AT274253B

AT274253B - Verfahren zur Herstellung von neuen stickstoffhaltigen, in 5(6)-Stellung gesättigten oder ungesättigten Cholestanderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT274253B
Application number: AT193764A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1963-04-01
Filing date: 1964-03-05
Publication date: 1969-09-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen stickstoffhaltigen, in 5 (6)-Stellung gesättigten oder ungesättigten Cholestanderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen
Es wurde gefunden, dass bestimmte neue stickstoffhaltige Cholestanderivate mit je einem Stickstoff-und einem Sauerstoffatom in der Seitenkette in 17-Stellung (Oxa-aza-steroide) die physiologische Cholesterinsynthese hemmen. Diese Verbindungen sind deshalb zur Behandlung von Hypercholesterin- ämien in der Humanmedizin geeignet. Ausserdem zeichnen sich die neuen Verbindungen durch gute Verträglichkeit aus.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 5 (6)-Stellung gesättigten oder ungesättigten Cholestanderivaten der allgemeinen Formel :
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Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man in eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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einen 3-R-androstan-17ss-yl-Rest bedeuten und R. die obige Bedeutung hat, mit Hilfe eines Alkylierungsmittels wie eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel :
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worinR', falls R in der Formel II eine der Gruppen
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bedeutet, für eine 2-Isopropoxyäthyl-, Methyl-, Athyl- oder Isopropylgruppe, oder, falls R3 in der Formel II eine 2-Isopropoxyäthyl-, Methyl-, Äthyl-oder Isopropylgruppe bedeutet, für eine der Grup- pen St, St-0- (CH -, St-0- (CH - oder St-CH (CH3) 0 (CH - steht, St die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Chlor :

-, Brom- oder Jodatom oder eine andere reaktionsfähige Estergruppe bedeutet, oder einer Carbonylverbindung, wie Formaldehyd, Acetaldehyd oder Aceton, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Ameisensäure oder Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie z. B. Platin oder Palladium, den fehlenden Rest R', gegebenenfalls nach intermediärem Schutz einer in 3-Stellung des SteroidrestesbefindIichen Hydroxygruppe als Estergruppe oder als leicht spaltbare Äthergruppe, einführt und nachfolgend gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt :
1. In-Freiheit-Setzen einer in 3-Stellung befindlichen funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe,
2.

Umwandlung einer in 3-Stellung befindlichen freien oder funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe in eine 0-Acylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen nach an sich üblichen Acylierungsmethoden,
3. Ersatz einer in 3-Stellung befindlichen freien oder funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe durch ein Chloratom nach üblichen Chlorierungsmethoden,
4. Umwandlung einer in 3-Stellung befindlichen freien oder funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe in eine O-Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen nach an sich üblichen Alkylierungsmethoden,
5. Hydrierung einer in 5 (6)-Stellung des erhaltenen Steroids vorhandenen Doppelbindung nach an sich bekannten Methoden,
6. Überführung der stickstoffhaltigen Steroide in Säureadditionssalze.

Der Übersichtlichkeit halber sind im folgenden die für den Rest R möglichen Gruppen aufgeführt :
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Entsprechend werden nach der Erfindung folgende Verbindungen erhalten (Nomenklatur nach Elsevier's Encyclopädia of organic Chemistry, Elsevier-Verlag, [1954], Vol. 14 S, S. 1355 S) :

22-Oxa-25-aza-cholesterin,
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-Oxa -21, 24-bisnor-25 -aza -cholesterin,20-Aza-24-oxa-cholesterin, N-Methyl-20-oxa-24-aza-21,27-bisnor-cholesterin; 22-Oxa-25-aza-cholestanol,

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24-bisnor-25-aza-cholestanol,20-Aza-24-oxa-cholestanol, N-Methyl-20-oxa-24-aza, 21, 27-bisnor-cholestanol sowie die in 3 -Stellung veresterten Derivate dieser Cholesterin-und Cholestanolabkömmlinge, nämlich die Formiate, Acetate, Propionate, n-Butyrate, Isobutyrate, n-Valerate, Isovalerate, Trimethylacetate, Capronate, Cyclopentylcarbonate, Önanthate, Caprylate, Perlargonate, Caprinate, Laurinate, Myristinate, Palmitate, Stearate, Undecylenate, Oleate, Cyclopentylacetate, Cyclopentylpropionate, Cyclohexylacetate,

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Wie einleitend gesagt, können alle tert.-Amine der oben bezeichneten Formel aus den zugrundeliegenden sek.-Aminen hergestellt werden, indem man den noch fehlenden Rest, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz einer in 3-Stellung des Steroidrestes befindlichen Hydroxylgruppe, nach an sich üblichen Alkylierungsmethoden einführt. Beispielsweise können die Verbindungen mit einer Seitenkette R2des Typs (4) und (5) durch Behandlung der zugrundeliegenden sek. -24-Aza-steroide mit einem Isopropylhalogenid erhalten werden.

