katalysator konnte einfach abfiltriert
werden. Anschließend kann das Produkt durch Kühlen der Lösung auf 5°C durch
Kristallisation auf sehr einfache Weise gewonnen werden. Es wurden 76,8%
farblose Kristalle mit einer Reinheit von 97,4% gewonnen (Essigsäureethylester als
Lösungsmittel). Weiteres Einengen der Lösung ergab ein Zweitkristallisat von
weiteren 7,6% (Reinheit 86,8%). Es gelang auch die Übertragung auf den
Multikilogramm-Maßstab. Aus einem Ansatz mit 60 kg Tetraenin konnten nach
Umsetzung mit dem Ionenaustauscher A 252 C 46,68 kg (77,8% d. Th.) Pentaenon
in kristalliner Form isoliert werden. Die Reinheit von 98,1% war sogar gegenüber
den Laboransätzen noch leicht verbessert. Insgesamt konnten hier 16,08 kg mehr an
Produkt erhalten werden.
Dies stellt eine deutliche Verbesserung des bestehenden Verfahrens dar. Für eine
genauere Berechnung müßten allerdings die Kosten für die Ameisensäure und die
Kosten für die Entsorgung der Abfälle und salz- und lösungsmittelhaltigen Abwässer
mit den Kosten für Essigsäureethylester und Ionenaustauscher verglichen werden.
Allerdings dürften auch bei diesen Kosten deutliche Vorteile für das neue Verfahren
zu verzeichnen sein, da der Ionenaustauscher A 252 C sehr preiswert ist und, wie
gezeigt werden konnte, ohne aufwendige Regeneration mehrfach wiederverwendet
werden kann. Der abdestillierte Essigsäureethylester kann ebenfalls problemlos
wieder für die nächste Reaktion eingesetzt werden. Dieses neue Verfahren zur
Rupe-Umlagerung bietet also auch unter Umweltgesichtspunkten große Vorteile, da
nur sehr geringe Abfallmengen (eingeengte Mutterlaugen) zu entsorgen sind.
In der folgenden Tabelle ist ein Vergleich über die verschiedenen hier beschriebenen
Methoden zusammengestellt.
Die hier beschriebene Erfindung zur durch saure Ionenaustauscher katalysierten
Rupe-Umlagerung konnte erfolgreich auf weitere neue Substrate ausgedehnt
werden. Die Produkte aus diesen Reaktionen sind als Dien-Bausteine für Diels-Alder-
Reaktionen interessant und könnten Studien zu Struktur-Wirkungs-Beziehungen
ermöglichen.
Diese Versuche beschreibt Tabelle 2.
Wie bereits oben angedeutet, wurde versucht, nachdem die Bedeutung des
definierten Wassergehaltes der Reaktionsmischung bei der Umsetzung mit dem
sauren Ionenaustauscher A 252 C erkannt worden war, diese Erkenntnis auch auf
den Amberlite IR 120 H Ionenaustauscher anzuwenden. Dabei konnte noch eine
zusätzliche interessante Beobachtung gemacht werden. Es gelang zwar nicht eine
vollständige Umsetzung von Tetraenin ZK 164831 zu Pentaenon ZK 164832 zu
erreichen, dafür konnte aber relativ selektiv das Eliminierungsprodukt (Dien-in
derivat), das als Zwischenprodukt auftritt, hergestellt werden. Der Grund für das
unterschiedliche Reaktionsverhalten der beiden Amberlite Ionenaustauscher, die
chemisch sehr ähnlich sind und beide aus polysulfonierten Polystyrolderivaten
bestehen, könnte in ihrer unterschiedlichen Struktur liegen. Bei A 252 C handelt es
sich um ein makroporöses Polymer, das größere Hohlräume besitzt, in das eventuell
das Steroid eingelagert werden könnte und so entweder mit mehr reaktiven
Sulfonsäurezentren in Berührung kommt oder näher an diese Zentren gelangt,
während IR-120 H keine so großen Hohlräume aufweist.
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigt Tabelle 3.
