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Verfahren zur Herstellung von neuen Cholesterinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen
Es wurde gefunden, dass bestimmte Cholesterinderivate, bei denen 1 oder 2 Kohlenstoffatome der Seitenkette durch Sauerstoff oder durch Sauerstoff und Stickstoff ersetzt sind, die physiologische Chölesterinsynthese hemmen. Diese Verbindungen sind daher zur Behandlung von Hypercholesterinämien in der Humanmedizin geeignet. Ausserdem zeichnen sich die neuen Substanzen durch gute Verträglichkeit aus.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cholesterinderivaten der Formel :
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die in 5, 6-Stellung gesättigt sein können und worin
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tenkette oder eine Z-CH-CH-0-Gruppe und Z eine Isopropyl-, Isobutyl-, Isopropoxy-oder Dimethylaminomethylgruppe oder eine Di- methyl-, Diäthyl-, Isopropyl-, N-Isopropyl-N-methyl-oder N-Isopropyl-N-äthylaminogrup- pe bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, welches darin besteht, dass man einen entsprechenden, in 3-Stellung ein Chloratom oder eine funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe enthaltenden Ste- roid-17-,-20-,-22-oder-23-alkohol, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels mit Isopropanol, Isobutanol, einemAlkohol der Formel Z-CH-CH-OH, worin Z die angegebene Bedeutung hat,
oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines solchen Alkohols in an sich bekannter Weise ver- äthert, und nachfolgend gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt :
1. In-Freiheitsetzen einer in 3-Stellung befindlichen, funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe,
2. Umwandlung einer in 3-Stellung befindlichen freien oder funktionell abgewandelten Hydroxyl- gruppe in eine 0-Acylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen nach an sich üblichen Acylierungsmetho- den,
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:- 5-dehydro-cholestan und 3-Chlor-20-aza-24-oxa-5-dehydro-cholestan.
Wie einleitend gesagt, können alle genannten Verbindungen erhalten werden durch an sich bekannte Verätherungsmethoden. In jedem Falle geht man dabei entweder von zwei Alkoholen oder von einem Alkohol und einem reaktionsfähigen Ester eines andern Alkohols aus. Beispielsweise können die Verbin-
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Für die Herstellung von Verbindungen des Typs X bis XII kann man z. B. von den entsprechenden Steroid-20-alkoholen und den zugehörigen Isoalkyl- bzw. Dialkylaminoalkylalkoholen ausgehen.
Die Verbindungen des Typs XIII und XIV können z. B. erhalten werden durch Umsetzung der entsprechenden Steroid-22-alkohole mit sek.-Butanol bzw. mit Isopropanol.
Die Verbindungen des Typs III, XV und XVI können z. B. erhalten werden durch Behandlung der zugehörigen Steroid-23-alkohole mit Isopropanol.
Bei den genannten Reaktionen kann jeweils einer der als Reaktionspartner verwendeten Alkohole ersetzt werden durch einen für Verätherungen geeigneten reaktionsfähigen Ester eines solchen Alkohols.
Derartige für Verätherungen geeignete reaktionsfähige Ester eines Alkohols sind beispielsweise die Halogenide, wie Chloride, Bromide oder Jodide dieser Alkohole, aber auch die Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester, wie z. B. Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate.
Zweckmässig führt man die Verätherung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durch. Als Kondensationsmittel können z. B. Alkalihydroxyde, ferner Alkoholatbildner, wie Alkalimetalle, Alkalihydride, Alkaliamide oder metallorganische Verbindungen, wie Lithiummethyl, dienen.
Geeignete Kondensationsmittel sind auch Halogenionenakzeptoren, wie Bleisalze oder Silberverbindungen, z. B. Silberoxyd, Silbercarbonat, Silberacetat, Silbernitrat, Silberperchlorat oder Silberfluoroborat. Falls man von zwei Alkoholen ausgeht, verwendet man als Kondensationsmittel ein Dehydratisierungsmittel, wie Aluminiumoxyd, Schwefelsäure oder eines ihrer sauren Salze, Borsäure oder organische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.
Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen. Als Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Acetonitril, Aceton. Nitromethan oder auch flüssiger Ammoniak, verwendet werden.
Falls man unter dehydratisierenden Bedingungenarbeitet, ist die Verwendung solcher Lösungsmittel, mit deren Hilfe sich das bei der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernen lässt, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, besonders geeignet. Die Alkoholatbildung kann man auch in flüssigem Ammoniak vornehmen, anschliessend den flüssigen Ammoniak entfernen und hierauf die Reaktion in Anwesenheit eines der genannten höher siedenden Lösungsmittel durchführen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide besitzen in 3-Stellung entweder ein Chloratom oder eine funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe. Die Hydroxylgruppe kann als Estergruppe oder als leicht
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vorliegen. Falls das Ausgangssteroid eine 5, 6-Doppelbindung enthält, kann die 3-Hydroxy-5-en-verbindung auch als i-Steroid vorliegen, d. h. man kann von den zugehörigen 3a, 5cx -Cyc10-6 -ol-steroiden ausgehen, wobei die 6-Hydroxylgruppe ebenfalls verestert oder veräthert sein kann.
Falls man für die Verätherung als eine Reaktionskomponente einen reaktionsfähigen Ester eines Ste- roidalkohols verwendet, so ist als Besonderheit zu beachten, dass an dem Steroid-C-Atom, das die reaktionsfähige Gruppe trägt, beispielsweise ein Halogenatom oder einen p-Toluolsulfonsäurerest, bei der Reaktion Waldensche Umkehr eintritt. Zur Herstellung von 20-Oxa-Verbindungen geht man daher von
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17ss-Hydroxysteroiden aus, falls ein freier Steroidalkohol mit einem reaktionsfähigen Ester eines andern entsprechenden Alkohols umgesetzt wird. Verwendet man dagegen einen reaktionsfähigen Ester eines
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ester.
Grundsätzlich können für die Verätherung alle diejenigen Verfahrensweisen verwendet werden, wie sie in dem Buch vonHouben, Methoden der organischen Chemie, Thieme Verlag, Leipzig. (1930), 3. Auf- lage, Band 3, S. 132-169, beschrieben sind.
Die auf diese Weise erhaltenen Reaktionsprodukte können nach der Erfindung in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion, Chromatographie oder Kristallisation isoliert werden.
In einem so erhaltenen Steroid, das in 3-Stellung eine funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe besitzt, kann diese in üblicher Weise in Freiheit gesetzt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe ge- schieht durch übliche Hydrolyse, die, falls es sich um eine Estergruppe handelt, reduktiv, alkalisch oder sauer, und bei den acetalartigen Äthern sowie bei den i-Steroiden in der Regel nur sauer durchgeführt wird. Besonders geeignet für die alkalische Hydrolyse sind Alkalihydroxyde. Besonders vorteilhaft für eine saure Hydrolyse ist alkoholische oder wässerig-alkoholische Mineralsäure.
Eine in den erhaltenen Endprodukten in 3-Stellung vorhandene oder in Freiheit gesetzte Hydroxyl- gruppe kann nach der Erfindung ferner nach üblichen Chlorierungsverfahren durch ein Chloratom ersetzt werden. Für eine solche Chlorierung verwendet man als Chlorierungsmittel Salzsäure, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid.
Man kann auch die 3-Hydroxysteroide zunächst in die Steroid -3 -chloroformiate überführen und diese thermisch zu den Steroid-3-chlor-Verbindungen zersetzen. Ferner kann man von entsprechenden i-Steroiden oder i-Steroid-6-äthern ausgehen und diese mit Salzsäure oder Acetylchlorid umsetzen.
Auch aus den Steroid -3 -äthern oder Steroid-3-sulfonsäureestern können durch Behandlung mit Salzsäure oder einem salzsauren Salz die zugehörigen Steroid-3-chlor-Verbindungen erhalten werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol, Dioxan, Pyridin usw., durchgeführt. Grundsätzlich kann eine solche Chlorierung nach den Methoden variiert werden, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart, Band V/3, 4. Auflage (1962), S. 760-960, beschrieben sind.