Verbindungen mit einer Seitenkette R. des Typs (1), (2), (4), (6),
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20-Aza-steroide mit einer Seitenkette R2des Typs (7) können durch Behandlung der zugrundeliegenden sek. -20-Azasteroide mit einem ss-(Isopropoxy)-äthyl-halogenid hergestellt werden. Man kann auch zur Herstellung der erwünschten tert. -Steroidamine von entsprechenden sekundären aliphatischen Aminen ausgehen und diese mit einem geeigneten Steroidhalogenid alkylieren. Beispielsweise können die Verbindungen mit einer Seitenkette R2 des Typs (1), (2) und (6) aus Dimethylamin und den zugehörigen
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analoger Weise sind Verbindungen mit einer Seitenkette R des Typs (4), (5) und (8) durch Behandlung der zugrundeliegenden Steroid-23-halogenide mit N-Isopropyl-N-methyl-amin bzw.

N-Isopropyl-N- äthyl-amin bzw. N-Methyl-N-äthyl-amin erhältlich. Die Verbindungen mit einer Seitenkette R2 des Typs (7) sind durch Umsetzung der zugrundeliegenden Steroid-17-halogenide mit N-Methyl-N- (iso- propoxy-äthyl)-amin erhältlich. Für Alkylierungen der geschilderten Art verwendet man als organische Halogenide insbesondere die Bromide, Chloride und Jodide.

Das sek.-Amin wird zweckmässig im Überschuss angewendet. Zum Abfangen des gebildeten Halo- genwasserstoffes kann man eine starke Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder auch Silbersalze, wie Alkalihydride oder Alkaliamide, zusetzen. Als Kondensationsmittel sind auch Neutralsalze und Ammoniumsalze geeignet, wie Lithiumbromide, Natriumbromid, Natrium-

nitrat, Ammoniumchlorid, Kalziumnitrat, Strontiumnitrat oder Kupfersalze. Falls man als organisches Halogenid ein Bromid oder Chlorid eingesetzt hat, kann die Umsetzung durch Zugabe von Natriumjodid oder Kaliumjodid beschleunigt werden, da die in diesem Falle intermediär gebildeten zugehörigen organischen Jodide schneller reagieren als die entsprechenden Bromide oder Chloride. Als Lösungsmittel für eine solche Alkylierung können z. B.

Benzol, Toluol, Petroläther, Aceton oder Alkohol verwendet werden. In einzelnen Fällen kann auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden.

Die erforderlichen Reaktionstemperaturen liegen in der Grössenordnung von-30 bis +160 C.

Falls man für die Alkylierung als Reaktionskomponente einen reaktionsfähigen Ester, beispielsweise
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tionsfähigen Estern des zugehörigen 17ct-Hydroxysteroids aus.

Man kann die Alkylierung auch so durchführen, dass man ein entsprechendes sek.-Steroid-bzw.

Isoalkyl-amin mit einer zugehörigen Carbonylverbindung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umsetzt. Vorteilhaft arbeitet man so, dass man das sek.-Amin und die Carbonylverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel löst und dann den Hydrierungskatalysator zusetzt. Als Lösungsmittel für diese Reaktion sind insbesondere niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol und Äthanol, geeignet.

Nach dieser Reaktion kann man beispielsweise die Verbindungen mit einer Seitenkette R des Typs (4), (5) und (1) aus den zugrundeliegenden sekundären Aminen durch Behandlung mit Wasserstoff und Aceton herstellen.

Eine weitere, zur Herstellung der erwünschten tert.-Amine anwendbare spezielle Alkylierungmethode besteht darin, die entsprechenden sekundären Steroid- bzw. Isoalkylamine mit geeigneten reaktionsfähigen Estern umzusetzen. Als Reaktionskomponente kommen somit nicht nur die Halogenide der eingangs erwähnten Art in Frage, die ja nur spezielle JEster (nämlich mit Halogenwasserstoffsäure) der entsprechenden zugrundeliegenden Alkohole darstellen, sondern auch andere reaktionsfähige Ester, wie beispielsweise solche der schwefeligen Säure, der phosphorigen Säure, der Orthophosphorsäure, der Alkyl-bzw.