500 g Ionenaustauscher (z. B. Typ AMB 252 C) werden in 1000 ml Ethanol bei 20°C
30 min. gerührt, der Ionenaustauscher wird abfiltriert und mit Wasser und
anschließend mit 2 N Schwefelsäure gewaschen. Nach erneutem Abfiltrieren und
waschen mit Wasser werden 500 g steroidaler Propargylalkohol (z. B. 1,55 mol
"Tetraenin") und 2000 ml Essigsäureethylester auf 80°C erwärmt. Es wird der
Essigester langsam abdestilliert und gleichzeitig die gleiche Menge an frischem
Essigester zu gegeben. Insgesamt werden so 1000 ml Essigester im
Reaktionsgemisch ausgetauscht, der Wassergehalt in der Reaktionsmischung wird
mit 1,42 mol % Equivalenten bestimmt. Zeigt die DC Kontrolle einen vollständigen
Umsatz wird der Ionenaustauscher filtriert und das Reaktionsprodukt auf 5°C
abgekühlt. Das Keton (z. B. "Pentaenon") kristallisiert aus, es werden 432,08 g =
1,309 mol = 84,4, % d. Th. an Produkt erhalten.
Ionenaustauscher und Essigester können für die nächste Umsetzung wieder
verwendet werden.
- 1. 500 g des stark sauren Ionenaustauschers AMB 252C in einem 5 l Becherglas mit 1 l Methanol bei Raumtemperatur 0,5 Stunden ausrühren. Nach Absaugen den Ionenaustauscher mit verdünnter Schwefelsäure (50 ml in 900 ml VE- Wasser) 0,5 Stunden rühren. Erneut absaugen und mit 4,5 l VE-Wasser waschen, bis das Waschwasser pH 5 erreicht.
- 2. In einem 4 l Doppelwandgefäß unter Stickstoff bei 20°C 500 g Tetraenin und den nach Punkt 1 aktivierten Ionenaustauscher AMB 252C vorlegen.
- 3. 2 l Toluol zugeben, auf 80°C erwärmen und im Vakuum 800 ml Toluol/ Wasser-Gemisch abdestillieren. 800 ml frisches Toluol zugeben.
- 4. Acht Stunden bei dieser Temperatur rühren. Es ist keine Exothermie feststellbar.
- 5. Die DC-Kontrolle (Merck Kieselgelplatten 60 F254, Laufmittel Toluol/ Essigsäureethylester 9 : 1) zeigt vollständigen Umsatz (Rf-Wert(Edukt): 0,411; Rf-Wert(Produkt): 0,667).
- 6. Die heiße Lösung über eine vorgewärmte Glasfritte absaugen und mit 1 l Toluol nachspülen.
- 7. Der abgetrennte Ionenaustauscher wird möglichst weitgehend trockengesaugt und nach Punkt 1 wieder aktiviert. Er kann dann erneut in diese Reaktion eingesetzt werden.
- 8. Vom Filtrat im Vakuum (150 mbar) bei 80°C 1,0 l abdestillieren.
- 9. Die Lösung auf 0°C abkühlen und 1 h bei dieser Temperatur nachrühren. Es bilden sich Kristalle, die abgesaugt werden. Mit 3 × 100 ml kaltem Essigsäureethylester nachwaschen und im Umlufttrockenschrank bei 50°C trocknen.
- 10. Aus der Mutterlauge läßt sich durch weiteres Einengen noch ein K2 erhalten.
Ausbeute an 3-Methoxy-21-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),14,16-pentaen-20-on:
346,36 g (Kristalle); 69,3% d. Th. 69,3% v. E.
Reinheit: 97,3% (HPLC, 100% Methode).
346,36 g (Kristalle); 69,3% d. Th. 69,3% v. E.
Reinheit: 97,3% (HPLC, 100% Methode).
2 g Ionenaustauscher (z. B. Typ IR-120 H) werden in 10 ml Ethanol bei 20°C 30
min. gerührt, der Ionenaustauscher wird abfiltriert und mit Wasser und anschließend
mit 2 N Schwefelsäure gewaschen. Nach erneutem Abfiltrieren und Waschen mit
Wasser werden 2 g Propargylalkohol (z. B. 1-(2-Phenylethinyl)-cyclohexen-1-ol) und
10 ml Essigsäureethylester auf 80°C erwärmt. Es wird der Essigester langsam
abdestilliert und gleichzeitig die gleiche Menge an frischem Essigester zu geben.
Insgesamt werden so 10 ml Essigester im Reaktionsgemisch ausgetauscht, der
Wassergehalt in der Reaktionsmischung wird mit 2 Equivalenten bestimmt. Die
DC Kontrolle zeigt nach 9 Stunden Reaktionszeit einen vollständigen Umsatz,
danach wird der Ionenaustauscher filtriert und das Reaktionsprodukt auf 5°C
abgekühlt. Das Produkt, (z. B. Cyclohex-1-enyl-phenyl-acetylen) wird als farbloses Öl
erhalten. Es werden 1,62 g = 8,91 mmol = 90,0,% d. Th. an Produkt erhalten.
Ionenaustauscher und Essigester können für die nächste Umsetzung wieder
verwendet werden.