Eine in den erhaltenen Endprodukten in 3-Stellung vorhandene bzw. in Freiheit gesetzte Hydroxylgruppe kann nach der Erfindung ferner nach den üblichen Alkylierungsverfahren in eine O-Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen umgewandelt werden. Eine solche Verätherung bzw. Alkylierung geschieht nach den üblichen Verfahrensweisen. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Pro- pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.. -Butyl-, Isobutyl-, tert. -Butylbromid, -chlorid oder -jodid in Frage. Man kann auch ein entsprechendes Alkanol mit 1 bis 4 C-Atomen verwenden und dieses mit dem entsprechenden 3-Chlorsteroid oder - unter Dehydratisierungsbedingungen - mit dem zugehörigen 3-Hydroxysteroid umsetzen.
An Stelle eines 3-Hydroxysteroids kann für diese Reaktion auch ein Steroid mit funktionell abgewandelter 3-Hydroxygruppe, beispielsweise ein 3-Hydroxysteroidsulfonsäureester oder ein i-Steroid, eingesetzt werden. Dabei kann der Alkohol selbst als Lösungsmittel dienen. Gegebenenfalls ist es zweckmässig, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. eines Alkoholatbildners, oder eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, zu arbeiten.
Nach der Erfindung ist es ferner möglich, eine in 3-Stellung vorhandene oder in Freiheit gesetzte OH-Gruppe nach üblichen Acylierungsmethoden in eine 0-Acylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen umzu- wandeln. Auch für die Veresterungsreaktion kann als Ausgangsmaterial ein Steroid mit funktionell abgewandelter 3-Hydroxygruppe, beispielsweise ein 3-Hydroxysteroidsulfonsäureester oder ein i-Steroid, eingesetzt werden. Für eine solche Veresterungsreaktion sind beispielsweise die Säurechloride oder Säureanhydride der im folgenden aufgezählten Säuren bzw. die Säuren selbst geeignet :
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, Isobuttersäure, n-Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure oder Cyclopentylcarbonsäure.
Nach der Erfindung kann man eine in einem so hergestellten Steroid in 5, 6-Stellung vorhandene Doppelbindung in an sich bekannter Weise hydrieren. Eine solche Hydrierung wird in der Regel in Anwesenheit geeigneter Edelmetallkatalysatoren, wie z. B. feinverteiltem Palladium oder Platin, Palladium-oder Platinoxyd, durchgeführt. Als Lösungsmittel sind niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure, oder Ester, wie Essigsäuremethyl- oder -äthylester, geeignet.
Diejenigen Endprodukte nach der Erfindung, die in der Seitenkette ein Stickstoffatom enthalten, können durch Behandlung mit Säure in üblicher Weise in Säureadditionssalze umgewandelt werden. Für
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sigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Phenylpropion- säure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure usw. verwendet werden.
Die als Ausgangsmaterial benötigten 17ss-Steroidalkohole können aus den entsprechenden 17-Keto- steroiden durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel-Katalysator in alkoholischer Lösung oder durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden erhalten werden ; die 20apF-Steroidalkohole aus den 20-Keto- steroiden durch Reduktion mit Natrium in Alkohol oder durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel
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abbau und nachfolgende Reduktion zugänglich, wobei die 5-Doppelbindung zweckmässigerweise durch Addition von Halogen oder Halogenwasserstoff intermediär geschützt wird. Die 23-Steroidalkohole sind z. B. aus den 22 -Säuren durch Kettenverlängerung nach Arndt-Eistert und nachfolgende Reduktion zu- gänglich.