Arylsulfonsäuren, der Schwefelsäure oder auch der 2, 4-Dinitrobenzolsulfonsäure (s. dazu Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart [1957], Band XI/1, auf den S. 109 bis 111).

Grundsätzlich können für die Herstellung der erwünschten tert.-Amine der eingangs bezeichneten
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S. 108 bis 112 und 618 bis 639, beschrieben sind.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können in 3-Stellung entweder ein Chloratom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe besitzen. Die Hydroxylgruppe kann beispielsweise als Estergruppe oder als leicht spaltbare Äthergruppe (acetalartige Äthergruppe), z. B. als Tetra-
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5 (6)-Doppelbindung, so kann diese zusammen mit einer in 3-Stellung befindlichen Hydroxylgruppe als i-Steroidgruppierung vorliegen. Als Ausgangsmaterial kann also ein 3ex, 5ex-Cyclo-6-01-steroid ver- wendet werden, bei dem die Hydroxylgruppe in 6-Stellung ebenfalls verestert oder veräthert sein kann.

In einem nach der Erfindung erhaltenen Steroid, das in 3-Stellung eine funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe besitzt, kann letztere in üblicher Weise in Freiheit gesetzt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe geschieht durch übliche Hydrolyse, die, falls es sich um eine Estergruppe handelt, alkalisch oder sauer, und, falls es sich um eine Äther- oder i-Steroidgruppe handelt, in der Regel nur sauer durchgeführt wird. Für die alkalische Hydrolyse sind als Hydrolysierungsmittel besonders Alkalihydroxyde geeignet. Für die saure Hydrolyse sind als Hydrolysierungsmittel vorteilhaft alkoholische oder wässerig-alkoholische Mineralsäuren verwendbar.
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bzw. funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe kann nach der Erfindung nach an sich üblichen Acylierungsmethoden in eine 0-Acylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen umgewandelt werden.

Für die Veresterung sind insbesondere die Halogenide und Anhydride der im folgenden aufgezählten Säuren bzw. diese Säuren selbst geeignet : Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, Isobuttersäure, n-Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Cyclopentylcarbonsäure und Nicotinsäure.

Nach der Erfindung kann ausserdem in den erhaltenen tert.-Aminen der eingangs bezeichneten Formel eine in 3-Stellung vorhandene freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe nach üb-

lichen Chlorierungsmethoden durch ein Chloratom ersetzt werden. Für eine solche Chlorierung verwendet man als Chlorierungsmittel Salzsäure, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid. Man kann die 3-Hydroxysteroide auch in die Chloroameisensäureester umwandeln und diese anschliessend thermisch zu den 3-Chlor-steroiden zersetzen. Zur Herstellung der 3-Chlorsteroide kann man auch von den entsprechenden i-Steroiden bzw. i-Steroid-6-äthern ausgehen und diese mit Salzsäure oder Acetylchlorid umsetzen.

Auch aus den Steroid-3-äthern oder Steroid-3-sulfonsäureestern können durch Behandlung mit Salzsäure oder einem salzsauren Salz die zugehörigen Steroid-3-chlor-verbindungen erhalten werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol, Dioxan, Pyridin usw., durchgeführt. Grundsätzlich kann die Chlorierung nach denjenigen Methoden durchgeführt werden, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart, 4. Auflage [1962], Band V/3, auf den S. 760 Bis 960 detailliert beschrieben sind.

Eine in den erhaltenen tert. -Steroidaminen in 3-Stellung vorhandene bzw. in Freiheit gesetzte Hydroxylgruppe kann nach der Erfindung nach den üblichen Alkylierungsmethoden in eine 0-Alkyl- gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen umgewandelt werden. Eine solche Verätherung bzw. Alkylierung geschieht nach den üblichen Arbeitsweisen. Als Verätherungsmittel kommen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butylbromid-,-Chlorid oder - jodid in Frage. Man kann für die Verätherung auch ein entsprechendes Alkanol mit 1 bis 4 C-Atomen verwenden und dieses mitdem zugehrigen3-Ghlor-steroid oder - unter Dehydratisierungsbedingungen - mit dem entsprechenden 3-Hydroxysteroid kondensieren.