Claims (15)
1. Verfahren zur Umsetzung von substituierten Propargylalkoholen der
allgemeinen Formel I
worin
R1 = Wasserstoff, eine Alkyl- oder Phenylgruppe,
R2, R3 und R4 = Wasserstoff, ein quartäres, tertiäres, sekundäres oder primäres Kohlenstoffatom, das Teil eines 5- oder 6-gliedrigen Ringsystems oder des D-Rings eines Steroids sein kann, bedeuten und
die gestrichelte Linie in α,β-Stellung zur Hydroxylgruppe die Bedeutung einer Einfach- oder Doppelbindung hat, durch Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20-140°C, vorzugsweise 70-90°C, mit einem sauren kationischen Ionenaustauscherharz in einem organischen Lösungsmittel, in Abwesenheit organischer Carbonsäuren, gegebenenfalls in Anwesenheit geringer Wassermengen zu Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III
worin die gestrichelte Linie in Konjugation zur Doppelbindung die Bedeutung einer Einfach- oder Doppelbindung hat und die Reste R1-R4 die oben genannte Bedeutungen besitzen.
worin
R1 = Wasserstoff, eine Alkyl- oder Phenylgruppe,
R2, R3 und R4 = Wasserstoff, ein quartäres, tertiäres, sekundäres oder primäres Kohlenstoffatom, das Teil eines 5- oder 6-gliedrigen Ringsystems oder des D-Rings eines Steroids sein kann, bedeuten und
die gestrichelte Linie in α,β-Stellung zur Hydroxylgruppe die Bedeutung einer Einfach- oder Doppelbindung hat, durch Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20-140°C, vorzugsweise 70-90°C, mit einem sauren kationischen Ionenaustauscherharz in einem organischen Lösungsmittel, in Abwesenheit organischer Carbonsäuren, gegebenenfalls in Anwesenheit geringer Wassermengen zu Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III
worin die gestrichelte Linie in Konjugation zur Doppelbindung die Bedeutung einer Einfach- oder Doppelbindung hat und die Reste R1-R4 die oben genannte Bedeutungen besitzen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem als saures Ionenaustauscherharz
Amberlyst IR 120 H oder Amberlyst AMB 252 C eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem als organische Lösungsmittel Ether,
Ester, Alkohole oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Gemische dieser
Lösungsmittel verwendet werden.
4. Verfahren nach mindestens einen der Ansprüche 1-3, worin die molare
Konzentration von Wasser im Verhältnis zur eingesetzten Verbindung der
allgemeinen Formel I benutzt wird, um die Reaktion hinsichtlich der
Produktverteilung an den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III zu
steuern.
5. Verfahren nach mindestens einen der Ansprüche 1-4, worin die molare
Konzentration von Wasser 0,5-4,0 Equivalente beträgt und überwiegend die
ketonhaltige Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten wird.
6. Verfahren nach mindestens einen der Ansprüche 1-4, worin die
molare Konzentration von Wasser 1,0-3,0 Equivalente beträgt.
7. Verfahren nach mindestens einen der Ansprüche 1-4, worin die
molare Konzentration von Wasser 0,5-2,0 Equivalente beträgt.
8. Verfahren nach mindestens einen der Ansprüche 1-4, worin die molare
Konzentration von Wasser kleiner 0,5 Equivalente beträgt und überwiegend die
acetylenische Verbindung der allgemeinen Formel III erhalten wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei wasserfrei gearbeitet wird.
10. Verfahren nach mindestens einen der Ansprüche 1-9, wobei
aus
und
aus
worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt oder
aus
und
aus
hergestellt werden.
aus
und
aus
worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt oder
aus
und
aus
hergestellt werden.
11. 3-Methoxy-17α-1'-propinyl-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17ß-ol.
12. 3-Methoxy-17α-1'-propinyl-estra-1,3,5(10),14,16-pentaen.
13. 3-Methoxy-17-phenylethinyl-estra-1,3,5(10),14,16-pentaen.
14. 3-Methoxy-21-butyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),14,16-pentaen-20-on.
15. 3-Methoxy-21-phenyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),14,16-pentaen-20-an.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19848305A DE19848305C1 (de) | 1998-10-14 | 1998-10-14 | Verfahren zur Umsetzung von substituierten Propargylalkoholen in Gegenwart von sauren Ionenaustauschern und Zwischenprodukte des Verfahrens |
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DE (1) | DE19848305C1 (de) |
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1998
- 1998-10-14 DE DE19848305A patent/DE19848305C1/de not_active Expired - Fee Related
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