Die reaktionsfähigen Ester der Steroidalkohole werden zweckmässigerweise aus diesen selbst herge- stellt, wobei im Falle der Ester vonHalogenwasserstoffsäurenWaldensche Umkehr eintritt, d. h. 17ss-Hy- droxysteroide ergeben 17a-Halogensteroide, 20aF-Hydroxysteroide, 20ssF-Halogensteroide. Im Falle der schwefelhaltigen Ester ist es notwendig, von den 17α-Hydroxy-bzw.20ssF-Hydroxysteroiden auszugehen, die durch Hydrolyse der Sulfonsäureester ihrer Epimeren zugänglich sind. 20BF-Steroidalkohole können auch aus den entsprechenden 20-Ketosteroiden durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Humanmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat oder Talk. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.
Für die enterale Applikation können Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewandt werden.
Zweckmässig wendet man die neuen Verbindungen in einer Einzeldosierung von 2 bis 300 mg an.
Beispiel l : 20-Qxa-21-nor-25-aza-cholesterin und dessen Hydrochlorid 5g5-Androsten-3ss, 17 B-diol-3 -tetrahydropyranyläther werden in 180 cm3 absol. Xylol gelöst und innerhalb von 15 min mit 12, 2 g einer 200/eigen Natriumhydridsuspension in Weissöl, die mit 150 cm3 absol. Xylol verdünnt wird, versetzt. Man erhitzt 90 min in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden, kühlt auf Raumtemperatur ab und trägt portionsweise unter Rühren 12, 5 g y-Brompropyldimethylammoniumbromid ein. Nun wird 150 min rückfliessend gekocht, nach Abkühlung in 500 cm3 Eiswasser gegossen, das Gemisch mit 500 cm3 Chloroform versetzt und wie üblich extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zum Rückstand eingeengt, welcher an 150 g basischem Aluminiumoxyd chromatographiert wird.
Mit Benzol kommt der entstandene 20-Qxa-21-nor-25-aza-cholesterin-3-tetrahydropyranyläther von der Säule ; aus Aceton Schmp. 66 bis 710C ; (a) 24 :-380 (in Chloroform).
5g 20-Oxa-21-nor-25-aza-cholesterin-3-tetrahydropyranyläther werden in 100 cm3 neiger wässerig-alkoholischer Salzsäure 2h rückfliessend gekocht. Man lässt abkühlen, giesst in 500 cm3 Wasser und extrahiert mit 250 cm Chloroform, wäscht den Extrakt mit Wasser, das zur wässerigen Phase gegeben wird, verdampft ihn zur Trockne und kirstallisiert das 20-Oxa-21-nor-25-aza-cholesterinhydrochlorid aus Methanol/Aceton : Schmp. 275 bis 2820C (Zers. ).
Die wässerigen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht und erneut mit Chloroform extrahiert, wobei man 20-Oxa-21-nor-25-aza-cholesterin gewinnt. Das oben erwähnte Hydrochlorid wird in Methanol über einen stark basischen Ionenaustauscher (Amberlite IRA 400) filtriert, wobei man ebenfalls die freie Base gewinnt, die durch Umkristallisation aus Chloroform/Aceton gerei-
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30 cm3 flüssiges Ammoniak werden mit kleinen Kaliumstückchen versetzt, bis die blaue Farbe bestehen bleibt. Dann setzt man eine Spur Eisen (III)-nitrat und weitere 500 mg Kalium zu und rührt 30 min bei-' ! 0 C. Man trägt 5 g fein gepulverten 5-Pregnen-3ss,20αf-diol-3-tetrahydropyanyläther ein und rührt weitere 30 min.
Das Ammoniak wird durch einen Stickstoffstrom vertrieben, der Rückstand in 15 cm3 absol. Dioxan aufgenommen und tropfenweise mit einer Lösung von 1, 8 g frisch de- stilliertem ss-Chloräthyldimethylamin in 5 cms absol. Dioxan bei Raumtemperatur versetzt. Man kocht unter Stickstoff 10 h rückfliessend, verdünnt mit 30 cms Dioxan, filtriert das Kaliumchlorid ab und verdampft das Filtrat zur Trockne. Das Rohprodukt wird an 150 g basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Benzol wird der 22-Oxa-25-aza-cholesterin-3-tetrahydropyranyläther eluiert. Schmp. 102 bis 1040C (aus Aceton).