An Stelle eines 3-Hydroxysteroids kann für die Reaktion auch ein Steroid mit funktionell abgewandelter 3-Hydroxygruppe verwendet werden. Beispielsweise kann ein 3-Hydroxy-steroid-sulfonsäureester oder ein i-Steroid, also ein 3a, 5a-Cyclo-6- - 01- bzw. -6-alkoxy-steroid, eingesetzt werden. Als Lösungsmittel kann für die Reaktion der als Reaktionskomponente benutzte Alkohol selbst dienen. Gegebenenfalls ist es zweckmässig, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie eines Alkoholatbildners oder eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, zu arbeiten.

Falls ein nach der Erfindung erhaltenes Steroid in 5 (6)-Stellung eine Doppelbindung enthält, kann diese nach an sich bekannten Hydriermethoden in eine gesättigte Bindung umgewandelt werden. Eine solche Hydrierung wird vorteilhaft in Anwesenheit geeigneter Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise feinverteiltes Palladium oder Platinoxyd, durchgeführt. Als Lösungsmittel sind niedere Carbon-
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Säureadditionssalze umgewandelt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.

B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrwertige Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, usw. verwendet werden.

Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten sek. 20-Aza-cholesterin-oder-nor- - cholesterin-derivate kann durch Kondensation eines entsprechenden primären Amins mit einem 17- - Keto-steroid und Reduktion der gebildeten Schiff'schen Base mit einem komplexen Metallhydrid (J. Med. Pharmaceut. Chem., Band 5 [1962], S. 1224) zum 20-Aza-21-nor-cholesterinderivat erfolgen. Anderseits kann man von einem 17ss-Methylamino-steroid (hergestellt aus einem 17-Keto-steroid mit' Methylamin und anschliessender Reduktion der 17 (20)-Doppelbindung, Herstellung analog belgischer Patentschrift Nr. 586621) ausgehen, welches mit Chloracetamid zum Säureamid umgesetzt, alkyliert und mit einem komplexen Metallhydrid reduziert wird, wobei substituierte 17ss-Methylamino-steroide erhalten werden.

Ausgangsverbindungen mit einem sek. -Stickstoffatom in Stellung 24 der Cholesterin- oder Nor- -cholesterin cholesterin - Seitenkette können durch Umsetzung von 20 - Keto - verbindungen mit Cyanessigester
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bindung (s. Helv. Chim. Acta, Band 45 [1962], S. 1939), Verseifung und Decarboxylierung und Reduktion der Cyangruppe zur primären Aminogruppe hergestellt werden ;

letztere kann dann nach bekannten Alkylierungsmethoden in das entsprechende sek. -Amin übergeführt werden, oder man führt die Cyangruppe durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd in das Säureamid über, welches monoalkyliert und

mit Lithiumtetrahydridoaluminat in das entsprechende sek.-Amin übergeführt werden kann.
Die Ausgangsverbindungen mit den Seitenketten (CH)-NH-CHund-0-(CH)-NH-C2H,
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Man geht von 5-Androsten-3ss-ol-17-on oder 5-Pregnan-30-ol-20-on bzw. den in 5 (6)-Stellung gesättigten Derivaten aus und schützt die 3 6-Hydroxylgruppe durch Bildung des Tetrahydropyranyläthers oder &alpha;

-Äthoxyäthyläthers. Danach wird die Ketogruppe in 17-oder 20-Stellung mit einem komplexen Metallhydrid, Alkalimetall in Alkoholen oder mit Wasserstoff in alkoholischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Raney-Nickel in eine Hydroxylgruppe übergeführt. Die so erhaltenen, in 3-Stellung geschützten 17- oder 20-Alkohole werden mit dem erforderlichen w-Halogencarbonsäureester in Verbin-
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CO R (R= Kohlenwasserstoffrest) umgewandelt und mit dem er-CHoder-CH(CH) bedeutet, übergeführt. Letztere werden mit Lithiumtetrahydridoaluminat zu den oben genannten sek.-Aminen reduziert.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Humanmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat oder Talk usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen. vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.

Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Drageès, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Zweckmässig wendet man die neuen Verbindungen in einer Einzeldosierung von 2 bis 300 mg an.

Beispiel 1 : N-Methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterin.