1, 36 g 22-Oxa-25-aza-cholesterin-3-tetrahydropyranyläther werden in 27 cm3 eiger wässerigalkoholischer Salzsäure (hergestellt durch Verdünnen von konzentrierter Salzsäure mit Äthanol) 3 h rück-
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Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch und extrahiert dreimal mit je 150 cm ? Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden mit 100 cms Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne abgezogen. Das rohe 22-Oxa-25-aza-cholesterin wird aus Aceton umkristallisiert : Schmp.
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tat, 0, 75 g Isopropylalkohol, 2, 66 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 150 cm3 absol. Toluol werden am Wasserabscheider unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Nach 3 h haben sich 0, 45 cm3 Wasser abgeschieden. Man lässt abkühlen, wäscht die Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und zieht zum Rückstand ab. Das gebildete 20-Aza-24-oxa-cholesterin-3-acetat wird durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxyd gereinigt.
Beispiel4 :22-Oxa-25-aza-cholesterin.
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Beispiel 2 werden 2 g 3a, 5a-Cyclo-pregnan -6 8, 20a-diol-6 -methyläther in 22 -Oxa -25 -aza-- i-cholesterin-6-methyläther übergeführt. Letzterer wird in 30 cm3 Dioxan gelöst und nach Zusatz von 5 cm3 51o iger Schwefelsäure 1 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man lässt abkühlen, macht mit Na- triumhydrogencarbonatlösung alkalisch und extrahiert das 22-Oxa-25-aza-cholesterin mit Chloroform.
Es wird durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxyd gereinigt und aus Aceton umkristallisiert : Schmp. 158 bis 1600C.
Bei s pie I 5 : 22 - Oxa -cholesterin.
1 g 5-Pregnen-3ss,20αf-diol-3-tetrahydropyranyläther werden in 50 cm3 Xylol gelöst und danach etwa 10 cms abdestilliert. Die so getrocknete Lösung gibt man unter Stickstoff zu einer Suspension von 72 mg Natriumhydrid in 15 ems trockenem Xylol und erhitzt 1 h unter Rühren. ZudersiedendenLösung tropft man 2, 66 g Isoamylchlorid in 20 ems Xylol und hält weitere 5 h im Sieden. Nach dem Erkalten wird nach Zugabe von 10 cms Wasser mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Ätherzugabe wird neutral gewaschen und in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält 22-Oxa-cholesterin-3-tetrahydropyranyläther.
Zur partiellen Ätherspaltung löst man in Dioxan und erhitzt nach Zugabe von Wo 2n-wässeriger Oxalsäurelösung 2 h auf dem Dampfbad. Durch Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Äther erhält man das freie 22-Oxa-cholesterin.
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17ss-dBeispiel6 :23-Oxa-cholesterin.
In 300 cm3 flüssigem wasserfreiem Ammoniak löst man nach Zugabe einer Spur Eisen (III)-nitrat
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schluss bis zum Verschwinden der Blaufärbung und anschliessend noch 1/2 h bei der gleichen Temperatur. Danach lässt man eine Lösung von 2 g 5-Bis-nor-cholen-3ss,22-diol-3-tetrahydropyranyläther in 20 cm3 Dioxan zutropfen und rührt weitere 1 bis 2 h. Danach werden 1, 75 g Isobutylbromid in 10 cm3 Dioxan zugetropft. Anschliessend wird noch 5 bis 6 h gerührt. Nach Abdunsten des Ammoniaks wird auf Eis gegossen, angesäuert und mit Äther extrahiert.
Man wäscht neutral, trocknet und erhält nach Aufarbeitung des Rückstandes 23-Oxa-cholesterin-3-tetrahydropyranyläther, der, wie in Beispiel 5 angegeben, zum freien 23-Oxa-cholesterin gespalten wird.
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