7, 2 g 20-Oxa-21-nor-24-aza-cholesterin, 6, 3 g 90%igue Ameisensäure und 4, 8 g 35%iges Formalin werden 16 h auf dem Dampfbad erhitzt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit 100 ml Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform.

Das rohe N-Methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-
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cholesterinBeispiel 3 : Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung mit Ameisensäure/Formalin : aus 22-Oxa-25-aza-26-nor-cholesterin: das 22-Oxa-25-aza-cholesterin, F. 157 bis 1600C (Sintern bei 1550C ; aus Aceton) :
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aus 17 ss- (3-Methylaminopropoxy)-5-androsten-3 ss-ol : das 20-Oxa-21-nor-25-aza-cholesterin (Hydrochlorid, F.275 bis 2820C unter Zersetzung ; aus Methanol/ Aceton).
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absolutem Benzol über Nacht gekocht. Man kühlt ab, schüttelt mit verdünnter Natronlauge, trennt ab und wäschtdie Benzolphase mehrfach mit Wasser.

Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat chromatographiert man an basischem Aluminiumoxyd, wobei man N-Äthyl-20-oxa-21, 27-bis-nor--24'1lza- cholesterin erhält. F. 100 bis 103 C (Aceton).

Beispiel 5 : a) Analog Beispiel 4 erhält man durch Umsetzung von 17-Brom-5-androsten-3 ss-
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b) Hydrierung von 1 g 20-Aza-24-oxa-cholesterin an 100 mg Platinoxyd in 20 ml Methylacetat bei 6 at und 62 C, Filtration, Eindampfen, Chromatographie an basischem Aluminiumoxyd in Benzol und Umkristallisieren aus Petroläther liefert 20-Aza-24-oxa-cholestan-3 ss-oI vom F. 101 bis 1040C. c) Zu einer Lösung von 1, 5 g 20-Aza-24-oxa-cholesterin in 60 ml Äther werden 1, 5 g getrocknetes Kalziumcarbonat gegeben, dann unter Rühren 30 ml Thionylchlorid bei 10 bis 150C zugetropft. Nach

5stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst und an basischem Aluminiumoxyd chromatographiert.

Das erhaltene ölige 3 ss-Chlor-20-aza-24-oxa-5-cholesten wird mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. F.239 bis 240 C (aus Chloroform/Äther). d) Kochen von 1 g 20 Aza-24-oxa-cholestan-3ss-ol mit 10 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid (2 h), Eindampfen, Zugabe von Chloroform und Wasser und übliche Aufarbeitung liefert 20-Aza-24-oxa- - cholestan-3 13-01-3 -acetat vom F. 65 bis 690C (aus Aceton).

Claims

PATENTANSPRUCH : EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 worin H', falls Ra in der Formel II eine der Gruppen EMI7.7 bedeutet, für eine 2-Isopropoxyäthyl-, Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe, oder, falls ru in der Formel II eine 2-Isopropoxyäthyl-, Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, für eine der Grup- pen St-, St-O- (CH2)2-, St-O-(CH2)3- oder St-CH(CH3)O(CH2)2-steht, St die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine andere reaktionsfähige Estergruppe bedeutet. oder einer Carbonylverbindung, wie Formaldehyd, Acetaldehyd oder Aceton, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Ameisensäure oder Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie z. B.

Platin oder Palladium, den fehlenden Rest R'g, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz einer in 3-Stellung des Steroidrestes befindlichen Hydroxygruppe als Estergruppe oder als leicht spaltbare Äthergruppe, einführt und nachfolgend gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt : 1. In-Freiheit-Setzen einer in 3-Stellung befindlichen funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe, 2. Umwandlung einer in 3-Stellung befindlichen freien oder funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe in eine O-Acylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen nach an sich üblichen Acylierungsmethoden, 3. Ersatz einer in 3-Stellung befindlichen freien oder funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe durch ein Chloratom nach üblichen Chlorierungsmethoden, 4.

Umwandlung einer in 3-Stellung befindlichen freien oder funktionell abgewandelten Hydroxyl- <Desc/Clms Page number 8> gruppe in eine 0-Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen nach an sich üblichen Alkylierungsmethoden, 5. Hydrierung einer in 5 (6) -Stellung des erhaltenen Steroids vorhandenen Doppelbindung nach an sich bekannten Methoden, 6. Überführung der stickstoffhaltigen Steroide in Säureadditionssalze.